HU185982B

HU185982B - Process for producing 1,dihydro-3h-pyrrolo-bracket-1,2-a-bracket closed-pyrolle-1-carboxylic acids and esters thereof

Info

Publication number: HU185982B
Application number: HU813476A
Authority: HU
Inventors: C Timothy Thurber; Derek Tegg
Original assignee: Syntex Inc
Priority date: 1980-11-21
Filing date: 1981-11-20
Publication date: 1985-04-28
Also published as: EP0053021B1; ZA818078B; JPH0660182B2; NO159598C; DK161967C; IE52217B1; NZ199014A; KR830007654A; IL64329A0; AU7770781A; HK3488A; JPH05208978A; DK213990D0; HU191850B; JPS57145878A; NO813949L; DK161966B; EP0053021A2; FI813710L; ES507305A0

Description

A találmány tárgya új eljárás az (A) átalános képletü

5-aroiI-1.2-dihidro-3H-pirrolo [l,2-aj pirrol-l-karbonsavak, illetve -karbonsav-észterek előállítására. Az aroilezctt észterek kívánt esetben ismert módon átalakíthatok a megfelelő savakká vagy ezek gyógyászati szempontból elfogadható, nem toxikus sóivá, melyek gyulladáscsökkentő hatóanyagokként alkalmazhatók.

A 4 087 539 és 4 140 698 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások, továbbá a 4 232 038 és a 4 344 943 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások módszert közölnek l,2-dihidro-3Hpirrolo-[l,2-a] pirrol-l-karbonsav-észterek 5-aroilezésére. E módszer értelmében először az 5-aroil-észtert állítják elő, majd az észter ezt követő hidrolízisével képzik a megfelelő szabad karbonsavakat. A fenti szabadalmi leírások módszere szerint az aroil-egységet a megfelelő sav dimetil-amidjának formájában viszik reakcióba, és a reakciót szervetlen sav-halogenid és közömbös oldószer jelenlétében hajtják végre. Az így kapott intermedier-komplexet gyenge bázis segítségével hídról izálják az 5-aroil-l,2-dihidro-3H-pirrolo [1,2-a] pirrol-1 -karbonsav-észterré, majd erős bázis és ezt követő savanyítás segítségével az észtert savvá alakítják. Ezek az előzőleg közölt eljárások nem bizonyultak kielégítőnek, mivel hozamuk alacsony, és méretnagyításra nem alkalmasak.

Ha a pirrol-gyűrű nem egy pirrolo-pirrol biciklusos rendszer szerkezeti része, akkor a pirrol-gyűrű aroilezésére más módszerek is alkalmazhatók: reakció aroilhalogeniddel (3 998 844 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), vagy 2-aril-ditiolániumkationnal (4 119 639 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). E módszerek hátránya azonban, hogy az aroilezés helyzete nem specifikus és/vagy mechanizmusuk komplex, és a szükséges reagens költséges. Hasonló módon a pirrolo-pirrolok előzőleg leírt aroilezési módszeréhez, melynek értelmében aroil-dimetilamidot alkalmaznak, különálló pirrol-gyűrűk megfelelő specifitással aroilezhetők, a megfelelő aroil-morfolidok segítségével [J. Org. Chem. 42, 4248 (1977)]. Jóllehet e közlemény szerzői úgy találták, hogy a morfolidok általában kedvezőbben reagálnak, mint a megfelelő dimetilamidok, ugyanakkor azt figyelték meg, hogy a gyűrű nitrogénatomján levő alkil (metil) szubsztituens a reakció sebességét századrészére csökkenti a nem szubsztituált pirrolhoz viszonyítva azesetben, ha a morfolidot használták. A szerzők ezt a csökkenést az átmeneti állapottal kapcsolatos sztérikus tényezőknek tulajdonítják. Ebből azt a következtetést lehet levonni, hogy a morfolid alkalmazása N-helyettesített pirrolok esetében előnytelen.

