JPH05208978A - １，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ〔１，２−α〕ピロール−１−カルボン酸エステルの５位のアロイル化方法 - Google Patents
１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ〔１，２−α〕ピロール−１−カルボン酸エステルの５位のアロイル化方法Info
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- JPH05208978A JPH05208978A JP4220702A JP22070292A JPH05208978A JP H05208978 A JPH05208978 A JP H05208978A JP 4220702 A JP4220702 A JP 4220702A JP 22070292 A JP22070292 A JP 22070292A JP H05208978 A JPH05208978 A JP H05208978A
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- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 下記式（ＩＩ）
〔式中、Ｒは低級アルキル基、Ｒ１は水素又は低級アル
キル基、Ａｒは置換されていてもよいフェニル基、複素
環などを示す〕の製造方法であって、 下記式（Ｉ） の化合物を、無機酸クロライド（ＰＯＣｌ3またはＳＯ
Ｃｌ2）および下記式（Ａ） と反応させる方法。 【効果】 抗炎症剤と有用である酸の中間体を有利に製
造することができる。
キル基、Ａｒは置換されていてもよいフェニル基、複素
環などを示す〕の製造方法であって、 下記式（Ｉ） の化合物を、無機酸クロライド（ＰＯＣｌ3またはＳＯ
Ｃｌ2）および下記式（Ａ） と反応させる方法。 【効果】 抗炎症剤と有用である酸の中間体を有利に製
造することができる。
Description
【０００１】本発明は、１，２-ジヒドロ-３Ｈ-ピロロ
〔１，２-α〕ピロール-１-カルボン酸エステルの５-ア
ロイル化法に関する。このアロイル化されたエステル
は、随時抗炎症剤として有用である対応する酸又はその
製薬学的に許容しうる無毒性の塩に転化される。
〔１，２-α〕ピロール-１-カルボン酸エステルの５-ア
ロイル化法に関する。このアロイル化されたエステル
は、随時抗炎症剤として有用である対応する酸又はその
製薬学的に許容しうる無毒性の塩に転化される。
【０００２】米国特許第４,０８７,５３９号、第４,０
９７,５７９号、第４,０９７,５７９号及び第４,１４
０,６９８号、及び米国特許第７１,４４３号、第７１,
４４４号、及び第１５７,７１９号は、１，２-ジヒドロ
-３Ｈ-ピロロ〔１，２-α〕ピロール-１-カルボン酸エ
ステル又はニトリルの５-アロイル化において、最初に
対応する５-アロイルエステル又はニトリルを生成させ
及び次いでこのエステル又はニトリルを加水分解して対
応する遊離のカルボン酸とする方法を開示している。こ
こに記載されている方法では、アロイル残基がジメチル
アミドの形で供給され、反応は無機酸ハライド及び不活
性な溶媒の存在下に行なわれる。次いで得られる中間錯
合体を塩基によって５-アロイル-１，２-ジヒドロ-３Ｈ
-ピロロ〔１，２-α〕ピロール-１-カルボン酸又はニト
リルに加水分解し；次いで更なる強塩基又は更に激しい
条件で処理し、続いて酸性にし、エステル又はニトリル
を酸に転化する。これらの従来開示された方法は、低収
率及び貧弱な規模が故に不満足であった。
９７,５７９号、第４,０９７,５７９号及び第４,１４
０,６９８号、及び米国特許第７１,４４３号、第７１,
４４４号、及び第１５７,７１９号は、１，２-ジヒドロ
-３Ｈ-ピロロ〔１，２-α〕ピロール-１-カルボン酸エ
ステル又はニトリルの５-アロイル化において、最初に
対応する５-アロイルエステル又はニトリルを生成させ
及び次いでこのエステル又はニトリルを加水分解して対
応する遊離のカルボン酸とする方法を開示している。こ
こに記載されている方法では、アロイル残基がジメチル
アミドの形で供給され、反応は無機酸ハライド及び不活
性な溶媒の存在下に行なわれる。次いで得られる中間錯
合体を塩基によって５-アロイル-１，２-ジヒドロ-３Ｈ
-ピロロ〔１，２-α〕ピロール-１-カルボン酸又はニト
リルに加水分解し；次いで更なる強塩基又は更に激しい
条件で処理し、続いて酸性にし、エステル又はニトリル
を酸に転化する。これらの従来開示された方法は、低収
率及び貧弱な規模が故に不満足であった。
【０００３】ピロロピロール２環式系でないときのピロ
ール核の他のアロイル化法は、アロイルハライド（米国
特許第３,９９８,８４４号）及び２-アリールジチオー
ルアニウムカチオン（米国特許第４,１１９,６３９号）
との反応を含む。しかしながら、これらの方法はアロイ
ル化される位置及び／又は試薬のはなはだしい複雑さ及
び価格に関して無特定な欠点を有する。従来から記述さ
れているアロイルジメチルアミドを用いるピロロピロー
ルのアロイル化に更に類似した方法において、分離され
るピロール核は、Ｗhite，Ｊ．及びＭcＧillivray，
Ｇ．，Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．，４２，４２４７（１９７
７）に従い、対応するアロイルモルフオリドを用いて特
に合理的にアロイル化することができる。これらの著者
は、モルフオリドが一般に対応するジメチルアミドより
も良好な試剤であるけれど、環窒素でのアルキル（メチ
ル）置換はモルフオリドの使用により未置換のピロール
に対して２桁だけ反応速度を減ずるということを発見し
た。彼等はこの減少が遷移状態に関する立体因子のため
だとしている。それ故に、モルフオリドの使用は、Ｎ-
置換ピロールに対して不利であることが示唆されよう。
ール核の他のアロイル化法は、アロイルハライド（米国
特許第３,９９８,８４４号）及び２-アリールジチオー
ルアニウムカチオン（米国特許第４,１１９,６３９号）
との反応を含む。しかしながら、これらの方法はアロイ
