CS235078B2

CS235078B2 - Method of tetrahydro-2h-benzo-(lc)ppyrrole preparation

Info

Publication number: CS235078B2
Application number: CS794475A
Authority: CS
Inventors: Nicholas J Bach; Edmund C Kornfeld
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1979-01-22
Filing date: 1979-09-28
Publication date: 1985-04-16
Also published as: JPS6242897B2; HU182754B; PL122801B1; SU1128835A3; SU1017167A3; KR830000654B1; SU1053748A3; PL122317B1; JPS55100362A; HU179169B

Description

Vynález se týká způsobu přípravy substituovaných DL-4,5,6,7-tettahydro-2H-b.enzo[cjpyrrolů obecného vzorce I

kde

R1 je atom vodíku nebo methyl,

Am je substituent N(R²)2, kde R²' je . methyl, ethyl nebo n-propyl a jejich farmaceuticky ’ vhodných solí, který se vyznačuje tím, že se DL-5-amino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-^G^rn^c^[c:jpyrrol vzorce V

nechá reagovat s nasyceným aldehydem s až 3 atomy uhlíku a pak se provede redukce hydridem alkalického kovu za vzni2 ku sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹je atom vodíku . a Am je substituent N(R²)a, kde R² má výše uvedený význam, načež se získaný produkt reakcí ' s methylhalogenidem a bází, popřípadě převede na sloučeninu obecného vzorce I, kde R1 je methyl a Am je N(R2)2, kde R² má výše uvedený význam, a popřípadě se získané sloučeniny obecného vzorce I převedou na své farmaceuticky vhodné soli.

Sloučeniny vzorce I jsou použitelné jako agonisty dopaminu a mohou se rovněž používat pro léčení Parkinsonova syndromu a jako inhibitory prolaktinu.

Farmaceuticky vhodné soli sloučenin vzorce I zahrnují soli odvozené od netoxických anorganických kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina dusičná, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina dusitá, kyselina fosforečná apod., jakož i soli odvozené od netoxických organických kyselin, jako jsou alifatické mono- a dikarboxylové kyseliny, fenylem substituované alkanové kyseliny, hydroxylalkanové kyseliny . a alifatické dikarboxylové kyseliny, aromatické kyseliny, alifatické a aromatické sulfonové kyseliny a ostatní. Tyto farmaceuticky vhodné soli zahrnují sírany, pyrosírany, hydrogensírany, siřičitany, ’ ' hydro235078 gensiřičitany, dusičnany, fosforečnany, monohydrogenfosforečnany, dihydrogenfosforečnany, metafosforečnany, pyrofosforečnany, chloridy, bromidy, jodidy, fluoridy, acetáty, propionáty, dekanoáty, kapryláty, akryláty, formiáty, isobutyráty, kaprináty, heptanoáty, propioláty, oxaláty, malonáty, sukcináty, suberáty, sebakáty, fumaráty, maleináty, butin-l,4-dioáty, hexin-l,6-dioáty, benzoáty, chlorbenzoáty, methylbenzoáty, hydroxybenzoáty, m-ethoxybenzoáty, ftaláty, tereftaláty, benzensulfonáty, toluensulfonáty, chlorbenzensulfonáty, xylensulfonáty, fenylacetáty, fenylpropionáty, fenylbutyráty, citráty, laktáty, β-hydroxybutyráty, glykoláty, maláty, tartráty, methansulfonáty, propansulfonáty, naftalen-l-sulfonáty, naftalen-2-sulfonáty a podobné soli.

Zatímco sloučeniny vzorce I byly pojmenovány jako 4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo[cjpyrroly, může se též použít alternativní pojmenování těchto sloučenin jako 4,5,6,7-tetrahydroisoindoly.

Přítomnost substituentu na uhlíkovém atomu 5-benzo[c]pyrrolového nebo isoindolového kruhu přináší do těchto molekul centrum asymetrie. Sloučeniny vzorce I zahrnují dva optické isomery vyskytující se jako DL-pár nebo racemát. Rezoluce DL-páru vzorce I na optické antipody se může provádět známými metodami.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech.

