SU627757A3 - Способ получени производных 8,8-дизамещенных 6-метилэрголинов или их солей - Google Patents

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых сингетических производных класса алкалоидов спорыньи, а именно 8,8-дизамещенных 6-метилэрголинов общей формулы где ft -карбомегоксигруппа или групна формулы СИ 2 Z. ; Z -водород или цианогруппа; atk -метил; пунктирна  лини  указывает на возможное присутствие двойной св зи, или их солей, которые про вл ют фармакологическую активнос -ь и могут найти при менение Б качестве фармацевтических препа ратов. Известен способ получени  производных 8-замещенных D -6-метилэрголинов общей ормулы(Н. где R , - цианогруппа; К,2. водород, метил, взаимодействием хлорпроизводного общей формулыСН2(11 . к-сн, 3 где Rf пмеег вышеуказанные значени  с цианидом нагри  в среде димегилсульфоксида при температуре 12О С в атмо фере азота l . Цель изобретени  - расширение ассор тимента соединений,обладающих биологической активностью. Предлагаемый способ заключаетс  в том, что соединение общей формулы гдеаС1с и пунктирна  лини  имеют вышеуказанные значени , подвергают взаимодействию с соединением общей формулы R ) , где R имеет вышеуказанные значени ; X - галоген, в присутствии негидролитического основани , такого, как н - бугиллитий/гег раметилпиперидин или н - бутиллитий/дии пропиламин в среде тетрагидрофурана при (75) - (+6)°с. При использовании в качестве негид- ролитического основани  н-бутиллитнй/те раметилпиперидина процесс провод т пред почтительно при (-1О) - (+6) С, а в сл чае, когда в качестве негидролитическог основани  используют н-бутиплитий/диизо пропиламин, процесс провод т при температуре от -75 С до +6 С. Целевые соединени  выдел ют известными методами в свободном виде или в виде солей таких кислот, как сол на , ук сусна , малеинова , винна , фосфорна , серна , бензойна  или п-толуолсульфоно- ва . Пример 1. Раствор, содержащий 11,5 г тетраметиппиперидина в 1ОО мл тетрагидрофурана (ТГФ), охлаждают до примерно -1О С, после чего добавл ют к нему 5О мл н-бутиллити  в виде 1,6 раствора в гексане с такой скоростью, чтобы температура оставалась равной (-Ю)-(-2) С. Полученную смесь переме шивают при охлаждении в атмосфере азота в течение примерно 2О мин. Затем к реакционной массе приливают раствор 5,7 г- метилдигидролизергата 125 мл ТГФ со скорос1ъю, достаточной дл  поддержани  температуры в пределах (-1О) -(-5) С. Образовавшуюс  реакционную смесь перемешивают при охлажде п-1и в Q 7 мосфере азота в течение примерно 15 мин, после чего быстро добавл ют раствор 3, б г йодисто ГС метила в 5ОмлТГФ. Температура повышаетс  от -9 С до примерно 1 С, а затем ее постепенно повышают до б С в течение 35 мин.Далее реакционную массу разлагают приливанием водного раствора уксусной кислоты. Кислотный слой разбавл ют водой, после чего подщелачивают твердым бикарбонатом натри . Образовавшийс  в результате вышеуказанной реакци В -6,8-диметил-8-карбоксиметилэрголин не растворим в щелочном слое и выдел етс . Выделивщеес  соединение экстрагируют хлороформом. Хлоро- формный слой отдел ют и высушивают, а хлороформ удал ют упариванием. Тонкослойна  хроматографи  полученного остатка показывает присутствие двух п тен, менее пол рных, чем дл  исходного метилдигидролизергата . Эти п тна соответствуют двум изомерам, - сС - метил - и Jj -метилизомерам , которые образуютс  в вышеуказанной реакции. Остаток снова раство- э ют в хлороформе и фильтруют через 25О г флорисила, получа  смесь двух изомеров , имеющих структуру) -6,8-диметил-8-карбометоксиэрголина . Эту смесь подвергают хроматографии над 25О г флорисила с применением в качестве элюента смеси хлороформа с эфиром. Получают J)6,8-В -димегил-8в -карбометокси- эрголин, т.