CS200483B2 - Process for preparing 6-methyl-8-/2-methylsulphinylethyl/ergoline - Google Patents
Process for preparing 6-methyl-8-/2-methylsulphinylethyl/ergoline Download PDFInfo
- Publication number
- CS200483B2 CS200483B2 CS757859A CS785975A CS200483B2 CS 200483 B2 CS200483 B2 CS 200483B2 CS 757859 A CS757859 A CS 757859A CS 785975 A CS785975 A CS 785975A CS 200483 B2 CS200483 B2 CS 200483B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- compound
- methyl
- acid
- ergoline
- reacting
- Prior art date
Links
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical compound O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 title abstract description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- -1 methanesulphonyloxy Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 7
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical group [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 3
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 abstract description 15
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 abstract description 15
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 abstract description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 abstract description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 5
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 abstract 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 abstract 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 abstract 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 abstract 1
- HFFLGKNGCAIQMO-UHFFFAOYSA-N trichloroacetaldehyde Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C=O HFFLGKNGCAIQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 229960003133 ergot alkaloid Drugs 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- RHGUXDUPXYFCTE-ZWNOBZJWSA-N ergoline Chemical class C1=CC([C@@H]2[C@H](NCCC2)C2)=C3C2=CNC3=C1 RHGUXDUPXYFCTE-ZWNOBZJWSA-N 0.000 description 3
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000189658 Piano group Species 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- WKBFVGCODBSWLW-UHFFFAOYSA-N dimethoxy hydrogen phosphate Chemical compound COOP(O)(=O)OOC WKBFVGCODBSWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 201000000079 gynecomastia Diseases 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N lithium methoxide Chemical compound [Li+].[O-]C JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 201000002140 prolactin producing pituitary tumor Diseases 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nového 6-meethy~8-C2-methhlsulfinnlethyl)ergolinu a jeho netoxických, farmaceuticky upotřebitelných edičních solí s kyselinami, kteréžto látky jsou inhibitory prolaktinu. ,
Již několik staletí jsou známy účinné látky získávané z obilí napadeného námelem, souborně označované jako námelové alkaloidy. Bylo zjištěno, že námelové alkaloidy vykazují širokou paletu cenných fyziologických účinků. Téměř·všechny námmlové alkaloidy a jejich deriváty jsou si podobné v tom, že obsahuj stejný obecný tetracyklický kruhový · systém, odppvíddaící vzorci I
Níánmlové alkaloidy a jejich deriváty, obsahující shora uvedený kruhový systém, se obvykle zařazují do jedné z následujících dvou SlnupLn:
amidy D-ó-rmt-hy^^^^oxy-A^ergoiinu (kyseliny lysergové); a deriváty D-ó-met-hyl-^mettyl-á8 nebo A^-ergolinu (kleviny). Sloučeniny klavi^r^wé skupiny obecně vykazuj určitý stupen účinnosti jako inhibitory prolaktinu. Vzhledem k této jedinečné účinnosti jsou tyto sloučeniny užitečné pro léčbu stavů závislých na prolaktinu, při nichž sekrece prolaktinu má škodlivý účinek. V poslední době byl připraven ' značný počet polosyrtetických derivátů námelových alkaloidů klavinové skupiny a bylo ’ prokázáno, že tyto látky mají užitečné · vlastnosti. Tak například Conerino a spol. připravili a vyhoodotili řadu 8-acylαminomethylergolLnů (viz em€^i^:Lcký patentní spis Č. 3 ’ 238 211). Erich a spol. přip^i^i^í^li širokou paletu 8-acyltxynettylergo0ioů, vykazujících silné účinky na děložní ’ stahy. Mimoto Arcamone ’a spol. připravvii řadu derivátů ergolinu, včetně derivátů 8-acylaminomethylergolinu (viz americký patentní spis č. 3 324 133).
Předmětem vynálezu ’ Je způsob výroby nových sloučenin námelových alkaloidů, spadajících do skupiny klavinů.
