HU182754B - Process for preparing tetrahydro-2h-benzo/c/pyrrole derivatives - Google Patents

Description

Λ találmány tárgya eljárás A általános képletű dl-4,5,

6,7-tetrahidr o-2II-benxo/c7pirrgl-s zár máz ékok, ahol x ”

R hidrogénatomot vagy R<-C- általános képletű csoportot;

fi

Am Ell₂-csoportot, vagy-NH-C-R^ általános képletű csoportot; x

R^ metil-, etil- vagy n-propílcsoportot jelent; azzal a feltétellel, hogy R¹ nem jelent R3-C- általános képletű csoportot, ha Am jelentése NH₂-csoport és - ha Am NHg

-csoportot jelent e vegyületek savaddíciós sóinak előállítására. E vegyületek értékes közbenső termékek I általános képletű vegyületek előállítására, melyekben Am dialkilaminocsoportot jelent és amelyek dopamin-antagonisták.

Az A altalános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sói például nem mérgező savakból, mint hidrogén-kloridból, salétromsavból, foszforsavból, kénsavból, hidrogén-bromidból, hidrogén-jodldból, salétromos-savból, foszforossavból és hasonlókból, valamint nem mérgező szerves savakból, mint alifás mono- és dikarbonsavakból, fenil-szubsztituált alifás karbonsavakból, alifás hidroxi-monokarbonsavakból és -dikarbonsavakból, aromás savakból, alifás és aromás szulfonsavakból és hasonlókból származnak. így a gyógyszerészetileg elfogadható sók közé tartozik a szulfát, piroszulfát, hidrogén-szulfát, azulfit, hidrogén-szulfit, nitrát, foszfát, monohidrogén-foszfát, dihidrogén-foszfát, metafoszfát, pirofoszfát, klorid, bromid, jodid, fluorid, acetát, propionát, dekanoát, kaprilát, akrilat, formiát, izobutirát, kaprát, heptanoát, propiolát* oxalát, malonát, szukci-nát, szuberát, szebaoát, fuvarát, maleat, mandelát, butin-l_?4-dioát, hexln-1,6 dioát, benzoát, klór-benzoát, metil-benzoat, dinitro-benzoát, hidroxi-benzoát, metoxi-benzoát, ftalát, tereftalát, benzolszulfonát, toluolszulf onát, klór-benzolszulfonát* xilolszulfonát* fenil-acetát, fenil-propionát, fenil-butirat, citrát, laktat, á-hidroxi-butirát, glikollát, maist, tártarát, metánszulfonát_? propánszulfonát, naftalin-l-szulfonát, naftalin-2-azulfonát es hasonló sók.

Az A általános képletű vegyületek savaddiciós sói nem korlátozódnak a nem mérgező anionokkal képezett sókra, mivel az ilyen sók legfőbb felhasználása az illető közbenső termékek izolálásából és tisztításából áll.

Az 1.019.111. számú brit szabadalmi leírás 5-amino-izoindolokat ismertet, de ezeknek a vegyületeknek a szerkezete és felhasználása nem egyezik meg a jelen találmány szerinti vegyületekével. Ugyanígy, a 943-213· számú francia szabadalmi leírás szerinti vegyületek sem azonosak a jelen találmány szerinti anyagokkal.

Az A általános képletű uj termékeket - ahol χ h '

R hidrogénatomot vagy R -C-általános képletű csoportot;

-2182.754

Am ezek ” 3 -lRIg csoportot vagy -ΝΉ-C-R altalános képletű csoportot ;

metil-, etil- vagy n-propilcsoportot jelent;

azzal a feltétellel képletű csoportot,

3 θ , hogy R nem jelent R^-C- általános ha Am jelentése Nlig-cs oport;

- és, ha Am NHg-csoportot jelent savaddíciós sóit agy állítjuk elő, hogy a/ egy II általános képletű vegyületet - ahol R^ jelentése a fenti nátrium-glicináttál reagáltatunk, majd gyürüzárást végezve ecetsavanhidrid jelenléteben olyan A általános képletű vegyületeket kapunk, ahol

Am -NH-C-R⁵ és

H

R R —C— általános képletű csoportot jelent;

ezután a terméket bázissal reagáltatva olyan A általános képletű vegyületeket kapunk, ahol Am NH₂ ^_csoportót, és

R¹ hidrogénatomot jelent; vagy b/ egy III általános képletű vegyületet - ahol

R^ jelentése a fenti rézporral· reagáltatva kinolin jelenlétében olyan A általános képletű vegyületeket kapunk, ahol

Am -NH-O-Ir általános képletű csoportot, és

R^ hidrogénatomot jelent;

ezután lúgos hidrolízist végezve olyan A általános képletű vegyületet kapunk, ahol Am NILj-csopor tót, és

R·¹ hidrogénatomot jelent.

