CS200483B2 - Process for preparing 6-methyl-8-/2-methylsulphinylethyl/ergoline - Google Patents
Process for preparing 6-methyl-8-/2-methylsulphinylethyl/ergoline Download PDFInfo
- Publication number
- CS200483B2 CS200483B2 CS757859A CS785975A CS200483B2 CS 200483 B2 CS200483 B2 CS 200483B2 CS 757859 A CS757859 A CS 757859A CS 785975 A CS785975 A CS 785975A CS 200483 B2 CS200483 B2 CS 200483B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- compound
- methyl
- acid
- ergoline
- reacting
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nového 6-meethy~8-C2-methhlsulfinnlethyl)ergolinu a jeho netoxických, farmaceuticky upotřebitelných edičních solí s kyselinami, kteréžto látky jsou inhibitory prolaktinu. ,
Již několik staletí jsou známy účinné látky získávané z obilí napadeného námelem, souborně označované jako námelové alkaloidy. Bylo zjištěno, že námelové alkaloidy vykazují širokou paletu cenných fyziologických účinků. Téměř·všechny námmlové alkaloidy a jejich deriváty jsou si podobné v tom, že obsahuj stejný obecný tetracyklický kruhový · systém, odppvíddaící vzorci I
Níánmlové alkaloidy a jejich deriváty, obsahující shora uvedený kruhový systém, se obvykle zařazují do jedné z následujících dvou SlnupLn:
amidy D-ó-rmt-hy^^^^oxy-A^ergoiinu (kyseliny lysergové); a deriváty D-ó-met-hyl-^mettyl-á8 nebo A^-ergolinu (kleviny). Sloučeniny klavi^r^wé skupiny obecně vykazuj určitý stupen účinnosti jako inhibitory prolaktinu. Vzhledem k této jedinečné účinnosti jsou tyto sloučeniny užitečné pro léčbu stavů závislých na prolaktinu, při nichž sekrece prolaktinu má škodlivý účinek. V poslední době byl připraven ' značný počet polosyrtetických derivátů námelových alkaloidů klavinové skupiny a bylo ’ prokázáno, že tyto látky mají užitečné · vlastnosti. Tak například Conerino a spol. připravili a vyhoodotili řadu 8-acylαminomethylergolLnů (viz em€^i^:Lcký patentní spis Č. 3 ’ 238 211). Erich a spol. přip^i^i^í^li širokou paletu 8-acyltxynettylergo0ioů, vykazujících silné účinky na děložní ’ stahy. Mimoto Arcamone ’a spol. připravvii řadu derivátů ergolinu, včetně derivátů 8-acylaminomethylergolinu (viz americký patentní spis č. 3 324 133).
Předmětem vynálezu ’ Je způsob výroby nových sloučenin námelových alkaloidů, spadajících do skupiny klavinů.
V souhlase s tím je předmětem vynálezu způsob výroby nového 6-ιηθΟ^1-8-(2-ιηθΠ^18υ1ίΐoyltthyl)-trgtlLou vzorce II *
(II) a Jeho . netoxických, farmaceuticky upotřebitelných edičních solí s kyselinami, vyz^a^ící se tím, .že se sloučenina obecného vzorce III
ve kterém Q představuje atom halogenu, nechá reagovat s dimethylsulfoxidem v přítomootti silné báze, a . výsledný produkt se popřípadě převede na svoji netoxickou,. farmaceuticky upotřebitelnou ediční sůl s . kyselinou.
Protože všechny popisované ergoliny obsahuj substituent v poloze 8beta, jak je znázorněno ve vzorci II plnou čarou mezi uhlíko4ým atomem v poloze 8. ergolinového kruhového systému a substi^^^vanou methylovou skupinou, bude pro zjednodušení v následujícím textu vynecháván v názvech všech sloučenin symbol’ beta. Je tedy samoořejmé, že všechny popisované sloučeniny nesou 8beta-subst.methylový subsSiturnt.
Sloučeninu vzorce II lze obecně připravit postupy, které jsou odborníkům známé. látky, které se používají pří přípravě nových ergolinů podle vynáLezu, jsou známé a lze je snadno připravit obvyklými způsoby.
6-merthl-8-subst.merlhУ.θгgolin vzorce II je možno připravit reakcí ergolinu oSsιanljícího . 8-subst.methylovou skupinu, kde.substituentem je snadno odštěpi-telná skupina, shora uvedeného obecného vzorce III, s múk.eofilním karbaniontem odvozným od dimetUhy-sulfoxidu.