V souhlase s tím je předmětem vynálezu způsob výroby nového 6-ιηθΟ^1-8-(2-ιηθΠ^18υ1ίΐoyltthyl)-trgtlLou vzorce II *
(II) a Jeho . netoxických, farmaceuticky upotřebitelných edičních solí s kyselinami, vyz^a^ící se tím, .že se sloučenina obecného vzorce III
ve kterém Q představuje atom halogenu, nechá reagovat s dimethylsulfoxidem v přítomootti silné báze, a . výsledný produkt se popřípadě převede na svoji netoxickou,. farmaceuticky upotřebitelnou ediční sůl s . kyselinou.
Protože všechny popisované ergoliny obsahuj substituent v poloze 8beta, jak je znázorněno ve vzorci II plnou čarou mezi uhlíko4ým atomem v poloze 8. ergolinového kruhového systému a substi^^^vanou methylovou skupinou, bude pro zjednodušení v následujícím textu vynecháván v názvech všech sloučenin symbol’ beta. Je tedy samoořejmé, že všechny popisované sloučeniny nesou 8beta-subst.methylový subsSiturnt.
Sloučeninu vzorce II lze obecně připravit postupy, které jsou odborníkům známé. látky, které se používají pří přípravě nových ergolinů podle vynáLezu, jsou známé a lze je snadno připravit obvyklými způsoby.
6-merthl-8-subst.merlhУ.θгgolin vzorce II je možno připravit reakcí ergolinu oSsιanljícího . 8-subst.methylovou skupinu, kde.substituentem je snadno odštěpi-telná skupina, shora uvedeného obecného vzorce III, s múk.eofilním karbaniontem odvozným od dimetUhy-sulfoxidu.
Snadno odštěpiteHiou skupinou je skupina, kterou lze snadno nahradit reakcí s-nukleofilnm činidlem, Takovéto snadno odštěpitelné skupiny jsou organickým chemikům dobře známy a normálně se k nim poočXají například atomy -halogenů, jako jodu, chloru nebo bromu. Mezi typické ergolinové výchozí materiály nesoucí - snadno odětěpitelnou -_ skupinu napojenou na methylový substituent v poloze 8 náleží ergoliny, jako D-6-meehhyl8-chlormeehhy.eegooin, D-6-meethy-8-bromethhylegooin a D·6-moetyУe8-jt(dneetyУergolin. Takovéto vhodně soubstitované ergolinové deriváty jsou dobře známé a snadno přístupné.
Tak například D-6-meehyУe8-cM.ormeelhУeгgolin je možno připravit postupem, který popsali Semonsky a spol. v americkém patent!m spisu č. 3 732 231.
V souhlase s vynálezem se na vhodně substituovaný ergolinový derivát působí karbaniontem vznikým reakcí iioet]hrt.s'tef oxidu se silnou bází, čímž dojde k výměně snadno odštěpitelné - skupiny ve vhodně subttituvvméo výchozím ergolinu za představovaný ve vzorci II seskupením 0Η2δ00Η--. Karbeniont odvozený od dim^e^lh^]^;^i^lfoxidu je - dobře známý reaktivní derivát a lze jej připravit reakcí iioethyУttlfoxiiu s libovolnou z řady silrých bází, včetně nahrtιmhydiiit, ι-Μι^ΗΜ^ methoxidu lihhého a lihitшliiSoopropyl1miiu.
