SU627757A3 - Способ получени производных 8,8-дизамещенных 6-метилэрголинов или их солей - Google Patents
Способ получени производных 8,8-дизамещенных 6-метилэрголинов или их солейInfo
- Publication number
- SU627757A3 SU627757A3 SU752194708A SU2194708A SU627757A3 SU 627757 A3 SU627757 A3 SU 627757A3 SU 752194708 A SU752194708 A SU 752194708A SU 2194708 A SU2194708 A SU 2194708A SU 627757 A3 SU627757 A3 SU 627757A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- solution
- methyl
- thf
- mixture
- methylergolines
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Изобретение относитс к способу получени новых сингетических производных класса алкалоидов спорыньи, а именно 8,8-дизамещенных 6-метилэрголинов общей формулы где ft -карбомегоксигруппа или групна формулы СИ 2 Z. ; Z -водород или цианогруппа; atk -метил; пунктирна лини указывает на возможное присутствие двойной св зи, или их солей, которые про вл ют фармакологическую активнос -ь и могут найти при менение Б качестве фармацевтических препа ратов. Известен способ получени производных 8-замещенных D -6-метилэрголинов общей ормулы(Н. где R , - цианогруппа; К,2. водород, метил, взаимодействием хлорпроизводного общей формулыСН2(11 . к-сн, 3 где Rf пмеег вышеуказанные значени с цианидом нагри в среде димегилсульфоксида при температуре 12О С в атмо фере азота l . Цель изобретени - расширение ассор тимента соединений,обладающих биологической активностью. Предлагаемый способ заключаетс в том, что соединение общей формулы гдеаС1с и пунктирна лини имеют вышеуказанные значени , подвергают взаимодействию с соединением общей формулы R ) , где R имеет вышеуказанные значени ; X - галоген, в присутствии негидролитического основани , такого, как н - бугиллитий/гег раметилпиперидин или н - бутиллитий/дии пропиламин в среде тетрагидрофурана при (75) - (+6)°с. При использовании в качестве негид- ролитического основани н-бутиллитнй/те раметилпиперидина процесс провод т пред почтительно при (-1О) - (+6) С, а в сл чае, когда в качестве негидролитическог основани используют н-бутиплитий/диизо пропиламин, процесс провод т при температуре от -75 С до +6 С. Целевые соединени выдел ют известными методами в свободном виде или в виде солей таких кислот, как сол на , ук сусна , малеинова , винна , фосфорна , серна , бензойна или п-толуолсульфоно- ва . Пример 1. Раствор, содержащий 11,5 г тетраметиппиперидина в 1ОО мл тетрагидрофурана (ТГФ), охлаждают до примерно -1О С, после чего добавл ют к нему 5О мл н-бутиллити в виде 1,6 раствора в гексане с такой скоростью, чтобы температура оставалась равной (-Ю)-(-2) С. Полученную смесь переме шивают при охлаждении в атмосфере азота в течение примерно 2О мин. Затем к реакционной массе приливают раствор 5,7 г- метилдигидролизергата 125 мл ТГФ со скорос1ъю, достаточной дл поддержани температуры в пределах (-1О) -(-5) С. Образовавшуюс реакционную смесь перемешивают при охлажде п-1и в Q 7 мосфере азота в течение примерно 15 мин, после чего быстро добавл ют раствор 3, б г йодисто ГС метила в 5ОмлТГФ. Температура повышаетс от -9 С до примерно 1 С, а затем ее постепенно повышают до б С в течение 35 мин.