JPS63198684A - （±）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ ピロール−１，７−ジカルボキシレート類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の背景〕 （発明の分野） この発明は、ピロロ［１２−ミコピロール類、および特
に１．２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ミコピロ
ール−１，７−ジカルボン酸およびそのシアルギルエス
テル類に関する。

（発明の背景） 式（１） で示される、５−アロイル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−
ピロリジンー１−カルボン酸としても知られている、５
−アロイル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２
−ミコピロール−Ｉ−カルボン酸並びにその医薬的に許
容し得る塩類およびエステル類は、ひとを含む哺乳類に
関する鎮痛剤、抗炎症剤および解熱剤として有用である
。それらはまた平滑筋弛緩剤でもある。ひとにおける臨
床研究下の２種の例示的化合物は、ケトロラック（ｋｅ
ｔｏｒｏｌａｃ）、５−ベンゾイル−１，２−ジヒドロ
−３Ｈ−ピロロ［１，２−ミコピロール−１−カルボン
酸（Ｉ、Ａｒ＝ＣｅＨｓ）およびアニロラック（ａｎｉ
ｒｏｌａｃ）　５−ｐ−アニソイル−１，２−ジヒドロ
−３Ｈ−ピロロ［１，２−ミコピロール−１−カルボン
酸（■、Ａｒ＝ｐＣＨｓ　ＯＣｅ　Ｈｓ　）であり、共
に米国特許第４０８９９６９号（ムチョブスキー等）に
開示されている。５−アロイル置換基が置換または非置
換ベンゾイル、フロイル、テノイルおよびピロイルであ
るか、またはピロロ−ビロール核の６位が所望により低
級アルキルまたはハロゲンにより置換されていてもよい
他の化合物、並びにそれらの用途もまた、米国特許第４
０８９９６９号に始まり、米国特許第４０８７５３９．
４０９７５７９．４１４０６９８．４２３２０３８．４
３４４９４３．４３４７１８６．４４５８０Ｂ３４３４
７１８７．４４５４３２６．４３４７１８５．４５０５
９２７．４４５６７５９．４３５３８２９．４３９７８
６２．４４５７９４１および４．４５４１５１号を含む
一連の特許［シンテックス（ニー・ニス・エイ）インコ
ーホレイテッドに譲渡］に開示されている。米国特許第
４５１１７２４および４５３６５１２号（メルク・アン
ド・カンパニー、インコーホレイテッドに譲Ｉ２！ｌｔ
）は、５−（置換ピロール−２−オイル）−１，２−ジ
ヒドロ−３１−Ｉ−ピロロ［１，２−ミコピロール−Ｉ
−カルボン酸誘導体および５−（１，２−ジヒドロ−３
Ｈ−ピロロ［１，２−ａコピロール−２−オイル）−１
，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ミコピロール
−１−カルボン酸誘導体をそれぞれ開示しており、米国
特許第４５３３６７１号（これもまたメルク・アンド・
カンパニー、インコーホレイテッドに譲渡）は、５−（
１，２−：／ヒドロー３８−ピロロ［１，２−ミコピロ
ール−２−オイル）−２−ピロール−アルカン酸および
その類似体を開示している。

これらのピロロ−ピロール類の様々な製造方法の例は特
許および化学文献に記載されており、多くは共通の中間
体、１．２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ａコピ
ロール−１，７−ジカルボン酸（■、Ｒ＝Ｈ）またはそ
のジアルキルエステルを介して進める方法であり、 その１．３−アセトンジカルボン酸ジメチル、エタノー
ルアミンおよびハロアセトアルデヒドからの製造方法は
例えば米国特許第４０８９９６９号に開示されている（
これを引用して説明の一部とする）。

前記特許に記載された上記反応式では、当モル量のエタ
ノールアミン（ＩＸＩ）および１．３−アセトンジカル
ボン酸ジメチル（ＩＶ）を反応させてヒドロキシエナミ
ン（Ｖ）溶液を生成し、次いで好ましくはその場でこれ
を高温で無水条件下に適当な有機溶媒（非プロトン性溶
媒、例えばアセトニトリル、ジクロロメタン等が挙げら
れる）中２−ハロアセトアルデヒドにより処理してＮ−
（２−ヒドロキシエチル）ピロール（ＶＩ）を製造する
。化合物（ＶＩ）をメタンスルホニルクロリドによりエ
ステル化してメシレート（■）を製造し、所望によりこ
れをヨウ化ナトリウムと反応させることによりＮ−（２
−ヨードエチル）ピロール（■）に変換し得る。化答物
（■）および（■）のいずれか一方は、ジメチルホルム
アミド中水素化ナトリウムで処理することにより１．２
−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ａコピロール−１
，７−ジカルボン酸ジメチル（ＩＸ、Ｒ＝　ＣＨ３）に
変換され得る。次いでこうして生成された１、２−ジヒ
ドロ−３）１−ピロロ［１，２−ミコピロール−１，７
−ジカルボン酸ジメチルは、例えば前記特許および米国
特許第４４９６７４１号（ドハーティ）に記載された方
法により選択的に７−脱炭酸化および５−アロイル化さ
れて、５−アロイル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ
［ｌ、２−ａ］ピロール−１−カルボン酸（Ｉ）を生成
し得る。

エタノールアミン、１．３−アセトンジカルボン酸ジメ
チルおよびハロメチルアルキルケトンの反応を伴う同様
の方法では、ヒドロキシエナミン（Ｖ）を回避して直接
的に４−アルキル類似体（ＶＩ）を製造する。その化合
物は、前記４−非置換化合物の場合と同様にしてピロロ
−ビロールに変換され得る。

ピロール類の様々な製造方法の例は特許および化学文献
に記載されている。５−アロイル−Ｎ−Ｒ〜ルビロール
２−酢酸（ただしｖＲはＨ１低級アルキルまたはベンジ
ルである）および類似化合物の製造方法は、米国特許第
３７５２８２６．３８６５８４０および３９５２０１２
号（カーソン）に開示されている。それらの方法では、
４−非置換化合物ではなく４−アルキル置換化合物に関
して、［好ましくは水性媒質中における」低級アルキル
アミン、ｌ、３−アセトンジカルボン酸ジ（低級アルキ
ル）およびクロロメチル低級アルキルケトン間の反応後
、水冷塩酸中に注いで式（ＩＸ）（ただし、Ｒ，Ｒ’お
よびＲ′は各々低級アルキルである）で示される化合物
を生成する。

ム クロロアセトアルデヒドを用いた４−非置換化合物（Ｉ
Ｌ　Ｒ’　＝Ｈ）に関する同様の方法は、米国特許第４
０４８１９１号（カーソン）に開示されている。

イギリス国公開出願第２０３４３０４Ａ号（マリンクロ
ット、インコーホレイテッドに譲渡）は、（ａ）アルキ
ルアミン水溶液および不活性水非混和性有機溶媒から成
る２相反応媒質を生成し、実質的に同時にジカルボキシ
レートお上びケトン（またはアルデヒド）を加えるか、
または（ｂ）実質的に同時にジカルボキシレートおよび
過剰のケトンをアルキルアミン水溶液に加えることによ
る、式（■）（ただし、Ｒ′は水素またはアルキルであ
り得る）で示される化合物の製造方法を開示している。