Příklad A

Příprava DL-5-amino-4,5,6,7-tetrahydro-2Hbe^í^c^jcjpyrrolu

Z 15,5 ' g 4-acetamidocyklohexanonu (připraveného postupem podle . Fraser a Swingleho Can. J. Chem. 48, 2065 /1970/] se připraví reakční směs s 80 gdimethylacetalu dimethylformamidu, 1,5 ml triethylaminu a 500 ml benzenu. Během 1,5 hodiny se oddestíluje benzen tak, že celkový objem se sníží asi na 1/2 původního objemu. Pak se přidá dalších 250 ml benzenu. Reakční směs se zahřívá dvě hodiny těsně pod teplotou varu, načež se znovu oddestilovává až zbude polovina původního objemu (250 ml]. Výše uvedený postup se opakuje ještě jednou s tou výjimkou, že původní objem se sníží na jednu třetinu původního objemu (167 ml). Reakční směs se pak ochladí a filtruje. Filtrační koláč sestává z DL-4-acetamido-2-dimethylaminomethylencyklohexanonu vzniklého výše uvedenou reakcí, výtěžek 6,45 g. Odpařením filtrátu k suchu se získá odparek, který chromatografií v chloroformu na 200 g florisilu (obchodní značka aktivovaného křemičitanu hořečnatého, který je tvrdou porézní, granulovanou látkou popsanou v US patentu číslo 2 393 625) směsí chloroformu se stoupajícím množstvím methanolu (0 až 5 %) jako elučního činidla poskytuje další DL-4

-acetamido-2-dimethylamlnomethylencyklohexanon, t. t. 132 až 133°C (z benzenu] . výtěžek 5,55 g celkový výtěžek 12 g.

Analýza:

vypočteno:

62,83 % C, 8,63 % H, . 13,32 θ/ο N, nalezeno:

63,07 % C, 8,38 % H, 13,12 % N.

Reakcí 9 g glycinu a 6,7 g hydroxidu draselného v 400 ml bezvodého' ethanolu se připraví glycinát draselný. K němu se přidá 22,6 g DL-4-acetamido-2-dimethylaminomethylencyklohexanonu a vzniklá směs se zahřívá 1,75 hodiny k varu v atmosféře dusíku. Reakční směs se ochladí, zředí etherem a filtruje. Filtrační koláč . o hmotnosti

28,7 g se přidá k 400 ml acetanhydridu a vzniklá reakční směs se zahřívá jednu hodinu k varu v atmosféře dusíku. Reakční směs se ochladí a těkavé složky se odpaří ve vakuu. Vzniklý odparek se suspenduje v chloroformu a filtruje. Filtrát se chromatografuje na 350 g florisilu '. za použití chloroformu obsahujícího zvyšující se množství (0 až 2 °/o) methanolu jako elučního činidla. Frakce, které podle c-hromatografie na tenké vrstvě obsahují DL-2-acetyl-5-acetamido-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo [ c ] pyrrol vzniklý výše uvedenou reakcí se spojí . a rozpouštědlo se odpaří. Krystalizací odparku z etheru se získá vyčištěný DL-2-acetyl-5-acetamido-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo[cjpyrrol, t. t. 151 až 153 °C, výtěžek se rovná 17,7 g.

Analýza: vypočteno:

65,43 % C, 7,32 % H, 12,72 % N, n alpypníy

65,72 °/o C, 7,34 % H, 12,45 % N.

Hydrolytická směs se připraví z 5,1 g DL-2-acetyl-5-acetamido-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo[c]pyrrolu , 50 g hydroxidu sodného, 50 ml vody a 200 ml ethanolu. Směs se zahřívá 16 hodin v atmosféře dusíku k varu, načež se ochladí. Vychlazená směs se zředí vodou. Alkalická vodná směs se několikrát extrahuje methylenchloridem a spojené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se. Odpařením rozpouštědla se získá odparek obsahující DL-5-amino-4,5,6,7-tttrahydro-2H-beezo[c]pyrroI vzniklý výše uvedenou reakcí. Chloroformový roztok odparku se filtruje přes 105 g kysličníku hlinitého (aktivita II). Zahuštěním vzniklého filtrátu se získá 2,52 g žluté pevné látky obsahující DL-5-amino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo [ c ] pyrrol.

