Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych dl-4, 5, 6, 7-czterowodoro-2H- benzo[clpirolu o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru a Am oznacza grupe o wzo¬ rze NH-Q(= O))—R3, w którym R3 oznacza grupe metylowa, etylowa lub n-propylowa.Zwiazki o wzorze 1 stanowia cenne substancje przejsciowe stosowane do wytwarzania nowych podstawionych pochodnych dl-4,5,6,7-czterowodoro- -H2-benzo[c]pirolu, stanowiacych niezwykle ko¬ rzystne srodka agonistyczne wzgledem dopaminy, skuteczne leki w leczeniu zespolu Parkinsona i in¬ hibitory prolaktyny.Cecha sposobu wedlug wynalazku jest to, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z proszkiem miedzio¬ wym w obecnosci chinoliny.Choaiaz zwiazki o wzorze ogólnym 1 zostaly na¬ zwane jako 4,5,6,7-czterowodoro-2H-benzo(c]pirole, mozna stosowac nazwe alternatywna i okreslic je jako 4,5,6,7-czterowodoroizoindole.Obecnosc podstawnika przy atomie wegla w po¬ zycji 5 benzo[c]pirolu lulb izoindolu wprowadza do tych czasteczek centrum asymetrii. Tak wiec, zwiazki o wzorze 1 obejmuja dwa optyczne (izome¬ ry wystepujace jako para dl-czyli racemat. Roz¬ dzielenie pary dl o wzorze 1 na optyczne antypody mozna przeprowadzic znanymi sposobami.Zwiazki o wzorze 2, stanowiace zwiazki wyjscio¬ we mozna otrzymywac stosujac jako zwiazek wyj- 10 20 25 30 sciowy 4-acetamidocyklohekisanon o wzorze 3, co ilustruje schemat, ilustrujacy równiez sposób we¬ dlug wynalazku.W procesie przedstawionym na schemacie stosu¬ je sie jako zwiazek wyjsciowy wytworzony sposo¬ bem Fraser'a i Swingiem, Can. J, Chem., 48, 2065 (1970) 4-acyloamdidocykloheksanon o wzorze 3. W reakcji tego zwiazku wyjsciowego z ortomrowcza - nem etylu w obecnosci kwasowego katalizatora ta¬ kiego jak kwas p-toluenosulfonowy otrzymuje sie eter enolu tj. 4-acetamido-l-etoksycykloheksan o wzorze 4. Reakcja tej pochodnej z estrem dwu- metylowym kwasu 1,2,4,5-tetrazynodwukarboksylo- wego, otrzymanego sposobem Sauera i innych, Chem. Ber., 98, 1435 (1965), daje dwuester pdryda- zyny o wzorze 5.Redukcja dwuestru cynkiem w kwasie octowym lub innym odpowiednim ukladem redukujacym metal — kwas powoduje zmniejszenie pierscienia z wytworzeniem dl-l,3-dwukarbometoksy-5-aceta- mido-4,5,6,71czterowodoro-2H-benzo[c] pirolu o wzo¬ rze 6. Selektywna hydroliza dwuestru zasada pro¬ wadzi do wytworzenia odpowiedniego kwasu dwu- karboksylowago o wzorze 2, z którego po dekarbo¬ ksylacja za pomoca proszku miedziowego, w obec¬ nosci chinoliny, otrzymuje sie dl-5-acetamido-4,5,6, 7-czterowodoro-2H-benzo[c]pirol o wzorze 7. iSposób wedlug wynalazku ilustruje ponizszy przyklad. 