Snadno odštěpiteHiou skupinou je skupina, kterou lze snadno nahradit reakcí s-nukleofilnm činidlem, Takovéto snadno odštěpitelné skupiny jsou organickým chemikům dobře známy a normálně se k nim poočXají například atomy -halogenů, jako jodu, chloru nebo bromu. Mezi typické ergolinové výchozí materiály nesoucí - snadno odětěpitelnou -_ skupinu napojenou na methylový substituent v poloze 8 náleží ergoliny, jako D-6-meehhyl8-chlormeehhy.eegooin, D-6-meethy-8-bromethhylegooin a D·6-moetyУe8-jt(dneetyУergolin. Takovéto vhodně soubstitované ergolinové deriváty jsou dobře známé a snadno přístupné.
Tak například D-6-meehyУe8-cM.ormeelhУeгgolin je možno připravit postupem, který popsali Semonsky a spol. v americkém patent!m spisu č. 3 732 231.
V souhlase s vynálezem se na vhodně substituovaný ergolinový derivát působí karbaniontem vznikým reakcí iioet]hrt.s'tef oxidu se silnou bází, čímž dojde k výměně snadno odštěpitelné - skupiny ve vhodně subttituvvméo výchozím ergolinu za představovaný ve vzorci II seskupením 0Η2δ00Η--. Karbeniont odvozený od dim^e^lh^]^;^i^lfoxidu je - dobře známý reaktivní derivát a lze jej připravit reakcí iioethyУttlfoxiiu s libovolnou z řady silrých bází, včetně nahrtιmhydiiit, ι-Μι^ΗΜ^ methoxidu lihhého a lihitшliiSoopropyl1miiu.
Reakce vhodně suSstituovtného výchozího ergolinu, například --metίhylc8cbromneehyУerc golinu, s karbaniontem odvozeným od dimeeihrlsulf oxidu se obecně provádí v nevodném rozpouštědle. Mezi typická rozpouštědla obvykle používaná při - provádění - takovýchto substitučních reakcí náleží diethylether, te^íh^^ť^^, dioxan a příbuzná rozpouštědla. SutsSitučlí reakce - podle . vynálezu se obecně provádí při teplotě v rozmezí zhruba od -70 do 100 °C a reakce je obvykle v podstatě úplně ukončena zhruba za 1 až 30 hodin. Příslušnou úpravou hodnoty pH je možno produkt izolovat ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou. Při typické izolaci produktu je možno postupovat například tak, že se zásaditá reakční směs zředí vodou a produkt nerozpustný ve vodě je možno ze směsi extrahovat libovolým z - řady organických rozpouštědel nemíístelných s vodou, včetně diethyletheru, «ethyaaetátu nebo chloroformu. Odpařením organického rozpouštědla se získá nová sloučenina vzorce II ve formě volné báze, kterou lze, je-li to žádoucí!, dále čistit obecně - známými m^itodami., jako překrystalováním, chromotttoaaií nebo tvorbou soli.
Sloučenina shora uvedeného vzorce II má formu bílé krystalické látky. Zmíněná sloučenina snadno tvoří netoxické, farmaceuticky upotřebitelné soli s z řady kyselin, včetně anorganických a organických k^s^í^eLin. Jako anorganické kyseliny se obvykle používají minerální kyseliny, jako kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina bromovvoiíková, kyselina jodovodíková, kyselina dusičná a příbuzné kyseliny. Kromě toho je možno připravovat soli reakcí příslušných derivátů námelových alkaloidů s organickými kyselinami, jako s kyselinou methansulfonovou, kyselinou p-tolueltulfonovou, kyselinou n-máselnou, kyselinou isooásellot, kyselinou malonovou, kyselinou benzoovou, kyselinou maeeinovot, kyselinou jantarovou, kyselinou fenyloctovou a kyselinou pchydroxyfenyloctovou.
Obecně se farmaceuticky adiční soli ergolinu shora uvedeného vzorce II s kyselinou připravují zavedenými postupy, jako reakcí erooei.nové báze s jedním ekvivalentem kyseliny, nebo popřípadě s nadbytkem kyseliny. Reakce se obecně provádí v rozpouštědle, jako v diethyletheru, ethylacetátu, tetrahydrofuranu apod. Alternativně je možno adiční sůl s kyselinou připravit příslušnou úpravou pH reakční směsi přidáním vhodné kyseliny a následnicí izolací odpoovídajcí soli.