Reakce vhodně suSstituovtného výchozího ergolinu, například --metίhylc8cbromneehyУerc golinu, s karbaniontem odvozeným od dimeeihrlsulf oxidu se obecně provádí v nevodném rozpouštědle. Mezi typická rozpouštědla obvykle používaná při - provádění - takovýchto substitučních reakcí náleží diethylether, te^íh^^ť^^, dioxan a příbuzná rozpouštědla. SutsSitučlí reakce - podle . vynálezu se obecně provádí při teplotě v rozmezí zhruba od -70 do 100 °C a reakce je obvykle v podstatě úplně ukončena zhruba za 1 až 30 hodin. Příslušnou úpravou hodnoty pH je možno produkt izolovat ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou. Při typické izolaci produktu je možno postupovat například tak, že se zásaditá reakční směs zředí vodou a produkt nerozpustný ve vodě je možno ze směsi extrahovat libovolým z - řady organických rozpouštědel nemíístelných s vodou, včetně diethyletheru, «ethyaaetátu nebo chloroformu. Odpařením organického rozpouštědla se získá nová sloučenina vzorce II ve formě volné báze, kterou lze, je-li to žádoucí!, dále čistit obecně - známými m^itodami., jako překrystalováním, chromotttoaaií nebo tvorbou soli.
Sloučenina shora uvedeného vzorce II má formu bílé krystalické látky. Zmíněná sloučenina snadno tvoří netoxické, farmaceuticky upotřebitelné soli s z řady kyselin, včetně anorganických a organických k^s^í^eLin. Jako anorganické kyseliny se obvykle používají minerální kyseliny, jako kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina bromovvoiíková, kyselina jodovodíková, kyselina dusičná a příbuzné kyseliny. Kromě toho je možno připravovat soli reakcí příslušných derivátů námelových alkaloidů s organickými kyselinami, jako s kyselinou methansulfonovou, kyselinou p-tolueltulfonovou, kyselinou n-máselnou, kyselinou isooásellot, kyselinou malonovou, kyselinou benzoovou, kyselinou maeeinovot, kyselinou jantarovou, kyselinou fenyloctovou a kyselinou pchydroxyfenyloctovou.
Obecně se farmaceuticky adiční soli ergolinu shora uvedeného vzorce II s kyselinou připravují zavedenými postupy, jako reakcí erooei.nové báze s jedním ekvivalentem kyseliny, nebo popřípadě s nadbytkem kyseliny. Reakce se obecně provádí v rozpouštědle, jako v diethyletheru, ethylacetátu, tetrahydrofuranu apod. Alternativně je možno adiční sůl s kyselinou připravit příslušnou úpravou pH reakční směsi přidáním vhodné kyseliny a následnicí izolací odpoovídajcí soli.
Látky podle vynálezu jsou užitečné jako inhibitory prolaktinu. InhiSici sekrece prolakc tinu, způsobovanou sloučeninami podle vyiálezu, dokládá následnicí pokus:
Saimčci krys kmene Sprtqte-Dawley o hmootinoti okolo 200 g se umístí do klimatizované komůrky s řízeným osvětlením (osvětluje - se od - do 20 - hodin) a krmi se laboratorní potravou a napájejí vodou ad libium.
Krysy ze všech pokusů se· usmtí dekapitací, odeberou se · vzorky séra o objemu 150 mililitrů a ty se podrobí zkoušce·na obsah prolpktlnu· Před aplikací ergolinového derivátu dostane každý krysí. sameček·intraperltoneální injekcí 2,0 mg reserplnu ve vodné suspenzi (18 hodin před aplikací ergolinového derivátu). Podání reserplnu má za účel udržet stennómšrně zvýšenou hladinu prolaktl^nu. Testovaný ergolinový derivát se rozpustí ·v 10% ' ethanolu na roztok o konncnnraci 10 /ug/ml a·aplikuje se · lntraperltoneální injekcí v dávce 50· jug/kg. Testovaná sloučenina se aplikuje skupině 10 kryt, přičemž·konnrolní skupině·10’ krysích samečků se podá ekvivalentní minoství 10% ethanolu. Ze 1 hodinu po této aplikaci · te všechny·krysy usmrtí dekapitací, jejich sérum se shromáždí a podrobí se zkoušce na obtah prolaktl^nu, jek je uvedeno · výše.
Roodíl mezi hladinou prolaktlnu u ošetřených krys s hladlnou prolaktinu u kontrolních krys, dělený hladlnou prolaktí^nu u kontrolních krys ·udává · pro sloučeninu vzorce II lnhibicl sekrece pro^kt^u v procentech.