Далее реакционную массу разлагают приливанием водного раствора уксусной кислоты. Кислотный слой разбавл ют водой, после чего подщелачивают твердым бикарбонатом натри . Образовавшийс в результате вышеуказанной реакци В -6,8-диметил-8-карбоксиметилэрголин не растворим в щелочном слое и выдел етс . Выделивщеес соединение экстрагируют хлороформом. Хлоро- формный слой отдел ют и высушивают, а хлороформ удал ют упариванием. Тонкослойна хроматографи полученного остатка показывает присутствие двух п тен, менее пол рных, чем дл исходного метилдигидролизергата . Эти п тна соответствуют двум изомерам, - сС - метил - и Jj -метилизомерам , которые образуютс в вышеуказанной реакции. Остаток снова раство- э ют в хлороформе и фильтруют через 25О г флорисила, получа смесь двух изомеров , имеющих структуру) -6,8-диметил-8-карбометоксиэрголина . Эту смесь подвергают хроматографии над 25О г флорисила с применением в качестве элюента смеси хлороформа с эфиром. Получают J)6,8-В -димегил-8в -карбометокси- эрголин, т.пл. 13б 138°С, выход 18% и соответствующий 8 (Л, -метил-8В -карбоме- токсиизомер, т. пл. 233-235 С (с разл.). выход 35% Анализ дл D -б,8-диметпл-8с -кар- бометоксиэрголина: Найдено % С 72,29; Н 7,28; М 9,43. С 72,46; Н 7,43; Вычислено, % N 9,39. Анализ дл 1) -6, -диметил-8 ft карбоме токсиэрголина: Найдено, % : С 72,73; Н 7,69; N9,64. Вычислено, % : С 72,46; Н 7,43; N 9,39. П р и М е р 2. По методике, описанной в примере 1, метил-9, 1О-дигидролизергат алкилируют хлорацетонитрилом в присутствии тетраметилпиперидипа и н-бу- тиллнти в ТГФ в качестве растворнтел ;i получают смесь 8с/, -карбомотокси8 р -цианометил-и 8 с -цианомотил-8 А - лар6ометокс1;п13омеров. Остаток, полученный упариванием хлороформного экстракта исходной реакцпоппой смеси, содержащий смесь изомеров, подвергают хроматографии пад флориснлом с применением в 56 качестве элюенга хлороформа с 5% эганола . Фракции, которые по данным тонкослойной хроматографии содержат каждый изомер, соедин ют, растворитель упаривают и остаток перекриста лизовывают. D-6-Метил-8 ft -цианометил-8 с -карйометоксиэрголйв , который из двух изоме ров менее пол рный, найден в первых фра ци х. После перекристаллизации из смеси эфира с гексаном т. пл. этого изомера 179-180° С. Найдено, %: С 7О,41; Н 6,55; N 13, 19. Вычислено, % : С 7О,57: Н 6,55: N12,99. ) -6-Метил-8с(( -цианометил-8ft - карбометоксиэрголин вл етс более пол рным , чем его изомер, но менее пол рным , чем исходное соединение. Температура плавлени полученного соединени после выделени хроматографией и пере кристаллизации из смеси эфира с гексаном 22О-223°С ( с разл.). С 7О,32; Н 6,79; Найдено, (S13,27. Вычислено, % С 7О, .57; Н 6,55: N 12,99. П р и м е р 3. По методике примера 1 метил-9, 1О-дигидролизергат подверга взаимодействию с метиловым эфиром хлор угольной кислоты в присутствии тетраме- тилпиперидина и н-бутиллити в растворе ТГФ. D -6-Метил-8,8-дикарбометолсиэрголин , образующийс в результате указанной реакции, выдел ют по методике пр мера 1 и очищают над флорисилом с применением в качестве элюента смеси (1:1 хлороформа с эфиром. Фракции, которые по данным тонкослойной хроматографии со держат J) -6-метил-8,8-дикарбометокси- эрголин, соедин ют и остаток после упаривани растворител перекристаллизовы- вают из смеси эфира с гексаном. Получаю кристаллы, т.пл. 164-165 С. Найдено, % : С 66,78; Н 6,51; N7,95. Вычислено, % : С 66,65 Н 6,48; N8,18. Пример 4.