Látky podle vynálezu jsou užitečné jako inhibitory prolaktinu. InhiSici sekrece prolakc tinu, způsobovanou sloučeninami podle vyiálezu, dokládá následnicí pokus:
Saimčci krys kmene Sprtqte-Dawley o hmootinoti okolo 200 g se umístí do klimatizované komůrky s řízeným osvětlením (osvětluje - se od - do 20 - hodin) a krmi se laboratorní potravou a napájejí vodou ad libium.
Krysy ze všech pokusů se· usmtí dekapitací, odeberou se · vzorky séra o objemu 150 mililitrů a ty se podrobí zkoušce·na obsah prolpktlnu· Před aplikací ergolinového derivátu dostane každý krysí. sameček·intraperltoneální injekcí 2,0 mg reserplnu ve vodné suspenzi (18 hodin před aplikací ergolinového derivátu). Podání reserplnu má za účel udržet stennómšrně zvýšenou hladinu prolaktl^nu. Testovaný ergolinový derivát se rozpustí ·v 10% ' ethanolu na roztok o konncnnraci 10 /ug/ml a·aplikuje se · lntraperltoneální injekcí v dávce 50· jug/kg. Testovaná sloučenina se aplikuje skupině 10 kryt, přičemž·konnrolní skupině·10’ krysích samečků se podá ekvivalentní minoství 10% ethanolu. Ze 1 hodinu po této aplikaci · te všechny·krysy usmrtí dekapitací, jejich sérum se shromáždí a podrobí se zkoušce na obtah prolaktl^nu, jek je uvedeno · výše.
Roodíl mezi hladinou prolaktlnu u ošetřených krys s hladlnou prolaktinu u kontrolních krys, dělený hladlnou prolaktí^nu u kontrolních krys ·udává · pro sloučeninu vzorce II lnhibicl sekrece pro^kt^u v procentech.
Při tomto testu působí D-6-methyl-8-(2-metnyhyulfinnleethl)ergolin podle vynálezu při aplikaci v dávce 10-^g/krysa 65% lnhibicl proLaktl^nu.
Jako inhibitory prolaktlnu jsou látky podle vynálezu užitečné při léčbě nepřiměřené laktace, jako je nežádoucí laktace po porodu a ' gelactorrhoea. Mimoto je možno tyto sloučenlny použít k léčbě adenokarcnnomů závislých na sekreci prolaktinu a k léčbě nádorů· hypofýzy vylučujících prolaktin, jakož l k léčbě následujících poruch: Forbes-Albri/htoiP syndromu, Chipri-Fooπmelovp.syndromu, gynekommatie jako takové a gynekomastie vyskytnuvší se jako následek podávání s^^ípů s estrogermím účinkem při hyperbol! prostaty, flbrocystické choroby mléčné žlázy (benigní uzly), profylace karcinomu mléčné žlézy a nežádoucího zvětšení mléčné žlázy v důsledku podávání psychotropních léčiv, například thorazinu, nebo hypietrofin prostaty.
Nové látky podle vynálezu je možno podával ·pacientem k inhibici sekrece prolaktí^n^u. · .
Příslušnou sloučeninu je možmo.převést · na příslušnou lékovou formu · a aplikovat pacientovi orálně nebo parenterálně v dávkách pohybuiuících se zhruba od 0,01 do cca 10 . mg/kg tělesné hmooncosi · jednou až čtyřikrát denně. Nové sloučeniny podle vynálezu jsou·zvlášl vhodné k orální aplikaci a s výhodou se upravují na lékové formy k orálnímu podání, jako jsou tablety, suspenze nebo kapsle. Parennerálně.je ·možno sloučeniny podle vynálezu podávat subkutánními, intravenózními a intrmuskuiárními injekcemi. Sloučeniny podle vynálezu se upravují na příslušné lékové formy standardními postupy za pož^í běžných ředidel, pomocných látek a nosičů, jako jsou škroby, laktóza, maatek, stearát hořečnatý nebo jiné pomocné látky · obvykle používané ve farmaad.
Reeiθnznnativní provedení způsobu · podle vynálezu jsou popsána·v následujících příkladech provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neome^e.