Při tomto testu působí D-6-methyl-8-(2-metnyhyulfinnleethl)ergolin podle vynálezu při aplikaci v dávce 10-^g/krysa 65% lnhibicl proLaktl^nu.
Jako inhibitory prolaktlnu jsou látky podle vynálezu užitečné při léčbě nepřiměřené laktace, jako je nežádoucí laktace po porodu a ' gelactorrhoea. Mimoto je možno tyto sloučenlny použít k léčbě adenokarcnnomů závislých na sekreci prolaktinu a k léčbě nádorů· hypofýzy vylučujících prolaktin, jakož l k léčbě následujících poruch: Forbes-Albri/htoiP syndromu, Chipri-Fooπmelovp.syndromu, gynekommatie jako takové a gynekomastie vyskytnuvší se jako následek podávání s^^ípů s estrogermím účinkem při hyperbol! prostaty, flbrocystické choroby mléčné žlázy (benigní uzly), profylace karcinomu mléčné žlézy a nežádoucího zvětšení mléčné žlázy v důsledku podávání psychotropních léčiv, například thorazinu, nebo hypietrofin prostaty.
Nové látky podle vynálezu je možno podával ·pacientem k inhibici sekrece prolaktí^n^u. · .
Příslušnou sloučeninu je možmo.převést · na příslušnou lékovou formu · a aplikovat pacientovi orálně nebo parenterálně v dávkách pohybuiuících se zhruba od 0,01 do cca 10 . mg/kg tělesné hmooncosi · jednou až čtyřikrát denně. Nové sloučeniny podle vynálezu jsou·zvlášl vhodné k orální aplikaci a s výhodou se upravují na lékové formy k orálnímu podání, jako jsou tablety, suspenze nebo kapsle. Parennerálně.je ·možno sloučeniny podle vynálezu podávat subkutánními, intravenózními a intrmuskuiárními injekcemi. Sloučeniny podle vynálezu se upravují na příslušné lékové formy standardními postupy za pož^í běžných ředidel, pomocných látek a nosičů, jako jsou škroby, laktóza, maatek, stearát hořečnatý nebo jiné pomocné látky · obvykle používané ve farmaad.
Reeiθnznnativní provedení způsobu · podle vynálezu jsou popsána·v následujících příkladech provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neome^e.
P ří.kla dl
Roztok 2,4 g natrúimhydrldu v 60 ml dimet,thy.sulf oxidu se v dusíkové atmosféře 30 minut zahřívá za mí.chi^i^:í na 80 °C, pak se ochladí na cca 25 °C a během 60 minut se k němu pří-kape suspenze . 1,44 g D-6-monhyУl8-c^h.ormnthrbergolinu ve 100 ml dimenthbsulfoxldu. Reakční směs se v dusíkové atmosféře míchá při . teplotě mísstnooftl 3,5 hodiny, · pak · se v chladicí bázni, tvořené vodu s ledem, ochladí na 5 °C a přidá se k ní 100 ml vody. Vodná reakční · směs se extrahuje dlchlormethanem, spojené organické extrakty se promy* vodou, vysuší se a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá pánovitý zbytek, který po p^k^tal ování z ethanolu poskytne 1,30 g ·D-6-mothyl-θ-(22Πlotnthibulffnnblnt'hb)nr/ollnu o teplotě tání 203 ' až 205 °C.
Pro C18Hg4NgOS vypočteno: 68,32 %·C, 7,64 % H, 8,85 % N, 10,13 % S; nalezeno: 68,07 % C, · 7,71 % H, 9,00 % N, 10,49 % S. .
200463 s d 2 .