PříkladΒ

Příprava DL-5-acetamido~4,5_}6,7-tetrahydro-2H-benzo[ c ] pyrr olu

K roztoku 6,7 g 4-acetamidocyklohexanot nu (připravenému postupem podle Frasera a Swingla, Can. J. Chem, 48, 2065 /1970/] v 150 ml bezvodého ethanolu se přidá 25 ml ethylchiorformiátu obsahujícího několik krystalů monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny. Reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti, načež se těkavé látky odpaří ve vakuu. Odparek obsahující diethylketal se rozpustí v 200 ml toluenu, a toluen se oddestiluje v atmosféře dusíku až se veškerý diethylketal převede na 1-ethoxycyklohexenový derivát. Roztok se ochladí, promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší. Odpařením toluenu se získá odparek sestávající z 4-acetamido-l-ethoxycyklohexenu teploty tání 100 až 102 °C po rekrystalizaci ze směsi etheru a hexanu. Výtěžek 6,2 g.

Roztok 3 g 4-iacetamidotlt-etHo.xycyklohet xenu v 40 ml dioxanu se pomalu přidává k roztoku 3,2 g esteru 1,2,4,5-tetгazindikarboxylové kyseliny (připravenému postupem podle Sauera a j. Chem. Ber. 98, 1435 /1965/] v 100 ml dioxanu. Reakční směs se míchá 3 dny při teplotě místnosti a po této době je při chromatografií na tenké vrstvě přítomna jedna hlavní skvrna a několik minoritních skvrn. Reakční směs se odpaří ve vakuu, a vzniklý odparek se rozpustí v chloroformu, chloroformový roztok se chromatografuje na 200 g fiorisilu za použití zvyšujícího se množství (2 až 5 %) methanolu, jakožto elučního činidla. Frakce, , které podle chromatografie na tenké vrstvě obsahují jednu hlavní skvrnu, se spojí a rozpouštědlo se odpaří ze spojených frakcí ve vakuu. Odparek krystaluje rozmělněním s etherem a získá se produkt t. t. 137 až 138 stupňů Celsia, výtěžek 3,21 g. Krystalizací odparku ze směsi etheru , a methanolu se získá vyčištěný D^t-tacetamc-lo-f^-di (karbomethoxy) -5,6,7,8-te trahydrobenzo [ c ] pyridazin teploty tání 143 až 144 °C.

Analýza:

vypočteno:

4,72 % C, 5,58 % H, 13,67 °/o N, nalezeno:

54,75 % C, 5,64 % H, 13,49 % N.

Přidáním 2,59 g DL-t-tcctamido-l,4-di(kcгbomethoxy) -5,6,7,8-tetrahydrobenzo [ d ] pyridazinu k 100 ml ledové kyseliny octové se připraví roztok, ke kterému se přidá 5 g zinkového prachu a vzniklá směs se míchá 1 den při teplotě místnosti. Po šestihodinovém míchání se přidá dalších 5 g zinku. Filtrací reakční směsi · se pak odstraní nezreagovaný zinkový prach a vzniklý filtrát se nalije na led. Filtrát se zalkalizuje 14 N vodným hydroxidem amonným a alkalická směs se několikrát extrahuje směsí chloroformu a isopropylalkoholu. Organické extrakty se oddělí a spojí. Spojené extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší. Odpařením rozpoštědla se · získá DL-5-acetcmCdo-l,3tdi(kcrbomethoxy ]-4,5,6,7-tetrahydrot2H-benzo-^:c]pyrrol. Výtěžek = 1,83 g. Krystalizací z methanolu se získá proukt teploty tání 231 až 232 °C.

Analýza:

vypočteno:

'57,14 % C, 6,16 % H, 9,52 % N, nalezeno:

57,05 % c, 5,99 % H, 9,26 % N.

Reakční směs se připraví z 1,8 g D^tacetamido-l,3-di (karbomethoxy) -4,5,6,7-tetrahydro-2Htbenzo[^: _jc]pyrrolu, 80 ml tetrahydrofuranu a 20 ml 2 N vodného hydroxidu sodného. Reakční směs se · zahřívá asi 3 hodiny v atmosféře dusíku, načež se· · · ochladí a těkavé podíly se odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí v 25 ml vody a vodný roztok okyselí přidáním 1 N vodné kyseliny chlorovodíkové.