Nagyon meglepő tehát, hogy ha a pirrolo-pirrol (melyben természetesen a pirrol-gyűrű nitrogénatomja helyettesítve van) aroilezése során a dimetil-amid helyett a morfolidot használjuk, akkor az aroilezés sebessége megközelítőleg tízszeresére növekszik. Ez a sebességnövekedés többet jelent, mint kényelmi szempontot, mert a hozamok is magasabbak ezen eljárás során. Ezenfelül az aroil-morfolid sokkal könnyebben kezelhető reagens, mint a dimetil-amid.

A találmány tárgya tehát javított eljárás egyrészt az (I) általános képletü vegyületek, másrészt észtereik előállítására, a képletben

R¹ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport;

185 982 2

Ar jelentése 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport vagy 2-tenoilcsoport;

a (II) általános képletü észter-vegyületek képletében ₅ R jelentése rövid szénláncú alkilcsoport.

R* és Ar jelentése pedig a fenti.

Az (I) általános képletü vegyületek és ezek gyógyászati szempontból elfogadható, nem toxikus sói gyulladáscsökkentő szerekként alkalmazhatók.

A találmány szerinti, az (I) illetve (II) általános képletü vegyületek keletkezéséhez vezető, javított eljárások első lépése közös: egy (III) általános képletü vegyületet — ahol R és R¹ jelentése a fenti — egy szervetlen savklorid és egy (IV) általános képletü vegyület — ahol Ar jelenté15 se a fenti — előre elkészített keverékével reagáltatunk közömbös, aprotikus oldószerben. Ezt a lépést követi egy bázissal való kezelés.

Ha a második lépésben gyenge bázist alkalmazunk önmagában, akkor a (II) általános képletü vegyületet kap20 juk. Ha viszont az utólagos bázisos kezelést egyedül egy erős bázissal végezzük, egyetlen lépésben, vagy a gyenge bázissal végzett kezelés után erős bázist alkalmazunk egy következő lépésben, akkor az (I) általános képletü vegyület sója keletkezik.

A találmány értelmében tehát a (Π) általános képletü észtereket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IV) általános képletü vegyület, egy szervetlen savklorid és egy (III) általános képletü vegyület reakciójából eredő terméket gyenge bázissal kezelünk.

A találmány értelmében az (I) általános képletü savakat pedig úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IV) általános képletü vegyület egy szervetlen savklorid és egy (III) általános képletü vegyület reakciójából eredő terméket erős bázissal kezelünk, majd savas hidrolízisnek vetünk alá.

A találmány értelmében az (I) általános képletü savakat továbbá készíthetjük úgy is, hogy egy (IV) általános képletü vegyület, egy szervetlen savklorid és egy (III) általános képletü vegyület reakciójából eredő terméket előbb egy gyenge bázissal, majd ezt követően egy erős bázissal kezelünk, végül savasan hidrolizálunk.

A leírás és igénypontok egészében a következő meghatározásokat használjuk.

A „rövid szénláncú alkilcsoport” 1—4 szénatomos, telített, egyenes vagy elágazó szénláncú csoport, így példá45 ul etil-, metil-, tercier-butil-csoportot jelent.

A „rövid szénláncú alkoxiesoport” egy -OR csoportot jelent, ahol R jelentése a fent értelmezett rövid szénláncú alkilcsoport.

„Halogén” alatt fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot 50 értünk.

„Gyenge bázis”on olyan anyagot értünk, mely vízben oldva, 1F koncentrációban 7—9 közötti pH értéket hoz létre. Az ilyen gyenge bázisokra példa a nátrium-acetát, nátrium-hidrogén-karbonát, ammónia, primer aminok, 55 és ezekhez hasonló vegyületek. (F: lásd Brown: General Chemistry 160 (1963) „Erős bázis”on olyan anyagot értünk, mely vízben oldva 1F koncentrációban 10-nél magasabb pH értéket hoz létre. Ilyen erős bázis például a nátrium-hidroxid. 60 kílium-hidroxid, nátrium-karbonát és ezekhez hasonló anyagok.

Az „adott esetben szubsztituált” fenilcsoport annyit jelent, hogy a benzol-gyűrűn orto-, méta- vagy parahelyzetében helyettesítő van, és ez a helyettesítő halogén65 a*om vagy rövid szénláncú alkoxiesoport lehet.