K roztoku 410 mg Б-6-те1Ъу1'->-(2-те1Ьу1зи1Г1пу1ееЬу1)егдоИпи, připraveného postupem popsaným v příkladu 1, v 75 ml tetríhydrofuranu, se za míchání přidá 0,10 ml methansulfonové kyseliny v 10 ml tetrahydrofuranu· Reakční směs se zfiltruje, produkt se překrystaluje ze smž^í^i methanolu a tetrahydrofuranu, a vysuší se. jZíská se '3'40 mg D-6-mеehy1-8-(2-Iееehy1 suulinylethyDergolin-methansulfonátu ve formě krystalické látky tající za rozkladu při 224 až 225 °C. ·
Claims (3)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby 6-еeehy1e8-(2-mеehh1esUeinyleth1l)ergoeinu vzorce II (II) a jeho'netoxických, farmaceuticky upotřebitelných edičních solí s kyselinami, vyznaauúící se tím, že se sloučenina obecného vzorce III (III) ve kterém Q představuje atom halogenu, nechá reagovat s dimethUsulfoxídem v přítomnosti silné báze, a výsledný produkt se popřípadě převede na svoji netoxickou, farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.
- 2. Způsob podle bodu 1, k výrobě D-6-mеthh1e8-(2-mеthyl1ulfinn1ethyl)ergseinu, vyznačující se tím, že se D-6-шеthh1e8-chlormеe^h1legoSin nechá reagovat s iimеthylsuefoxidem v příoomnooti silné báze.
- 3. Způsob podle bodu 2, vyznačt-uící se tím, ' íe se jako silná báze používá natrumhydrid.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS793204A CS200484B2 (cs) | 1974-12-06 | 1979-05-10 | Způsob výroby 6-methyl-8-nitromethylergolinu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/530,318 US3985752A (en) | 1974-12-06 | 1974-12-06 | 6-Methyl-8-(substituted) methylergolines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS200483B2 true CS200483B2 (en) | 1980-09-15 |
Family
ID=24113213
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS757859A CS200483B2 (en) | 1974-12-06 | 1975-11-20 | Process for preparing 6-methyl-8-/2-methylsulphinylethyl/ergoline |
| CS757860A CS199609B2 (en) | 1974-12-06 | 1975-11-20 | Method of producing 6-methyl-8-isocyanmethyl ergoline |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS757860A CS199609B2 (en) | 1974-12-06 | 1975-11-20 | Method of producing 6-methyl-8-isocyanmethyl ergoline |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3985752A (cs) |
| JP (2) | JPS5946235B2 (cs) |
| AR (2) | AR207664A1 (cs) |
| AT (2) | AT348141B (cs) |
| AU (1) | AU498226B2 (cs) |
| BE (1) | BE836308A (cs) |
| BG (3) | BG33435A3 (cs) |
| CA (2) | CA1062253A (cs) |
| CH (2) | CH617197A5 (cs) |
| CS (2) | CS200483B2 (cs) |
| DD (2) | DD123749A5 (cs) |
| DE (1) | DE2554000A1 (cs) |
| DK (2) | DK547675A (cs) |
| ES (3) | ES443276A1 (cs) |
| FR (1) | FR2293203A1 (cs) |
| GB (1) | GB1526835A (cs) |
| GR (2) | GR60026B (cs) |
| HU (3) | HU175228B (cs) |
| IE (1) | IE42372B1 (cs) |
| IL (1) | IL48573A (cs) |
| MX (1) | MX3113E (cs) |
| NL (1) | NL7514058A (cs) |
| PH (1) | PH12630A (cs) |
| PL (3) | PL106884B1 (cs) |
| RO (2) | RO65456A (cs) |
| SE (2) | SE421422B (cs) |
| SU (3) | SU694075A3 (cs) |
| YU (2) | YU304775A (cs) |
| ZA (1) | ZA757624B (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4166182A (en) * | 1978-02-08 | 1979-08-28 | Eli Lilly And Company | 6-n-propyl-8-methoxymethyl or methylmercaptomethylergolines and related compounds |
| AU526764B2 (en) * | 1978-09-08 | 1983-01-27 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Ergoline derivatives |