Touto hydrolýzou vzniklý DL-5-acetcmCdOtl,3tdikcгboxy-4,5Д7-tetrahydro2H-bent zo[c]pyrrol je nerozpustný v kyselé fázi a vysráží se a oddělí se filtrací. Krystalizací ze směsi benzenu a methanolu se získá krystalická dikyselina teploty tání 233 až 235°C (rozklad).

Analýza:

vypočteno:

54,13 % C, 5,30 % H, 10,52 % N, naloženo *

53,90 o/o C, 5,37 % H, 10,45 % N.

Reakční směs připravená z 850 mg · DLt5t -acetamido-l,3’dikarboxy-4,5,6,7-tetrchydro-2H-benzo[c] pyrr olu, 50 mg práškované mědi a 25 ml chinolinu se zahřívá na 200 °C v atmosféře dusíku. Jakmile teplota dostoupí 150 °C je pozorovatelné uvolňování plynu. Reakční směs se 15 minut zahřívá na 200 až 210 °C, načež se nalije na led. Vzniklá vodná směs se extrahuje chloroformem a chloroformový extrakt se oddělí, promyje 0,1 N vodnou kyselinou chlorovodíkovou, 10% vodným hydroxidem sodným a nakonec vodou. Chloroform se odpaří ve vakuu a získá se 0,26 g temného olejovitého odparku. Chromatografií na 15 g fiorisilu za použití chloroformu s 0 až 1 % methanolu jako elučního činidla se získá 40 mg DLt5t -ccetaπlido-4,5,6,7-tetrchydгo-2Htbenzo [ c ] pyrrolu. Produkt je identický se sloučeni nou připravenou deacylací DL-5-acetamido-2-acetyl-4,5,6,7-tetrahydr o-2H-benzo [ c ] pyrroolu podle příkladu A.

Konečné produkty

Příklad 1

Příprava DL-5-diethylamino-4,5,6,7-tetrahydr o-2H-benzo [ c ] pyrr olu

Přidáním 2,52 g DL-5-amino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo [c ]pyrrolu připraveného v příkladu А к 100 ml methanolu se připraví roztok, ke kterému se přidá 1,2 g kyanoborohydridu sodného a pak 6 ml acetaldehydu. Reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti v atmosféře dusíku a pak se zředí vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se extrahuje chloroformem, chloroformový extrakt se oddělí a promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Chloroformový roztok se pak vysuší a rozpouštědlo se odpaří. Vzniklý odparek se znovu rozpustí v chloroformu a chloroformový roztok se chromatografuje na 35 g florisilu použitím chloroformu obsahujícího zvyšující se množství 2 až 4 % methanolu jako elučního činidla. Frakce spojené podle chromatografie na tenké vrstvě obsahují materiál, který je odlišný od výchozího materiálu; 1,84 g takto získané pevné látky se znovu chromatografuje na florisilu. Frakce, které podle chromatografie na tenké vrstvě obsahují DL-5-diethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo[c]pyrrol se spojí a ze spojených frakcí se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Získá se odparek hmotnosti 0,66 g. Odparek se rozpustí v etheru a zpracuje se s přebytkem etherického roztoku maleinové kyseliny. Takto připravený maleinát DL-5-diethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo[cjpyrrolu se překrystaluje ze směsi methanol-ether a získá se vyčištěný produkt teploty tání 81 až 83 °C, výtěžek = 385 mg.

Analýza:

vypočteno:

62,32 % C, 7,84 % H, 9,08 % N, τίαΙρ^ρτίλ·

62,37 % C, 7,57 % H, 8,94 % N.

Příklad 2

Příprava DL-5-di-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo [ c ] pyrrolu

Postupem podle příkladu 1, ale záměnou propionaldehydu za acetaldehyd se připraví DL-5-di-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo[c]pyrrol maleinát teploty tání 134 až 136 °C, po krystalizaci ze směsi isopropylalkohol-ether.

Analýza:

vypočteno:

64,26 % C, 8,39 % H, 8,33 % N, τίλΙρ'ζοτίη·

64,32 % C, 8,68 % H, 8,17 % N.