-2185 982

A „poláros oldószer” kifejezés vizet, metanolt, etanolt, propanolt, vagy ezeknek az alkoholoknak vízzel alkotott elegyét jelenti.

„Gyógyászati szempontból elfogadható, nem toxikus sók” az olyan sók, amelyek gyógyászati szempontból el- ₅fogadható, nem toxikus, szervetlen vagy szerves bázisok alkalmazásával készülnek.

Ilyen szervetlen bázisokkal képzett sók a nátrium-, kálium-, lítium-, ammónium-, kalcium-, magnézium-, vas(II)-, cink-, réz-, mangán(II)-, alumínium-, vas(III)-, _1f)mangán(III)- és ehhez hasonló sók. Ezek közül különösen előnyösek az ammónium-, kálium-, nátrium-, kalcium- és magnéziumsók.

Gyógyászatilag elfogadható, szerves, nem toxikus bázisokkal képzett sók a primer, szekunder és tercier aminokkal, helyettesített aminokkal (beleértve a természetben előforduló helyettesített aminokat is), ciklusos aminokkal és bázisos ioncserélő gyantákkal alkotott sók, így például az izopropil-amin, trimetil-amin, dietil-amin, trietil-amin, tripropil-amin, etanol-amin, 2-(dimetil- 20 amino)-etanol, 2-(dietil-amino)-etanol, trometamin, diciklo-hexil-amin, lizin, arginin,,hisztidin, koffein, prokain, hidrabamin,: kolin, bétáin, etilén-diamin, glukózamin, metil-glukamin, teobromin, purin, piperazin, piperidin, N-etil-piperidin és a poliamin-gyanták sói. E 25 szerves, nem toxikus bázisok sói közül különösen előnyösek az izopropil-aminnal, dietil-aminnal. etanolaminnal, trometaminnal, diciklohexil-aminnal, kolinnal és koffeinnel alkotott sók.

A találmány szerinti eljárásokat az „A reakcióvázlat 3Q szemlélteti.

A (III) általános képletű vegyületet minden egyes esetben legelőször az aroil-morfoliddal kezeljük egy szervetlen savhalogenid jelenlétében. Az aroil-morfolidot lényegében úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő aroil- 35 halogenidet megközelítőleg ekvimoláris mennyiségű morfolinnal reagáltatjuk trietil-amin jelenlétében [J. Org. Chem. 42, 4247 (1977)].

Az így kapott aroil-morfolidot szervetlen savhalogeniddel, így például foszfor-oxi-kloriddal, foszfor-oxi- 40 bromiddal, szulfuril-kloriddal vagy ezekhez hasonló anyagokkal, előnyösen azonban foszfor-oxi-kloriddal elegyítjük. A mennyiségi viszonyok nem döntőek. Adott esetben közömbös szerves oldószert is alkalmazhatunk, így például diklór-etánt, kloroformot vagy szén- 45 tetrakloridot, előnyös a diklór-metán használata. Az oldószerjelenléte azonban nem minden esetben különösen előnyös. Az elegyet 0,5—36 órán át, előnyösen 1—5 órán át 30—50 °C, előnyösen 40—45 °C hőmérsékleten keverjük. 50

Ezt követően az így kapott elegyhez hozzáadjuk a (III) általános képletű pirrolo-pirrol-származék közömbös oldószerrel, legelőnyösebben diklór-metánnal készült oldatát. A reakció résztvevőinek aránya itt sem döntő, előnyös azonban, ha a pirrolo-pirrol-származék moláris mennyi- 55 sége kissé kevesebb, mint a morfolid és a halogenid elegyítésével készített reagensé. Az így nyert reakcióelegyet 30—70 °C, előnyösen 40—45 °C hőmérsékleten tartjuk mindaddig, amíg a kívánt reakció végbemegy. A reakció általában 1—8 órát, legtöbbnyire 1,5—3 órát vesz 60 igénybe.

Eddig az időpontig az összes műveletet közömbös atmoszférában végezzük, a víz kizárása végett. Erre a célra bármilyen vízmentes gáz felhasználható, ezek közül legelőnyösebb a nitrogén. Ha a reakciót nagyobb méretben 65 végezzük, akkor a levegő víztartalma kevesebb zavart okoz, mert a felületnek a térfogathoz viszonyított aránya kisebb. Mindazáltal előnyös a nitrogén rutinszerű alkalmazása.

