CS235078B2 - Method of tetrahydro-2h-benzo-(lc)ppyrrole preparation - Google Patents
Method of tetrahydro-2h-benzo-(lc)ppyrrole preparation Download PDFInfo
- Publication number
- CS235078B2 CS235078B2 CS794475A CS447579A CS235078B2 CS 235078 B2 CS235078 B2 CS 235078B2 CS 794475 A CS794475 A CS 794475A CS 447579 A CS447579 A CS 447579A CS 235078 B2 CS235078 B2 CS 235078B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- benzo
- tetrahydro
- pyrrole
- formula
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- -1 methyl halide Chemical class 0.000 claims description 9
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 6
- NSPAFMHUJYQTHQ-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-2h-isoindol-5-amine Chemical compound C1C(N)CCC2=CNC=C21 NSPAFMHUJYQTHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XREDBMQNKAWFGA-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4-tetrahydro-1h-isoindole Chemical compound C1=CCC2CNCC2=C1 XREDBMQNKAWFGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 abstract description 3
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- WZEMYWNHKFIVKE-UHFFFAOYSA-N n-(4-oxocyclohexyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1CCC(=O)CC1 WZEMYWNHKFIVKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- OHPIUROCJFAIGC-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethylidene)cyclohexan-1-one Chemical compound NC=C1CCCCC1=O OHPIUROCJFAIGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 abstract 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 abstract 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 12
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 101000687509 Rattus norvegicus Prolactin Proteins 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 3
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 2
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 2
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- ILZVJFHNPUWKQQ-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxycyclohexene Chemical class CCOC1=CCCCC1 ILZVJFHNPUWKQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNURPFVONZPVLA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Cl MNURPFVONZPVLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTFQMPQJMDEWKJ-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxybenzoic acid Chemical class CCOC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 DTFQMPQJMDEWKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical class CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXTHVQKCUNKPRB-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-2h-indole Chemical class C1CCCC2=NCC=C21 BXTHVQKCUNKPRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSHOAZBZHHEGHI-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-2h-isoindole Chemical class C1CCCC2=CNC=C21 JSHOAZBZHHEGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001287 Galactorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010017600 Galactorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- GDLOJEGKDUWSHU-UHFFFAOYSA-N N-[2-(dimethylaminomethylidene)-3-oxocyclohexyl]acetamide Chemical compound C(C)(=O)NC1C(C(CCC1)=O)=CN(C)C GDLOJEGKDUWSHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- IGVPBCZDHMIOJH-UHFFFAOYSA-N Phenyl butyrate Chemical class CCCC(=O)OC1=CC=CC=C1 IGVPBCZDHMIOJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical class O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N Terephthalic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002498 deadly effect Effects 0.000 description 1
- 125000005534 decanoate group Chemical class 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- XGZRAKBCYZIBKP-UHFFFAOYSA-L disodium;dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Na+].[Na+] XGZRAKBCYZIBKP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKWNUSJLICDQEO-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCOCC YKWNUSJLICDQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical class CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical class CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GLTISFHRQZRXPY-UHFFFAOYSA-N methyl 4,5,6,7-tetrahydro-2h-isoindole-1-carboxylate Chemical compound C1CCCC2=C(C(=O)OC)NC=C21 GLTISFHRQZRXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNZBSSDYPRTVLV-UHFFFAOYSA-N methyl 5,6,7,8-tetrahydrophthalazine-1-carboxylate Chemical compound C(=O)(OC)C1=NN=CC2=C1CCCC2 BNZBSSDYPRTVLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical class COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- TUZSMTBXZWSIHP-UHFFFAOYSA-N n-(4-ethoxycyclohex-3-en-1-yl)acetamide Chemical compound CCOC1=CCC(NC(C)=O)CC1 TUZSMTBXZWSIHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N oxidopamine Chemical compound NCCC1=CC(O)=C(O)C=C1O DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical class CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZWNUORNEQHOAW-UHFFFAOYSA-M potassium;2-aminoacetate Chemical compound [K+].NCC([O-])=O GZWNUORNEQHOAW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical class CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N propynoic acid Chemical class OC(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical class OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical class OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- GDJZZWYLFXAGFH-UHFFFAOYSA-M xylenesulfonate group Chemical group C1(C(C=CC=C1)C)(C)S(=O)(=O)[O-] GDJZZWYLFXAGFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy substituovaných DL-4,5,6,7-tettahydro-2H-b.enzo[cjpyrrolů obecného vzorce I
kde
R1 je atom vodíku nebo methyl,
Am je substituent N(R2)2, kde R2' je . methyl, ethyl nebo n-propyl a jejich farmaceuticky ’ vhodných solí, který se vyznačuje tím, že se DL-5-amino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-^G^rn^c^[c:jpyrrol vzorce V
nechá reagovat s nasyceným aldehydem s až 3 atomy uhlíku a pak se provede redukce hydridem alkalického kovu za vzni2 ku sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 je atom vodíku . a Am je substituent N(R2)a, kde R2 má výše uvedený význam, načež se získaný produkt reakcí ' s methylhalogenidem a bází, popřípadě převede na sloučeninu obecného vzorce I, kde R1 je methyl a Am je N(R2)2, kde R2 má výše uvedený význam, a popřípadě se získané sloučeniny obecného vzorce I převedou na své farmaceuticky vhodné soli.