P ří.kla dl
Roztok 2,4 g natrúimhydrldu v 60 ml dimet,thy.sulf oxidu se v dusíkové atmosféře 30 minut zahřívá za mí.chi^i^:í na 80 °C, pak se ochladí na cca 25 °C a během 60 minut se k němu pří-kape suspenze . 1,44 g D-6-monhyУl8-c^h.ormnthrbergolinu ve 100 ml dimenthbsulfoxldu. Reakční směs se v dusíkové atmosféře míchá při . teplotě mísstnooftl 3,5 hodiny, · pak · se v chladicí bázni, tvořené vodu s ledem, ochladí na 5 °C a přidá se k ní 100 ml vody. Vodná reakční · směs se extrahuje dlchlormethanem, spojené organické extrakty se promy* vodou, vysuší se a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá pánovitý zbytek, který po p^k^tal ování z ethanolu poskytne 1,30 g ·D-6-mothyl-θ-(22Πlotnthibulffnnblnt'hb)nr/ollnu o teplotě tání 203 ' až 205 °C.
Pro C18Hg4NgOS vypočteno: 68,32 %·C, 7,64 % H, 8,85 % N, 10,13 % S; nalezeno: 68,07 % C, · 7,71 % H, 9,00 % N, 10,49 % S. .
200463 s d 2 .
K roztoku 410 mg Б-6-те1Ъу1'->-(2-те1Ьу1зи1Г1пу1ееЬу1)егдоИпи, připraveného postupem popsaným v příkladu 1, v 75 ml tetríhydrofuranu, se za míchání přidá 0,10 ml methansulfonové kyseliny v 10 ml tetrahydrofuranu· Reakční směs se zfiltruje, produkt se překrystaluje ze smž^í^i methanolu a tetrahydrofuranu, a vysuší se. jZíská se '3'40 mg D-6-mеehy1-8-(2-Iееehy1 suulinylethyDergolin-methansulfonátu ve formě krystalické látky tající za rozkladu při 224 až 225 °C. ·
Claims (3)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby 6-еeehy1e8-(2-mеehh1esUeinyleth1l)ergoeinu vzorce II (II) a jeho'netoxických, farmaceuticky upotřebitelných edičních solí s kyselinami, vyznaauúící se tím, že se sloučenina obecného vzorce III (III) ve kterém Q představuje atom halogenu, nechá reagovat s dimethUsulfoxídem v přítomnosti silné báze, a výsledný produkt se popřípadě převede na svoji netoxickou, farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.
- 2. Způsob podle bodu 1, k výrobě D-6-mеthh1e8-(2-mеthyl1ulfinn1ethyl)ergseinu, vyznačující se tím, že se D-6-шеthh1e8-chlormеe^h1legoSin nechá reagovat s iimеthylsuefoxidem v příoomnooti silné báze.
- 3. Způsob podle bodu 2, vyznačt-uící se tím, ' íe se jako silná báze používá natrumhydrid.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS793204A CS200484B2 (cs) | 1974-12-06 | 1979-05-10 | Způsob výroby 6-methyl-8-nitromethylergolinu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/530,318 US3985752A (en) | 1974-12-06 | 1974-12-06 | 6-Methyl-8-(substituted) methylergolines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS200483B2 true CS200483B2 (en) | 1980-09-15 |
Family
ID=24113213
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS757860A CS199609B2 (en) | 1974-12-06 | 1975-11-20 | Method of producing 6-methyl-8-isocyanmethyl ergoline |
| CS757859A CS200483B2 (en) | 1974-12-06 | 1975-11-20 | Process for preparing 6-methyl-8-/2-methylsulphinylethyl/ergoline |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS757860A CS199609B2 (en) | 1974-12-06 | 1975-11-20 | Method of producing 6-methyl-8-isocyanmethyl ergoline |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3985752A (cs) |
| JP (2) | JPS5946235B2 (cs) |
| AR (2) | AR208104A1 (cs) |
| AT (2) | AT348141B (cs) |
| AU (1) | AU498226B2 (cs) |
| BE (1) | BE836308A (cs) |
| BG (3) | BG33287A3 (cs) |
| CA (2) | CA1062252A (cs) |
| CH (2) | CH617197A5 (cs) |
| CS (2) | CS199609B2 (cs) |
| DD (2) | DD123749A5 (cs) |
| DE (1) | DE2554000A1 (cs) |
| DK (2) | DK547675A (cs) |
| ES (3) | ES443275A1 (cs) |
| FR (1) | FR2293203A1 (cs) |
| GB (1) | GB1526835A (cs) |
| GR (2) | GR60026B (cs) |
| HU (3) | HU175228B (cs) |
| IE (1) | IE42372B1 (cs) |