好ましくはジカルボキシレートおよび過剰のケトンをア
ルキルアミン分散液に加える。

米国特許第４５６５８７８．４５６５８７９．４３７４
２５５．４３８８４６８．４３８３］１７．４４５５４
３３および４３３３８７８号を含むエチル・コーポレー
ションに譲渡された幾つかの特許は、カーソン合成の他
の修正法を開示している。米国特許第４５６５８７８号
は、水非混和性共溶媒［１，３−アセトンジカルボン酸
ジ（低級アルキル）および生成物の両方に対して高い溶
解度を示すハロゲン化炭化水素］をクロロメチル低級ア
ルキルケトン、ジカルボキシレートおよび水性低級アル
キルアミンから成る混合物に加える方法を開示している
。米国特許第４５６５７８９号は、共溶媒としての芳香
族炭化水素の用途を開示している。米国特許第４３７４
２５５号は、「固体形成阻害量の低級アルカノール」を
ケトン／ジカルボキシレート／水性アルキルアミン混合
物に加える方法を開示している。この反応は通常米国特
許第４５６５８７８号または同第４５６５８７９号に記
載された共溶媒の存在下に行なわれる。

米国特許第４３８８４６８号は、（ａ）ケトンを６０°
Ｃ未満の温度で適当な溶媒（例、芳香族炭化水素類、塩
素化炭化水素類、水またはそれらの混合物）中アルキル
アミンおよびジカルボキシレートから成る予め混合した
冷却溶液に加え、次いで（ｂ）反応混合物を７０−１０
０℃に加熱することを含む、２段階方法を開示している
。米国特許第・１３８３１１７号は、水溶液に取って代
わる無水低級アルキルアミンの使用および単−相非水性
反応媒質の使用を開示している。米国特許第４４５５４
３３号は、「２５℃で少なくとも１．．３Ｘｌｏ−５の
解離定数を有する酸の収量増進量」を好ましくは有機溶
媒中ケトン／ジカルボキシレート／（好ましくは無水）
低級アルキルアミン混合物に加える方法を開示している
。米国特許第＝１３３３８７８号は、エナミン（Ｘ）と
２−カルボキシ−１−ニトロアルカン（Ｘｌ、Ｒ＊＝低
級アルキル、トリルまたはベンジル） Ｒ（ｘ、　　　　　　　　　　　　　（ＸＩ）の反応に
よる式（ＩＸ）で示される化合物の合成を開示している
。エナミンは、「適当な溶媒、例えばエタノールまたは
メタノール」中！、３−アセトンジカルボン酸ジ（低級
アルキル）と低級アルキルアミンを反応させ・、次いで
溶媒を濃縮し、こうして生成したカルビノールアミンを
加熱脱水して対応するエナミンとすることにより製造さ
れ得る。

米国特許第４３６３ＬＩＢ号においてアルバート等は、
好ましくは前記酸の水溶液に低級アルキルアミン水溶液
をゆっくりと加え、次いでｌ−クロロ−２−アルカノン
をゆっくりと加えることによる（ただし、これらは共に
好ましくは２０℃またはそれ未満の温度で行なわれる）
、１．３−アセトンジカルボン酸とＣｌＣＦ−１，ＣＯ
Ｒおよび低級アルキルアミンとの反応による式（ＩＸ）
（ただし、Ｒは低級アルキル、Ｒ′は水素または低級ア
ルキル、およびＲ′はＨである）で示される化合物の合
成を開示している。

ヨーロッパ公開出願第９２４８７および１０５６６４号
（モンテジソン・ソシエタ・ベル・アチオニに譲渡）は
、好ましくはハロケトンをメチルアミンおよびジカルボ
ン酸から成る水性混合物に加えることによる水溶液中１
．３−アセトンジカルボン酸またはそのアルカリ金属塩
とメチルアミンおよびハロ（ケトンまたはアルデヒド）
との反応による、式（■）［ただし、ＲはＣＨ３および
Ｒ′はＨおよびＲ′はＣＨ３（前記第９２４８７号）ま
たはＨ（前記第１０５６６４号）である］で示される化
合物の製法を開示している。

ピロロビロール類の公知製造方法は、高い容量の有機溶
媒を必要とし、タールを生成しがちであり、大量生産へ
の規模拡大か困難である。ところが既知の反応よりも非
常に大きな範囲で水性溶媒を用い、大量生産において容
易に使用され得るピロロピロール類の製造方法が発見さ
れた。

〔発明の概要〕

第１の態様において、この発明は、１．３−アセトンジ
カルボン酸ジ（低級アルキル）からの式（Ｘ■） ［式中、Ｒは各々独立して■４または低級アルキルであ
る］ で示される１、２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１゜２−
ａ］ピロール−１，７−ジカルボキシレート類の製造に
関する。

この製法の概略を次のように表すことができる。

（式中、Ｒは前記の意味、ＭｓはメシルおよびＸはハロ
ゲンである） 第２の態様において、この発明は、この方法における中
間体として有用な式（ＸＩＩＩ）、（ＸＶ）および（Ｘ
■）で示される新規化合物に関する。

別の態様において、この発明は、式（ＸＩ）および（Ｘ
ＶＩ）で示される化合物の製造方法に関する。

別の態様において、この発明は、式（ＸＩ）で示される
化合物からの式（１）で示される化合物の製造方法であ
って、さらに、 （ａ）式（Ｘｎ）（ただし、Ｒ基は共に水素である）で
示される化合物をエステル化して式（ＸＶＩＩＩ）（た
たし、１位のＲ基はアルキルである）で示される化合物
を生成し、 （ｂ）式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物を脱炭酸して
式（ＩＸ）で示される化合物を生成し、 そして（Ｃ）式（ＩＸ）で示される化合物をアミドまた
はモルホリドによりアロイル化して式（Ｉ）または（Ｉ
Ａ） ［式中、Ａｒは置換もしくは非置換フェニル、２−もし
くは３−フリル、２−もしくは３−チェニル、または２
−もしくは３−ピリル（ただし、置換されている場合、
環の置換可能な位置に１個またはそれ以上の低級アルキ
ル、低級アルコキシまたはハロ基を有し得る）、および
Ｒは水素（式■）または１〜１２個の炭素原子を有する
アルキル（式ＩＡ）である］ で示される化合物を生成する 段階を含む方法に関する。

別の態様において、この発明は、式（Ｘ　ＩＩ　）で示
される化合物からの式（Ｄで示される化合物の製造方法
であって、さらに、 （ａ）式（１）で示される化合物を式（１）で示される
化合物の医薬的に許容し得る塩に変換するか、または （ｂ）式（Ｉ）で示される化合物の塩を式（１）で示さ
れる対応する遊離化合物に変換するか、または（ｃ）式
（Ｉ）で示される化合物をエステル化するか、または （ｄ）式（ＩＡ）で示されるエステルを式（１）で示さ
れる対応する遊離化合物に変換する 段階の１つまたはそれ以上を含む方法に関する。

これらの段階を下記反応式により示すことができる。

［式中、Ｒは前記の意味およびＲ′は置換または非置換
フェニル、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−
チェニル、または２−もしくは３−ピリル（ただし、置
換されている場合、環の置換可能な位置に１個またはそ
れ以上の低級アルキル、低級アルコキシまたはハロ基を
有し得る）である］〔発明の詳細な記載〕 （定義） 特記しない限り、特許請求の範囲を含むこの明細書中で
使用されている次の語は下記の意味を有するものとする
。

一般にＲ（これはまた「低級アルキル」ではなく、水素
を表すこともあり得る）により表される「低級アルキル
」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖、分枝状または
環状飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、ｎ〜プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブ
チル、シクロプロピルメチル、ペンチル、ヘキシル、シ
クロヘキシル等を包含する。好ましい低級アルキルはメ
チル、エチルお上びｎ−プロピルであり、特に好ましい
低級アルキルはメチルである。１個より多いアルキル基
が所定の分子に存在する場合、特記しない限り各々独立
して「低級アルキル」から選択され得る。