Sloučeniny vzorce I jsou použitelné jako agonisty dopaminu a mohou se rovněž používat pro léčení Parkinsonova syndromu a jako inhibitory prolaktinu.
Farmaceuticky vhodné soli sloučenin vzorce I zahrnují soli odvozené od netoxických anorganických kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina dusičná, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina dusitá, kyselina fosforečná apod., jakož i soli odvozené od netoxických organických kyselin, jako jsou alifatické mono- a dikarboxylové kyseliny, fenylem substituované alkanové kyseliny, hydroxylalkanové kyseliny . a alifatické dikarboxylové kyseliny, aromatické kyseliny, alifatické a aromatické sulfonové kyseliny a ostatní. Tyto farmaceuticky vhodné soli zahrnují sírany, pyrosírany, hydrogensírany, siřičitany, ’ ' hydro235078 gensiřičitany, dusičnany, fosforečnany, monohydrogenfosforečnany, dihydrogenfosforečnany, metafosforečnany, pyrofosforečnany, chloridy, bromidy, jodidy, fluoridy, acetáty, propionáty, dekanoáty, kapryláty, akryláty, formiáty, isobutyráty, kaprináty, heptanoáty, propioláty, oxaláty, malonáty, sukcináty, suberáty, sebakáty, fumaráty, maleináty, butin-l,4-dioáty, hexin-l,6-dioáty, benzoáty, chlorbenzoáty, methylbenzoáty, hydroxybenzoáty, m-ethoxybenzoáty, ftaláty, tereftaláty, benzensulfonáty, toluensulfonáty, chlorbenzensulfonáty, xylensulfonáty, fenylacetáty, fenylpropionáty, fenylbutyráty, citráty, laktáty, β-hydroxybutyráty, glykoláty, maláty, tartráty, methansulfonáty, propansulfonáty, naftalen-l-sulfonáty, naftalen-2-sulfonáty a podobné soli.
Zatímco sloučeniny vzorce I byly pojmenovány jako 4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo[cjpyrroly, může se též použít alternativní pojmenování těchto sloučenin jako 4,5,6,7-tetrahydroisoindoly.
Přítomnost substituentu na uhlíkovém atomu 5-benzo[c]pyrrolového nebo isoindolového kruhu přináší do těchto molekul centrum asymetrie. Sloučeniny vzorce I zahrnují dva optické isomery vyskytující se jako DL-pár nebo racemát. Rezoluce DL-páru vzorce I na optické antipody se může provádět známými metodami.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech.