| HU180467B (en) * | 1979-07-12 | 1983-03-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new ergol-8-ene- and ergoline-sceleted compounds |
| US4683313A (en) * | 1985-06-24 | 1987-07-28 | Eli Lilly And Company | 2-alkyl(or phenyl)thio-6-N alkyl ergolines and 4-dialkylaminotetrahydrobenz[c,d]indoles |
| JPH02174820A (ja) * | 1988-12-27 | 1990-07-06 | Sekisui Chem Co Ltd | トイレット |
| AU2635599A (en) * | 1999-03-17 | 2000-10-04 | Eugen Eigenmann | Use of prolactin inhibitors for the treatment of fertility problems in animal species |
| DE10053397A1 (de) | 2000-10-20 | 2002-05-02 | Schering Ag | Verwendung eines dopaminergen Wirkstoffes zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen |
| US20070243240A9 (en) * | 2000-08-24 | 2007-10-18 | Fred Windt-Hanke | Transdermal therapeutic system |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1695752C3 (de) * | 1966-07-29 | 1974-06-06 | Societa Farmaceutici Italia, Mailand (Italien) | 1 ,ö-Dimethyl-ebeta-N-carbobenzoxyaminomethyl-2,3-dihydro-1 Oalpha-ergolin und ein Verfahren zu seiner Herstellung |
| CH507248A (de) * | 1967-03-16 | 1971-05-15 | Spofa Vereinigte Pharma Werke | Verfahren zur Herstellung von D-6-Methylergolin(I)ylessigsäure |
-
1974
- 1974-12-06 US US05/530,318 patent/US3985752A/en not_active Expired - Lifetime
-
1975
- 1975-01-01 AR AR261511A patent/AR207664A1/es active
- 1975-01-01 AR AR261512A patent/AR208104A1/es active
- 1975-11-20 CS CS757859A patent/CS200483B2/cs unknown
- 1975-11-20 CS CS757860A patent/CS199609B2/cs unknown
- 1975-11-27 GB GB48901/75A patent/GB1526835A/en not_active Expired
- 1975-11-28 GR GR49484A patent/GR60026B/el unknown
- 1975-11-28 PH PH17816A patent/PH12630A/en unknown
- 1975-11-28 MX MX004193U patent/MX3113E/es unknown
- 1975-11-28 GR GR49483A patent/GR60025B/el unknown
- 1975-11-30 IL IL48573A patent/IL48573A/xx unknown
- 1975-12-01 DE DE19752554000 patent/DE2554000A1/de not_active Withdrawn
- 1975-12-02 CA CA240,916A patent/CA1062253A/en not_active Expired
- 1975-12-02 AU AU87182/75A patent/AU498226B2/en not_active Expired
- 1975-12-02 NL NL7514058A patent/NL7514058A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-12-02 CA CA240,915A patent/CA1062252A/en not_active Expired
- 1975-12-03 SE SE7513640A patent/SE421422B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-12-03 JP JP50144581A patent/JPS5946235B2/ja not_active Expired
- 1975-12-03 SE SE7513641A patent/SE421423B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-12-03 YU YU03047/75A patent/YU304775A/xx unknown
- 1975-12-03 YU YU03048/75A patent/YU304875A/xx unknown
- 1975-12-04 DK DK547675A patent/DK547675A/da unknown
- 1975-12-04 SU SU752194702A patent/SU694075A3/ru active
- 1975-12-04 HU HU75EI848A patent/HU175228B/hu unknown
- 1975-12-04 PL PL1975208580A patent/PL106884B1/pl unknown
- 1975-12-04 HU HU75EI657A patent/HU173724B/hu unknown
- 1975-12-04 PL PL1975185226A patent/PL102195B1/pl unknown
- 1975-12-04 HU HUEI000658 patent/HU173847B/hu unknown
- 1975-12-04 ZA ZA757624A patent/ZA757624B/xx unknown
- 1975-12-04 FR FR7537117A patent/FR2293203A1/fr active Granted
- 1975-12-04 RO RO7584088A patent/RO65456A/ro unknown
- 1975-12-04 CH CH1580275A patent/CH617197A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-12-04 PL PL1975185225A patent/PL102198B1/pl unknown