Раствор Юг диизопропилами на в 15Омл ТГФ охлаждают ло -75 Спримед ленном добавлении 60мг 1,6М раствора Н-бутиллити вгексане. Затем прикапывают раствор 7,0 г мотнллизергата в 12О мл ТГФ. Полученный осадок гювьпиаот в зкость раствора, поэтому к ному прили вают 12О мл,ТГФ. Далее быстро добавл юг раствор 12,4 мл йодистого метила в 1ОО мл ТГФ. Во врем дооовлогГ11Я TeMiie ратура повышаетс до -49 С. После этого реакционную смесь обрабатывают вод7 ным раствором уксусной кислоты дл разложени присутствующих металлоорганических примесей, а затем разбавл ют водой. Водный слой подщелачивают разбавленным водным раствором аммиака, р -6, . о /-/ J мегнл-8 С(,-1сарбометоксиэрголен-9 и его 8 G -метил-8 Л -карбометоксиизомер, нерастворимые в водно-щелочном слое, выдел ют и экстрагируют этилацетатом. Экстракт отдел ют, промывают водой, а затем насыщенным водным раствором хлористого натри . После выделени и высушивани летучие компоненты органического сло удал ют упариванием. Хлороформный раствор полученного остатка фильтруют через флорисил и далее кристаллизуют ) -6,8 j3 -димет11л-8с/ч. -карбометоксиэрголен-9 . После перекристаллизации этого соединени из смеси эфира с гексаном образуютс кристаллы, т. пл. 117-119 С. Найдено, Jo : С 73,17; Н 6,89; N 9,24. Вычислено, % : С 72,95; Н 6,8О; N 9,45. Хроматографи над флорисилом остатка, полученного упариванием маточной жидкости вышеописанного процесса кристаллизации досуха, с применением хлороформа в качестве элюента приводит к получению исходного) -6,8Jb-диметил-8 0 -карбометоксиэрголена-9 , а в промежуточной фракции -D 6,8с -диметил-8 ft-карбометокс 1эрголена-9 , т. пл. 2О6-2О8 С ( с разл,) поале перекристаллизации из эфира. 72,68; Н 7,05; Найдено,/о N 9,43. С 72,95; Н 6,8О; Вычислено, .% N 9,45. Пример 5. Раствор, содержащий 1,6 г диизопропиламина в 2О мл ТГФ, охлаждают до -45 С, после чего к нему приливают 1О мл 1,6 М раствора н-бутиллити в гексане с такой скоростью, чтобы температура поддерживалась в пределах (-45)-(-35) С. По окончании добавлени н-бутиллити реакционную смесь перемешивают и охлаждают в атмосфере азота в течение 15 мин. Затем приливают раствор 1,15 г метиллизергата в 25 мл ТГФ с такой скоростью, чтобы температура реакцЛ/ подперЛчЛБ лась ниже -35 С. Дл снижсн1 в зкости раствора к ноглу прибавл ют лог,,ггельно 1О мл ТГФ. Дс.лее реакционную Mt.ccy охлак;ают и перо- мешиврлот в йтмосфоро азота в течение 15 мин, .юсло чего приливают раствор, содержащий 1,2 I- хлорацетонитрила в 1О мт ТГФ. Температуру реакционной смеси довод т до 6 С D течение 25 мин, а затем
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US05/530,320 US3968111A (en) | 1974-12-06 | 1974-12-06 | 8,8-Disubstituted-6-methylergolines and related compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU627757A3 true SU627757A3 (ru) | 1978-10-05 |
Family
ID=24113222
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU752194708A SU627757A3 (ru) | 1974-12-06 | 1975-12-04 | Способ получени производных 8,8-дизамещенных 6-метилэрголинов или их солей |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US3968111A (ru) |
JP (1) | JPS5813542B2 (ru) |
AR (1) | AR211257A1 (ru) |
AT (1) | AT348142B (ru) |
AU (1) | AU505194B2 (ru) |
BE (1) | BE836309A (ru) |
BG (1) | BG33289A3 (ru) |
CA (1) | CA1064918A (ru) |
CH (1) | CH605937A5 (ru) |
CS (1) | CS199610B2 (ru) |
DD (1) | DD123750A5 (ru) |
DE (1) | DE2554629A1 (ru) |
DK (1) | DK146128C (ru) |
ES (1) | ES443279A1 (ru) |
FR (1) | FR2293204A1 (ru) |
GB (1) | GB1535214A (ru) |
GR (1) | GR59201B (ru) |
HU (1) | HU173985B (ru) |
IE (1) | IE42198B1 (ru) |
IL (1) | IL48572A (ru) |