Az így képződő köztitermék izolálása nem célszerű, ezért el kell hidrolízálni vagy a (II) általános képletű észterré, vagy az (I) általános képletű savvá.

Ha a cél egy (I) általános képletű sav előállítása, akkor előnyösen a reakcióelegyet egy erős bázis, így például aíkáli-hidroxid vagy alkáli-karbonát, előnyösen nátriumhidroxid poláros oldószerrel alkotott oldatába, előnyösen vizes oldatába öntjük. Az erős bázisból nagy felesleget használunk. Ezután a keveréket 30—100 °C, előnyösen

40—60 °C hőmérsékleten tartjuk a reakció befejeződéséig.

Abban az esetben, ha a cél egy (II) általános képletű észter előállítása, akkor a reakcióelegyhez közvetlenül hozzáadunk nátrium-acetátot vagy más gyenge bázist, körülbelül 3-tól körülbelül 10 moláris egyenértékig terjedő feleslegben. Ezt követően a reakcióelegyet 4—6 órán át visszafolyatós hűtővel forraljuk. A reakcióidő során a (II) általános képletű észter keletkezik.

Ha ezután az (I) általános képletű savat kívánjuk előállítani, akkor további hidrolízist hajtunk végre a szokásos módon, alkáli-hidroxiddal vagy alkáli-karbonáttal, vizes vagy víz és rövid szénláncú alifás alkohol (metanol, etanol, stb.) elegyével alkotott oldatban. A hidrolízis hőmérséklete a szobahőmérséklettől az elegy forráspontjáig terjedhet, a reakcióidő pedig körülbelül 15 perc és körülbelül 3 óra között van. A hidrolízist előnyösen vizesrr etanolos kálium-karbonát-oldattal végezzük, az elegy forráspontján. A szükséges reakcióidő körülbelül 30 perc, majd ezután savas hidrolízist alkalmazunk.

Az (I) és (II) általános képletű vegyületek a szokásos módon különíthetők el, így például illékony oldószerekkel végzett extrakcióval, lecsapás után végzett szűréssel, kristályosítással, kromatográfiásan és más ezekhez hasonló úton, vagy ezeknek a műveleteknek a kombinálásával. Az (I) általános képletű vegyületek esetében az elkülönítés legelőnyösebb módja az, hogy savval, például sósavval közömbösítünk, az így kapott savat illékony oldószerrel, például diklór-metánnal extraháljuk, és a következőkben a tiszta terméket a szokásos módon izoláljuk.

Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható, nem toxikus sóit úgy állíthatjuk elő, hogy a szabad savakat egy gyógyászati szempontból elfogadható bázis megfelelő mennyiségével kezeljük. A gyógyászati szempontból elfogadható bázisokra példa g nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, litium-hidroxid, ammónium-hidroxid, kalcium-hidroxid, magnéziumhidroxid, vas(II)-hidroxid, cink-hidroxid, réz-hidroxid, mangán(II)-hidroxid, alumínium-hidroxid, vas(III)hidroxid, mangán(III)-hidroxid, izopropil-amin, trmetil-amin, dietil-amin, trietil-amin, tripropil-amin, etanol-amin, 2-dimetil-ainino-etanol, 2-dietil-aminoetanol, lizin, arginin, hisztidin, koffein, prokain, hidrabamin, kolin, bétáin, etilén-diamin, glukozamin, metilglukamin, teobromin, purin, piperazin, piperidin, Netil-piperidin, és a poliamin-gyanták. A sóképzési reakciót vízben, vagy vizes vízzel elegyedő, közömbös, szerves oldószer elegyében hajtjuk végre körülbelül 0 °C-tól körülbelül 100 °C-ig terjedő hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten. Általánosan alkalmazható vízzel elegyedő szerves oldószerek a metanol, etanol. izopropanol, butanol, aceton, dioxán és tetrahidro-furán. Az (I) 3

-3185 982 általános képletű vegyületek és az alkalmazott bázisok molekuláris arányát úgy választjuk meg, hogy az kívánt só képzéséhez megfelelő legyen. így például, az (I) általános képletű szabad sav kalcium- vagy magnéziumsójának készítése végett az (I) általános képletű szabad savat legalább fél molekulasúlynyi, gyógyászati szempontból elfogadható bázissal kezelhetjük. Ha az (I) általános képletű vegyületek alumíniumsóit kívánjuk előállítani, akkor a gyógyászati szempontból elfogadható bázisnak legalább egyharmad molekulasúlynyi mennyiségét alkalmazzuk, ha a cél a neutrális só elkészítése.