A találmány részletesebb ismertetésére szolgálnak a következő preparativ példák.

1. példa dl-5-Amino-4,5,6»7-tetrahidco-2H-benzo/c7 pirrol előállítása

15,5 S 4-acetamido-ciklohexanonhoz /Praser és Swingle, Can.J. Chem., 48, 2065 /1970/ szerint előállítva/ 80 g dimetil-formamid-dimetil-acetált, 1,5 ml trietil-amint~és 500 ml benzolt adunk. A reakciókeverékből· a benzolt eredeti térfogatának mintegy felére lepároljuk 1 1/2 óra alatt. Újabb 250 ml benzol hozzáadása után a reakciókeveréket éppen a benzol forráspontja alatti hőmérsékleten körülbelül 2 óra hosszat melegítjük, majd ismét eredeti térfogatának felére /250 ml/ bepároljuk. A fenti

-3182.754 eljárást még egyszer megismételjük azzal a különb a éggel, hogy a térfogatot 'az eredeti térfogat 1/3 részére /167 ml/ csökkentjük. ítz után a reakciókever éket lehűtjük és szűrjük. A szürőpo^ácsa dl-4-acetamido-2-dimetil-amlno-metilén-ciklohexanonból all; súlya 6,45 g. A szürlet bepárlása után kapott maradékot Flórisil-oszlopon kromatografáljuk, növekvő mennyiségű /0-5%/ metanolt tartalmazó kloroform-oldattal eluálva; igy további dl-4-acetamido-2-dimetil-amino-metilén-ciklohexanont kapunk; op: 132-133°C, benzolból; kitermelés 5,55 g· Összes kitermelés 12 g.

Elemi analízis:

G számított: 62,83 talált: 63»07

II N

8,65 13,52

8,38 13,12.

Kálium-glicinátot állítunk elő úgy, hogy 9 g glicint és

6,7 g kálium-hidroxidot 400 ml vízmentes etanolban reagáltatunk. A keverékhez 22*6 dl-4-acetamido-2-dimetil-amino-metilen-ciklohexanont adunk es nitrogén atmoszférában 1 3/4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakciókeveréket lehűtjük, éterrel hígítjuk és szűrjük. A 28,7 g súlyú szürötésztát 400 ml ecetsav anhidridhez adjuk és a keveréket nitrogén atmoszférában viszszafolyatás közben 1 óra hosszat forraljuk. A reakoiókever éket lehűtjük, és az illékony alkotórészeket vákuumban leporoljuk.

A maradékot kloroformban szuszpendáljuk és szűrjük. A szűrletet 350 g Elorisilen kromatografáljuk, eluensként növekvő mennyiségű /0-2 %/ metanolt tartalmazó klof ormot használunk. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint dl-2-acetil-5-acetamido-4,5,6,7-tetrahidro-2H-benzo/c7 pirrolt tartalmazó frakciókat egyesitjük és belőlük az oldószert lepároljuk. A maradékot é~ térből át kristályosítva tisztított dl-2-acetil-5-acetamido-4,

5,6,7-tetrahidro-2H-benzo/c7 pirrolt kapunk; op.: 151-155°C,kitermelés 17,7 g·

Elemi analízis:

számított: 65,43 talált: 65,72

Hidrolizis-keverék’et készítünk 5,1 g dl-2-acetil-5-acetamido-4,5,6,7-tetrahidro-2H-benzo/c7 pirrolból, 50 g nátrium-hidroxidból, 50 ml vizből és 200”ml etanolból. A keveréket nitrogén atmoszférában körülbelül 16 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük. A lehűtött keveréket vizzel higitjuk. A lúgos-vizes keveréket néhányszor metilén-diklóriddal· extraháljuk, a kivonatokat egyesitjük, telitett, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és szárítjuk. Az oldószert lepárolva a maradék dl-5-amino-4,5,6,7-tetrahidro-2H-benzo/c7 pirrolból áll. A maradékot kloroformban oldjuk és 105 g alüminium-öxidon /II. aktivitás/ átszűrjük. A szűrletet bepárolva dl-5-amlno-4,5*6,7-tetrahidro-2H-benzc/ö7 pirrolból álló 2,52 g sárga szilárd anyagot kapunk.