ル化される位置及び／又は試薬のはなはだしい複雑さ及
び価格に関して無特定な欠点を有する。従来から記述さ
れているアロイルジメチルアミドを用いるピロロピロー
ルのアロイル化に更に類似した方法において、分離され
るピロール核は、Ｗhite，Ｊ．及びＭcＧillivray，
Ｇ．，Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．，４２，４２４７（１９７
７）に従い、対応するアロイルモルフオリドを用いて特
に合理的にアロイル化することができる。これらの著者
は、モルフオリドが一般に対応するジメチルアミドより
も良好な試剤であるけれど、環窒素でのアルキル（メチ
ル）置換はモルフオリドの使用により未置換のピロール
に対して２桁だけ反応速度を減ずるということを発見し
た。彼等はこの減少が遷移状態に関する立体因子のため
だとしている。それ故に、モルフオリドの使用は、Ｎ-
置換ピロールに対して不利であることが示唆されよう。
【０００４】それ故に、ピロロピロール（勿論、ピロー
ル環のＮ-位が置換されたもの）のアロイル化におい
て、モルフオリドをジメチルアミドの代りに用いると、
アロイル化の速度がジメチルアミドより凡そ１桁増加す
るということは、全く驚くべきことである。この速度の
増大は、反応時間を短縮する場合に、本方法で収率が高
められるから、また単なる簡便という以外の理由からも
重要である。
ル環のＮ-位が置換されたもの）のアロイル化におい
て、モルフオリドをジメチルアミドの代りに用いると、
アロイル化の速度がジメチルアミドより凡そ１桁増加す
るということは、全く驚くべきことである。この速度の
増大は、反応時間を短縮する場合に、本方法で収率が高
められるから、また単なる簡便という以外の理由からも
重要である。
【０００５】記述すれば、本発明の１つの観点は、抗炎
症剤として有用である式
症剤として有用である式
【０００６】
【化９】
【０００７】〔式中、ＲはＣ1〜Ｃ4アルキルであり；Ｒ
1は水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり；及びＡrは随時Ｃ
1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシまたはハロゲンで
置換されていてもよいフエニルであるか、或いは
1は水素又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり；及びＡrは随時Ｃ
1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシまたはハロゲンで
置換されていてもよいフエニルであるか、或いは
【０００８】
【化１０】
【０００９】からなる群から選択され、但しＸはＯ又は
Ｓである。〕の化合物及びその製薬学的に許容しうる無
毒性の塩；及び式
Ｓである。〕の化合物及びその製薬学的に許容しうる無
毒性の塩；及び式
【００１０】
【化１１】
【００１１】〔式中、ＲはＣ1〜Ｃ4アルキルであり、及
びＲ1及びＡrは上述と同義である〕の化合物の製造法に
関する。この改良された方法は、共通の第一工程、即ち
式
びＲ1及びＡrは上述と同義である〕の化合物の製造法に
関する。この改良された方法は、共通の第一工程、即ち
式
【００１２】
【化１２】
【００１３】〔式中、Ｒは及びＲ1は上述と同義であ
る〕の化合物を、不活性な非プロトン性溶媒の存在下
に、無機酸クロライド及び式
る〕の化合物を、不活性な非プロトン性溶媒の存在下
に、無機酸クロライド及び式
【００１４】
【化１３】
【００１５】〔式中、Ａrは上述と同義である〕の化合
物の予じめ調製した混合物で処理することからなる。次
いでこの工程後に塩基で処理する。
物の予じめ調製した混合物で処理することからなる。次
いでこの工程後に塩基で処理する。
【００１６】この続く塩基での処理を、弱酸のみを用い
て行なう場合には、式ＩＩの化合物が製造される。
て行なう場合には、式ＩＩの化合物が製造される。
【００１７】本発明の他の観点は、Ａ、無機酸クロライ
ド及びＩの反応物を弱塩基で処理することを含んでなる
式ＩＩの化合物の製造法に関する。
ド及びＩの反応物を弱塩基で処理することを含んでなる
式ＩＩの化合物の製造法に関する。
【００１８】ここに本明細書に用いる如き：「Ｃ1〜Ｃ4
アルキル」とは、飽和の分岐鎖又は直鎖炭化水素銅、例
えばエチル、ｎ-ヘキシル又はｔ-ブチルを意味する。
アルキル」とは、飽和の分岐鎖又は直鎖炭化水素銅、例
えばエチル、ｎ-ヘキシル又はｔ-ブチルを意味する。
【００１９】「Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ」とは、Ｒが上述の
如き低級アルキルである−ＯＲを意味する。
如き低級アルキルである−ＯＲを意味する。
【００２０】「ハロゲン」とは、フルオル、クロル、ブ
ロム又はヨードを意味する。
ロム又はヨードを意味する。
【００２１】「弱塩基」とは、１Ｆの濃度で水に溶解し
たとき７〜９のpＨを示す物質を意味する。そのような
弱塩基の例は酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ア
ンモニア、１級アミンなどである。
たとき７〜９のpＨを示す物質を意味する。そのような
弱塩基の例は酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ア
ンモニア、１級アミンなどである。
【００２２】「強塩基」とは、１Ｆの濃度で水に溶解し
たとき１０以上のpＨを示す物質を意味する。そのよう
な強塩基の例は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭
酸ナトリウムなどである。
たとき１０以上のpＨを示す物質を意味する。そのよう
な強塩基の例は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭
酸ナトリウムなどである。
【００２３】「随時置換されていてもよい」フエニル
は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はＣ1〜Ｃ4アルコキ
シからなる群から選択される１〜３個の置換基によるオ
ルト、メタ又はパラ位の置換を意味する。