Az (I) általános képletű vegyületek sói visszaalakíthatok a megfelelő szabad savakká úgy, hogy ezeket a sókat egy savval, előnyösen szervetlen savval, például sósavval, kénsavval vagy más ásványi savval 0—50 °C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten megsavanyítjuk.

A találmányi eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint úgy járunk el, hogy egy aroil-morfolidot és foszfor-oxi-kloridot megközelítőleg ekvimolekuláris arányban alkalmazunk aroilező keverékként. A reakció előnyös hőmérséklete 40—45 °C.

A pirrolo-pirrol-származékot előnyösen diklórmetánban oldjuk.

Előnyös az olyan aroil-morfolidok használata, melyekben (lásd a (IV) általános képletet) Ar jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport.

A hidrolízis egy előnyös foganatosítási módja szerint egy (I) általános képletű vegyület előállítása céljából úgy járunk el, hogy a szervetlen savhalogenidet, morfolidot és a pirrolo-pirrol-szubsztrátumot tartalmazó elegyet 1—10 mólos vizes nátrium-hidroxid-oldathoz adjuk.

A (III) általános képletű vegyületek közül azoknak az alkalmazása előnyös, melyekben R^l jelentése metilcsoport vagy hidrogénatom, illetve a (III) általános képletű vegyület esetében R jelentése metilcsoport.

A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákban részletesen ismertetjük, ezek a példák azonban a találmányt nem korlátozzák.

1. példa

1.2- Dihidro-3H-pirrolo P,2-a] pirrol-l-karbonsavmetilészter benzoilezése, és ezt követően hidrolízissel a szabad sav előállítása

A) 1,45 g (7,90 mmól) benzoesav-morfolidot mérünk egy 25 ml-es gömblombikba, hozzáadunk 1,25 ml (13,4 mmól) foszfor-oxi-kloridot, majd keverés közben 40 °C hőmérsékletű olajfürdőn 2,5 órán át melegítjük.

Az így kapott elegyhez 1,00 g (6,10 mmól)

1.2- dihidro-3H-pirrolo [1,2-a] pirrol-l-karbonsav-metilészter és 3,4 ml diklór-metán elegyét adjuk, és a hevítést 2 órán át folytatjuk. Ekkor a vékonyrétegkromatográfiás (VRK) ellenőrzés szerint a reakció teljes.

A reakcióelegyet óvatosan hozzáadjuk 3,09 g (77,3 mmól) nátrium-hidroxid és 10 ml víz oldatához, s közben hagyjuk a diklór-metánt elpárologni, majd a keveréket 50 °C-ra melegítjük. További 1,30 g (32,5 mmól) nátriumhidroxidot teszünk hozzá. 15 perccel később a VRK ellenőrzés szerint a hidrolízis teljessé válik. A keveréket lehűtjük, és kétszer 10 ml diklór-metánnal extraháljuk. A vizes fázist 3,30 ml (39,6 mmól) tömény sósavval savanyítjuk. Az így kapott tejszerű keveréket ötször 10 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az első négy kivonatot egyesítjük, izzított nátrium-szulfáton megszárítjuk, és csontszcnnel (Darco 660) derítjük, majd bepároljuk. így egy halványsárga szilárd termékhez jutunk, mely vala4 mennyi benzoil-izomer keveréke. E szilárd terméket feloldjuk 10 ml izopropanolban, és 10 ml hexánt adunk hozzá. Lassan kristályos szilárd anyag válik le.