Příklad A
Příprava DL-5-amino-4,5,6,7-tetrahydro-2Hbe^í^c^jcjpyrrolu
Z 15,5 ' g 4-acetamidocyklohexanonu (připraveného postupem podle . Fraser a Swingleho Can. J. Chem. 48, 2065 /1970/] se připraví reakční směs s 80 gdimethylacetalu dimethylformamidu, 1,5 ml triethylaminu a 500 ml benzenu. Během 1,5 hodiny se oddestíluje benzen tak, že celkový objem se sníží asi na 1/2 původního objemu. Pak se přidá dalších 250 ml benzenu. Reakční směs se zahřívá dvě hodiny těsně pod teplotou varu, načež se znovu oddestilovává až zbude polovina původního objemu (250 ml]. Výše uvedený postup se opakuje ještě jednou s tou výjimkou, že původní objem se sníží na jednu třetinu původního objemu (167 ml). Reakční směs se pak ochladí a filtruje. Filtrační koláč sestává z DL-4-acetamido-2-dimethylaminomethylencyklohexanonu vzniklého výše uvedenou reakcí, výtěžek 6,45 g. Odpařením filtrátu k suchu se získá odparek, který chromatografií v chloroformu na 200 g florisilu (obchodní značka aktivovaného křemičitanu hořečnatého, který je tvrdou porézní, granulovanou látkou popsanou v US patentu číslo 2 393 625) směsí chloroformu se stoupajícím množstvím methanolu (0 až 5 %) jako elučního činidla poskytuje další DL-4
-acetamido-2-dimethylamlnomethylencyklohexanon, t. t. 132 až 133°C (z benzenu] . výtěžek 5,55 g celkový výtěžek 12 g.
Analýza:
vypočteno:
62,83 % C, 8,63 % H, . 13,32 θ/ο N, nalezeno:
63,07 % C, 8,38 % H, 13,12 % N.
Reakcí 9 g glycinu a 6,7 g hydroxidu draselného v 400 ml bezvodého' ethanolu se připraví glycinát draselný. K němu se přidá 22,6 g DL-4-acetamido-2-dimethylaminomethylencyklohexanonu a vzniklá směs se zahřívá 1,75 hodiny k varu v atmosféře dusíku. Reakční směs se ochladí, zředí etherem a filtruje. Filtrační koláč . o hmotnosti
28,7 g se přidá k 400 ml acetanhydridu a vzniklá reakční směs se zahřívá jednu hodinu k varu v atmosféře dusíku. Reakční směs se ochladí a těkavé složky se odpaří ve vakuu. Vzniklý odparek se suspenduje v chloroformu a filtruje. Filtrát se chromatografuje na 350 g florisilu '. za použití chloroformu obsahujícího zvyšující se množství (0 až 2 °/o) methanolu jako elučního činidla. Frakce, které podle c-hromatografie na tenké vrstvě obsahují DL-2-acetyl-5-acetamido-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo [ c ] pyrrol vzniklý výše uvedenou reakcí se spojí . a rozpouštědlo se odpaří. Krystalizací odparku z etheru se získá vyčištěný DL-2-acetyl-5-acetamido-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo[cjpyrrol, t. t. 151 až 153 °C, výtěžek se rovná 17,7 g.
Analýza: vypočteno:
65,43 % C, 7,32 % H, 12,72 % N, n alpypníy
65,72 °/o C, 7,34 % H, 12,45 % N.
Hydrolytická směs se připraví z 5,1 g DL-2-acetyl-5-acetamido-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo[c]pyrrolu , 50 g hydroxidu sodného, 50 ml vody a 200 ml ethanolu. Směs se zahřívá 16 hodin v atmosféře dusíku k varu, načež se ochladí. Vychlazená směs se zředí vodou. Alkalická vodná směs se několikrát extrahuje methylenchloridem a spojené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se. Odpařením rozpouštědla se získá odparek obsahující DL-5-amino-4,5,6,7-tttrahydro-2H-beezo[c]pyrroI vzniklý výše uvedenou reakcí. Chloroformový roztok odparku se filtruje přes 105 g kysličníku hlinitého (aktivita II). Zahuštěním vzniklého filtrátu se získá 2,52 g žluté pevné látky obsahující DL-5-amino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo [ c ] pyrrol.
PříkladΒ
Příprava DL-5-acetamido~4,5}6,7-tetrahydro-2H-benzo[ c ] pyrr olu
K roztoku 6,7 g 4-acetamidocyklohexanot nu (připravenému postupem podle Frasera a Swingla, Can. J. Chem, 48, 2065 /1970/] v 150 ml bezvodého ethanolu se přidá 25 ml ethylchiorformiátu obsahujícího několik krystalů monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny. Reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti, načež se těkavé látky odpaří ve vakuu. Odparek obsahující diethylketal se rozpustí v 200 ml toluenu, a toluen se oddestiluje v atmosféře dusíku až se veškerý diethylketal převede na 1-ethoxycyklohexenový derivát. Roztok se ochladí, promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší. Odpařením toluenu se získá odparek sestávající z 4-acetamido-l-ethoxycyklohexenu teploty tání 100 až 102 °C po rekrystalizaci ze směsi etheru a hexanu. Výtěžek 6,2 g.