は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はＣ1〜Ｃ4アルコキ
シからなる群から選択される１〜３個の置換基によるオ
ルト、メタ又はパラ位の置換を意味する。
【００２４】「極性溶媒」とは、水、或いはメタノー
ル、エタノール又はプロパノール、或いはこれらのアル
コールの水性混合物である。
ル、エタノール又はプロパノール、或いはこれらのアル
コールの水性混合物である。
【００２５】「製薬学的に許容しうる無毒性の塩」と
は、製薬学的に許容しうる無毒性の無機及び有機塩基に
由来する塩に関する。
は、製薬学的に許容しうる無毒性の無機及び有機塩基に
由来する塩に関する。
【００２６】無機塩基に由来する塩は、ナトリウム、カ
リウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネ
シウム、第１鉄、亜鉛、銅、第１マンガン、第２鉄、第
２マンガン塩などを含む。特に好適なものはアンモニウ
ム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウ
ム塩である。製薬学的に許容しうる有機無毒塩基に由来
する塩は、１級２級及び３級アミン、天然の置換アミン
を含む置換されたアミン、環式アミン及び塩基性イオン
交換樹脂例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミ
ン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピル
アミン、エタノールアミン、２-ジメチルアミノエタノ
ール、２-ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、
ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチ
ジン、カフエイン、ブロケイン、ヒドラバミン、コリ
ン、ベテイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチ
ルグルコサミン、セオプロミン、プリン、ピペラジン、
ピペリジン、Ｎ-エチルピペリジン、ポリアミン樹脂な
どを含む。特に好適な有機の無毒性塩は、イソプロピル
アミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トロメタ
ミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフエイン
である。
リウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネ
シウム、第１鉄、亜鉛、銅、第１マンガン、第２鉄、第
２マンガン塩などを含む。特に好適なものはアンモニウ
ム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウ
ム塩である。製薬学的に許容しうる有機無毒塩基に由来
する塩は、１級２級及び３級アミン、天然の置換アミン
を含む置換されたアミン、環式アミン及び塩基性イオン
交換樹脂例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミ
ン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピル
アミン、エタノールアミン、２-ジメチルアミノエタノ
ール、２-ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、
ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチ
ジン、カフエイン、ブロケイン、ヒドラバミン、コリ
ン、ベテイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチ
ルグルコサミン、セオプロミン、プリン、ピペラジン、
ピペリジン、Ｎ-エチルピペリジン、ポリアミン樹脂な
どを含む。特に好適な有機の無毒性塩は、イソプロピル
アミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トロメタ
ミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフエイン
である。
【００２７】式Ｉの出発物質と関係する本発明の方法を
含んでなる反応は、下式Ｉに示される。
含んでなる反応は、下式Ｉに示される。
【００２８】反応式Ｉ
【００２９】
【化１４】
【００３０】式Ｉの化合物は、すべての場合、最初に無
機酸ハライドの存在下にアロイルモルフオリドで処理さ
れる。このアロイルモルフオリドは、適当なアロイルハ
ライドをトリエチルアミンの存在下に凡そ等モル量のモ
ルフオリンと反応させるＷhiteの方法（上述）によって
本質的に製造できる。
機酸ハライドの存在下にアロイルモルフオリドで処理さ
れる。このアロイルモルフオリドは、適当なアロイルハ
ライドをトリエチルアミンの存在下に凡そ等モル量のモ
ルフオリンと反応させるＷhiteの方法（上述）によって
本質的に製造できる。
【００３１】得られるアロイルモルフオリドを無機酸ハ
ライド、すなわちＰＯＣl3、または、ＳＯ2Ｃl2好まし
くはＰＯＣl3と混合する。相対的な量は厳密でない。随
時不活性な有機溶媒、例えばエタンジクロライド、クロ
ロホルム又は四塩化炭素、好ましくはメチレンジクロラ
イドを、この混合物中に包含させることができる。しか
しながら溶媒の存在はすべての場合に特に有利なわけで
はない。次いで混合物を約３０〜５０℃、好ましくは４
０〜４５℃で約０.５〜３６時間、好ましくは１〜５時
間かきまぜ、好ましくは撹拌する。
ライド、すなわちＰＯＣl3、または、ＳＯ2Ｃl2好まし
くはＰＯＣl3と混合する。相対的な量は厳密でない。随
時不活性な有機溶媒、例えばエタンジクロライド、クロ
ロホルム又は四塩化炭素、好ましくはメチレンジクロラ
イドを、この混合物中に包含させることができる。しか
しながら溶媒の存在はすべての場合に特に有利なわけで
はない。次いで混合物を約３０〜５０℃、好ましくは４
０〜４５℃で約０.５〜３６時間、好ましくは１〜５時
間かきまぜ、好ましくは撹拌する。