「低級アルコキシド」、「低級アルカノール」、「低級
アルキルアミン」、「低級アルキルエステル」および同
様の語は、アルコキシド類、アルカノール類、アルキル
アミン類、アルキルエステル類等［この（または各々の
）アルキル基は前記「低級アルキル」である］を包含す
る。

一般にＸにより表される「ハロゲン」は、塩素、臭素ま
たはヨウ素を包含する。好ましいハロゲンは塩素および
臭素である。

「非プロトン極性溶媒」は、例えばハロゲン化炭化水素
、例、メチレンクロリド、クロロホルム等のような水非
混和性、または例えばテトラヒドロフラン、ジメトキシ
エタン、ビス（２−メトキシエチル）エーテル（ジグリ
ムとしても知られている）、ツメチルホルムアミド、Ｎ
−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等のような
水混和性であり得る有機溶媒を包含する。また溶媒は小
比率の非プロトン非極性溶媒、例えばシクロヘキサン、
トルエン等のような炭化水素類を含有し得るが、ただし
、溶媒特性は極性溶媒により大きく決定されるものとす
る。

「弱塩基」は、弱酸のアルカリ金属またはアルカリ土類
金属塩、例えば酢酸ナトリウム、重炭酸カリウム等、ま
たは同様のｐＨをもたらす緩衝混合物（例、ＮａＨ２Ｐ
Ｏ４／Ｎａ２ＨＰ０４）を包含する。

「強塩基」は、ナトリウム、カリウム、ルビジウムおよ
びセシウムのようなアルカリ金属を含むアルカリ金属水
酸化物、低級アルコキシド類、立体障害アミン（ｈｉｎ
ｄｅｒｅｄ　ａｍｉｎｅ）類例えばジ（低級アルキル）
アミン類およびビス（トリ低級アルキルンリル）アミン
類、水素化物等の塩基を包含し、例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、カリウムメトキシド、ナトリウム
メトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、水素化ナトリウム、リチウムジ（イソプロピル）ア
ミン、リチウムビス（トリメチルシリル）アミン等が挙
げられＭｓにより表される「メシル」または、「メシレ
ート」は、特にメタンスルホニルを指すが、エタンスル
ホニル、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル
等のような他の等価のアルキル−またはアリールスルホ
ニル類も含む。

「アリール」またはｒＡＲＪは、置換または非置換１価
不飽和基、例えばフェニル、２−もしくは３−フリル、
２−もしくは３−チェニル、または２−もしくは３−ピ
リルを包含し、置換されている場合環の任意の置換可能
な位置に１個またはそれ以上の低級アルキル、低級アル
コキシまたはハロ基を有し得るものとする。フェニルお
よびｐ−メトキシフェニルが好ましい。

「水混和性共溶媒」は、低級アルカノール類、ジ（低級
アルキル）ケトン類、テトラヒドロフラン、ジオキサン
、スルホラン、ジメチルホルムアミド等を包含する。好
ましい共溶媒は、メタノール、アセトン並びに同様なＣ
ＩまたはＣ２アルキルアルコール類およびケＩ・ン類で
ある。

「医薬的に許容し得る塩」は、ナトリＴ７Ａ、友去グネ
シウム、第１鉄、亜鉛、銅、マンガン（ＩＴ）、アルミ
ニウム、第２鉄、マンガン（ＩＸＩ）塩等を含む無機塩
基から誘導された塩類を包含する。下線のものが好まし
い。医薬的に許容し得る有機非毒性塩基から誘導された
塩類は、第１、第２および第３アミン類、天然置換アミ
ン類を含む置換アミン類、環状アミン類および塩基性イ
オン交換樹脂を含み、例えばイソプロピルアミン、トリ
メチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ト
リプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルア
ミノエタノール、２−ジ−エチルアミノエタノール、ト
ロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギ
ニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバ
ミン、コリン、ベタイン、エヂレンジアミン、グルコサ
ミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペ
ラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミ
ン樹脂等がある。特に好ましい有機非毒性塩基は、イソ
プロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、
ピペリジン、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、
コリンおよびカフェインである。

「医薬的に許容し得るエステル類」は、１−１２個の炭
素原子を有する分枝状または直鎖炭化水素由来のアルキ
ルエステル類を包含する。代表的なアルキルエステル基
は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、ｔ−ブチル、イソアミル、ペンチル、イソペン
チル、ヘキシル、オクチル、ノニル、イソデシル、６−
メチルデシルおよびドデシルである。

（出発物質および精製） １．３−アセトンジカルボン酸ジメチルは、１゜３−ア
セトンジカルボン酸として商業的に入手可能であり（オ
ルトリッチ）、また３−オキソベンタンニ酸としても知
られている。他の１，３−アセトンジカルボン酸ジ（低
級アルキル）類は、当業界によく知られているエステル
化技術により、ジメチルエステルまたは好ましくはジ酸
から容易に製造され得る。しかしながら、アルキル基を
変えても特に有利な点は無いため、ジメチルエステル（
Ｒ＝ＣＨ３）が好ましい。

式（Ｘ［）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）および（ＸＵで示さ
れる出発物質および中間体は、所望により、濾過、蒸留
、結晶化、クロマトグラフィー等を含む常用の技術を用
いて単離され得るが、これらの方法に限定されるわけで
はない。かかる物質の特徴は、物理定数およびスペクト
ルデータを含む常套手段を用いて明らかにされ得る。

Ｅ式（Ｘｌｌ＋）で示される化合物の製造］１段階では
、２−ハロエチルアミンヒドロハライド塩との直接反応
または２−ヒドロキシエチルアミン（２−アミノエタノ
ール）との反応、次いでハライドによるヒドロキシ基の
置換により、３＝（２−ハロエチルアミノ）−２−（ペ
ンテンニ酸ジ（低級アルキル）（「ハロエナミン」）力
月、３−アセトンジカルボン酸ジ（低級アルキル）から
製造されろ。

１段階では、Ｉ法（この方が好ましい）として、！、３
−アセトンジカルボン酸ジ（低級アルキル）を水溶液中
２−ハロエチルアミンヒドロハライド塩により処理する
。この溶液は好ましくは５〜】２、さらに好ましくは５
〜８のｐａｌを有する。一般には、反応溶媒として弱塩
基、例えば酢酸ナトリウムの水溶液を用いてｐＨを制御
するが、所望により他のｐｌ−１制御方法も使用され得
る。反応体を所望に従い同時または連続して加え得るが
、その溶液がアセトンジカルボキシレートを含んでいな
い場合、アジリジンの形成を避けるために、２−ハロエ
チルアミンヒドロハライドを塩基性溶液中に入れないこ
とが望ましい。一般的に、２−ハロエチルアミンヒドロ
ハライドおよびアセトンジカルボキシレートを水に同時
または記載した順に溶かし、固体弱塩基を加えて反応混
合物を製造する。この反応は、好ましくは０〜３５℃、
さらに好ましくはほぼ室温、すなわち約２０〜３０°Ｃ
の温度で、好ましくは約１５分〜２４時間、さらに好ま
しくは約４〜１８時間に亙って行なわれる。