| IL (1) | IL48573A (cs) |
| MX (1) | MX3113E (cs) |
| NL (1) | NL7514058A (cs) |
| PH (1) | PH12630A (cs) |
| PL (3) | PL102195B1 (cs) |
| RO (2) | RO64281A (cs) |
| SE (2) | SE421422B (cs) |
| SU (3) | SU694075A3 (cs) |
| YU (2) | YU304875A (cs) |
| ZA (1) | ZA757624B (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4166182A (en) * | 1978-02-08 | 1979-08-28 | Eli Lilly And Company | 6-n-propyl-8-methoxymethyl or methylmercaptomethylergolines and related compounds |
| AU526764B2 (en) * | 1978-09-08 | 1983-01-27 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Ergoline derivatives |
| HU180467B (en) * | 1979-07-12 | 1983-03-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new ergol-8-ene- and ergoline-sceleted compounds |
| US4683313A (en) * | 1985-06-24 | 1987-07-28 | Eli Lilly And Company | 2-alkyl(or phenyl)thio-6-N alkyl ergolines and 4-dialkylaminotetrahydrobenz[c,d]indoles |
| JPH0541005Y2 (cs) * | 1987-07-14 | 1993-10-18 | ||
| JPH02174820A (ja) * | 1988-12-27 | 1990-07-06 | Sekisui Chem Co Ltd | トイレット |
| WO2000054776A1 (en) * | 1999-03-17 | 2000-09-21 | Eugen Eigenmann | Use of prolactin inhibitors for the treatment of fertility problems in animal species |
| US20070243240A9 (en) * | 2000-08-24 | 2007-10-18 | Fred Windt-Hanke | Transdermal therapeutic system |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1695752C3 (de) * | 1966-07-29 | 1974-06-06 | Societa Farmaceutici Italia, Mailand (Italien) | 1 ,ö-Dimethyl-ebeta-N-carbobenzoxyaminomethyl-2,3-dihydro-1 Oalpha-ergolin und ein Verfahren zu seiner Herstellung |
| BE712054A (cs) * | 1967-03-16 | 1968-07-15 |
-
1974
- 1974-12-06 US US05/530,318 patent/US3985752A/en not_active Expired - Lifetime
-
1975
- 1975-01-01 AR AR261512A patent/AR208104A1/es active
- 1975-01-01 AR AR261511A patent/AR207664A1/es active
- 1975-11-20 CS CS757860A patent/CS199609B2/cs unknown
- 1975-11-20 CS CS757859A patent/CS200483B2/cs unknown
- 1975-11-27 GB GB48901/75A patent/GB1526835A/en not_active Expired
- 1975-11-28 MX MX004193U patent/MX3113E/es unknown
- 1975-11-28 GR GR49484A patent/GR60026B/el unknown
- 1975-11-28 GR GR49483A patent/GR60025B/el unknown
- 1975-11-28 PH PH17816A patent/PH12630A/en unknown
- 1975-11-30 IL IL48573A patent/IL48573A/xx unknown
- 1975-12-01 DE DE19752554000 patent/DE2554000A1/de not_active Withdrawn
- 1975-12-02 AU AU87182/75A patent/AU498226B2/en not_active Expired
- 1975-12-02 CA CA240,915A patent/CA1062252A/en not_active Expired
- 1975-12-02 CA CA240,916A patent/CA1062253A/en not_active Expired
- 1975-12-02 NL NL7514058A patent/NL7514058A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-12-03 YU YU03048/75A patent/YU304875A/xx unknown
- 1975-12-03 SE SE7513640A patent/SE421422B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-12-03 SE SE7513641A patent/SE421423B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-12-03 YU YU03047/75A patent/YU304775A/xx unknown
- 1975-12-03 JP JP50144581A patent/JPS5946235B2/ja not_active Expired
- 1975-12-04 RO RO7584087A patent/RO64281A/ro unknown
- 1975-12-04 PL PL1975185226A patent/PL102195B1/pl unknown
- 1975-12-04 CH CH1580275A patent/CH617197A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-12-04 DK DK547675A patent/DK547675A/da unknown
- 1975-12-04 ZA ZA757624A patent/ZA757624B/xx unknown
- 1975-12-04 DK DK547575AA patent/DK142321B/da not_active IP Right Cessation
- 1975-12-04 RO RO7584088A patent/RO65456A/ro unknown
- 1975-12-04 HU HU75EI848A patent/HU175228B/hu unknown
- 1975-12-04 HU HU75EI657A patent/HU173724B/hu unknown
- 1975-12-04 PL PL1975185225A patent/PL102198B1/pl unknown