Tömegspektrum m/e = 136.

NME 7dmSO/CDO1₅/: maximum 6,42 ppm-nél.

Η N

7,32 12,72

7,34 12,45.

-4182.754

2. példa dl-5-Acetamido-4,5,6,7-tetrahidro-2H-benzo/c7 pírról eloállltása

6,7 g 4—acetamido-ciklohexanont /Praser éa Sv/ingle, Can. J. Chem., 48, 2065 /1970/ szerint előállítva/ 150 ml vizmentes etanolban oldunk és hozzáadunk néhány p-tolüol-szulfonsav-monohidrát-kristályt tartalmazó 25 ml etil-ortoformiátot. A reakciókeveréket környezeti hőmérsékleten körülbelül 16 óra hosszat keverjük, majd az illékony komponeneseket vákuumban lepároljuk.

A dietil-ketalt tartalmazó maradékot 200 ml toluolban oldjuk, és a toluolt nitrogén-atmoszférában addig desztilláljuk, amíg az összes dietil-ketál-l-etoxi-ciklohexán-származékka alakul át. Az oldatot lehűtjük, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk és szárítjuk. A toluolt leporolva a maradék 4-acetamido-1-etoxi-ciklohexénből áll, amely éter-hexán oldószer-elegyből átkristályositva 100-102°C-on olvad; a kitermelés 6,2 g.

g 4-acetamido-l-etoxi-ciklohexánt 40 ml dioxánban oldunk, és az oldatot lassan 100 ml dioxánban oldott 3,2 g 1,2,

4,5-tetrazin-dikarbonsav-észterhez adjuk /az utóbbi vegyületet Sauei és munkatársai, Chem. Bér., 98» 1455 /1965/ szerint állítjuk elő7· A reakciókeveréket környezeti hőmérsékleten körülbelül 3 napig keverjük; ekkor vékonyréteg-kromatográfiás lemezen egy nagyobb és több kisebb folt jelenik meg. A reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, a maradékot kloroformban oldjuk és a kloroformos oldatot 200 g Flór isiién kromatografáljuk, növekvő mennyiségű /2-5 %/ metanolt tartalmazó kloroformmal eluálva.

A r ét e^-kromatográfiásan egyetlen nagy foltot adó anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az egyesitett frakciókból az oldószert vákuumban eltávolítjuk. / maradékot éterrel eldörzsölve kristályos anyagot kapunk, amely 137-139°C-on olvad; a kitermelés 3»21 g. A maradékot éter-metanol oldószer-elegyből átkristályositva tisztított dl-6-acetamido-l,4-di/karbometoxi/-5,6,7,

8-tetrahidro-benzo/d7 piridazint kapunk; op.: 143-144°^σ·

Elemi analízis:

C Η N számított: 54,72 5,58 13,67 talált: 54,75 . 5,64 13,49·

2,59 g dl-6-acetamido-l,4-dl/karbonetoxi/-5,6,7,8-tetrahidro-benzo/37 piridazin 100 ml jégecetben oldunk. Az oldathoz 5 g cinkpört adunk, és a keveréket környezeti hőmérsékleten körülbelül egy napig keverjük. Ujább 5 g cinkpört adunk a keverékhez, majd 6 óra múlva leszűrjük a nem reagált cinkpor eltávolítása céljából, éa a szürletet jégre öntjük. A szürletet 14 n vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglugositjuk, és a lúgos keveréket néhányszor kloroform - izopropanol oldószer-eleggyel extraháljuk. A szerves kivonatokat elválasztjuk és egyesítjük, telitett, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és szárítjuk. Az oldószert lepárolva dl₌5-acetamido-l,3-di/karbometoxi/-4,5,6,7-tetrahidro-2H-benzo/c7 piffolt kapunk; a kitermelés 1.83 g· Metanolból átkristályositva a kristályos anyag 231-232^öC-on olvad.