中間体３−（２−ハロエチルアミノ）−２−ペンテンニ
酸ジ（低級アルキル）（「ハロエナミン」）が一般的に
結晶化するが、これはＥおよびＺ異性体混合物として濾
過により単離され得る。Ｒは各々好ましくはメチル、Ｘ
は好ましくはＢｒまたはＣｌであり、ｐＨ制御には酢酸
ナトリウムを用いるのが好ましい。

１段階では、■法として、１．３−アセトンジカルボン
酸ジ（低級アルキル）を非プロトン極性溶媒中２−ヒド
ロキシエチルアミン（２−アミノエタノール）により処
理してヒドロキシエナミン（Ｘ■）を生成し、次いでメ
シルエナミン（ＸＶ）を介してハロエナミン（ＸＩＴＩ
）に変換する。この変換はメシルエナミン段階で停止し
得、所望によりメシルエナミンは直接閉環され得る（２
段階、■法）。一般的には、ジカルボキシレートを溶媒
に溶かし、２−ヒドロキシエチルアミンを生成した溶液
にゆっくりと加え、反応の間に生成した水を共沸蒸留に
より除去する。ヒドロキシエナミンはあまり厳重ではな
い条件下で生成され得るが（例、米国特許第４０８９９
６９号参照）、ヒドロキソエナミンの無水溶液が次の反
応に必要とされるため、非プロトン性媒質中でヒドロキ
シエナミン生成を行うのが好都合である。生成した溶液
はヒドロキシエナミンのＥおよびＺ異性体混合物を含み
、次の段階において精製せず１こ使用され得る。１段階
、Ｉ法の場合と同様、好ましいＲはメチルである。好ま
しい溶媒はジクロロメタンである。

第３アミンのような有機塩基の存在下、所望により非プ
ロトン極性溶媒の存在下におけるメシルクロリドによる
ヒドロキシエナミン（ＸＩＶ）のエステル化は、約−１
０°Ｃないし室温、好ましくは約０〜ＩＯ℃の温度で行
なわれる。好都合には、適当な温度に冷却しておいた前
の反応からの溶液に第３アミンを加え、メシルクロリド
を約３０分〜ｌＯ時間、一般的には約２〜５時間に亙っ
て生成した溶液にゆっくりと加える。生成したメシルエ
ナミン（ＸＶ）の溶液を水により急冷し、溶媒を有機相
から除去してメシルエナミン（ＸＶ）のＥおよびＺ異性
体混合物を得るが、これは次の反応においてそれ以上精
製せずに使用され得る。ただし、メシルエナミンを最初
にハロエナミンに変換せずに直接閉環する場合は精製を
行うのが好ましい。

非プロトン極性溶媒中室温程度ないし溶媒の還流温度、
例えば約３０〜１００℃の温度で、試薬および反応温度
により異なるｈ月〜３０時間、例えば５〜２０時間、無
水アルカリハライド、好ましくは臭化物またはヨウ化物
例えばヨウ化ナトリウム、臭化リチウム等と反応させる
ことにより、メシルエナミン（ＸＶ）を対応するハロエ
ナミン（ＸＩＩＴ）ニ変換する。ハロエナミン（ＸＩＩ
Ｉ）は、反応混合物に水を加え、有機相を洗浄し、溶媒
を除去してハロエナミンのＥおよびＺ異性体混合物を得
、これを好都合には再結晶化により精製することにより
容易に単離され得る。

１式（ＸＩ）で示される化合物の製造］２段階では、１
段階からのハロエナミン（ＸＩＩＩ）またはメシルエナ
ミン（ＸＶ）を非プロトン極性溶媒中強塩基により閉環
する。

２段ＲＪ（ｉ法）では、ハロエナミン（ＸＩＩＩ）を２
−ハロアセトアルデヒド、ＸＣＣ１０２０ＨＯ（式中、
Ｘは前記の意味である）により処理する。この処理は、
好ましくはｐＨ４、５〜ＩＯ１好ましくはう〜８．５の
水溶液中で行なわれる。反応は好ましくは０〜６５℃、
さらに好ましくは室温程度で約１〜４８時間、好ましく
は６〜２４時間行なわれる。

Ｘは好ましくはＢｒであり、ｐＨ制御は、好ましくは溶
液中弱塩基、例えば酢酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリ
ウムの存在により達成される。この処理は好ましくはｌ
Ｏ〜５０容量％の容量和性共溶媒、例えばアセトンの存
在下に行なわれる。

弱塩基および２−ハロアセトアルデヒドの水溶液にハロ
エナミン（ＸＩＩ［）を加える。また好ましくは水混和
性共溶媒も加える。混合物を適当な時間撹拌し、Ｎ−（
２−ハロエチル）ピロール（ＸＶＩ）を濾過により単離
する。２−ハロアセトアルデヒドは商業的に入手され得
るか、または任意の望ましい方法により製造され得る。

好まルい２−ブロモアセトアルデヒドの場合、典型的な
製造方法は、２−ブロモアセトアルデヒド・ジ（低級ア
ルキル）アセタール、低級アルキル・１．２−ジブロモ
エチルエーテル、１．２−ジブロモエチルアセテート等
の酸加水分解を含むが、その結果各々２−ブロモアセト
アルデヒド水溶液を生成し、これが弱塩基に加えられ得
る。

２段階、■法（この方が好ましい）では、一般的にハロ
エナミンを溶媒に溶かし、１〜２当量、好ましくは１．
１〜１５当量の強塩基を固体形態で加えろ。塩基が溶媒
に不溶性の場合、相間移動触媒、例えばテトラアルキル
アンモニウムハライド等を加えて反応速度を速めるのが
望ましいこともあり得る。この反応は、好ましくは約Ｉ
５〜３５℃、さらに好ましくは室温程度で約１〜３０時
間に亙って行なわれる。生成した環状エナミン（Ｘ■）
は、例えば溶液の水抽出および溶媒の濃縮により単離さ
れ得、好都合には蒸留（例、クーゲルロール）および／
または再結晶化により精製され得る。

ＥおよびＺ異性体は所望により分離され得るが、それら
は共に３段階で反応するため、分離は不要である。Ｘは
好ましくはＢｒである。そして好ましくは強塩基および
溶媒は、ジクロロメタン中ナトリウムメトキシド、テト
ラヒドロフランまたはジメチルスルホキシド中水酸化ナ
トリウム、テトラヒドロフラン中水素化ナトリウム等で
ある。

２段階、■法［メシルエナミン（ＸＶ）の閉環コでは、
前記方法と同様の方法を行うが、使用される塩基の量は
一般的に例えばメシルエナミンに基づき６当量程度まで
多くなり、反応条件はさらに厳しくなる（例えば溶媒還
流温度程度まで温度は高くなり、時間は長くなる）。好
ましい塩基／溶媒の組合わせは水酸化ナトリウム水溶液
／ジクロロメタンであり、相間移動触媒を使用する。

最後に、３段階、■法では、Ｎ−（２−ハロエチル）ピ
ロール（ＸＶＩ）を非プロトン極性溶媒中１〜２当量、
好ましくは約１．１〜１．５当最の強塩基により閉環す
る。さらにこの工程はジエステルを鹸化してジカルボン
酸（Ｘ■、Ｒ＝Ｈ）を得る工程を含み得、好都合には閉
環工程により得られたジエステル溶液において実施され
得る。

