SU1053748A3 - Способ получени тетрагидро 2 @ бензо-/ @ /-пиррола - Google Patents

Abstract

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТЕТРАГИДРО-2Н-БЕНЗО- СЗ-ПИРРОЛА обгаёй формулы (I) ir где Rf - водород или метил; Rij - метил, этил или н-пропил, отличаюшийс  тем, что dl-5-амино-4,5,6,7-тетрагидро-2Нбензо- (с)-пиррол формулы ищ r-V ШГ -у подвергают взаимодействию с соответствующим , альдегидом и затем восстанавливают цианборгидридом иатри  и в случае необходимости соединение g формулы t , где R, - водород, обрабатывают йодистым метилом .

Description

У1

:о

4

эо

натри . Этилацетатный слой затем сушат и этилацетатудал ют из него выпариванием. Эфирный раствор полученного в результате выпаривани  остатка хроматографируют на 35 г флориэила, использу  эфир в качестве элюируквдего средства. Фракции, имеющие гго тонкослойной хроматографии содержание dE -2-метил-5-ди-н-пропиламино-1 ,5,б,7-тетрагидро-2Н-бенэо- c5J-пиррола , объедин ют и растворитель из них удал ют в вакууме. ЯМР остатка, полученного таким образом, показывает , что получений -2-метил-5-дин-пропиламино-4 ,5,6,7-тетрагидро . 2Н-бензо- с) -пиррол.

Соединени  формулы (I) воздействуют на вращательное поведение в тесте с использованием крыс, обработанных 6-оксидопамином. Соединение , обладающее антидопаминовой активностью, при иньекци х вызывает у крыс вращение по контралатеральным кругам в сторону поражени  (введени ). После латентного периода, который мен етс  в зависимости от соединени , подсчитывают число оборотов в течение 15-минутного периода. Соединени  раствор ют в воде и водный раствор ввод т путем иньекции крысе внутрибрюшинно в дозе 1 мг/кг. -5-дин-пропил-амино-4 ,,7-тетрагидро2Н-бензо- с -пиррол-малеат дает в среднем 34 оборота на крысу у 1/3 крыс, подвергшихс  испытанию на вращение в вышеуказанном тесте.

Соединени  формулы (1) также по . лезны как пролактоновые ингибиторы н могут быть применены при лечении несоответствующей лактации (послеродова  лактаци ) и галактореи . Соединени  формулы (1) испытывались на ннгибирование пролактина в соответствии со следующей методикой.

Взрослые самцы крыс Sproigue BawEey весом примерно по 200 г помещены в комнату с кондиционированным воздухом и контролируем освещ&н1$ем (свет на 6 am- 8 pm) и получали вдоволь еды и пить . Каж5 Дой крысе вводили tiyreu инфекции

внутрибрюшинно 2 мг резерпина в водной суспензии за 18 ч до введени  изоиндола с целью сохранени  равномерно высокого уровн  пролактина Испытуемые соединени  растворены

0 в воде и вводились внутрнбркшинно в дозах 5-50 мг/кг. Каждое соединение введено при каждом уровне дозы груп пе из 10 интактных CSIMUOB получал5 эквивалентное количество рас5 творител . Через I ч после обработки все крысы умерщвлены путем декапитации и аликвотные пробы по 150 мкл сыворотки исследованы иа пролактин.

0

Разница между уровнем пролактина у обработанных крыс и уровнем пролактина у контрольных крыс, деленна  на уровень п|х)лактина у контрольн1ах крыс, дает процент ин5 гибировани  секреции пролактина соединени ми формулы (1). Результаты приведены в таблице.

(}Е -5-ди- (н-пропиламино) 4 ,5,6,7-тeтpaгидpo-2Hбeнзo- с -пиррол-малеат

6 -5-диэтиламино-4,,5, б, 7тетрагидро-2Н-бензо- с пиррол-малеат

При использовани  соединений формулы (I) в качестве ингибиторов секреции пролактина или дл  лечени  синдрома Паркинсона или другого фармакологического воздействи  фармацевтически активное соединение формулы (I) ввод т субъекту , страдающему болезнью Паркинсона или нуждающемус  в снижении уровн : пролактина, в количестве, эффективном дл  некоторого сн ти  (облегчени ) симптомов болезни

20

47

91

25

23

Паркинсона или дл  уменьшени  повышенного уровн  пролактина. Предпочтительно пероральное введение. При использовании парентерального введени  иньекцию провод т предпочтительно подкожно с использованием соответствующей фармацевтической рецептуры. Другие способы парентерального введени  (внутрибрюшинно , внутримышечно или внутривенно ) также  вл ютс  эффектнвными . В частности, дл  внутривен

Hbro или внутримьшечного введени  примен ют фармацевтически приемлемую соль. Дл  пероральиого 99епе ни  фармацевтически активное сое динение формулы Г) в виде свободного основани  или в виде его соли мОжет быть смешано со стандартными фармацевтическими эксципиентами и загружено,6 разъемные желатиноэные капсулы или спрессовано а таблетки . Интервал пероральной дозы составл ет примерно 0,01-10 мг/кг

веса тела и интервал парентеральной дозы состав;1 ет около 0(0025 ,5 мг/кг веса тела. Внутрибрюшинные дозы 10-35 мг/кг й-5-ди-(нпропил )-амино-4,5,6,7-тетрагидробенэо- cj -пиррол-малеата мыши не привод т к смертности, но дозы 100 - 300 . мг/кг  вл ютс  смертельными. Некоторые побочные токсичные действи  наблюдаютс  при уровне дозы 30 мг/жг.

Claims (1)

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТЕТРАГИД— РО-2Н-БЕНЗО-[cj -ПИРРОЛА общей фор- где Rf - водород или метил;

   Н<2 - метил, этил или н-пропил, отличающийся тем, что б1-5-амино-4,5,6,7-тетрагидро-2Нбенэо-[с)-пиррол формулы подвергают взаимодействию с соответствующим. альдегидом и затем восстанавливают цианборгидридом натрия и в случае необходимости соединение формулы 1 , где R, - водород, обрабатывают иодистым метилом.

   SLL.„ 1053748