【００３２】式ＩＩのピロロピロール基質の、不活性な
溶媒、最も好ましくはＣＨ2Ｃl2中の溶液を、上記混合
物に添加する。この場合にも反応物の比は厳密でない
が、基質のモル量は、調製したモルフオリド／ハライド
混合物中の小成分反応物のモル量よりも僅かに低いこと
が好適である。次いで所望の反応が起こるまで、普通約
１〜８時間、最も普通には１.５〜３時間、得られる反
応混合物を約３０〜７０℃、好ましくは４０〜４５℃に
維持する。
溶媒、最も好ましくはＣＨ2Ｃl2中の溶液を、上記混合
物に添加する。この場合にも反応物の比は厳密でない
が、基質のモル量は、調製したモルフオリド／ハライド
混合物中の小成分反応物のモル量よりも僅かに低いこと
が好適である。次いで所望の反応が起こるまで、普通約
１〜８時間、最も普通には１.５〜３時間、得られる反
応混合物を約３０〜７０℃、好ましくは４０〜４５℃に
維持する。
【００３３】この時点までの全工程は、水を排除するた
めに不活性な雰囲気中で行なわれる。この場合、無水の
気体を用いることができるが、窒素は最も簡便である。
反応のスケールを拡大するにつれて、存在する表面積は
相対的に狭くなるから、大気空気中の水の問題は小さく
なる。しかしながら、窒素を日常的問題として使用する
ことは賢明であることがわかった。
めに不活性な雰囲気中で行なわれる。この場合、無水の
気体を用いることができるが、窒素は最も簡便である。
反応のスケールを拡大するにつれて、存在する表面積は
相対的に狭くなるから、大気空気中の水の問題は小さく
なる。しかしながら、窒素を日常的問題として使用する
ことは賢明であることがわかった。
【００３４】この時点で生成する中間体は便宜上分離で
きないが、式ＩＩのエステルに或いは式ＩＩＩの遊離の
酸に加水分解しなければならない。
きないが、式ＩＩのエステルに或いは式ＩＩＩの遊離の
酸に加水分解しなければならない。
【００３５】式ＩＩＩの化合物を製造したい場合には、
１段法が好適である。この具体例において、反応混合物
は、強塩基の、例えば無機水酸化物又は炭酸塩、好まし
くは水酸化ナトリウムの、極性溶媒、好ましくは水性の
溶液中へ注入される。このとき、大過剰の塩基を使用す
る。次いで反応が完結するまで混合物を約３０〜１００
℃、好ましくは４０〜６０℃に維持する。
１段法が好適である。この具体例において、反応混合物
は、強塩基の、例えば無機水酸化物又は炭酸塩、好まし
くは水酸化ナトリウムの、極性溶媒、好ましくは水性の
溶液中へ注入される。このとき、大過剰の塩基を使用す
る。次いで反応が完結するまで混合物を約３０〜１００
℃、好ましくは４０〜６０℃に維持する。
【００３６】他に、２段法を使用する、或いは式ＩＩの
化合物を製造する場合には、反応混合物に、約３〜１０
モル当量の酢酸ナトリウム又は他の弱塩基を添加し、混
合物を還流させながら更に約４〜６時間反応させるとよ
い。この期間の終りに、式ＩＩの化合物が生成する。
化合物を製造する場合には、反応混合物に、約３〜１０
モル当量の酢酸ナトリウム又は他の弱塩基を添加し、混
合物を還流させながら更に約４〜６時間反応させるとよ
い。この期間の終りに、式ＩＩの化合物が生成する。
【００３７】続いて式ＩＩＩの化合物への転化が所望の
場合には、更なる加水分解を常法に従い、水性又は水性
低級脂肪族アルコール（メタノール、エタノールなど）
溶液中アルカリ金属水酸化物又は炭酸塩を用いて行な
う。温度は室温ないし還流温度であり、反応時間は約１
５分ないし約３時間である。好ましくは、水性メタノー
ル性炭酸カリウムを用いて３０分間還流温度下に行なわ
れる。
場合には、更なる加水分解を常法に従い、水性又は水性
低級脂肪族アルコール（メタノール、エタノールなど）
溶液中アルカリ金属水酸化物又は炭酸塩を用いて行な
う。温度は室温ないし還流温度であり、反応時間は約１
５分ないし約３時間である。好ましくは、水性メタノー
ル性炭酸カリウムを用いて３０分間還流温度下に行なわ
れる。
【００３８】式ＩＩ又はＩＩＩの化合物は、常法によ
り、例えば揮発性溶媒中への抽出、沈殿及び濾過、結晶
化、クロマトグラフイーなど、或いはこれらの組合せに
よって分離できる。式ＩＩＩの化合物に対しては、酸、
例えばＨＣｌで中和し、次いで化合物の中和された遊離
酸形を揮発性溶媒例えばＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、続いて常
法によって純粋な生成物を分離することによって最良に
分離が行なわれる。
り、例えば揮発性溶媒中への抽出、沈殿及び濾過、結晶
化、クロマトグラフイーなど、或いはこれらの組合せに
よって分離できる。式ＩＩＩの化合物に対しては、酸、
例えばＨＣｌで中和し、次いで化合物の中和された遊離
酸形を揮発性溶媒例えばＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、続いて常
法によって純粋な生成物を分離することによって最良に
分離が行なわれる。
【００３９】式Ｉの化合物の製薬学的に許容しうる無毒
性塩は、遊離酸を適当量の製薬学的に許容しうる塩基で
処理することによって製造される。代表的な製薬学的に
許容しうる塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化リチウム、水酸化アンモニウム、水酸化カル
シウム、水酸化マグネシウム、水酸化第１鉄、水酸化亜
鉛、水酸化銅、水酸化第１マンガン、水酸化アルミニウ
ム、水酸化第２鉄、水酸化第２マンガン、イソプロピル
アミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチ
ルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２
-ジメチルアミノエタノール、２-ジエチルアミノエタノ
ール、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフエイン、
プロケイン、ヒドラバミン、コリン、ベテイン、エチレ
ンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、セオプ
ロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ-エチル
