Przedmiotem wynalazku ijeist sposób wyitwairza- nda nowych pochodnych cztarowodoro-2H-benzo [c]ipdirolu o wzorze ogólnym 1, w któryni R1 ozna¬ cza aifcom wodoru lub grupe o wzorze R3—C(=0), Am oznacza grupe NH2 lub grupe o wzorze NH—C(=0)-^R3, a R8 oznacza grupe metylowa, etylowa lufa n-propylowa z tym, ze jezeli Am oznacza grupe NH2, ito wówczas R1 ma znaczenie inne niz grupa o wzorze R3—C(=0, a takze soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami w przy¬ padku, gdy Am oznacza grupe NH2.Zwiaziki o wzorze 1 stanowia cenne substancje przejsciowe stosowane do wytwarzania nowych podstawionych pochodnych dl-4,5,6,7^czlteiiiowodoro- -2H-ibenzo([c]piirolu, istanowiacych niezwykle ko- nzystne srodki agomiistyczine wzgledem dopamdny, skuteczne leiki przeciw zaispolowi Parkinsona i (in¬ hibitory pnolaktyny.Cecha sposoibu wedlug wynalazku) jest to, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w totóryim R8 ma wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z gli- cymianem sodu a nastepnie cykiizacji w obecmo- sci .bezwodnika octowego, otrzymujac zwiazki o wzorze 1, w którym Aim oznacza grupe o wzo¬ rze NH—C(=C)—R3 a R1 oznacza grupe o wzo¬ rze R*—C(=0), po czym produkt ten ewentualnie poddaje sie reakcji z zaisada, otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w którym Am oznacza grupe NH2 a R1 oznacza aitom wodoru. 15 20 2 30 Farrrakoiogicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami zwiazków o wzorze 1 obejmuja sole pochodzace od nietoksycznych kwasów nieorga¬ nicznych takich jak kwas chlorowodorowy^ azo¬ towy, fosforowy, siarkowy, brornowodorowy, jo- dowodorowy, azotawy, fosforawy .iltp. oraz sole pochodzace od nietoksycznych kwasów organicz¬ nych takich jak alilfaityczne kwaisy jednio- i dwu- karboiksylowe, kwasy alkanokarboksylowe podsta¬ wione grupa fenyIowa, kwaisy hydroksyalkanjo- -karboksylowe i idwukarboksylowe, kwaisy aro¬ matyczne, alifatyczne i aromatyczne kwasy (sul¬ fonowe i inne. Do takich farmakologicznie dopu¬ szczalnych soli nalezy sdairczan, pirosiairczan, wo¬ dorosiarczan, .siarczyn, wodoroisiarczyn, azotan fo¬ sforan, jedmowodoroifbsforan, dwuwodorofosforan, metafosforan, poirofosiforan, chlorek, bromek, jodek, fluorek, octan, propiooian, kaprynian, kaprylan, akrylan, mrówczan, izomaslani, kapronian, hekisa- nokarboksylan, pnopioilan, szczawian, maionian, bursztyniian, suberyndan, isebacynian, fuimaran, maieinian, migdalan, etynodwukarboksylan^l,2, butynodw.ukairibokisyian-1,4, benzoesain, chloroiben- aoesan, metyloibenzoesan, dwiinitrobenzoesan, hy- diroksybenzioesian, metoksyibeinzoesain, ftalaitii, tere- fitaian, beoizenosulfonian, toluenOsulfonianj, chloro- benzenosulfoinian, ksylenosuilfonian, fenyioocitan, fenylopropionian, fenylomaisian, cytrynian, mle¬ czan, /^Hhydroksymaslan, gHkojLan, jaiblczan, wi¬ nian, metanosulfonian, propanosulfondan, naftale- 122 801122 801 no-1-sulfonian, naftaleno-2-sulfanian, i podobne sole.'Oczywiscie stole addycyjne z kwasami zwiazków o