好ましいＸはＢｒまたはｃａである。強塩基は好ましく
はリチウム立体障害アミン（ｈｉｎｄｅｒｅｄ　ａｍｉ
ｎｅ）、例えばリチウムジ（イソプロピル）アミンまた
はリチウムビス（トリメチルシリル）アミンであり、溶
媒は好ましくはテトラヒドロフランである。他の適当な
強塩基／溶媒の組合わせ例としては、ジメチルスルホキ
シド中水酸化ナトリウムおよびメタノール中カリウムメ
トキシドがある（ただし、後者は多量のＮ−ビニルピロ
ール不純物を生じる傾向にある）。Ｎ−（２−ヨードエ
チル）ピロールの閉環におけるジメチルホルムアミド中
水素化ナトリウムの使用は、例えば米国特許第４　Ｑ　
８９９６９号により公知である。

式（ＸＶＩ）で示される化合物を非プロトン極性溶媒に
溶かし、約−１０〜３５℃の温度、例えば室温で強塩基
の溶液をゆっくりと（すなわち、約１〜２４時間、例え
ば約２〜８時間にわたって）加え、生成した溶液を撹拌
すると、ピロロ−ピロールジエステル（ＸＩｒ）の溶液
が得られる。強塩基がリチウムジ（イソプロピル）アミ
ンであるとき、反応温度は好ましくはＸ＝Ｂｒの場合ｏ
−ｉｏ℃、およびＸ−Ｃｌの場合１５〜３０℃である。

化合物（ＸＩＩ）は溶媒の除去および慣用の有機化学的
手段による精製により溶液から回収され得るか、または
、さらに普通はジカルボン酸（Ｘｎ、Ｒ＝　Ｈ）に直接
変換され得る。

３段階（法■）では、ピロロ−ビロールのピロール環は
、環状エナミン（Ｘ■）と２−ハロアセトアルデヒド、
ＸＣＨ，ＣＨＯ（ただし、Ｘは前記の意味である）との
反応により生成される。この工程は好ましくはｐＨ４、
５〜ｌＯ１好ましくは５〜８５の水溶液中で行なわれる
。反応は好ましくは１５〜３５℃、さらに好ましくは室
温程度で約１〜１０時間、好ましくは２〜５時間行なわ
れ葱。Ｘは好ましくはＢｒであり、ｐＨ制御は好ましく
は溶液中弱塩基（例、酢酸ナトリウムまたは重炭酸ナト
リウム）の存在により達成される。この工程は好ましく
はｌＯ〜５０容量％の容量和性共溶媒、例えばメタノー
ルの存在下に行なわれる。

一般的に、環状エナミン（ＸＶｌｌ）を２−ハロアセト
アルデヒドおよび弱塩基から成る水溶液に加える。好ま
しくは水混和性共溶媒もまた加える。混合物を適当な時
間撹拌し、生成した式（ＸＩＩ）で示される化合物は例
えば溶媒の濃縮により反応混合物から単離され、所望に
より精製され得る。２−ハロアセトアルデヒドは商業的
に入手され得るか、または任意の望ましい方法により製
造され得る。

好ましい２−ブロモアセトアルデヒドの場合、典型的な
製造方法は２−ブロモアセトアルデヒド・ジ（低級アル
キル）アセタール、低級アルキル・１゜２−ジブロモエ
チルエーテル、■、２−ジブロモエチルアセテート等の
酸加水分解を含み、その結果各々２−ブロモアセトアル
デヒド水溶液を生成する。

ジカルボン酸（ＸＩＩ、Ｒ＝Ｈ）を所望する場合、ジエ
ステルを慣用の化学的手段、すなわち強塩基との反応に
より鹸化してエステル基を除去し、酸で処理することに
よりジカルボン酸を生成し得る。

ジエステルをアルカリ金属水酸化物または炭酸塩の水溶
液、例えば水酸化ナトリウム溶液（これはまた水混和性
共溶媒、例えばメタノールも含み得る）に室温程度ない
し溶媒還流温度の温度で約３０分〜２４時間、例えば１
〜４時間溶かす。次いで冷却した溶液を強塩基、例えば
３５％塩酸水溶液により酸性化するとジカルボン酸が沈
澱するが、これは、濾過により除去され得る。ジカルボ
ン酸は常套手段、特に好都合には水溶液からの再結晶化
により精製され得る。鹸化は単離された物質において実
施され得るが、好都合には前記閉環反応で生成された溶
液において実施され得る。例えば、水を溶液に加え、非
プロトン極性溶媒を少なくとも部分的に蒸留により除去
し得、強塩基、例えば水酸化ナトリウムを生成したピロ
ロ−ビロールジエステル溶液に加え、溶媒をさらに部分
的に除去しく所望により、または必要な場合）、強酸例
えば３５％塩酸水溶液を加え得る。溶液から沈澱したジ
カルボン酸を濾過により除去し得る。ジカルボン酸は、
常用の化学的手段、特に好都合には水溶液からの再結晶
化により精製され得る。

次に、生成したジカルボン酸（ＸＩＩ、Ｒ＝Ｈ）のＣ−
１基は、塩化水素の存在下低級脂肪族アルコール、例え
ばメタノール、エタノール、イソプロパツール、ｎ−ブ
タノール等を用いた処理により選択的にエステル化され
て式（ＸＶＩＩＩ）で示される対応する１、２−ジヒド
ロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ａコピロール−１−カルボ
キシレート−７−カルボン酸アルキルを生成し得る。こ
の反応は約１〜約４時間約Ｏ′Ｃ〜約５０°Ｃの温度で
行なわれる。

モノエステル化化合物（ＸＶＩＩＩ）を脱炭酸して式（
ＩＸ）で示される対応する化合物を得る処理は、約り３
０℃〜約２８０℃のオーダーの高温で反応完了に充分な
時間加熱することにより達成される。反応の経過は、二
酸化炭素の放出速度および薄層クロマトグラフィーによ
り追跡することができ、脱炭酸は一般に約４５〜約９０
分以内に完了する。反応生成物、すなわち１．２−ンヒ
ドロー３　ｌ−ｌ−ピロロ［１，２−ミコピロール−１
−カルボン酸アルキルおよびその誘導体（ＩＸ）は、ク
ロマ）・クラフィー技術により精製され得る。別法とし
て、また特に小分子ｆｉ（ｂａｔｃｈ）の化合物（ＩＸ
）の脱炭酸の場合、反応生成物（ＩＸ）は反応容器から
直接蒸留され得る。

式（ＩＸ）で示される化合物の縮合は、アミドまたはモ
ルホリドを用いる２方法のいずれか一方で達成され得る
。

式（ＴＸ）で示される化合物を、式 Ｒ’　　ＣＮ（ＣＲ３）ｔ （式中、Ｒ１は前記置換基の１つである）で示されるア
ミドと縮合すると、対応する５−アロイル−１，２−ジ
ヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピロール−１＝カ
ルボン酸アルキル（ＩＡ）が生成する。この反応は、不
活性雰囲気下、不活性有機非プロトン性溶媒中オキシ塩
化リンの存在下に還流温度で約１〜約１７５時間、次い
て還流状態で酢酸ナトリウムの存在下に約２〜約１０時
間行なわれる。別法として、オキシ塩化リンの代わりに
他の酸塩化物例えばホスゲンまたはオキザリルクロリド
も使用され得る。好ましい具体例では、この縮合は、適
当な溶媒中化合物（ＩＸ）の溶液を同じ溶媒中所望のア
ミドおよびオキシ塩化リンを共に１１〜５モル当量含む
予め還流した混合物に加え、こうして得られた反応混合
物を約６〜約７２時間アルゴン雰囲気下で還流させた後
、そこに約３〜約ｌＯモル当量の酢酸ナトリウムを加え
、さらに約４〜約６時間還流させることにより行なわれ
る。この反応における適当な溶媒は、ハロゲン化炭化水
素例えばジクロロメタン、１．２−ジクロロエタン、ク
ロロホルム、四塩化炭素等、ジメトキシエタンおよびテ
トラヒドロフランである。