Az első generáció súlya 0,90 g (58,5%), ·ζζ a VRK vizsgálat szerint tiszta 5-benzoil-l,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a] pirrol-l-karbonsav, o.p.: 160—161 °C. A második generáció súlya 0,35 g (23%), ez egyéb izomerekkel szennyezett, és úgy kapható, hogy az első generáció elkülönítése után nyert anyalúgot bepároljuk, és a maradékhoz 2 ml izopropanolt, majd oldódás után 2 ml hexánt odúnk.

B) Az A) pontban leírt módon eljárva, azonban benzoesavmorfolid helyett rendre '

4-metoxi-benzoesav-morfol időt,

4- klór-benzoesav-morfolidot,

2-tiofén-karbonsav-mordolidot, alkalmazva, a következő vegyületeket kapjuk:

5- (4-metoxi-benzoil)-l,2-dihidro-3H-pirrolo [1,2-a]pirrol-l-karbonsav, o.p.: 187—187,5 °C;

5-(4-klór-benzoil)-l,2-dihidro-3H-pirrolo [1.2-a]-pirrol-l-karbonsav, o.p.: 202,5 °C;

5-(2-tenoil)-l,2-dihidro-3H-pirrolo [l,2-a]-pirrol-lkarbonsav, o.p.: 166 °C;

C) Az A) pontban leírt módon eljárva, azonban t,2-dihidro-3H-pirrolo [1,2-a] pirrol-l-karbonsavmetilészter helyett a megfelelő 6-alkil-l,2-Jihidro-3Hpirrolo [l,2-a]-pirrol-l-karbonsav-észtereket és a megfelelő benzoesav-morfolidokat alkalmazva a következő vegyületeket kapjuk:

5-(4-metoxi-benzoil)-6-metil-l,2-dihidro-3H-pirrolo[1,2-a] pirrol-l-karbonsav. o.p.: 182 °C;

5-(4-klór-benzoil)-6-metil-l,2-dihidro-3H-pirroIo[I,2-a] pirrol-l-karbonsav, o.p.: 204 °C;

5-(4-fluor-benzoil)-6-etil-l,2-dihidro-3H-pirrolo11.2- a] pirrol-l-karbonsav, o.p.: 196 °C.

2. példa

1.2- Dihidro-3H-pirrolo íl,2-aj pirrol-I-karbonsavmetilészter benzoilezése, és ezt követően hidrolízissel a szabad sav előállítása

15,23 g (79,67 mmól) benzoesav-morfolidot 15,3 ml diklór-metánban oldunk, és hozzáadunk 6,87 ml (76 mmól) foszfor-oxi-kloridot, majd 42 °C hőmérsékletű olajfürdőn melegítjük éjszakán át. Utána hozzáadjuk 10,0 g (61 mmól) l,2-dihidro-3H-pirrolo [1,2-a] pirrol-l-karbonsav-metilészter és 15 ml diklór-metán oldatát, és a hevítést 42 °C hőmérsékletű fürdőn további 1,5 órán át folytatjuk.

Ekkor a VRK ellenőrzés mutatja, hogy a reakció teljes. A kapott világosbarna oldatot 10 ml diklór-metánnal választótölcsérbe öblítjük. A tölcsért 500 ml-es, háromnyakú lombikra szereljük, és ezt visszafolyatós hűtővel és mechanikus keverővei is ellátjuk. A lombikba 67 ml víz és 24,9 g (0,62 mól) nátrium-hidroxid oldatát helyezzük. A reakcióselegyet 45 perc alatt csepegtetjük a nátriumhidroxid-oldathoz keverés közben, miközben a diklórmetán forrásba jön. Az adagolás befejezése után az elegyet szobahőmérsékleten keverjük további 30 percen át. Ekkor a hidrolízis a VRK ellenőrzés szerint teljes.