- 1975-12-04 RO RO7584087A patent/RO64281A/ro unknown
- 1975-12-04 SU SU752194455A patent/SU685155A3/ru active
- 1975-12-04 CH CH1580175A patent/CH619465A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-12-04 DK DK547575AA patent/DK142321B/da not_active IP Right Cessation
- 1975-12-05 BG BG033760A patent/BG33435A3/xx unknown
- 1975-12-05 BG BG031705A patent/BG33287A3/xx unknown
- 1975-12-05 AT AT927875A patent/AT348141B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-12-05 ES ES443276A patent/ES443276A1/es not_active Expired
- 1975-12-05 DD DD189913A patent/DD123749A5/xx unknown
- 1975-12-05 AT AT927975A patent/AT347050B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-12-05 IE IE2657/75A patent/IE42372B1/en unknown
- 1975-12-05 ES ES443275A patent/ES443275A1/es not_active Expired
- 1975-12-05 BE BE1007062A patent/BE836308A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-12-05 DD DD189914A patent/DD123748A5/xx unknown
- 1975-12-05 BG BG031706A patent/BG33288A3/xx unknown
-
1976
- 1976-07-12 SU SU762379565A patent/SU724085A3/ru active
-
1977
- 1977-04-11 ES ES457709A patent/ES457709A1/es not_active Expired
-
1984
- 1984-04-24 JP JP59083605A patent/JPS6017795B2/ja not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4526892A (en) | Dimethylaminoalkyl-3-(ergoline-8'βcarbonyl)-ureas | |
| CS199591B2 (en) | Process for preparing 8-thimethylergolines | |
| EP0198456A2 (en) | 1,7-Naphthyridine derivatives and medicinal preparations containing same | |
| CS200483B2 (en) | Process for preparing 6-methyl-8-/2-methylsulphinylethyl/ergoline | |
| CS207666B2 (en) | Method of making the 2-bromergosin and the additive salts thereof with the acid | |
| US3968111A (en) | 8,8-Disubstituted-6-methylergolines and related compounds | |
| US3933827A (en) | 9-Acyloxy-5,11-dimethyl-6H-pyrido[4,3-B]carbazoles | |
| US4299836A (en) | Novel ergol-8-ene and ergolin compounds and process for preparing same | |
| IL42730A (en) | D-6-methyl-2,8-disubstituted ergolines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR950014866B1 (ko) | 에르골리닐 헤테로사이클 | |
| US3583992A (en) | 1-methyl-d-lysergic acid-dihydroxy-alkyl-amides | |
| US4440772A (en) | Acid addition salts of dextrorotatory ergot alkaloids, a process for the preparation thereof as well as their use as medicines | |
| FI71736B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara erolinderivat och deras syraadditionssalter | |
| KR800000413B1 (ko) | 6-메틸-8-(치환)메틸 에르골린류의 제조방법 | |
| HU207079B (en) | Process for producing pyrido (2,3-g)quinoline derivatives having dopamin agonist activity and pharmaceutical compositions comprising same | |
| HU192728B (en) | Process for producing 4-oxo-pyrido/2,3-d/pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR800000414B1 (ko) | 6-메티-8-(치환)메틸에르골린류의 제조방법 | |
| CS200484B2 (cs) | Způsob výroby 6-methyl-8-nitromethylergolinu | |
| KR800000558B1 (ko) | 6-메틸-8-(치환) 메틸에르골린류의 제조방법 | |
| USRE30219E (en) | Method of preparing 8,8-disubstituted-6-methylergolines and related compounds | |
| USRE30218E (en) | 8,8-Disubstituted-6-methylergolines and related compounds | |
| JPS5910358B2 (ja) | 新規エルゴリン誘導体 | |
| EP0378706A1 (en) | 5-substituted uridine derivatives and intermediates for their preparation | |
| KR840001473B1 (ko) | 에르골린 유도체의 제조방법 | |
| KR790001074B1 (ko) | 8,8-이치환-6-메틸에르골린류의 제조방법 |