SU1017167A3

SU1017167A3 - Способ получени @ -5-ацетамидо-4,5,6,7-тетрагидро-2н-бензо/с/пиррола

Info

Publication number: SU1017167A3
Application number: SU802959598A
Authority: SU
Inventors: Джеймс Бах Николас; Карл Корнфельд Эдмунд
Original assignee: Эли Лилли Энд Компани (Фирма)
Priority date: 1979-01-22
Filing date: 1980-08-13
Publication date: 1983-05-07
Also published as: JPS6242897B2; KR830000654B1; PL122317B1; HU179169B; SU1053748A3; PL122801B1; SU1128835A3; HU182754B; CS235078B2; JPS55100362A

Abstract

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ dl-5-АЦЕТАМИДО-4 ,5,6,7-ТЕТРАГИДРО-2Н-БЕНЗО (С)ПИРРОЛА формулы - HCOCHj отличающийс тем, что соединение формулы -UHtOtHj , UOOtt ввод т во взаимодействие с медным порошком в присутствии хинолина при 200-210С.

Description

Изобретение относитс к способу получени ё1-5-ацетамидо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-бензо (С)пиррола формулы (1)

NHdOiiHs

который может найти применение в качестве промежуточного продукта в химикофармацевтической промышленности , например, при получении соединений , используемых в качестве антогонистов допамина при лечении синдрома Паркинсона и в качестве ингибиторов секреции пролактина.

Известна реакци декарбоксилировани непредельных кислот при кип чении с медным порошком в хинолине Cl .

Цель изобретени - получение нового соединени , вл ющегос про жуточным продуктом в синтезе замещенных dl-4 ,5,6,7-тeтpaгидpo-2H-бeнзo (c)пиppoлoв, обладающих ценными фармакологическими свойствами

Поставленна цель достигаетс способом получени соединени формулы (1),заключающимс в том, что соединение формулы (II)

{ N-UHCoCHj

Ш NtiQOfl

взаимодействует с медным порошком в присутствии .хинолина при 200210С .

Наличие заместител у п того углеродного атома в бензо (с/пиррольном или изоиндольном кольце вводит центр асимметрии в эту молекулу. Поэтому соединение формулы включает два оптических изомера, встречающихс как dl-napa или рацемат. Разделение dl-пары формулы (1) на ее оптические антиподы может быть осуществлено известными способами.

Гидролиз в основных услови х ацильной группы приводит к получению свободного амина dl-5-амино-4 ,5,6,7-тетрагидро-2Н-бензо(с)пиррола , который может быть использова в качестве промежуточного соединени в синтезе замещенных dl-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-бензо (с)пирролов, путем восстановительного алкилировани или взаимодействи с галоидалкилом или гаЛоидангидридом с последующим взаимодействием с восстандвителем .

Пример.. dl-5-Ацетамидо-4 ,5,6,7-тетрагидро-2Н-бензо(с)пиррол . К раствору 6,7 г 4-ацетамидо-циклогексанона в 150 мл безводного этанола добавл ют 25 мл этилортоформиата , содержащего немного кристалликов моногидрата п-толуолсульфо5 кислоты. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды 16 ч, затем упаривают в вакууме . Остаток, включающий диэтил- . кеталь, раствор ют в 200 мл толуол а, толуол удал ют отгонкой в атмосфере азота. Раствор охлаждают, промывают водным раствором бикарбоната натри и сушат. Дополнительное выпаривание толуола

с дает остаток, содержащий 4-ацетамидо-1-этоксициклогексан с т.пл. 100-102°С (после перекристаллизации из смеси эфира с гексаном), вы-/ ход 6,2 г.

Раствор 3 г 4-ацетамидо-1-эток0 си-циклогексана в 40 мл диоксана добавл ют медленно к раствору 3,2 г эфира 1,2,4,5-тетразиндикарбоновой кислоты в 100 мл диоксана. Реакционную смесь перемешивают при ком5 ватной температуре около трех дней, спуст это врем тонкослойна хроматограмма показывает наличие одного основного п тна с некоторыми второстепенными п тнами.