A termék elkülönítése céljából először 40 ml 6 N sósavat adunk a reakcióelegyhez, az alsó szerves fázist leválasztjuk. A felső vizes fázis pH értéke 8—9 (ellenőrzés céljára indikátorpapírt használunk). A vizes fázist kétszer 30 ml diklór-metánnal extraháljuk, ez további kismennyiségű terméket távolít el a vizes fázisból. Ezután a

185 982 vizes fázist, indikátorpapírral ellenőrizve, 2—3 pH-ra savanyítjuk 18 ml 6 N sósav hozzáadásával. Tejszerű keverék képződik, ezt egyszer 60 ml, majd kétszer 30 ml diklór-metánnal extraháljuk. Ez a termék többségét kivonja a vizes fázisból. 5

A megsavanyított vizes fázis, a kirázásából származó diklór-metános oldatokat egyesítjük, kétszer 30 ml vízzel kirázzuk, izzított nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert lepároljuk. így 11,4 g szilárd anyagot kapunk.

Ezt feloldjuk 50 ml diklór-metánban, és 50 ml hexánt _1Qadunk hozzá, majd éjszakán át kristályosodni hagyjuk. Szilárd anyag válik ki.

Azokat a fenti kivonatokat, amelyek a 8—9 pH értékű vizes fázis kirázásából származnak, egyesítjük, és kétszer 25 ml IN nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. A j ₅nátronlúgos oldatokat egyesítjük, 25 ml diklór-metánnal és a vizes fázist 9 ml 6 N sósavval megsavanyítjuk. Tejszerű keverék képződik, ezt kétszer 25 ml diklórmetánnal extraháljuk. A diklór-metános oldatokat egyesítjük, izzított nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepá- 20 roljuk. így 3,1 g szilárd anyagot kapunk. Ez utóbbit 15 ml diklór-metánban oldjuk, hozzáadunk 15 ml hexánt, és az elegyet éjszakán át kristályosodni hagyjuk. Mindkét kristálygeneráció tiszta 5-benzol-l,2-dihidro-3H-pirrolo [1,2-aJ pirrol-l-karbonsav, o.p.: 160—161 °C, a VRK 25 ellenőrzés szerint egységes.

Az első generáció súlya (a savanyított vizes oldat diklórmetános kirázásából) 7,80 G (50,5%);

a 8—9 pH értékű vizes fázisból származó második generáció 2,30 g (14,9%), a két generáció összes hozama 30 tehát 65,4%.

3. példa

A) 5-(p-metoxi-benzoil)-l,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirrol-l-karbonsav-metil észter (a) eljárás szerint gyenge 35 bázis alkalmazása) p-metoxi benzoesav-morfolidnak metilén-kloriddal készült oldatából 15,15 kg-ot (8,88 kg morfolid-tartalom), továbbá 1,36 liter metilén-kloridot viszünk egy mintegy 50 liter űrtartalmú, hűtőkkel ellátott, üveggel bélelt reak- 40 torba. Nitrogéngáz bevezetése mellett 5,88 kg POCl₃-ot vezetünk a reaktorba. A keveréket körülbelül 40 °C hőmérsékletre melegítjük fel, mintegy 1 óra alatt, majd az elegyet 40—43 °C hőmérsékleten tartjuk újabb 1,25 órán át. l,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirrol-l-karbonsav-me- 45 til-észtert (3,31 kg) adunk az elegyhez, majd 1 liter metilén-kloriddal átmossuk. A reakcióselegyet gyenge forralás közben 2 óra hosszat tartjuk (szükség esetén vízhűtést alkalmazva), majd 28 °C-ra lehűtjük. A kapott narancsszínű olajat 11 perc alatt 11,71 kg K₂CO₃-nak 88 liter 50 vízzel készült oldatához adjuk. A keveréket körülbelül 80 °C-ra melegítjük fel és a reakció során keletkezett metilén-kloridot ledesztilláljuk. Az elegyet ezután 30 °C-ra lehűtjük, 33 liter metilén-kloridot adunk hozzá, majd tovább hűtjük 20 °C hőmérsékletre. 55

A víztartalmú fázist metilén-kloriddal extraháljuk, egy éjszakán át tároljuk, majd 2,5 kg száraz Na₂SO₄-on átszűrjük; a szűrletet mintegy 150 literes reaktoredényben fogjuk tél. A metilén-kloridot légköri nyomás mellett ledesztilláljuk. Amikor a maradék elegy már csak 12 liter, θθ 20 liter izopropil-acetátot adtunk hozzá és tovább folytatjuk a desztillációt amíg a reakcióedényben lévő elegy 18 literre nem csökken és a gőz hőmérséklete 85—86 °C nem lett. Ezután 1 liter izopropil-acetátot adunk az elegyhez, majd keverés közben 36 °C-ra lehűtjük. A ⁶⁵ szuszpenziót centrifugáljuk, a kapott kicentrifugált anyagot jéghideg izopropil-acetáttal átmossuk, majd szárítjuk. Hozam: 4,378 kg 5-(p-metoxi-benzoil)-l,2-dihidro3H-pirrolo[l,2-a]-pirrol-l-karbonsav-metil-észter. Olvadáspont: 116—118 °C.