122 3173 Przyklad. Wytwarzanie dl-5-acetamido-4,5,6, 7-czterowodoro-2H-benzo[c]pirolu.Do roztworu 6,7 g 4-acetamidocykloheksanonu (otrzymanego sposobem Fraser'a i Swdngle'a, Can.J. Chem. 48, 2065 (1970))-, w 150 ml bezwodnego eta¬ nolu dodaje sie 25 ml ortomTÓwczanu etylu zawie¬ rajacego pare krysztalów jednowódzianu kwasu p- toluenosulfonowego.Mieszanine reakcyjna miesza sie iprzez 16 godzin w temperaturze otoczenia, po czym odparowuje sie lotne skladniki pod zmniejszonym cisnieniem. Po¬ zostalosc zawierajaca dwuetyloketal rozpuszcza sie w 200 mi toluenu i oddestylowuje toluen w atmo¬ sferze azotu az wszystek dwuetyloketal ulegnie przekgztalCEniu w pochodna 1-etoksycykloheksanu.Roztwór chlodzi sie, przemywa wodnym roztworem wodoroweglanu sodu i suszy. Po odparowaniu to¬ luenu otrzymuje sie pozostalosc zawierajaca 4- -acetamido-1-etoksycykloheksen o __ temperaturze topnienia 100—102°C po rekrystalizacji z mieszani¬ ny eter — heksan. Wydajnosc wynosi 6^2 g.Do roztworu zawierajacego 3,2 g estru kwasu 1,2, 4,5-tetrazynodwukarboksylowego (otrzymanego spo¬ sobem Sauer'a i innych, Chem. Ber., 98, 1435 (1965)) w 100 ml dioksanu dodaje sie powoli roztwór 3 g 4-acetamido-l-etoksycykloheksenu w 40 ml dioksa¬ nu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperatu¬ rze otoczenia przez okolo 3 dni, po którym to cza¬ sie chromatografia cienkowarstwowa wskazuje obecnosc jednej glównej plamki z kilkoma mniej¬ szymi. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a otrzymana pozostalosc rozpuszcza w chloroformie. Chloroformowy roztwór poddaje sie chromatografii na 200 g Florisilu sto¬ sujac, jako eluent, chloroform zawierajacy wzra¬ stajace ilosci (2—5fti)i metanolu.Frakcje, w których po chromatografii cienko¬ warstwowej stwierdzono obecnosc substancji daja¬ cej jedna glówna plamke, laczy sie i usuwa z nich rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Po¬ zostalosc krystalizuje sie przez ucieranie z eterem.Temperatura topnienia wynosi 137!—d39°C, a wy¬ dajnosc 3,21 g. Po rekrystalizacji pozostalosc z mie¬ szaniny eter — metanol otrzymuje sie oczyszczony dl-acetamido-il,4-dwu!(karboimetoifesy)-5,6,7,8-cztero- wodorobenzo[d]pirydazyne o temperaturze topnie¬ nia 143^144°C.Wynik analizy: obliczono: C, 54,72, H 5,58, N 13,67 znaleziono: C 54,75, H 5,64, N 13,49 Do 100 ml lodowatego kwasu octowego dodaje sie 2,59 g dl-6-acetamido-l44-dwu(kaiibometokisy)-5,6,7, 8-czterowodorobenzo[d]pirydazyny, otrzymujac roz¬ twór, do którego dodaje sie 5 g pylu cynkowego.Otrzymana mieszanine miesza sie w temperaturze otoczenia przez okolo jeden dzien. Po 6 godzinach dodaje sie dodatkowo 5 g pylu cynkowego.Nastepnie mieszanine Teakcyjna saczy sie w celu usuniecia nieprzereagowanego pylu cynkowego i wylewa sie przesacz na lód. Przesacz alkadizuje sie 14 n wodnym roztworem wodorotlenku amonu a mieszanine alkaliczna ekstrahuje kilka razy mie¬ szanina rozpuszczalników chloroform-izopropanol. 