好ましい溶媒は１．２−ジクロロエタンである。

使用され得る代表的なＮ、Ｎ−ジメチルアリールアミド
類は、Ｎ、Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、Ｎ、Ｎ−ジメ
チル−ｏ−トルアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチル−・ｍ−トル
アミド、Ｎ、Ｎ−ジメチル−ｐ−トルアミド、Ｎ、Ｎ−
ジメチル−ｐ−エチル−ベンズアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ル−０−プロピル−ベンズアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチル−
ｍ−ブチル−ベンズアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチル−〇−メ
トキシーベンズアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチル−ｍ−メトキ
シ−ベンズアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチル−ｐ−エトキシ−
ベンズアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチル−ｐ−イソプロピル−
ベンズアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチル−〇−クロローベンズ
アミド、Ｎ、Ｎ−ジメチル−ｍ−クロロ−ベンズアミド
、Ｎ、Ｎ−ジメチル−ｐ−クロロ−ベンズアミド、Ｎ、
Ｎ−ジメチル−〇−フルオローベンズアミド、Ｎ、Ｎ−
ジメチル−ｐ−フルオロ−ベンズアミド、Ｎ、Ｎ−ジメ
チル−ｍ−プロモーベンズアミドおよびＮ、Ｎ−ジメチ
ル−ｐ−プロモーベンズアミドである。これらのアミド
類は公知の商業的に入手可能な化合物であるか、または
対応する酸から常法により、すなわち酸塩化物に変換後
ジメチルアミンで処理することにより製造され得る。

アロイルモルホリドを使用する場合、式（ＩＸ）で示さ
れる化合物を、無機酸ハライド、例えばＰＯｃｐｓ、Ｐ
　ＯＢ　ｒ３．５ＯｔＣｌｚ等、好ましくはＰＯＣＣ３
の存在下に式 （式中、Ａｒは前記の意味である） で示されるアロイルモルホリドにより処理する。

相対量は厳密ではない。所望により、不活性有機溶媒、
例えばエタンジクロリド、クロロホルムまたは四塩化炭
素、好ましくはメチレンクロリドもこの混合物に含有さ
れ得る。しかしながら、すべての場合において溶媒の存
在は特に有益ではない。

混合物を約０．５〜３６時間、好ましくは１〜５時間約
３０〜５０℃、好ましくは４０〜４５℃で振動、好まし
くは撹拌する。

不活性溶媒、最も好ましくはＣＨ２Ｃｌ、中成（■）で
示されるピロロビロール基質の溶液を上記混合物に加え
る。反応体の比率も厳密ではないが、基質のモル量は製
造されたモルホリド／ハライド混合物において少数の反
応体のモル量よりも僅かに少ないのが好ましい。所望の
反応か行なわれるまで、通常約１〜８時間、さらに通常
は１．５〜３時間生成した反応混合物を約３０〜７０℃
、好ましくは４０〜４５°Ｃに保つ。

この時点までの全工程は、水分を排除するために不活性
雰囲気下で行なわれる。無水気体であればすべて使用さ
れ得るが、窒素が最ら好都合な選択である。反応が拡大
されると、関与し得る表面積の比率が少なくなるため周
囲空気中の水分の問題は小さくなる。しかしながら、日
常的な問題として窒素の使用が賢明であることが判った
。

この時点で生成された中間体は好便には単離され得ない
が、式（ＩＡ）で示されるエステルまたは式（Ｄで示さ
れる遊離酸に加水分解する必要がある。

式（Ｉ）で示される化合物の製造が望ましい場合、単一
段階法が好ましい。この具体例では、反応混合物を強塩
基、例えば無機水酸化物または炭酸塩、好ましくは水酸
化ナトリウムを極性溶媒に溶かした溶液、好ましくは水
溶液中に注ぐ。かなり過剰の塩基を用いる。次いで反応
が完了するまで混合物を約３０〜１００°Ｃ１好ましく
は４０〜６０℃に保つ。

別法として、２段階法を使用すべき場合、または式（Ｉ
Ａ）で示される化合物を製造すべき場合、約３〜約１０
モル当量の酢酸ナトリウムまたは他の弱塩基を直接反応
混合物に加え、混合物を還流さけて約４〜６時間の期間
さらに反応を続行させ得る。この期間の終わりに式（Ｉ
Ａ）で示される化合物が生成される。

続いて式（１）で示される化合物に変換する場合、水性
または水性低級脂肪族アルコール（メタノール、エタノ
ール等）溶液中アルカリ金属水酸化物または炭酸塩を用
いた常法によりさらに加水分解を行う。温度は室温程度
ないし還流温度であり、反応時間は約１５分〜約３時間
である。好ましくは、加水分解は約３０分間還流湯度で
水性メタノール中炭酸カリウムを用いて行なわれる。

式（ＩＡ）で示される化合物におけるアルキルエステル
基のアルカリ加水分解後、式（Ｄで示される対応する遊
離酸が得られる。この加水分解は、不活性雰囲気下、約
１５分〜約２時間、はぼ室温〜還流温度で水性低級脂肪
族アルコール（例えばメタノール、エタノール等）中、
アルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩、例え
ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム
、炭酸カリウム等を用いて常法により行なわれる。好ま
しい具体例では、この加水分解は還流温度で約３０分間
水性メタノール中炭酸カリウムを用いて行なわれる。

式（１）で示される遊離酸は、常法、例えば（ａ）無機
強酸の存在下所望のエステルに対応するアルコール、（
ｂ）エーテル性ジアゾアルカンまたは（ｃ）炭酸リチウ
ムの存在下所望のアルキルヨーシトを用いた処理により
１〜１２個の炭素原子を有する他のアルキルエステルに
変換され得る。

式（Ｉ）で示される化合物の塩誘導体は、遊離酸を適量
の医薬的に許容し得る塩基で処理することにより製造さ
れる。この反応は、水単独または水を不活性水混和性有
機溶媒と組合わせた中で約θ℃〜約１００℃、好ましく
は室温で行なわれる。

代表的な不活性水混和性有機溶媒には、メタノール、エ
タノール、イソブロバノーノ区ブタノール、アセトン、
ンオキザンまたはテトラヒドロフランがある。式（Ｉ）
で示される化合物と使用される塩基のモル比については
、特定の塩に関して望ましい割合を提供するモル比を選
択する。

ただし、式（Ｉ）で示される化合物を生成するこれらの
方法は、全部例えば米国特許第４０８９９６９号および
同４３５３８２９号に記載されている。

〔実施例〕

以下、実施例によりこの発明を説明するが、発明の範囲
を限定するわけではない。

実施例１ ３−（２−ブロモエチルアミノ）−２−ペンテン二酸ジ
メチルの製造（１段階、ｒ法） （Ａ）２−ブロモエチルアミン臭化水素酸塩（１２，３
５ｇ、６０ミリモル）を室Ａ（２０℃）で撹拌しながら
水（３０ｚρ）に溶がし、１．３−アセトンジカルボン
酸ジメチル（ｉ　ｏ、ｏｇ、５７ミリモル）を加えた。