- 1975-12-04 SU SU752194702A patent/SU694075A3/ru active
- 1975-12-04 SU SU752194455A patent/SU685155A3/ru active
- 1975-12-04 FR FR7537117A patent/FR2293203A1/fr active Granted
- 1975-12-04 HU HUEI000658 patent/HU173847B/hu unknown
- 1975-12-04 CH CH1580175A patent/CH619465A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-12-04 PL PL1975208580A patent/PL106884B1/pl unknown
- 1975-12-05 IE IE2657/75A patent/IE42372B1/en unknown
- 1975-12-05 AT AT927875A patent/AT348141B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-12-05 BG BG031705A patent/BG33287A3/xx unknown
- 1975-12-05 BG BG031706A patent/BG33288A3/xx unknown
- 1975-12-05 ES ES443275A patent/ES443275A1/es not_active Expired
- 1975-12-05 DD DD189913A patent/DD123749A5/xx unknown
- 1975-12-05 BG BG033760A patent/BG33435A3/xx not_active Expired
- 1975-12-05 BE BE1007062A patent/BE836308A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-12-05 ES ES443276A patent/ES443276A1/es not_active Expired
- 1975-12-05 AT AT927975A patent/AT347050B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-12-05 DD DD189914A patent/DD123748A5/xx unknown
-
1976
- 1976-07-12 SU SU762379565A patent/SU724085A3/ru active
-
1977
- 1977-04-11 ES ES457709A patent/ES457709A1/es not_active Expired
-
1984
- 1984-04-24 JP JP59083605A patent/JPS6017795B2/ja not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS199591B2 (en) | Process for preparing 8-thimethylergolines | |
| CS200483B2 (en) | Process for preparing 6-methyl-8-/2-methylsulphinylethyl/ergoline | |
| CS207666B2 (en) | Method of making the 2-bromergosin and the additive salts thereof with the acid | |
| US3968111A (en) | 8,8-Disubstituted-6-methylergolines and related compounds | |
| US3933827A (en) | 9-Acyloxy-5,11-dimethyl-6H-pyrido[4,3-B]carbazoles | |
| IL42730A (en) | D-6-methyl-2,8-disubstituted ergolines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4299836A (en) | Novel ergol-8-ene and ergolin compounds and process for preparing same | |
| US3583992A (en) | 1-methyl-d-lysergic acid-dihydroxy-alkyl-amides | |
| JPH0344392A (ja) | ４Ｈ‐インドロ〔１，２‐ｄ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３‐ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピンおよびその製造法 | |
| US4440772A (en) | Acid addition salts of dextrorotatory ergot alkaloids, a process for the preparation thereof as well as their use as medicines | |
| FI71736B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara erolinderivat och deras syraadditionssalter | |
| KR800000413B1 (ko) | 6-메틸-8-(치환)메틸 에르골린류의 제조방법 | |
| HU192728B (en) | Process for producing 4-oxo-pyrido/2,3-d/pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR800000414B1 (ko) | 6-메티-8-(치환)메틸에르골린류의 제조방법 | |
| HU207079B (en) | Process for producing pyrido (2,3-g)quinoline derivatives having dopamin agonist activity and pharmaceutical compositions comprising same | |
| WO2022247886A1 (en) | SALTS OF A PI3Kdelta INHIBITOR, CRYSTALLINE FORMS, METHODS OF PREPARATION, AND USES THEREFORE | |
| JPS5910358B2 (ja) | 新規エルゴリン誘導体 | |
| CS200484B2 (cs) | Způsob výroby 6-methyl-8-nitromethylergolinu | |
| KR800000558B1 (ko) | 6-메틸-8-(치환) 메틸에르골린류의 제조방법 | |
| USRE30218E (en) | 8,8-Disubstituted-6-methylergolines and related compounds | |
| USRE30219E (en) | Method of preparing 8,8-disubstituted-6-methylergolines and related compounds | |
| KR790001074B1 (ko) | 8,8-이치환-6-메틸에르골린류의 제조방법 | |
| EP0378706A1 (en) | 5-substituted uridine derivatives and intermediates for their preparation | |
| KR840001473B1 (ko) | 에르골린 유도체의 제조방법 | |
| KR810002024B1 (ko) | 6-n-프로필-8-메톡시메틸 또는 메틸 메르캅토 메틸 에르골린의 제조방법 |