NL (1) | NL7514177A (ru) |
PH (1) | PH13133A (ru) |
PL (1) | PL102611B1 (ru) |
RO (1) | RO64606A (ru) |
SE (1) | SE421528B (ru) |
SU (1) | SU627757A3 (ru) |
YU (1) | YU304575A (ru) |
ZA (1) | ZA757510B (ru) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3968111A (en) * | 1974-12-06 | 1976-07-06 | Eli Lilly And Company | 8,8-Disubstituted-6-methylergolines and related compounds |
USRE30219E (en) * | 1974-12-06 | 1980-02-19 | Eli Lilly And Company | Method of preparing 8,8-disubstituted-6-methylergolines and related compounds |
US4054567A (en) * | 1975-08-11 | 1977-10-18 | Eli Lilly And Company | 6-Methyl-8β-hydroxymethyl-8-γ-substituted-9-ergolene compounds |
US4098790A (en) * | 1976-09-15 | 1978-07-04 | Eli Lilly And Company | Ergoline chlorination process |
US4238486A (en) * | 1979-11-23 | 1980-12-09 | Merck & Co., Inc. | Indolobenzoxazines |
US4382940A (en) * | 1979-12-06 | 1983-05-10 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Ercoline derivatives and therapeutic compositions having CNS affecting activity |
DE3001752A1 (de) * | 1980-01-16 | 1981-07-30 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | Verfahren zur herstellung von 8(alpha)-substituierten 6-methylergolinen |
CH644606A5 (de) * | 1980-09-23 | 1984-08-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur isomerisierung von 9,10-dihydrolysergsaeurederivaten. |
US4801712A (en) * | 1985-06-24 | 1989-01-31 | Eli Lilly And Company | 2-Alkyl(or phenyl)thio-6-n-alkylergolines are dopamine D-1 antagonists without D-2 agonist activity |
US20030181488A1 (en) * | 2002-03-07 | 2003-09-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH344731A (de) * | 1956-05-18 | 1960-02-29 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen, am Indolstickstoff alkylierten Derivaten der Lysergsäure-Reihe |
US2861074A (en) * | 1956-10-22 | 1958-11-18 | Lilly Co Eli | Substituted hydroxyergolenes |
BE755211A (fr) * | 1969-08-29 | 1971-02-01 | Spofa Usines Pharma Reunies | Procede de preparation des nouvelles amides de l'acide d-6-methyl-8-ergolin/i/yle/acetique et de leurs sels, ainsi que les produits obtenus |
AR206772A1 (es) * | 1972-07-21 | 1976-08-23 | Lilly Co Eli | Procedimiento para preparar una nueva d-2-halo-6-metil-8-ciano(carboxamido)metil ergolina |
US3968112A (en) * | 1974-08-02 | 1976-07-06 | Eli Lilly And Company | Synthesis of penniclavine and elymoclavine |
US3968111A (en) * | 1974-12-06 | 1976-07-06 | Eli Lilly And Company | 8,8-Disubstituted-6-methylergolines and related compounds |
-
1974
- 1974-12-06 US US05/530,320 patent/US3968111A/en not_active Expired - Lifetime
-
1975
- 1975-11-20 CS CS757861A patent/CS199610B2/cs unknown
- 1975-11-28 ZA ZA757510A patent/ZA757510B/xx unknown
- 1975-11-28 GR GR49485A patent/GR59201B/el unknown
- 1975-11-29 RO RO7500084073A patent/RO64606A/ro unknown
- 1975-11-30 IL IL48572A patent/IL48572A/xx unknown
- 1975-12-01 GB GB49208/75A patent/GB1535214A/en not_active Expired
- 1975-12-01 CA CA240,828A patent/CA1064918A/en not_active Expired
- 1975-12-02 PH PH17826A patent/PH13133A/en unknown
- 1975-12-02 AU AU87181/75A patent/AU505194B2/en not_active Expired
- 1975-12-03 AR AR261466A patent/AR211257A1/es active
- 1975-12-03 JP JP50144580A patent/JPS5813542B2/ja not_active Expired
- 1975-12-03 YU YU03045/75A patent/YU304575A/xx unknown
- 1975-12-03 HU HU75EI656A patent/HU173985B/hu unknown