Roztok 3 g 4-iacetamidotlt-etHo.xycyklohet xenu v 40 ml dioxanu se pomalu přidává k roztoku 3,2 g esteru 1,2,4,5-tetгazindikarboxylové kyseliny (připravenému postupem podle Sauera a j. Chem. Ber. 98, 1435 /1965/] v 100 ml dioxanu. Reakční směs se míchá 3 dny při teplotě místnosti a po této době je při chromatografií na tenké vrstvě přítomna jedna hlavní skvrna a několik minoritních skvrn. Reakční směs se odpaří ve vakuu, a vzniklý odparek se rozpustí v chloroformu, chloroformový roztok se chromatografuje na 200 g fiorisilu za použití zvyšujícího se množství (2 až 5 %) methanolu, jakožto elučního činidla. Frakce, , které podle chromatografie na tenké vrstvě obsahují jednu hlavní skvrnu, se spojí a rozpouštědlo se odpaří ze spojených frakcí ve vakuu. Odparek krystaluje rozmělněním s etherem a získá se produkt t. t. 137 až 138 stupňů Celsia, výtěžek 3,21 g. Krystalizací odparku ze směsi etheru , a methanolu se získá vyčištěný D^t-tacetamc-lo-f^-di (karbomethoxy) -5,6,7,8-te trahydrobenzo [ c ] pyridazin teploty tání 143 až 144 °C.
Analýza:
vypočteno:
4,72 % C, 5,58 % H, 13,67 °/o N, nalezeno:
54,75 % C, 5,64 % H, 13,49 % N.
Přidáním 2,59 g DL-t-tcctamido-l,4-di(kcгbomethoxy) -5,6,7,8-tetrahydrobenzo [ d ] pyridazinu k 100 ml ledové kyseliny octové se připraví roztok, ke kterému se přidá 5 g zinkového prachu a vzniklá směs se míchá 1 den při teplotě místnosti. Po šestihodinovém míchání se přidá dalších 5 g zinku. Filtrací reakční směsi · se pak odstraní nezreagovaný zinkový prach a vzniklý filtrát se nalije na led. Filtrát se zalkalizuje 14 N vodným hydroxidem amonným a alkalická směs se několikrát extrahuje směsí chloroformu a isopropylalkoholu. Organické extrakty se oddělí a spojí. Spojené extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší. Odpařením rozpoštědla se · získá DL-5-acetcmCdo-l,3tdi(kcrbomethoxy ]-4,5,6,7-tetrahydrot2H-benzo-:c]pyrrol. Výtěžek = 1,83 g. Krystalizací z methanolu se získá proukt teploty tání 231 až 232 °C.
Analýza:
vypočteno:
'57,14 % C, 6,16 % H, 9,52 % N, nalezeno:
57,05 % c, 5,99 % H, 9,26 % N.
Reakční směs se připraví z 1,8 g D^tacetamido-l,3-di (karbomethoxy) -4,5,6,7-tetrahydro-2Htbenzo[: jc]pyrrolu, 80 ml tetrahydrofuranu a 20 ml 2 N vodného hydroxidu sodného. Reakční směs se · zahřívá asi 3 hodiny v atmosféře dusíku, načež se· · · ochladí a těkavé podíly se odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí v 25 ml vody a vodný roztok okyselí přidáním 1 N vodné kyseliny chlorovodíkové.
Touto hydrolýzou vzniklý DL-5-acetcmCdOtl,3tdikcгboxy-4,5Д7-tetrahydro2H-bent zo[c]pyrrol je nerozpustný v kyselé fázi a vysráží se a oddělí se filtrací. Krystalizací ze směsi benzenu a methanolu se získá krystalická dikyselina teploty tání 233 až 235°C (rozklad).