ピペリジン、ポリアミン樹脂などである。反応は、水単
独中で又は不活性な水と混和する有機溶媒との組合せ中
で、約０〜約１００℃、好ましくは室温下に行なわれ
る。代表的な水と混和する不活性有機溶媒は、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、アセ
トン、ジオキサン又はテトラヒドロフランを含む。式Ｉ
の化合物の、用いる塩基に対するモル比は、特別な塩に
対して期待さる比を与えるように選択される。例えばカ
ルシウム塩又はマグネシウム塩を製造する場合、式Ｉの
遊離酸の出発物質は、少くとも１／２当量の製薬学的に
許容しうる塩基で処理して中性塩とすることができる。
式Ｉの化合物のアルミニウム塩を製造する場合には、中
性塩生成物を所望するならば、少くとも１／３モル当量
の製薬学的に許容しうる塩基が使用される。
性塩は、遊離酸を適当量の製薬学的に許容しうる塩基で
処理することによって製造される。代表的な製薬学的に
許容しうる塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化リチウム、水酸化アンモニウム、水酸化カル
シウム、水酸化マグネシウム、水酸化第１鉄、水酸化亜
鉛、水酸化銅、水酸化第１マンガン、水酸化アルミニウ
ム、水酸化第２鉄、水酸化第２マンガン、イソプロピル
アミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチ
ルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２
-ジメチルアミノエタノール、２-ジエチルアミノエタノ
ール、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフエイン、
プロケイン、ヒドラバミン、コリン、ベテイン、エチレ
ンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、セオプ
ロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ-エチル
ピペリジン、ポリアミン樹脂などである。反応は、水単
独中で又は不活性な水と混和する有機溶媒との組合せ中
で、約０〜約１００℃、好ましくは室温下に行なわれ
る。代表的な水と混和する不活性有機溶媒は、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、アセ
トン、ジオキサン又はテトラヒドロフランを含む。式Ｉ
の化合物の、用いる塩基に対するモル比は、特別な塩に
対して期待さる比を与えるように選択される。例えばカ
ルシウム塩又はマグネシウム塩を製造する場合、式Ｉの
遊離酸の出発物質は、少くとも１／２当量の製薬学的に
許容しうる塩基で処理して中性塩とすることができる。
式Ｉの化合物のアルミニウム塩を製造する場合には、中
性塩生成物を所望するならば、少くとも１／３モル当量
の製薬学的に許容しうる塩基が使用される。
【００４０】式Ｉの化合物の塩誘導体は、該塩を、約０
〜約５０℃、好ましくは室温下に酸、好ましくは無機
酸、例えば塩酸、硫酸などで酸性にすることによって対
応する遊離酸に再び転化することができる。
〜約５０℃、好ましくは室温下に酸、好ましくは無機
酸、例えば塩酸、硫酸などで酸性にすることによって対
応する遊離酸に再び転化することができる。
【００４１】本発明の好適な具体例において、アロイル
化混合物としては、ＰＯＣｌ3及びアロイルモルフオリ
ドを凡そ当モル比で使用する。好適な反応温度範囲は４
０〜４５℃である。
化混合物としては、ＰＯＣｌ3及びアロイルモルフオリ
ドを凡そ当モル比で使用する。好適な反応温度範囲は４
０〜４５℃である。
【００４２】ピロロピロール基質に対する溶媒は塩化メ
チレンである。
チレンである。
【００４３】好適なアロイルモルフオリドは式
【００４４】
【化１５】
【００４５】のＡrが随時置換されたフエニルであるも
のである。
のである。
【００４６】加水分解工程の好適な具体例において、式
ＩＩＩの化合物を生成するためには、無機酸ハライド、
モルフオリド及び基質を含有する反応混合物を、１〜１
０Ｍの水性水酸化ナトリウム溶液に添加する。
ＩＩＩの化合物を生成するためには、無機酸ハライド、
モルフオリド及び基質を含有する反応混合物を、１〜１
０Ｍの水性水酸化ナトリウム溶液に添加する。
【００４７】本発明において用いるための式Ｉの好適な
化合物は、Ｒ1がメチル又は水素であり及び（式Ｉの場
合）Ｒがメチルであるものである。
化合物は、Ｒ1がメチル又は水素であり及び（式Ｉの場
合）Ｒがメチルであるものである。
【００４８】次の実施例は本発明を例示するが、その範
囲を限定することを意図してない。
囲を限定することを意図してない。
【００４９】
【実施例】実施例１ メチル１，２-ジヒドロ-３Ｈ-ピロロ〔１，２-α〕ピロ
ール-１-カルボキシレートの、遊離酸への加水分解を伴
なうベンゾイル化 Ａ．２５mlの丸底フラスコ内にベンズモルフオリド
（１.４５ｇ、７.９０ミリモル）を入れた。ＰＯＣｌ3
（１.２５ml、１３.４ミリモル）を添加した。これを撹
拌し、４０℃の油浴中で２.５時間加熱した。
ール-１-カルボキシレートの、遊離酸への加水分解を伴
なうベンゾイル化 Ａ．２５mlの丸底フラスコ内にベンズモルフオリド
（１.４５ｇ、７.９０ミリモル）を入れた。ＰＯＣｌ3
（１.２５ml、１３.４ミリモル）を添加した。これを撹
拌し、４０℃の油浴中で２.５時間加熱した。
【００５０】ＣＨ2Ｃｌ2 ３.４ml中メチル１，２-ジヒ
ドロ-３Ｈ-ピロロ〔１，２-α〕ピロール-１-カルボキ
シレート（１.００ｇ、６.１０ミリモル）の溶液を添加
し、加熱を２時間継続した。この時点で反応混合物の薄
層クロマトグラフイー（ＴＬＣ）は反応が完結したこと
を示した。
ドロ-３Ｈ-ピロロ〔１，２-α〕ピロール-１-カルボキ
シレート（１.００ｇ、６.１０ミリモル）の溶液を添加
し、加熱を２時間継続した。この時点で反応混合物の薄
層クロマトグラフイー（ＴＬＣ）は反応が完結したこと
を示した。
【００５１】この反応混合物を、Ｈ2Ｏ １０ml中ＮaＯ
Ｈ（３.０９ｇ、７７.３ミリモル）の溶液に注意深く添