Příklad 3

Příprava DL-2-methyl-5-di-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo [ c ] pyrrolu mmol (680 mg) DL-5-di(n-propyl]amino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo [ c ] pyrrolu * se rozpustí v 75 ml dimethylacetamidu (DMA). Přidá se 10 mmol (1,1 g) terc.butoxidu draselného a vzniklá směs se míchá 20 minut v atmosféře dusíku. Pak se přikape roztok 2,1 mmol methylpodidu (0,13 mililitru) v 5 ml domethylformamidu. Vzniklá reakční směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti a pak se přidá dalších 0,13 mililitru methyljodidu a reakční směs se míchá dalších 3,5 hodiny. Reakční směs se pak zředí vodou a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová fáze se oddělí a promyje vodou a pak nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Ethylacetátová vrstva se vysuší a ethylacetát se odpaří. Etherický roztok získaného odparku se chromatografuje na 35 g flurisilu použitím etheru, jakožto elučního činidla. Frakce, které podle chromatografie na tenké vrstvě obsahují DL-2-methyl-5-di-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo [ c ] pyrrol, se spojí a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. NMR spektrum takto získaného odparku dokazuje přípravu DL-2-methyl-5-di-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzofcjpyrrolu.

Jako důkaz použitelnosti sloučenin vzorce I pro léčení Parkinsonova syndromu bylo nalezeno, že tyto sloučeniny ovlivňují chování při otáčení v testu, který používá krysy zraněné 6-hydroxydopaminem. Při tomto testu se používají zraněné krysy připravené postupem podle Ungerstedta a Arbuthnotta, Brain Res. 24, 485 (1970). Slou- 4 čeniny, které mají účinek agonistu dopaminu způsobují, že po injekci se krysy otáčejí v kruzích proti straně zranění. Po době latence, která je různá pro různé sloučeniny, se měří počet otáček během 15minutové periody. Sloučeniny se rozpustí ve vodě a vodný roztok se injikuje krysám intraperitoneálně v dávce 1 mg/kg. Maleinát DL-5-di-(n-propyl)amino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo[c]pyrrolu poskytuje v průměru 34 otáček na krysu, přičemž 1/3 krys vykazuje chování při otáčení, která je při tomto testu vyšší.

Sloučeniny vzorce I jsou také použitelné jako inhibitory prolaktinu a jako takové se mohou použít při léčení nevhodné laktace, jako je laktace po narození a galactorrhea. Jako důkaz použitelnosti při léčení nemocí, ve kterých je žádoucí snižovat hladinu prolaktinu u savců, byly sloučeniny vzorce I testovány na inhibici prolaktinu následující způsobem:

Dospělí krysí samci kmenu Sprague-Dawley hmotnosti asi 200 g se umístí v klimatizované místnosti s kontrolovaným osvětlením (světlo od 6 hodin do 20 hodin) . a umožní se jím přístup k laboratorní stravě a vodě podle libosti. Každé kryse se intraperítoneálně injikuje 2,0 mg reserpinu ve vodné suspenzi 18 hodin před aplikací isoindolu. Reserpin se podává za tím účelem, aby hladina prolaktinu byla stejnoměrně zvýšená. Testované sloučeniny se rozpustí ve vodě a intraperitoncálne se jim injikují

Každá sloučenina se aplikuje ’ v každé dávce skupině 10 krys a kontrolní skupině 10 krys se aplikuje ekvivalentní množství rozpouštědla. Jednu hodinu po ošetření se veškeré krysy zabijí odstřihnutím hlav a 150 μΐ séra se testuje na prolaktin.

Rozdíl mezi hladinou prolaktinu ošetřených krys a hladinou prolaktinu kontrolních krys dělený hladinou prolaktinu kontrolních krys udává procento inhibice sekrece prolaktinu stanovené pro sloučeniny vzorce I. Tato procenta inhibice jsou uvedena v tabulce I níže. V tabulce ve sloupci 1 je uvedeno jméno sloučeniny a ve sloupcích 2 až 4 je uvedeno procento inhibice prolaktinu při uvedené dávce.

dávky v rozmezí od 5 mg/kg do 50 ^g/kg.