Analýza:
vypočteno:
54,13 % C, 5,30 % H, 10,52 % N, naloženo *
53,90 o/o C, 5,37 % H, 10,45 % N.
Reakční směs připravená z 850 mg · DLt5t -acetamido-l,3’dikarboxy-4,5,6,7-tetrchydro-2H-benzo[c] pyrr olu, 50 mg práškované mědi a 25 ml chinolinu se zahřívá na 200 °C v atmosféře dusíku. Jakmile teplota dostoupí 150 °C je pozorovatelné uvolňování plynu. Reakční směs se 15 minut zahřívá na 200 až 210 °C, načež se nalije na led. Vzniklá vodná směs se extrahuje chloroformem a chloroformový extrakt se oddělí, promyje 0,1 N vodnou kyselinou chlorovodíkovou, 10% vodným hydroxidem sodným a nakonec vodou. Chloroform se odpaří ve vakuu a získá se 0,26 g temného olejovitého odparku. Chromatografií na 15 g fiorisilu za použití chloroformu s 0 až 1 % methanolu jako elučního činidla se získá 40 mg DLt5t -ccetaπlido-4,5,6,7-tetrchydгo-2Htbenzo [ c ] pyrrolu. Produkt je identický se sloučeni nou připravenou deacylací DL-5-acetamido-2-acetyl-4,5,6,7-tetrahydr o-2H-benzo [ c ] pyrroolu podle příkladu A.
Konečné produkty
Příklad 1
Příprava DL-5-diethylamino-4,5,6,7-tetrahydr o-2H-benzo [ c ] pyrr olu
Přidáním 2,52 g DL-5-amino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo [c ]pyrrolu připraveného v příkladu А к 100 ml methanolu se připraví roztok, ke kterému se přidá 1,2 g kyanoborohydridu sodného a pak 6 ml acetaldehydu. Reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti v atmosféře dusíku a pak se zředí vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se extrahuje chloroformem, chloroformový extrakt se oddělí a promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Chloroformový roztok se pak vysuší a rozpouštědlo se odpaří. Vzniklý odparek se znovu rozpustí v chloroformu a chloroformový roztok se chromatografuje na 35 g florisilu použitím chloroformu obsahujícího zvyšující se množství 2 až 4 % methanolu jako elučního činidla. Frakce spojené podle chromatografie na tenké vrstvě obsahují materiál, který je odlišný od výchozího materiálu; 1,84 g takto získané pevné látky se znovu chromatografuje na florisilu. Frakce, které podle chromatografie na tenké vrstvě obsahují DL-5-diethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo[c]pyrrol se spojí a ze spojených frakcí se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Získá se odparek hmotnosti 0,66 g. Odparek se rozpustí v etheru a zpracuje se s přebytkem etherického roztoku maleinové kyseliny. Takto připravený maleinát DL-5-diethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo[cjpyrrolu se překrystaluje ze směsi methanol-ether a získá se vyčištěný produkt teploty tání 81 až 83 °C, výtěžek = 385 mg.
Analýza:
vypočteno:
62,32 % C, 7,84 % H, 9,08 % N, τίαΙρ^ρτίλ·
62,37 % C, 7,57 % H, 8,94 % N.
Příklad 2
Příprava DL-5-di-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo [ c ] pyrrolu
Postupem podle příkladu 1, ale záměnou propionaldehydu za acetaldehyd se připraví DL-5-di-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo[c]pyrrol maleinát teploty tání 134 až 136 °C, po krystalizaci ze směsi isopropylalkohol-ether.
Analýza:
vypočteno:
64,26 % C, 8,39 % H, 8,33 % N, τίλΙρ'ζοτίη·
64,32 % C, 8,68 % H, 8,17 % N.