0 Реакционную смесь выпаривают в вакууме, полученный остаток раствор ют в хлороформе и хлороформный раствор хроматографируют на 200 г флорисила, использу хлороформ, сос держащий возрастающие количества

(.2-5%) метанола, в качестве элюируюЩего средства. Фракции с содержанием одного п тна основного вещества, согласно тонкослойной хроматограмме, объедин ют и растворитель из объединенных фракций удал ют в вакууме. Остаток кристаллизуют растиранием с эфиром, т.пл. 137- 39С, выход 3,21 г.

Перекристаллизаци остатка из смеси растворителей эфир-метанол

5 дает dl-6-aцeтaмидo-l,4-ди(карбометокси )-5,6,7,8-тетрагидробензо (d)пиpидaзин с т.пл. 143-144С. Найдено, %: С 54,75; Н 5,64; N13,49

( п Вычислено, %: С 54,72/ Н 5,58,

N 13,67.

К раствору 2,59 г dl-6-ацетамидо-1 ,4-ди-(карбометокси)-5,6,7, 8 тeтpaгидpoбeнзo(d)пиpидaзинa в 100 мл лед ной уксусной кислоты

добавл ют 5 г цинковой пыли и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре около 24 ч. Спуст еще 6 ч добавл ют дополнительно 5 г цинковой пыли. Реакционную смесь затем фильтруют дл удалени непрореагировавшей цинковой пыли и полученный в результате фильт рат выливают на лед. Фильтрат подщелачивают 14%-ным водным раствором

5 гидроокиси аммони и щелочную смесь

экстрагируют несколько- раз смесью хлороформа с изопропанолом. Объединенные экстракты промывают насыщенным водным раствором хлористого натри и затем высуишвают. Выпаривание растворител дает dl-5-ацетамидо-1 ,3-ди(карбометокси)-4,5,6,7,-тетра .гидро-2Н-бензоСс)пиррол с выходом 1,83 г. Перекристаллизаци из метанола дает кристаллическое веще-г ство с т.пл. 231-232С. Найдено, %: С 57,05; Н 5,99;N 9,26.

(eNa05Вышслено , %: С 5,14; Н 6,16;N 9,52

Реакционную смесь, содержащую 1,8 г ё1-5-ацетамидо-1,3-ди(карбометокси )-4, 5,6,7-тетрагидро-2Н-бензо (с)пиррола, 80 мл тетрагидрофурана и 20 мл 2н. водного раствора гидроокиси натри , кип т т с обратным , холодильником в атмосфере азота в течение примерно 3 ч, затем охлаждают и упаривают в вакууме. Остаток раствор ют в 25 мл водщ и водный раствор подкисл ют добавлением 1%-ного водного раствора сол ной кислоты. Образовавшийс осадок 1,1 г (66%) 41-5-ацетамидо-1,3 дикарбокси-4 ,5,6,7-тетрагидро-2Н-бенз ( с)пиррола отфильтровывают. Пёрекрситаллизацй из смешанного растворител бензол-метанол дает кристаллическую дики слоту с т.пл. 233-235 С (с разложением).

Найдено, %: С 53,90; Н 5,37 N 10,45 .

Вычислено, %: С 54,13,- Н 5,30;

5,N 10,52.

Реакционную смесь, полученную из 850 мг 1Г-5-ацетамидо-1,3-дикарбокси-4 ,5,6,7-тетрагидро-2Н-бензо(с)пиррола , 50 мг медного порошка и 25 мл

10 хинолина, нагревают до 200°С в атмосфере азота. Выделение газа становитс заметным при температуре, близкой к 150С. Нагрева в пределах 200-210с и перемешива 15 мин, реак 5 ционную смесь выливают на лед. Полученную водную смесь экстрагируют хлороформом и хлороформный экстракт отдел ют , про№двают 0,1н. водным раствором сол ной кислоты, 10%-ным вод- . ным раствором гидроокиси в вакууме

и получают О,26 г окрашенного в темный цвет масла. Хроматографирование масла на 15 г фрорисила при использовании хлороформа, содержащего 0-1% метанола в качестве элюиру25 .кндего средства, дает 40 мг dl-5-ацетамидо-4 ,5,6,7-тетрагидро-2Н-бензо (с)пиррола.

Строение соединени подтверждено ПМР-спектром с CDCl.

Claims

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ dl-5-АЦЕТАМИДО-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРО-2Н-БЕН30 (С)ПИРРОЛА формулы ни—³ отличающийся тем, что соединение формулы вводят во взаимодействие с медным порошком в присутствии хинолина при 200-210°С.

>