(B) 5- (p-meto.xi-benzoil)-l,2-dihidro-3H-pirrolo(1,2-ajpirrol-l-karbonsav

Az (A) lépésből nyert terméket 19,7 liter metanollal elegyítjük. Az elegyet nitrogénnel átöblítjük, majd nátrium-hidroxid (658,3 g) vizes oldatát (2,63 liter vízben) adjuk az elegyhez. További nitrogénnel való átöblítés után a szuszpenziót nitr.ogéngáz áramlás alatt 3 órán keresztül keverjük. A metanolt vákuumban ledesztilláljuk, majd a kapott vizes oldatot (9 liter vízzel történő hígítás után) megszűrjük, a szűrőt 25 liter vízzel átmossuk. A kapott vizes oldatot metilén-kloriddal extraháljuk, ismét szűrjük majd a szűrőt 25 liter vízzel átmossuk. A kapott vizes oldatot 2n sósav-oldattal 6—7 pH értékre állítjuk be, majd kikristályosítjuk. Az elegyet savval kezelve pH = 1 értékre állítjuk be, majd a szuszpenziót centrifugáljuk. A kapott anyagot vízzel mossuk és szárítjuk. Hozam: 4,188 kg 5(p-metoxi-benzoil)-l,2-dihidro-3Hp rrolo[l,2-alpirrol-l-karbonsav. Olvadáspont: 187—187,5 °C.

Claims

Eljárás az (A) általános képletű l,2-dihidro-3Hpirrolo[l,2-a]pirrol-l-karbonsav- illetve -karbonsavészter-származékok előállítására — a képletben R’ jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy hidrogénatom,

R¹ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport;

Ar jelentése adott esetben 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport vagy helyettesítetlen 2-tenoilcsoport, — a (III) általános képletű vegyületekből kiindulva — , ahol a képletben R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport és R¹ jelentése a fenti —, adott esetben a kapott észtereket hidrolizálva, és az így nyert sót savvá alakítva, azzal jellemezve, hogy

a) az (A) általános képletű vegyületek szükebb körébe tartozó (II) általános képletű észterek előállítására — a képletben

R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport,

R^l, Ar jelentése a tárgyi körben megadottal azonos, egy (III) általános képletű vegyületet — a képletben R és R¹ jelentése a fenti — egy szervetlen sav-klorid és egy (IV) általános képletű vegyület — a képletben Ar jelentése a fenti — elegyével reagáltatunk, adott esetben közömbös, protonmentes oldószer jelenlétében, majd a reakcióelegyet egy gyenge bázissal kezeljük, s az észtert kinyerjük. Vagy

b) az (A) általános képletű vegyületek szükebb körébe tartozó (I) általános képletű savak — a képletben R¹ és Ar jelentése a tárgyi körben megadott — előállítására egy (III) általános képletű vegyületet — a képletben R az a) eljárásváltozatban és R¹ a fentiekben megadott jelentésű — egy szervetlen sav-klorid és egy (IV) általános képletű vegyület — a képletben Árjelentése a fenti — el5

-5185 982 egyével reagáltatunk. adott esetben közömbös, protonmentes oldószer jelenlétében, majd az elegyet vízzel és egy erős bázissal kezeljük, majd az (I) általános képletü vegyület sójának oldatából a szabad savat ismert módon, sósavas hidrolízis útján kinyerjük.
(2 db rajz)

Kiadja az Országos Találmányi Hivatal A kiadásért felel: Himer Zoltán osztályvezető

Megjelent a Műszaki Könyvkiadó gondozásában 86.0161/3 MSZH Nyomda, Budapest