Příklad 3
Příprava DL-2-methyl-5-di-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo [ c ] pyrrolu mmol (680 mg) DL-5-di(n-propyl]amino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo [ c ] pyrrolu * se rozpustí v 75 ml dimethylacetamidu (DMA). Přidá se 10 mmol (1,1 g) terc.butoxidu draselného a vzniklá směs se míchá 20 minut v atmosféře dusíku. Pak se přikape roztok 2,1 mmol methylpodidu (0,13 mililitru) v 5 ml domethylformamidu. Vzniklá reakční směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti a pak se přidá dalších 0,13 mililitru methyljodidu a reakční směs se míchá dalších 3,5 hodiny. Reakční směs se pak zředí vodou a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová fáze se oddělí a promyje vodou a pak nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Ethylacetátová vrstva se vysuší a ethylacetát se odpaří. Etherický roztok získaného odparku se chromatografuje na 35 g flurisilu použitím etheru, jakožto elučního činidla. Frakce, které podle chromatografie na tenké vrstvě obsahují DL-2-methyl-5-di-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo [ c ] pyrrol, se spojí a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. NMR spektrum takto získaného odparku dokazuje přípravu DL-2-methyl-5-di-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzofcjpyrrolu.
Jako důkaz použitelnosti sloučenin vzorce I pro léčení Parkinsonova syndromu bylo nalezeno, že tyto sloučeniny ovlivňují chování při otáčení v testu, který používá krysy zraněné 6-hydroxydopaminem. Při tomto testu se používají zraněné krysy připravené postupem podle Ungerstedta a Arbuthnotta, Brain Res. 24, 485 (1970). Slou- 4 čeniny, které mají účinek agonistu dopaminu způsobují, že po injekci se krysy otáčejí v kruzích proti straně zranění. Po době latence, která je různá pro různé sloučeniny, se měří počet otáček během 15minutové periody. Sloučeniny se rozpustí ve vodě a vodný roztok se injikuje krysám intraperitoneálně v dávce 1 mg/kg. Maleinát DL-5-di-(n-propyl)amino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo[c]pyrrolu poskytuje v průměru 34 otáček na krysu, přičemž 1/3 krys vykazuje chování při otáčení, která je při tomto testu vyšší.
Sloučeniny vzorce I jsou také použitelné jako inhibitory prolaktinu a jako takové se mohou použít při léčení nevhodné laktace, jako je laktace po narození a galactorrhea. Jako důkaz použitelnosti při léčení nemocí, ve kterých je žádoucí snižovat hladinu prolaktinu u savců, byly sloučeniny vzorce I testovány na inhibici prolaktinu následující způsobem:
Dospělí krysí samci kmenu Sprague-Dawley hmotnosti asi 200 g se umístí v klimatizované místnosti s kontrolovaným osvětlením (světlo od 6 hodin do 20 hodin) . a umožní se jím přístup k laboratorní stravě a vodě podle libosti. Každé kryse se intraperítoneálně injikuje 2,0 mg reserpinu ve vodné suspenzi 18 hodin před aplikací isoindolu. Reserpin se podává za tím účelem, aby hladina prolaktinu byla stejnoměrně zvýšená. Testované sloučeniny se rozpustí ve vodě a intraperitoncálne se jim injikují
Každá sloučenina se aplikuje ’ v každé dávce skupině 10 krys a kontrolní skupině 10 krys se aplikuje ekvivalentní množství rozpouštědla. Jednu hodinu po ošetření se veškeré krysy zabijí odstřihnutím hlav a 150 μΐ séra se testuje na prolaktin.
Rozdíl mezi hladinou prolaktinu ošetřených krys a hladinou prolaktinu kontrolních krys dělený hladinou prolaktinu kontrolních krys udává procento inhibice sekrece prolaktinu stanovené pro sloučeniny vzorce I. Tato procenta inhibice jsou uvedena v tabulce I níže. V tabulce ve sloupci 1 je uvedeno jméno sloučeniny a ve sloupcích 2 až 4 je uvedeno procento inhibice prolaktinu při uvedené dávce.
dávky v rozmezí od 5 mg/kg do 50 ^g/kg.