加し、ＣＨ2Ｃｌ2を留出させ、混合物を５０℃まで加熱
した。更なるＮaＯＨ（１.３０ｇ、３２.５ミリモル）
を添加した。１５分後にＴＬＣは完全な加水分解を示し
た。次いで混合物を冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2 ２×１０mlで
抽出した。水性相を濃ＨＣｌ ３.３０ml（３９.６ミリ
モル）の添加によって酸性にした。この結果ミルク様生
成物が生成した。これをＣＨ2Ｃｌ2 ５×１０mlで抽出
した。抽出番号１〜４を乾燥し（Ｎa2ＳＯ4）、及び活
性炭（Ｄarco６６０）で処理し、次いですべてのベンゾ
イル異性体の混合物である黄褐色の固体を残留させた。
この固体を２-プロパノール１０mlに溶解し、ヘキサン
（１０ml）を添加した。結晶の固体がゆっくり生成し
た。
Ｈ（３.０９ｇ、７７.３ミリモル）の溶液に注意深く添
加し、ＣＨ2Ｃｌ2を留出させ、混合物を５０℃まで加熱
した。更なるＮaＯＨ（１.３０ｇ、３２.５ミリモル）
を添加した。１５分後にＴＬＣは完全な加水分解を示し
た。次いで混合物を冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2 ２×１０mlで
抽出した。水性相を濃ＨＣｌ ３.３０ml（３９.６ミリ
モル）の添加によって酸性にした。この結果ミルク様生
成物が生成した。これをＣＨ2Ｃｌ2 ５×１０mlで抽出
した。抽出番号１〜４を乾燥し（Ｎa2ＳＯ4）、及び活
性炭（Ｄarco６６０）で処理し、次いですべてのベンゾ
イル異性体の混合物である黄褐色の固体を残留させた。
この固体を２-プロパノール１０mlに溶解し、ヘキサン
（１０ml）を添加した。結晶の固体がゆっくり生成し
た。
【００５２】最初の結晶は重さが０.９０ｇ（５８.５
％）であり、融点１６０〜１６１℃の純粋な（ＴＬＣに
よる）５-ベンゾイル１，２-ジヒドロ-３Ｈ-ピロロ
〔１，２-α〕ピロール-１-カルボン酸であった。第２
の結晶（０.３５ｇ、２３％）は、他の異性体で汚れて
おり、上澄液を２-プロパノール２mlまで蒸発させ及び
ヘキサン２mlを添加したときに生成した。
％）であり、融点１６０〜１６１℃の純粋な（ＴＬＣに
よる）５-ベンゾイル１，２-ジヒドロ-３Ｈ-ピロロ
〔１，２-α〕ピロール-１-カルボン酸であった。第２
の結晶（０.３５ｇ、２３％）は、他の異性体で汚れて
おり、上澄液を２-プロパノール２mlまで蒸発させ及び
ヘキサン２mlを添加したときに生成した。
【００５３】Ｂ．Ａと同様の方法により、ベンズモルフ
オリドの代りに ｐ-メトキシベンズモルフオリド、４-クロルベンズモル
フオリド、３-メチルベンズモルフオリド、２-フラノイ
ルモルフオリド、２-テノイルモルフオリド、３-テノイ
ルモルフオリド、３-エチル-２-テノイルモルフオリ
ド、４-ｎ-ブチル-２-フラノイルモルフオリド、２-ピ
ロイルモルフオリド、又は１-メチルピロイルモルフオ
リドを用いることにより、５-（ｐ-メトキシベンゾイ
ル）-１，２-ジヒドロ-３Ｈ-ピロロ〔１，２-α〕ピロ
ール-１-カルボン酸、融点１８７〜１８７.５℃；５-
（４-クロルベンゾイル）-１，２-ジヒドロ-３Ｈ-ピロ
ロ〔１，２-α〕ピロール-１-カルボン酸、融点２０２.
５〜２０２.５℃；５-（３-メチルベンゾイル）-１，２
-ジヒドロ-３Ｈ-ピロロ〔１，２-α〕ピロール-１-カル
ボン酸；５-（２-フラノイル）-１，２-ジヒドロ-３Ｈ-
ピロロ〔１，２-α〕ピロール-１-カルボン酸；５-（２
-テノイル）-１，２-ジヒドロ-３Ｈ-ピロロ〔１，２-
α〕ピロール-１-カルボン酸、融点１６６℃；５-（３-
テノイル）-１，２-ジヒドロ-３Ｈ-ピロロ〔１，２-
α〕ピロール-１-カルボン酸；５-（３-エチル-２-テノ
イル）-１，２-ジヒドロ-３Ｈ-ピロロ〔１，２-α〕ピ
ロール-１-カルボン酸；５-（４-ｎ-ブチル-２-フラノ
イル）-１，２-ジヒドロ-３Ｈ-ピロロ〔１，２-α〕ピ
ロール-１-カルボン酸；５-（２-ピロイル）-１，２-ジ
ヒドロ-３Ｈ-ピロロ〔１，２-α〕ピロール-１-カルボ
ン酸；或いは５-（１-メチルピロイル）-１，２-ジヒド
ロ-３Ｈ-ピロロ〔１，２-α〕ピロール-１-カルボン
酸、を得た。
オリドの代りに ｐ-メトキシベンズモルフオリド、４-クロルベンズモル
フオリド、３-メチルベンズモルフオリド、２-フラノイ
ルモルフオリド、２-テノイルモルフオリド、３-テノイ
ルモルフオリド、３-エチル-２-テノイルモルフオリ
ド、４-ｎ-ブチル-２-フラノイルモルフオリド、２-ピ
ロイルモルフオリド、又は１-メチルピロイルモルフオ
リドを用いることにより、５-（ｐ-メトキシベンゾイ
ル）-１，２-ジヒドロ-３Ｈ-ピロロ〔１，２-α〕ピロ
ール-１-カルボン酸、融点１８７〜１８７.５℃；５-
（４-クロルベンゾイル）-１，２-ジヒドロ-３Ｈ-ピロ
ロ〔１，２-α〕ピロール-１-カルボン酸、融点２０２.
５〜２０２.５℃；５-（３-メチルベンゾイル）-１，２
-ジヒドロ-３Ｈ-ピロロ〔１，２-α〕ピロール-１-カル
ボン酸；５-（２-フラノイル）-１，２-ジヒドロ-３Ｈ-
ピロロ〔１，２-α〕ピロール-１-カルボン酸；５-（２
-テノイル）-１，２-ジヒドロ-３Ｈ-ピロロ〔１，２-
α〕ピロール-１-カルボン酸、融点１６６℃；５-（３-
テノイル）-１，２-ジヒドロ-３Ｈ-ピロロ〔１，２-
α〕ピロール-１-カルボン酸；５-（３-エチル-２-テノ
イル）-１，２-ジヒドロ-３Ｈ-ピロロ〔１，２-α〕ピ
ロール-１-カルボン酸；５-（４-ｎ-ブチル-２-フラノ
イル）-１，２-ジヒドロ-３Ｈ-ピロロ〔１，２-α〕ピ
ロール-１-カルボン酸；５-（２-ピロイル）-１，２-ジ
ヒドロ-３Ｈ-ピロロ〔１，２-α〕ピロール-１-カルボ
ン酸；或いは５-（１-メチルピロイル）-１，２-ジヒド
ロ-３Ｈ-ピロロ〔１，２-α〕ピロール-１-カルボン
酸、を得た。
【００５４】Ｃ．Ａと同様の方法に従い、メチル１，２
-ジヒドロ-３Ｈ-ピロロ〔１，２-α〕ピロール-１-カル
ボキシレートの代りに対応する６-アルキル-１，２-ジ
ヒドロ-３Ｈ-ピロロ〔１，２-α〕ピロール-１-カルボ
キシレート及び適当なベンズモルフオリドを用いること
により、５-（４-メトキシベンゾイル）-６-メチル-