wzorze 1 nie sa ograniczone do isoli utwoirzo- nych z nietoksycznymi anionami, poniewaz glów¬ nym zastosowaniem takich soli jest wyodrebnia¬ nie d oczyszczanie pólproduktów.Chociaz zwiazki o wzorze ogólnym 1 zostaly nazwane jako 4,5,6JnczJteirowodoro^2H4)enzi0i[c]ipi- role, moznai istosowac nazwe alternatywna i okre¬ slac Je jako 4,5,6,7-czterówodoroizoindole.Obecnosc podstawnika przy atomie wegla w po- ^--^yjCJL^ kenzo[c]piirolu lulb izoiindolu wprowadza do ,t A#ic^ jczajstpezek centrum asymetrii. Tak wiec, ' zwiazki o wzorze 1 obejmuja dwa optyczne izo¬ mery wystepujace jako piara dl czyli racemat. i /^^bzidzieilenie ipaiiy dl o wzorze 1 na optyczne an- ^^ypodi^^psma:* tn^eprowaidzdjc znanymi sposobami.Zwiazki o wzorze 1, zawierajace grupe aminowa oznaczona symbolem Am w pozycja 5 ukladu [rawOdoro^H4elnzo[c]piiiiolu mozna otrzymywac stosujac jako zwiazek wyjsciowy 4nacetamidocy- iklohielkisainoin o wzorze 3, co ilustruje schemat, na którym przedstawiono reakcje w przypadku gdy R3 oznacza metyl. Zgodnie ze schematem, 4-acetamidocyklohekisanon, wytworzony siposobem Firaser'a i Swingle^ Cam. J. Ohem., 48, 2065 (1070), poddaje sie reakcji z dwumetyloacetadem dwume- tyloformamidu otrzymujac S^dwumetyloaminome- tyleno^Tacetamidocykloheksatnon o wzorze 2.Zwiazek ten poddaje sie reakcji z glicynianem sodu a nastepnie cykiizacji w obecnosci bezwod¬ nika octowego i w przypadku, gdy R8 oznacza giriupe metylowa, otrzymuje sie dl-2nacetylo-5Hace- tamido^,5,6,7^ziterowodoro-2H4)ein:zo[c]pi!rol o wzorze 4. W ireakcji tego zwiazku z zasada wy¬ twarza sie o^5Haimiiiri0-4,5,6,7Hczit^^ zofc]prroft o wzorze 5. Zwiazek ten alkiluje sie przy grupie aminowej w pozycja 5, istosujac ko¬ rzystnie redukcyjne alkilowanie jak reakcja z al¬ dehydem (formaldehydem, acetajLdehydiem, akrole- dina lub aldehydem ptroplonowyim) w obecnosci wo¬ dorku metalu jako srodka redukujacego, takiego jak cyjanotoorowodorek sodu. Zwiazek dwualkilo- wainy na przyklad dl^-dwii -4,5, takze alfcilowac przy attornde azotu pierscienia pi- rolu, w warunkach zasadowych, istosujac haloge¬ nek alikilu o wzorze R*X taki jak jodek metylu, chlorek alUIu,, bromek, etylu lub ipodobny, otrzy¬ mujac dlHZnalikdlo^ lub alldiLo^-dwupodstawiony amino-4,5,6,7Hczterowlodoio«2^ o wzo¬ rze 7, w którym grupa alkilowa zawiera 1—3 atomy wegLat Oprócz redukcyjnego alkilowania, zilustrowane¬ go opisanym powyzej piizekisztalceniem zwiazku o wzorze 5 w zwiazek o wzorze 6 mozna stosowac inne sposoby alkilowania grupy aminowej w po¬ zycji 5. Na iprzyklad pochodna 5ndwuaflkiloamino- wa otrzyimiuje sie pirzez bezposrednie alkilowanie halogenkiem alkilu, zwlaszcza jodkiem, poi którym nastepuje reakcja wytworzonej drugorzednej ami¬ ny z odpowiednim halogenkiem acylu na przy¬ klad chlorkiem acetylu lub chlorkiem krotylu i ponownie redukcja wodorkiem metalu, stanowia- 10 15 25 35 40 55 60 65 cym srodek redukujacy, takim jak wodorek". gji- mowo-litowy lub boroetan. Sposób ten nadaje sie zwlaszcza do wytwarzania