Tabulka 1 název sloučeniny procento inhibice prolaktinu v uvedené dávkové hladině

	5 mg/kg	500 /zg/kg	50 pg/k;
DL-5-di- (n-propyl-amino-4,5,6,7-tetrahydro-2I-I-benzo [ c ] pyrrolmaleinát	91	47	20
DL---diet'hylamino-4,5,6,7--etrahydro-2H- -benzo [ c ] pyrrolmaleinát	23	25

Při používání sloučenin vzorce I pro inhibici sekrece prolaktinu nebo pro léčení Parkinsonova syndromu nebo pro jiné farmakologické účely se výše uvedená farmaceuticky aktivní sloučenina vzorce I nebo její sůl aplikuje osobě trpící Parkinsonismem nebo s potřebou snížení hladiny prolaktinu v množství, které je účinné pro odstranění některého ze symptomů Parkinsonismu nebo pro snížení zvýšené hladiny prolaktinu. Výhodným způsobem je orální aplikace. Jestliže se použije parenterální aplikace, provádí se injekce podkožně za použití příslušných farmaceutických formulací. Stejně tak účinné jako parenterální aplikace je intraperitoneální, intramuskulární nebo intravenózní aplikace. Zejména při intravenózní nebo intramuskulární aplikaci se po užívá ve vodě rozpustná farmaceuticky vhodná sůl. Pro orální aplikaci se farmaceuticky aktivní sloučenina vzorce I buď ve formě volé báze, nebo ve formě soli může také smísit se standardním farmaceutickým nosičem a plnit do prázdných teleskopických želatinových kapslí nebo se lisuje do tablet. Orální dávkové rozmezí se pohybuje od 0,01 do 10 mg/kg tělesné hmotností savce a parenterální dávkové rozmezí se pohybuje od 0,0025 do 2,5 mg/kg hmotnosti savce. Intraperitoneální dávky pohybující se od 10 do 30 mg/kg DL-5-di(n-propyl) amino-4₅5,6,7-tetrahydr obenzo [ 2H ] pyrrolmaleinátu a u myší nezpůsobují uhynutí, ale dávky 100 až 300 mg/kg jsou již smrtelné. Některé netoxické vedlejší účinky byly pozorovány v dávce 30 mg/kg.

Claims

PŘEDMĚT

1. Způsob přípravy tetrahydro-2H-benzo[cjpyrrolu obecného vzorce I

VYNÁLEZU jeho farmaceuticky vhodných solí, vyznačený tím, že se DL-5-amino-4,5,6,7-tetrahydrr-2H-benzo[c]pyrrrl vzorce V

y-NH_z HN— (V)

kde

R1 je atom vodíku nebo methyl,

Am je substituční N(R²]2, kde R2 je methyl, ethyl nebo n-propyl a nechá reagovat s nasyceným aldehydem s 1 až 3 . atomy uhlíku a pak se provede redukce hydridem alkalického kovu za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ je atom vodíku a Am je substituent N(R²')2, kde R² má výše uvedený význam, načež se získaný produkt reakcí s methylhalogenidem a bází popřípadě převede na sloučeninu obecného vzorce I, kde R¹ je methyl a Am je N(R2)2, kde R2 má výše uvedený význam, a popřípadě se získané sloučeniny obecného vzorce I převedou na své farmaceuticky vhodné soli.

2. Způsob podle bodu 1 pro přípravu DL-5-diethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo[c]pyrrolu, vyznačený tím, že se DL-5-amino-4,5,6,7--etrahydro-2H-benzo [ c ] pyrrol nechá reagovat s acetaldehydem a kyanoborohydridem sodným.

3. Způsob podle bodu 1 pro přípravu DL-5-di-n-propylammo-4,5,6,74etrahydro-2H-benzo[c]pyrrolu, vyznačený tím, že se nechá reagovat DL-5-amino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo[c]pyrrol s propionaldehydem a kyanoborohydridem sodným.

4. Způsob podle bodu 1 pro přípravu DLt2-methyl-5-dlal-propylammo-4,5,6,7-tetrahydrOt2H-benzo [c]pyrrolu, vyznačený tím, že se nechá reagovat DL-5-aminOt4₎5,6,7-tetrahydro-2H-benzo [c]pyrrol s propionaldehydem a kyanoborohydridem sodným a pak s methyljoďidem.