１，２-ジヒドロ-３Ｈ-ピロロ〔１，２-α〕ピロール-
１-カルボン酸、融点１８２℃；５-（４-クロルベンゾ
イル）-６-メチル-１，２-ジヒドロ-３Ｈ-ピロロ〔１，
２-α〕ピロール-１-カルボン酸、融点２０４℃；５-
（４-フルオルベンゾイル）-６-エチル-１，２-ジヒド
ロ-３Ｈ-ピロロ〔１，２-α〕ピロール-１-カルボン
酸、融点１９６℃。
-ジヒドロ-３Ｈ-ピロロ〔１，２-α〕ピロール-１-カル
ボキシレートの代りに対応する６-アルキル-１，２-ジ
ヒドロ-３Ｈ-ピロロ〔１，２-α〕ピロール-１-カルボ
キシレート及び適当なベンズモルフオリドを用いること
により、５-（４-メトキシベンゾイル）-６-メチル-
１，２-ジヒドロ-３Ｈ-ピロロ〔１，２-α〕ピロール-
１-カルボン酸、融点１８２℃；５-（４-クロルベンゾ
イル）-６-メチル-１，２-ジヒドロ-３Ｈ-ピロロ〔１，
２-α〕ピロール-１-カルボン酸、融点２０４℃；５-
（４-フルオルベンゾイル）-６-エチル-１，２-ジヒド
ロ-３Ｈ-ピロロ〔１，２-α〕ピロール-１-カルボン
酸、融点１９６℃。
【００５５】実施例２ メチル１，２-ジヒドロ-３Ｈ-ピロロ〔１，２-α〕ピロ
ール-１-カルボキシレートのベンゾイル化 ベンズモルフオリド（１５.２３ｇ、７９.６７ミリモ
ル）をＣＨ2Ｃｌ2 １５.３mlに溶解した。ＰＯＣｌ
3（６.８７ml、７６ミリモル）を添加した。これを４２
℃の油浴中で夜通し加熱した。次いでＣＨ2Ｃｌ2 １５
ml中メチル１，２-ジヒドロ-３Ｈ-ピロロ〔１，２-α〕
ピロール-１-カルボキシレートエステル（１０.０ｇ、
６１ミリモル）の溶液を添加した。加熱を４２℃の浴中
で１.５時間継続した。
ール-１-カルボキシレートのベンゾイル化 ベンズモルフオリド（１５.２３ｇ、７９.６７ミリモ
ル）をＣＨ2Ｃｌ2 １５.３mlに溶解した。ＰＯＣｌ
3（６.８７ml、７６ミリモル）を添加した。これを４２
℃の油浴中で夜通し加熱した。次いでＣＨ2Ｃｌ2 １５
ml中メチル１，２-ジヒドロ-３Ｈ-ピロロ〔１，２-α〕
ピロール-１-カルボキシレートエステル（１０.０ｇ、
６１ミリモル）の溶液を添加した。加熱を４２℃の浴中
で１.５時間継続した。
【００５６】ＴＬＣによると反応は完結した。得られた
明褐色の溶液をＣＨ2Ｃｌ2洗浄液１０mlと共に分液濾斗
に移した。この分液濾斗を、還流凝縮器及び機械的撹拌
機を備えた５００mlの３つ口フラスコに取りつけた。Ｈ
2Ｏ（６７ml）及びＮaＯＨ（２４.９ｇ、０.６２モル）
をフラスコ中に入れた。反応混合物を撹拌しながら４５
分間に亘ってＮaＯＨ溶液に滴々に添加し、ＣＨ2Ｃｌ2
を凝縮器中で還流させた。添加が完結した後、混合物を
室温で３０分間撹拌した。加水分解はＴＬＣによると完
結していた。
明褐色の溶液をＣＨ2Ｃｌ2洗浄液１０mlと共に分液濾斗
に移した。この分液濾斗を、還流凝縮器及び機械的撹拌
機を備えた５００mlの３つ口フラスコに取りつけた。Ｈ
2Ｏ（６７ml）及びＮaＯＨ（２４.９ｇ、０.６２モル）
をフラスコ中に入れた。反応混合物を撹拌しながら４５
分間に亘ってＮaＯＨ溶液に滴々に添加し、ＣＨ2Ｃｌ2
を凝縮器中で還流させた。添加が完結した後、混合物を
室温で３０分間撹拌した。加水分解はＴＬＣによると完
結していた。
【００５７】生成物を分離する際に、６Ｎ ＨＣｌ（４
０ml）を添加した。下部有機相を除去し、上部水性相の
pＨは８〜９（試験紙）であることがわかった。水性相
をＣＨ2Ｃｌ2 ２×３０mlで抽出し、少量の生成物を除
去した。次いで水性相を６ＮＨＣｌ １８mlの添加によ
ってpＨ２〜３（試験紙）まで酸性にした。ミルク様生
成物が生成した。これをＣＨ2Ｃｌ2（１×６０ml、２×
３０ml）で抽出し、生成物の主部分を抽出した。
０ml）を添加した。下部有機相を除去し、上部水性相の
pＨは８〜９（試験紙）であることがわかった。水性相
をＣＨ2Ｃｌ2 ２×３０mlで抽出し、少量の生成物を除
去した。次いで水性相を６ＮＨＣｌ １８mlの添加によ
ってpＨ２〜３（試験紙）まで酸性にした。ミルク様生
成物が生成した。これをＣＨ2Ｃｌ2（１×６０ml、２×
３０ml）で抽出し、生成物の主部分を抽出した。
【００５８】酸性にした水性ＣＨ2Ｃｌ2からの抽出物を
併せ、Ｈ2Ｏ ２×３０mlで洗浄し、乾燥し（Ｎ2Ｓ
Ｏ4）、固体（１１.４ｇ）を残留させた。これをＣＨ2
Ｃｌ2５０mlに溶解し、ヘキサン（５０ml）を添加し、
固体を夜通し結晶させた。
併せ、Ｈ2Ｏ ２×３０mlで洗浄し、乾燥し（Ｎ2Ｓ
Ｏ4）、固体（１１.４ｇ）を残留させた。これをＣＨ2
Ｃｌ2５０mlに溶解し、ヘキサン（５０ml）を添加し、
固体を夜通し結晶させた。
【００５９】上記中性（pＨ８〜９）混合物からの混合
物を併せ、１Ｎ ＮaＯＨ ２×２５mlで抽出した。こ
のＮaＯＨ溶液を併せ、ＣＨ2Ｃｌ2 ２５mlで洗浄し、
６ＮＨＣｌ ９mlで酸性にした。この結果ミルクが生成
した。これをＣＨ2Ｃｌ2 ２×２５mlで抽出した。この
ＣＨ2Ｃｌ2を乾燥し（Ｎa2ＳＯ4）、固体（３.１ｇ）ま
で蒸発させた。次いで固体をＣＨ2Ｃｌ2 １５mlに溶解
し、ヘキサン１５mlを添加し、混合物を夜通し結晶化さ
せた。両方の結晶画分は、ＴＬＣによると純粋な５-ベ
ンゾイル-１，２-ジヒドロ-３Ｈ-ピロロ〔１．２-α〕
ピロール-１-カルボン酸であった。
物を併せ、１Ｎ ＮaＯＨ ２×２５mlで抽出した。こ
のＮaＯＨ溶液を併せ、ＣＨ2Ｃｌ2 ２５mlで洗浄し、
６ＮＨＣｌ ９mlで酸性にした。この結果ミルクが生成
した。これをＣＨ2Ｃｌ2 ２×２５mlで抽出した。この
ＣＨ2Ｃｌ2を乾燥し（Ｎa2ＳＯ4）、固体（３.１ｇ）ま
で蒸発させた。次いで固体をＣＨ2Ｃｌ2 １５mlに溶解
し、ヘキサン１５mlを添加し、混合物を夜通し結晶化さ
せた。両方の結晶画分は、ＴＬＣによると純粋な５-ベ
ンゾイル-１，２-ジヒドロ-３Ｈ-ピロロ〔１．２-α〕
ピロール-１-カルボン酸であった。
【００６０】 酸性ＣＨ2Ｃｌ2からの重量＝７.８０ｇ（５０.５％） 中性ＣＨ2Ｃｌ2からの重量＝２.３０ｇ（１４.９％） ６５.４％ 全収率
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 デレク・テツグ アメリカ合衆国オレゴン州97424・コテツ ジグローブ・ケナデイレーン30574