-5182.754

Elemi analízis:

számított: talált:

G Η N

51,14 6,16 9,52

57,05 5,99 9,26.

g dl-52acetamido-l,3-di/karbometoxl/-4.5,6.7-tetrahídro-2H-Denzo/c7 pirrolhoz 80 ml tetrahidrofuránt es 20 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, A reakciókeveréket nitrogén atmoszférában visszafolyatás közben mintegy 3 óra hoszszat forraljuk, majd lehűtjük és vákuumban az illékony komponenseket lepároljuk. A maradékot 25 ml vízben oldjuk és a vizes oldatot 1 n vizes sósav-oldattal megsavanyítjuk. A hidrolízis folyamán képződött dl-5-acetamido-l,3-dikarboxi-4,5,6,7-tetrahldro-2H-benzo/c7 pirrol - oldhatatlan lévén a savas fázisban kiválik és szűréssel összegyűjthető. Benzol-metanol oldószer-keverékből átkristályositva a karbonsav op.-ja: 233-235°θ /bomlás/. Kitermelés: 1,1 g /66 %/.

Elemi analízis számított: talált:

G H

54,13 5,30

53,90 5,37

N

10,52. 10,45.

850_mg dl-5-acetamido-l_!3-dlkarboxi-4,5,6,7-tetrahidro-2H-benzo/c7 pirrolhoz 50 mg rezport és 25 ml kinolint adunk, és a kever eket nitrogén atmoszférában 200°C-on melegítjük. Amikor a hőmérséklet eléri a 150°C-t, gázképződést észlelünk. A keveréket 200-210°C-on 15 percig melegítjük, majd a reakciókeveréket jégre öntjük. A kapott vizes keveréket kloroformmal extraháljuk, a kloroformos kivonatot elválasztjuk, 0,1 n vizes sósav-oldattal, 10%-os, vizes nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel mossuk. A kloroformot vákuumban lepárolva 0,26 g sötét olaj marad vissza. 15 g Florisilen kromatografálva 0-1 % metanolt tartalmazó kloroform-eluenssel 40 mg dl-5-acetamido-4,5,6,7-tetrahidro-2H-benzo/c7 pirrolt kapunk. NMR /CDC1_Z/: maximumok

1,2,, 1,9,2,7, 4,3, 5,7, 6,5, 7,3 és 8,4 ppm-nél? A termék azonos az 1. példa szerint dl-5-acetamido-2-acetil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-benzo/c7 pirrolból dezacetilezéssel előállított vegyülettel.

Claims (1)

1. Eljárás A általános képlet! termékek - ahol 1 0 ¹ hidrogénatomot vagy R⁵-0- általános képletű csoportot;

   Am ΝΗρ-csoportot vagy -NH-C-R általános képletű csoportot;

   R^y metil-, etil- vagy n-propil-csoportot jelenj;

   1 'S ¹¹ azzal a feltétellel, hogy R nem jelent R -C- általános képletű csoportot, ha Am NH₂-csoportot jelent és - ha Am Nl^-csoportot jelent - e vegyületek savaddiclós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy

   -6182.754 a/ egy II általános kéjaletü vegyületet - ahol jelentése a fenti - nátrium-glicinattal reagáltatunk, majd ecetsavanhidrid jelenlétében gyürüzárást végezve olyan A altalános képletű vegyületeket kapunk, ahol

   Am -ΝΙΊ-C-R⁹ és

   R^a' R-*-C- általános képletű csoportot jelent;

   ezután a terméket bázissal reagáltatva olyan A általános képletű vegyületeket kapunk, ahol

   Am NH₂-csoportót, és

   R hidrogénatomot jelent; vagy b/ egy III általános képletű vegyületet - ahol

   R⁵ jelentése a fenti kinolin jelenlétében rézporral reagáltatva olyan A általános képletű vegyületet kapunk, ahol .0 ” 3

   Am -NH-G-R általános képletű csoportot, és

   R¹ hidrogénatomot jelent;

   ezután lúgos hidrolízist végezve olyan A általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol Am NH₂-csoportót, és .

   R¹ hidrogénatomot jelent.