пл. 13б 138°С, выход 18% и соответствующий 8 (Л, -метил-8В -карбоме- токсиизомер, т. пл. 233-235 С (с разл.). выход 35% Анализ дл  D -б,8-диметпл-8с -кар- бометоксиэрголина: Найдено % С 72,29; Н 7,28; М 9,43. С 72,46; Н 7,43; Вычислено, % N 9,39. Анализ дл 1) -6, -диметил-8 ft карбоме токсиэрголина: Найдено, % : С 72,73; Н 7,69; N9,64. Вычислено, % : С 72,46; Н 7,43; N 9,39. П р и М е р 2. По методике, описанной в примере 1, метил-9, 1О-дигидролизергат алкилируют хлорацетонитрилом в присутствии тетраметилпиперидипа и н-бу- тиллнти  в ТГФ в качестве растворнтел  ;i получают смесь 8с/, -карбомотокси8 р -цианометил-и 8 с -цианомотил-8 А - лар6ометокс1;п13омеров. Остаток, полученный упариванием хлороформного экстракта исходной реакцпоппой смеси, содержащий смесь изомеров, подвергают хроматографии пад флориснлом с применением в 56 качестве элюенга хлороформа с 5% эганола . Фракции, которые по данным тонкослойной хроматографии содержат каждый изомер, соедин ют, растворитель упаривают и остаток перекриста лизовывают. D-6-Метил-8 ft -цианометил-8 с -карйометоксиэрголйв , который из двух изоме ров менее пол рный, найден в первых фра ци х. После перекристаллизации из смеси эфира с гексаном т. пл. этого изомера 179-180° С. Найдено, %: С 7О,41; Н 6,55; N 13, 19. Вычислено, % : С 7О,57: Н 6,55: N12,99. ) -6-Метил-8с(( -цианометил-8ft - карбометоксиэрголин  вл етс  более пол рным , чем его изомер, но менее пол рным , чем исходное соединение. Температура плавлени  полученного соединени  после выделени  хроматографией и пере кристаллизации из смеси эфира с гексаном 22О-223°С ( с разл.). С 7О,32; Н 6,79; Найдено, (S13,27. Вычислено, % С 7О, .57; Н 6,55: N 12,99. П р и м е р 3. По методике примера 1 метил-9, 1О-дигидролизергат подверга взаимодействию с метиловым эфиром хлор угольной кислоты в присутствии тетраме- тилпиперидина и н-бутиллити  в растворе ТГФ. D -6-Метил-8,8-дикарбометолсиэрголин , образующийс  в результате указанной реакции, выдел ют по методике пр мера 1 и очищают над флорисилом с применением в качестве элюента смеси (1:1 хлороформа с эфиром. Фракции, которые по данным тонкослойной хроматографии со держат J) -6-метил-8,8-дикарбометокси- эрголин, соедин ют и остаток после упаривани  растворител  перекристаллизовы- вают из смеси эфира с гексаном. Получаю кристаллы, т.пл. 164-165 С. Найдено, % : С 66,78; Н 6,51; N7,95. Вычислено, % : С 66,65 Н 6,48; N8,18. Пример 4.Раствор Юг диизопропилами на в 15Омл ТГФ охлаждают ло -75 Спримед ленном добавлении 60мг 1,6М раствора Н-бутиллити вгексане. Затем прикапывают раствор 7,0 г мотнллизергата в 12О мл ТГФ. Полученный осадок гювьпиаот в зкость раствора, поэтому к ному прили вают 12О мл,ТГФ. Далее быстро добавл  юг раствор 12,4 мл йодистого метила в 1ОО мл ТГФ. Во врем  дооовлогГ11Я TeMiie ратура повышаетс  до -49 С. После этого реакционную смесь обрабатывают вод7 ным раствором уксусной кислоты дл  разложени  присутствующих металлоорганических примесей, а затем разбавл ют водой. Водный слой подщелачивают разбавленным водным раствором аммиака, р -6, . о /-/ J мегнл-8 С(,-1сарбометоксиэрголен-9 и его 8 G -метил-8 Л -карбометоксиизомер, нерастворимые в водно-щелочном слое, выдел ют и экстрагируют этилацетатом. Экстракт отдел ют, промывают водой, а затем насыщенным водным раствором хлористого натри . После выделени  и высушивани  летучие компоненты органического сло  удал ют упариванием. Хлороформный раствор полученного остатка фильтруют через флорисил и далее кристаллизуют ) -6,8 j3 -димет11л-8с/ч. -карбометоксиэрголен-9 . После перекристаллизации этого соединени  из смеси эфира с гексаном образуютс  кристаллы, т. пл. 117-119 С. Найдено, Jo : С 73,17; Н 6,89; N 9,24. Вычислено, % : С 72,95; Н 6,8О; N 9,45. Хроматографи  над флорисилом остатка, полученного упариванием маточной жидкости вышеописанного процесса кристаллизации досуха, с применением хлороформа в качестве элюента приводит к получению исходного) -6,8Jb-диметил-8 0 -карбометоксиэрголена-9 , а в промежуточной фракции -D 6,8с -диметил-8 ft-карбометокс 1эрголена-9 , т. пл. 2О6-2О8 С ( с разл,) поале перекристаллизации из эфира. 72,68; Н 7,05; Найдено,/о N 9,43. С 72,95; Н 6,8О; Вычислено, .% N 9,45. Пример 5. Раствор, содержащий 1,6 г диизопропиламина в 2О мл ТГФ, охлаждают до -45 С, после чего к нему приливают 1О мл 1,6 М раствора н-бутиллити  в гексане с такой скоростью, чтобы температура поддерживалась в пределах (-45)-(-35) С. По окончании добавлени  н-бутиллити  реакционную смесь перемешивают и охлаждают в атмосфере азота в течение 15 мин. Затем приливают раствор 1,15 г метиллизергата в 25 мл ТГФ с такой скоростью, чтобы температура реакцЛ/ подперЛчЛБ лась ниже -35 С. Дл  снижсн1   в зкости раствора к ноглу прибавл ют лог,,ггельно 1О мл ТГФ. Дс.лее реакционную Mt.ccy охлак;ают и перо- мешиврлот в йтмосфоро азота в течение 15 мин, .юсло чего приливают раствор, содержащий 1,2 I- хлорацетонитрила в 1О мт ТГФ. Температуру реакционной смеси довод т до 6 С D течение 25 мин, а затем