Claims (2)
- 【請求項１】 式 【化１】 〔式中、ＲはＣ1〜Ｃ4アルキルであり；Ｒ1は水素又は
Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり；及びＡrは随時Ｃ1〜Ｃ4アル
キル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシまたはハロゲンで置換されて
いてもよいフエニルであるか、或いは 【化２】 からなる群から選択され、但しＸはＯ又はＳである〕の
化合物を製造する方法であって、 ａ）式 【化３】 〔式中、Ｒ及びＲ1は上述と同義である〕の化合物を、
随時不活性な非プロトン性溶媒の存在下に、ＰＯＣl3お
よびＳＯＣl2よりなる群より選ばれた無機酸クロライド
と式 【化４】 〔式中、Ａrは上述と同義である〕の化合物との混合物
で処理し、続いて ｂ）これと弱塩基を混合する、ことを含んでなる該式Ｉ
Ｉの化合物の製造法。 - 【請求項２】 式 【化５】 〔式中、ＲはＣ1〜Ｃ4アルキルであり；Ｒ1は水素又は
Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり；及びＡrは随時Ｃ1〜Ｃ4アル
キル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシまたはハロゲンで置換されて
いてもよいフエニルであるか、或いは 【化６】 からなる群から選択され、但しＸはＯ又はＳである〕の
化合物を製造する方法であって、 式 【化７】 〔式中、Ｒ及びＲ1は上述と同義である〕の化合物とＰ
ＯＣl3およびＳＯＣl2よりなる群より選ばれた、無機酸
クロライド及び式 【化８】 〔式中、Ａrは上述と同義である〕の化合物との反応生
成物を、弱塩基で処理する、ことを含んでなる該式ＩＩ
の化合物の製造法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/208,920 US4353829A (en) | 1980-11-21 | 1980-11-21 | Process for 5-aroylation of 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic esters |
| US208920 | 1980-11-21 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56185571A Division JPS57145878A (en) | 1980-11-21 | 1981-11-20 | 5 position aroylation of 1,2-dihydro-3h- pyrrolo(1,2-alpha)pyrrole-1-carboxylic acid ester or nitrile |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05208978A true JPH05208978A (ja) | 1993-08-20 |
| JPH0742290B2 JPH0742290B2 (ja) | 1995-05-10 |
Family
ID=22776597
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56185571A Pending JPS57145878A (en) | 1980-11-21 | 1981-11-20 | 5 position aroylation of 1,2-dihydro-3h- pyrrolo(1,2-alpha)pyrrole-1-carboxylic acid ester or nitrile |
| JP2062823A Expired - Lifetime JPH0660182B2 (ja) | 1980-11-21 | 1990-03-15 | １，２―ジヒドロ―３Ｈ―ピロロ［１，２―ａピロール―１―ニトリルの５位のアロイル化方法 |
| JP4220702A Expired - Lifetime JPH0742290B2 (ja) | 1980-11-21 | 1992-07-28 | １，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ〔１，２−α〕ピロール−１−カルボン酸エステルの５位のアロイル化方法 |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56185571A Pending JPS57145878A (en) | 1980-11-21 | 1981-11-20 | 5 position aroylation of 1,2-dihydro-3h- pyrrolo(1,2-alpha)pyrrole-1-carboxylic acid ester or nitrile |
| JP2062823A Expired - Lifetime JPH0660182B2 (ja) | 1980-11-21 | 1990-03-15 | １，２―ジヒドロ―３Ｈ―ピロロ［１，２―ａピロール―１―ニトリルの５位のアロイル化方法 |
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| Country | Link |
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| JP (3) | JPS57145878A (ja) |
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| DK (2) | DK161966C (ja) |
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| NZ (1) | NZ199014A (ja) |
| SG (1) | SG94587G (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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