Tabulka 1 název sloučeniny procento inhibice prolaktinu v uvedené dávkové hladině
5 mg/kg | 500 /zg/kg | 50 pg/k; | |
DL-5-di- (n-propyl-amino-4,5,6,7-tetrahydro-2I-I-benzo [ c ] pyrrolmaleinát | 91 | 47 | 20 |
DL---diet'hylamino-4,5,6,7--etrahydro-2H- -benzo [ c ] pyrrolmaleinát | 23 | 25 |
Při používání sloučenin vzorce I pro inhibici sekrece prolaktinu nebo pro léčení Parkinsonova syndromu nebo pro jiné farmakologické účely se výše uvedená farmaceuticky aktivní sloučenina vzorce I nebo její sůl aplikuje osobě trpící Parkinsonismem nebo s potřebou snížení hladiny prolaktinu v množství, které je účinné pro odstranění některého ze symptomů Parkinsonismu nebo pro snížení zvýšené hladiny prolaktinu. Výhodným způsobem je orální aplikace. Jestliže se použije parenterální aplikace, provádí se injekce podkožně za použití příslušných farmaceutických formulací. Stejně tak účinné jako parenterální aplikace je intraperitoneální, intramuskulární nebo intravenózní aplikace. Zejména při intravenózní nebo intramuskulární aplikaci se po užívá ve vodě rozpustná farmaceuticky vhodná sůl. Pro orální aplikaci se farmaceuticky aktivní sloučenina vzorce I buď ve formě volé báze, nebo ve formě soli může také smísit se standardním farmaceutickým nosičem a plnit do prázdných teleskopických želatinových kapslí nebo se lisuje do tablet. Orální dávkové rozmezí se pohybuje od 0,01 do 10 mg/kg tělesné hmotností savce a parenterální dávkové rozmezí se pohybuje od 0,0025 do 2,5 mg/kg hmotnosti savce. Intraperitoneální dávky pohybující se od 10 do 30 mg/kg DL-5-di(n-propyl) amino-455,6,7-tetrahydr obenzo [ 2H ] pyrrolmaleinátu a u myší nezpůsobují uhynutí, ale dávky 100 až 300 mg/kg jsou již smrtelné. Některé netoxické vedlejší účinky byly pozorovány v dávce 30 mg/kg.
Claims (4)
1. Způsob přípravy tetrahydro-2H-benzo[cjpyrrolu obecného vzorce I
VYNÁLEZU jeho farmaceuticky vhodných solí, vyznačený tím, že se DL-5-amino-4,5,6,7-tetrahydrr-2H-benzo[c]pyrrrl vzorce V
kde
R1 je atom vodíku nebo methyl,
Am je substituční N(R2]2, kde R2 je methyl, ethyl nebo n-propyl a nechá reagovat s nasyceným aldehydem s 1 až 3 . atomy uhlíku a pak se provede redukce hydridem alkalického kovu za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 je atom vodíku a Am je substituent N(R2')2, kde R2 má výše uvedený význam, načež se získaný produkt reakcí s methylhalogenidem a bází popřípadě převede na sloučeninu obecného vzorce I, kde R1 je methyl a Am je N(R2)2, kde R2 má výše uvedený význam, a popřípadě se získané sloučeniny obecného vzorce I převedou na své farmaceuticky vhodné soli.
2. Způsob podle bodu 1 pro přípravu DL-5-diethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo[c]pyrrolu, vyznačený tím, že se DL-5-amino-4,5,6,7--etrahydro-2H-benzo [ c ] pyrrol nechá reagovat s acetaldehydem a kyanoborohydridem sodným.
3. Způsob podle bodu 1 pro přípravu DL-5-di-n-propylammo-4,5,6,74etrahydro-2H-benzo[c]pyrrolu, vyznačený tím, že se nechá reagovat DL-5-amino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo[c]pyrrol s propionaldehydem a kyanoborohydridem sodným.