５〜１０分後、固体無水酢酸ナトリウム（＋４．３５９
．１７５ミリモル）を加え、撹拌を続けた。約８０分後
、３−（２−ブロモエチルアミノ）−２−ペンテンニ酸
ジメチルの沈澱が開始し、溶液を室温で１７時［用撹拌
した。濃厚なスラリーを冷水（２０ｍので希釈し、０〜
５℃で３０分間熟成し、濾過し、沈澱を冷（０〜５℃）
水（５０１１ｉ２）で洗浄し恒量達成まで゛乾燥するこ
とにより、白色固体として１３．９９（収率８６％）の
３−（２−ブロモエチルアミノ）−２−ベンテン二酸ジ
メチル（ｍｐ７１−７２℃）が得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：８．８０（Ｉ　Ｈ，広−重
線）、４．６０（ＩＨ，−重線）、３．８５（３Ｈ，−
重線）、３．７７（３Ｈ，−重線）、３．３５−３．７
２（４Ｈ。

広多重線）、３．２５（２Ｈ１−重線）。

（Ｂ）この実施例の（Ａ）項の方法において２−ブロモ
エチルアミン臭化水素酸塩の代わりに２−クロロエチル
アミン塩酸塩（７，０ｇ、６０　ミ’）モル）を用いる
と、白色固体（ｍｐ７５−７６℃）として１０．８１＋
（収率８０％）の３−（２−クロロエチルアミノ）〜２
−ベンテンニ酸ジメチルが得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣ（！ｓ）：δ：８．８０（ＩＨ，広−重
線）、４．６０（ｉ）（、−重線）、３．７５（３Ｈ，
−重線）、３．６５（３）（、−重線）、３．６０（４
Ｈ１多重線）、３．２７（２Ｈ１−重線）。

（Ｃ）この実施例の（Ａ）または（Ｂ）項の方法におい
て１．３−アセトンジカルボン酸ジメチルの代わりに、 １．３−アセトンジカルボン酸ジエチル、１．３−アセ
トンジカルボン酸ジプロピル、１．３−アセトンジカル
ボン酸ジ（ｉ−プロピル）、１．３−アセトンジカルボ
ン酸ジ（ｔ−ブチル）、または １．３−アセトンジカルボン酸ジヘキシルを用いると、
それぞれ、 ３−（２−ブロモエチルアミノ）−２−ペンテン二数ジ
エチル、 １−（２−ブロモエチルアミノ）−２−ペンテン二数ジ
プロピル、 ３−（２−ブロモエチルアミノ）−２−ベンテンニ酸ジ
（ｉ−プロピル）、 ３−（２−ブロモエチルアミノ）−２−ペンテン二数ジ
（ｔ−ブチル）、 ３−（２−ブロモエチルアミノ）−２−ペンテン二数ジ
ヘキシル、 ３−（２−クロロエチルアミノ）−２−ペンテン二数ジ
エチル、 ３−（２−クロロエチルアミノ）−２−ペンテン二数ジ
プロピル、 ３−（２−クロロエチルアミノ）−２−ベンテンニ酸ジ
（ｉ−プロピル）、 ３−（２−クロロエチルアミノ）−２−ペンテン二数ジ
（ｔ−ブチル）、または １（２−クロロエチルアミノ）−２−ペンテン二数ジヘ
キシル が得られる。

実施例２ ３−（２−ブロモエチルアミノ）−２−ペンテン二数ジ
メチルの製造（１段階、ＩＨ法）（Ａ）１．３−アセト
ンジカルボン酸ジメチル（１９６，１ｇ、１．１３ミリ
モル）を、撹拌棒を含む３ρの３頚フラスコに入れ、温
度計、還流冷却器上の水分抽出器および滴下漏斗を取り
付け、次いでフラスコを窒素によりパージした。抽出器
をジクロロメタンで満たし、ジクロロメタン（８００ｆ
ｆｆ２）をフラスコに加えた。エタノールアミン（６８
，８９，１，１３モル）を１０分間に亙って滴下漏斗に
より加え、混合物を３０℃に暖めた。次いで混合物を２
４時間還流下に加熱すると、この間に薄層クロマトグラ
フィーは非常に少量の残留ジカルボキシレートの残存を
示し、２０ｍ（ｌの水が抽出器に集まった。

３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−ペンテンニ
酸ジメヂル溶液を０℃に冷却し、ｌ・リエチルアミン（
２３５歳Ｑ、１７ｏ、６９．１，６９モル）を一度で加
えた。メタンスルホニルクロリド（１６８，８９，１，
４７モル）を３．７５時間に亙って温度を５〜７°Ｃに
高めながら滴下漏斗により滴下した。最後の１０村のメ
タンスルホニルクロリドを加えると、中黄色スラリーは
黄−オレンジ色に濃くなった。混合物をさらに２時間０
℃で撹拌し、水（２５０ｙＩのを加えた。有機相を水（
４Ｘ５００ｇＱ）および食塩水（２５０！ｉ２）で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで一夜乾燥した。濾過後、溶
媒を５０℃で減圧下回転蒸発器で濃縮すると、赤色油状
物として３１０．０ｇ（収率９３％）の３−（２−メタ
ンスルホニルエチルアミノ）−２−ベンテンニ酸ジメチ
ルが得られた。必要に応じ、または所望により、メシル
エナミンはこの時点で精製され得、下記方法によりハロ
エナミンに変換されるか、または２段階、■法で直接使
用され得る。

３−（２−メタンスルホニルエチルアミノ）−２−ペン
テンニ酸ジメチル（１５６，３９，５２９ミリモル）を
、機械的スターラー、温度計および還流冷却器を備えた
２ρの３頚フラスコに加えた。

ジクロロメタン（７５０，ｖ＋ｆ２）を加え、メシレー
トが完全に溶解するまで撹拌し、無水臭化リチウム（６
９，０９，７９４ミリモル）を加え、混合物を３５°Ｃ
で１９時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、水（２５
ｏｘａ）を加え、次いで５分間撹拌し、相を分離した。

有機相を水（３ｘ２５４）ｘＱ）および食塩水（１５０
ｍ１２）で洗浄し、無水炭酸カリウムで１５分間乾燥し
た。減圧下（５０℃）溶媒を回転蒸発させると、黄色油
状物として１２８．４９の粗３−（２−プロモエチルア
ミノ）−２−ベンテンニ酸ジメチルが得られ、これは急
速に固化して黄色固体が得られた。組物質を沸騰ヘキサ
ン（５ｘ　７５　ＯＲＱ）中に抽出し、ヘキサンから再
結晶化することにより精製し、ポット残留物を抽出およ
び再結晶化すると、白色針状結晶として合計９０．８ｇ
（収率６１２％）の３−（２−ブロモエチルアミノ）−
２−ペンテンニ酸ジメチルが得られた。ＮＭＲスペクト
ル（ＣＤ　ＣＣ３）ハ、１９：ＩのＺ／Ｅ比を示し、三
日後ＣＤＣ（ｂ溶液を再測定すると、４：ＩのＺ／Ｅ比
を示した。２種の異性体は分離しなかった。

（Ｂ）この実施例の（Ａ）項の方法と同様であるが、臭
化リチウムの代イつりにヨウ化ナトリウム、ジクロロメ
タンの代わりにアセトンまたはアセトニトリルを用いる
と、各場合において明褐色油状物として粗３−（２−ヨ
ードエチルアミノ）−２−ペンテンニ酸ジメチルが得ら
れた。これらは常法により精製され得る。

（Ｃ）臭化リチウムの代わりに塩化リチウムを用い、こ
の実施例の（Ａ）項と同様の方法を用いると、３−（２
−クロロエチルアミノ）−２−ベンテンニ酸ジメチルが
得られる。