- 1975-12-04 DK DK547475A patent/DK146128C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-12-04 CH CH1580075A patent/CH605937A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-12-04 FR FR7537118A patent/FR2293204A1/fr active Granted
- 1975-12-04 NL NL7514177A patent/NL7514177A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-12-04 PL PL1975185227A patent/PL102611B1/pl unknown
- 1975-12-04 DE DE19752554629 patent/DE2554629A1/de not_active Withdrawn
- 1975-12-04 SU SU752194708A patent/SU627757A3/ru active
- 1975-12-04 IE IE2644/75A patent/IE42198B1/en unknown
- 1975-12-05 AT AT928075A patent/AT348142B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-12-05 ES ES443279A patent/ES443279A1/es not_active Expired
- 1975-12-05 BE BE1007063A patent/BE836309A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-12-05 BG BG031707A patent/BG33289A3/xx unknown
- 1975-12-05 SE SE7513753A patent/SE421528B/xx unknown
- 1975-12-05 DD DD189911A patent/DD123750A5/xx unknown
-
1976
- 1976-01-19 US US05/650,582 patent/US4075212A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SU627757A3 (ru) | Способ получени производных 8,8-дизамещенных 6-метилэрголинов или их солей | |
Buchman et al. | Cyclobutane Derivatives. I. 1 The Degradation of cis-and trans-1, 2-Cyclobutane-dicarboxylic Acids to the Corresponding Diamines | |
US4284797A (en) | Process for separating mixtures of 3- and 4-nitrophthalic acid | |
EP0147915B1 (en) | New azulene derivatives useful as anti-ulcerative and anti-flammatory agents | |
NO317997B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av et naftyridinkarboksylsyrederivat (metansulfonat-sesquihydrat) | |
SU645581A3 (ru) | Способ получени -2-галоид-6- метил-8-цианометил или -2-галоид6-метил-8-карбоксамидометилэрголинов | |
SU576928A3 (ru) | Способ получени производных 1он-тиено(3,2-с) (1) бензазепина или их солей | |
SU1055333A3 (ru) | Способ получени алкалоидов типа лейрозина или их кислых аддитивных солей | |
SU545262A3 (ru) | Способ получени производных 4-оксо4н-пирано-(3,2-с) хинолин-2-карбоновых кислот или их солей | |
DK161646B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af ergolinderivater og farmaceutisk acceptable salte heraf | |
CS228518B2 (en) | Method for producing ergoline being substituted in position 8a,fa | |
JPS6332796B2 (ru) | ||
US4697017A (en) | Process for the preparation of 2-bromo-α-ergocryptine | |
CA1202625A (en) | Process for the preparation of 5, 11-dihydro-11-[(4- methyl-1-piperazinyl)acetyl]-6h-pyrido[2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-ones | |
SU493965A3 (ru) | Способ получени д-2-замещенных-6-алкил8-замещенных эрголинов | |
SU603336A3 (ru) | Способ получени эфиров оксимов или их солей | |
EP0119091B1 (en) | 2,2-diethoxypropionic acid derivatives | |
SU474978A3 (ru) | Способ получени производных 11 -метилстероидов | |
SU730308A3 (ru) | Способ получени производных имидазо (1,5-а) /1,4/- диазепина или их солей | |
US4174451A (en) | 2-Furyl-(3,4-dimethyl-2-pyridyl)-carbinol | |
Lin et al. | Synthesis of Some Isocoumarin Derivatives | |
EP0054892B1 (en) | Synthesis of indolines | |
US4791199A (en) | Process for antiarrhythmic 1,3-diazabicyclo[4.4.0]dec-2-en-4-ones | |
Godefroi | 5-Pyrimidinecarboxylic Acid and Some of Its Derivatives | |
US4051150A (en) | 3-(2-Dialkylamino-2-dialkylphosphonylvinyl)-6,11-dihydrodibenzo-[b.e.]-thiepin-11-one |