niesymetrycznie pod¬ stawionych grup aminowych w pozycji 5.Sposób wedlug wynalazku ilustruja nizej poda¬ ne przyklady.Przyklad I. Wytwarzanie dl-5^amino-4,5,6,7- -cateirowodoroH2H-.benzo[c]piiirolu, Mieszanine ireakeyjna sporzadza sde z 15,5 g 4^acetamidlocyMohekisaiio^ (otrzymanego sposo¬ bem Fraser'a i Swingleta-, Can. J. Chem., 48, 2065 (1970)], 80 g dwumetyloacetalu dwumetyloforima^ midu, 1,5 ml trójetyioaiminy i 500 ml benzenu.Benzen odidestyiowuje isie z mieszaniiny iprzez 1,5 godziny az objetosc zmnliejiszy sie_ do okolo 1/2 objetosci pierwotnej. Nastepnie dodaje sie dodat¬ kowo 250 ml benzenu. Mieszanine reakcyjna ogirzewa sie do temperatury nieco' ponizej tem¬ peratury wrzenia benzenu przez okolo 2 godziny i ponownie destyluje do momentu az objetosc wy- mieisie 1/2 pierwotnej objetosci (250 ml). Powyzszy proces 'powtarza isie jeszcze raz z tym wyjatkiem, ze objetosc zmniejsza sie do jednej 'trzeciej obje¬ tosci pierwotnej (167 ml). Naistejpnie mieszandine reakcyjna chlodzi sie i saczy. Odsaczony osad za¬ wiera 6,45 g dl-4^aceitamiidOH2Hdwumetyloamino- metylenocyikloheksanonu wytworzonego w powyz¬ szej reakcji. Chloroformowy roztwór pozoistalosci otrzymanej po odparowaniu do sucha przesaczu poddaje sie chramatografiii na 200 g Floriisilu.Jako eluent stosuje isie chlorofonn zawierajacy wzrastajace ilosci metanolu <0—5%). Otrzymuje sie dodatkowe 5y55 g io^^-acetamidOH2-dwumety- loaminometylenocyikloheksanonu o temperaturze topnienia 132—<133°C (z benzenu). Calkowita wy¬ dajnosc wynosdi 12 g.WymiM analizy: obliczono: C—62,83, H—8,63, N^13,32 znaleziono: C—63,07 H—8,38, N—13^12 W reakcji 9 g glicyny i 6,7 g wodorotlenku po¬ tasu w 400 ml bezwodnego etanolu otrzymuje sie gliicyniian potasu; Dodaje sie do niego 22,6 g dl-4-acetamido-2-dwunietylenocykloheksanonu i o- grzewa otrzymana mieszanine do wrzenia, w atmosferze azotu, przez 1,75 godziny. Miesza¬ nine reakcyjna chlodzi sie, rozciencza ete¬ rem i saczy. Odsaczony osad w ilosci 28,7 g do¬ daje sie do 400 ml bezwodnika octowego a otrzy- •nana mieszanine ogrzewa do temperatury wrze- mia, w atmosferze azotu, przez jedna godzine. Na¬ stepnie miesaanline reakcyjna chlodzi sie i odpa¬ ruje lotne sklad hm: pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc zawiesza sie w chloroformie i saczy. Przesacz poddaje aie chromatografii na 350 g Florisilu istosujac do elucji chUoroform za¬ wierajacy wzrastajace ilosci (0—2%) imetanolu.Frakcje, w których metoda chromatografii cien¬ kowarstwowej stwierdzono obecnosc dl-2Hacetylo- -5nacetamido^,5,6,7Hcziterowodoi^^ riolu, wytworzonego w powyzszej reakcji, laczy isie i odparowuje z nich rozpuszczalnik. Pozostalosc poddaje sie krystalizacji z eterem i otrzymuje sie 17,7 g oczyiszczonego dl-2-airetyloM5-acemido-4,5,6,7-5 122 801 6 -czterowodoii1OH2H4)en]z0[c]piro^ o temperaturze topnienia 151^L53°C.Wymiiki analizy: obliczono: C—65,43, H—7,32, N—12,72 znaleziono: C—65,72, H—7,34, N-h12,45 Z 5,1 g dl-2Hacedylo-5-acemidio^,5,6,7^c^ter PL PL PL PL PL PL