4. Způsob podle bodu 1 pro přípravu DLt2-methyl-5-dlal-propylammo-4,5,6,7-tetrahydrOt2H-benzo [c]pyrrolu, vyznačený tím, že se nechá reagovat DL-5-aminOt4)5,6,7-tetrahydro-2H-benzo [c]pyrrol s propionaldehydem a kyanoborohydridem sodným a pak s methyljoďidem.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US506379A | 1979-01-22 | 1979-01-22 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS235078B2 true CS235078B2 (en) | 1985-04-16 |
Family
ID=21713971
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS794475A CS235078B2 (en) | 1979-01-22 | 1979-09-28 | Method of tetrahydro-2h-benzo-(lc)ppyrrole preparation |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS55100362A (cs) |
KR (1) | KR830000654B1 (cs) |
CS (1) | CS235078B2 (cs) |
HU (2) | HU182754B (cs) |
PL (2) | PL122801B1 (cs) |
SU (3) | SU1053748A3 (cs) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS63193098U (cs) * | 1987-05-30 | 1988-12-13 | ||
JPH0356496U (cs) * | 1989-10-06 | 1991-05-30 | ||
KR102653884B1 (ko) * | 2024-02-01 | 2024-04-02 | 제온시스 주식회사 | 에너지 효율 개선 및 탄소 저감을 위한 충전 대상 별 선별적 전력 공급 제어 방법, 장치 및 시스템 |
-
1979
- 1979-06-26 HU HU812843A patent/HU182754B/hu unknown
- 1979-06-26 HU HU79EI860A patent/HU179169B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-06-28 JP JP8340579A patent/JPS55100362A/ja active Granted
- 1979-06-28 SU SU792790906A patent/SU1053748A3/ru active
- 1979-06-29 PL PL1979226405A patent/PL122801B1/pl unknown
- 1979-06-29 KR KR1019790002152A patent/KR830000654B1/ko not_active Expired
- 1979-06-29 PL PL1979226404A patent/PL122317B1/pl unknown
- 1979-09-28 CS CS794475A patent/CS235078B2/cs unknown
-
1980
- 1980-08-13 SU SU802959598A patent/SU1017167A3/ru active
- 1980-08-13 SU SU802959599A patent/SU1128835A3/ru active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS6242897B2 (cs) | 1987-09-10 |
HU182754B (en) | 1984-03-28 |
PL122801B1 (en) | 1982-08-31 |
SU1128835A3 (ru) | 1984-12-07 |
SU1017167A3 (ru) | 1983-05-07 |
KR830000654B1 (ko) | 1983-03-25 |
SU1053748A3 (ru) | 1983-11-07 |
PL122317B1 (en) | 1982-07-31 |
JPS55100362A (en) | 1980-07-31 |
HU179169B (en) | 1982-08-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CS254992B2 (en) | Method of thieno-triazolo-1,4-diazepino-2-carboxyl acids' new amides production | |
JPH01190680A (ja) | インドール誘導体およびその製造方法 | |
US4224329A (en) | 2-Substituted-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indoles | |
CA1264748A (en) | .beta.-carboline-3-oxadiazolyl derivatives, method of preparing the same and_their use | |
CS235078B2 (en) | Method of tetrahydro-2h-benzo-(lc)ppyrrole preparation | |
US4173577A (en) | Phenylacetohydroxamic acids | |
US4092430A (en) | Antiphlogistic phenylacetohydroxamic acid compositions | |
LU82419A1 (fr) | Pyrido(1,2-a)pyrimidines substituees | |
US4127667A (en) | Substituted thiopyrano(4,3-b)pyrans | |
FI65248C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara trns-dl-5-alkyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-2h-pyrrolo(3,4- g)inoliner | |
US4235776A (en) | Tetrahydro-2H-benzo[c]pyrroles | |
US4252812A (en) | 2-Substituted-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indoles | |
US4267331A (en) | Process for the production of 2-substituted pyrido[4,3-b]-indoles | |
HU196388B (en) | Process for preparing derivatives of dibenzo/be/oxepinylaeacetic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
CS237331B2 (en) | Processing of octahydropyrazole/3,4-g/chinoline | |
US4500708A (en) | Benzothiazine derivatives | |
US4264622A (en) | Tetrahydro-2H-benzo[c]pyrroles to inhibit prolactin secretion | |
NZ234848A (en) | 1-oxa-2-oxo-3-(oxa or aza)-8-azaspiro(4,5)decane derivatives and pharmaceutical compositions | |
US4123532A (en) | Method for treatment of asthma | |
US4004013A (en) | 2,4,6,8-Tetra-methyl-2,4,6,8-tetraazabicyclo-[3.3.0]-octanedi-3,7-one in treating psychic disorders | |
CA1117955A (en) | Tetrahydro-2h-benzo [c] pyrroles | |
US3966742A (en) | Tetra-N-alkyl derivatives of bicyclic ureas and method of their production | |
US3989689A (en) | 4-Carbamoyl-1-benzazepines | |
CA1105473A (en) | Tetrahydro-2h-benzo¬c|pyrroles | |
US3538113A (en) | N-substituted phthalimidines |