12 317 4 Ekstrakty organiczne oddziela sie i laczy, po czym przemywa sie je nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i suszy. Po odparowaniu rozpuszczal¬ nika otrzymuje sie 1,83 g dl-5-acetamido-1.3-dwu 5 (kairbometoksy)-4,5,6,7-czterowodoro-2H-ibenzo[c]pi- rolu wytworzonego w powyzszej reakcji.Po rekrystalizacji z metanolu otrzymuje sie pro¬ dukt krystaliczny o temperaturze topnienia 231— —232aC. io Wyniki analizy: obliczono: C 57,14 H 6,16 N 9,52 znaleziono: C 57,05 H 5,99 N 9,26 Sporzadza sie mieszanine reakcyjna zawierajaca 15 1,8 g dl-5-acetamido-l,3-dwu czterowodoro-2H-benzo[c]pirolu,80 ml czterowodo- rofuranu i 20 ml 2n wodnego roztworu wodorotlen¬ ku sod-u. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do temperatury wrzenia, w atmosferze azotu, przez 3 20 godziny, po czym chlodzi sie i odparowuje lotne skladniki pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 25 ml wody i zakwasza sie wodny roztwór przez dodanie 1 n wodnego roztworu kwa¬ su chlorowodorowego.Wytworzona w powyzszej reakcji hydrolizy po¬ chodna dwukarboksylowa tj. dl-5-acetamido-l,3- dwukarboksy-4,5,6l7-czterowodoro-2H-benzoi[c]pirol, jako nierozpuszczalny w warstwie kwasnej, wytra¬ ca sie i zostaje odsaczony.Po rekrystalizacji z mieszaniny rozpuszczalni¬ ków benzen — metanol otrzymuje sie krystaliczna pochodna dwuka«rfooksylowa o temperaturze topnie- nia~233—235°C z rozkladem.Wyniki analizy: 35 obliczono: C 54,13 H 5,30 N 10,52 znaleziono: C 53,90 H 5,37 N 10,45 Mieszanine reakcyjna otrzymana z 850 mg dl-5- 40 acetamido-l,3-dwukarboksy-4,5,6,7-czterowodoro- 2H-benzo[c]pirolu, 50 mg proszku miedziowego i 25 ml chinoliny ogrzewa sie do temperatury 200°C w atmosferze azotu. Gdy temperatura osiaga 150°C obserwuje sie wydzielanie gazu. Ogtzewanie w gra- 45 nicach 200-^210°C prowadzi sie przez 15 minut, po czym mieszanine reakcyjna wylewa sie na lód.Otrzymana mieszanine wodna ekstrahuje sie chlo¬ roformem, ekstrakt chloroformowy oddziela sie, przemywa 01 n wodnym roztworem kwasu chloro- w wodorowego, 10% wodnym roztworem wodorotlen¬ ku sodu i w koncu woda. Usuwa sie chloroform przez odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac jako pozostalosc 0,26 g ciemnego oleju.Po chromatografii na 15 g Florisilu przy uzyciu, 55 jako eluentu, chloroformu zawierajacego do 1% me¬ tanolu otrzymuje sie 40 mg dl-5-acetamido-4,5,6,7- czterowodoro-2H-benzo[c]pirolu< Widmo NMR (CDC13): 1, 2, 1,9, 2,7, 4,3, 5,7, 6,5, 7,3, i 8,4 ppm. w Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych podstawionych po¬ chodnych dl-4,5,6,7,-czterowodoro-2H-ibenzo{c]pirolu <5 o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atorii122 317 wodoru, a Am oznacza grupe o wzorze NH-C(= = O)—R3, w kt6rym R3 oznacza grupe metylowa, etylowa lub n-propylowa, znamienny tym, ze zwia¬ zek o ogólnym wzorze 2, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z proszkiem miedziowym w obecnosci chinoliny. o ii tf-N CH(0C2H5)3[ Katalizator kna$ouy NH-CO-R3 Wzór 3 Wzór I p^NH-CO-R3 HOOC^V HN^COOH CHjOCO-^ -NH-CO-R3 Zn 0C2H5 Wzór 4- C00CH3 /\NH-C0-R3 uión NtfT00CH3 Wzór 2 \ zasada A-NH-CO-R HzórZ uni-J Wzór 5 HN- Uzór7 Schemat PL