（Ｄ）同様に、この実施例の（Ａ）〜（Ｃ）項の手順に
おいて他の１．３−アセトンジカルボン酸ジ（低級アル
キル）を用いると、他の３−（２−ハロエチルアミノ）
−２−ペンテンニ酸ジ（低級アルキル）が得られる 実施例３ Ｎ−（２−ブロモエチル）−３−メトキシカルボニル−
２−ピロール酢酸メチルの製造（２段階−Ｉ法）。

（ＡＸＩ法）２−ブロモアセトアルデヒドジエチルアセ
タール（４２，２１？、２１４ミリモル）を、機械的ス
ターラー、還流冷却器および温度計を備えた１００叶の
３頚フラスコに加えた。水（１６ｏ２）に溶かした臭化
水素酸（９モル、４．ＯＲＱ、３６ミリモル）を加え、
混合物を１時間還流加熱し、次いで室温に冷却すると、
２−ブロモアセトアルデヒド溶液が得られた。

酢酸ナトリウム（４１，０９，５００ミリモル）を２−
ブロモアセトアルデヒド溶液に加え、５分間撹拌したが
、この時点で溶液のｐＨは６であった。

フラスコを冷水道水浴に入れ、３−（２−ブロモエチル
アミノ）−２−ペンテンニ酸ジメヂル（２０゜０９．７
１ミリモル）を加え、次いでイソプロパツール（４０肩
のを加え、溶液を室温（２５℃）で撹拌した。約３５分
以内に固体は全部溶解し、９０分以内に沈澱の形成が始
まった。撹拌を室温で２０時間続け、次いで溶液を０℃
に冷却し、その温度で１時間撹拌し、次いできめの担い
フリットにより濾過した。沈澱を水冷水（４００ｉｆ２
）および水冷イソプロパツール（１５０蝦）で洗浄し、
乾燥すると、明黄褐色固体としてｌ’５．７ｇ（収率７
２％）のｆｆ１Ｎ−（２−ブロモエチル）−３−メトキ
シカルボニル−２−ピロール酢酸メチルが得られた（ｍ
ｐ　１２９−１３０．５°Ｃ）。

ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ（２３）：δ：６．５８（２Ｈ１４重
線）、４．２０（２）１．３重線）、４．１０（２Ｈ１
−重線）、３．７５（３Ｉ（、−重線）、３．６５（３
Ｈ，−重線）、３．５０（２Ｈ，３重線）。

（Ｂ）（Ｉ法）２−ブロモアセトアルデヒドジエチルア
セタール（２０，９ｇ、１０６ミリモル）を、撹拌棒、
還流冷却器および温度計を取り付けた１００Ｈの３頚フ
ラスコに加えた。水（５４ｆｆＣ）に溶かした臭化水素
酸（４８，５％、＋　７．７９，１０６ミリモル）を加
え、混合物を３時間４０℃に加熱し、次いで室温に冷却
し、ヘキサン（ｌｏｏｍｃ）により抽出して２−ブロモ
アセトアルデヒド溶液を得た。

加水分解溶液を、０℃で１時間、水（１５ｘＲ）中酢酸
ナトリウム（＋　７．８９．２１２ミリモル）の機械的
に撹拌されたスラリーに加え、次いでさらに１０分間撹
拌した。３−（２−クロロエチルアミノ）−２−ベンテ
ンニ酸ジメチル（２０，０９，８５ミリモル）を加え、
次いでアセトン（５０ｍｆ７）を加え、溶液を室温に放
暖し、２０時間撹拌した。生成したスラリーを０℃に冷
却し、その温度で４時間保ち、次いできめの粗いフリッ
トにより濾過した。沈澱を水（３００ｍ（ｉ）で洗浄し
、乾燥すると、白色結晶として１９．９９（収率９０％
）のＮ−（２−クロロエチル）−３−メトキンカルボニ
ル−２−ピロール酢酸メチル（ｍｐ夏１０−１１１’Ｃ
）が得られた。

ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃｌ２３）：δ：６，６５（２Ｈ，４重
線）、４．２５（２Ｈ１３重線）、４．１８（２１−１
、−重線）、３．８２（３Ｈ，−重線）、３．７５（２
１（、三重線）、３　、７３．（３１（、−重線）。

（Ｃ）（ｒ法）２−ブロモアセトアルデヒドジエチルア
セタールの代わりに２−クロロアセトアルデヒドジエチ
ルアセタールを用い、この実施例の（Ａ）または（Ｂ）
項と同様の手順により、Ｎ−（２−ブロモエチル）−３
−メトキシカルボニル−２−ピロール酢酸メチル、また
はＮ−（２−クロロエチル）−３−メトキソ力ルボニル
ー２−ピロール酢酸メチル が得られる。

（ＤＸＩ法）同様に、他の３−（２−ハロエチルアミノ
）−２−ベンテンニ酸ジ（低級アルギル）、例えば３−
（２−ヨードエチルアミノ）−２−ペンテンニ酸ジメチ
ル、３−（２−ブロモエチルアミノ）−２−ベンテンニ
酸ジエチル等をこの実施例の（Ａ）〜（Ｃ）項における
同等の物質の代わりに用いるト、他のＮ−（２−ハロエ
チル）−３−アルコキシカルボニル−２−ピロール酢酸
アルキル、例えばＮ−（２−ヨードエチル）−３−メト
キシカルボニル−２−ピロール酢酸メチル、Ｎ−（２−
ブロモエチル）−３−エトキシカルボニル−２−ビロー
ル酢酸エチル等が得られる。

実施例４ ３−メトキシカルボニル−２−ビロリジニリデンカルボ
ン酸メチルの製造（２段階−■法）。

（ＡＸＩＩ法）３−（２−ブロモエチルアミノ）−２−
ベンテンニ酸ジメチル（５，００ｇ、１７．８ミリモル
）を撹拌棒付きの１００ｚ（ｊフラスコに加えた。

次いでジクロロメタン（５０ｄ）を加え、完全に溶解す
るまで混合物を撹拌した。ナトリウムメトキシド（１，
９２ｇ、３５５ミリモル）を１８分間に亙り分割して加
えた（幾分放熱を伴う）。反応混合物を室温で２３時間
撹拌し、次に水（４Ｘ　５０ｍＱ）および食塩水（５０
＋１２）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。

溶媒を回転蒸発して２２７７の淡黄色固体を得、これを
プレバラテイブ薄層クロマトグラフィーにより３成分に
分離した。主生成物をヘキサンから再結晶化すると、結
晶質（Ｚ）−３−メトキシカルボニル−２−ビロリジニ
リデンカルボン酸メチル（ｍｐ８４−８５℃）が得られ
た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δニア、８−８．０（ＩＨ１広
−重線）、４．７０（ＩＨ１二重線、Ｊ＝０．６７Ｈｚ
）、３．７５（３Ｈ１−重線）、３．６４（３Ｈ１−重
線）、３．５−３．８（３Ｈ１多重線）、２．１−２．
５（２Ｈ１多重線）。

少量生成物、（Ｅ）−３−メトキシカルボニル−２−ピ
ロリジニリデンカルポン酸メチルが油状物として単離さ
れた。

ＮＭ’Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ：＋）：　δ　ニア、８＝８．０
（ＩＨ，広−重線）、４．　、６４　（Ｉ　Ｉ−１、−
重線）、−１、０８（ｌ　Ｉ−ｒ、二重線、Ｊ＝ｌＨ（
ｚ）、３．７７（３Ｈ１−重線）、３．６５（３Ｉ（、
−重線）、３　、５５　（ｌ　Ｉ−１、三重線、Ｊ＝ｌ
ＩＨｚ）、３．５−３．９（ＩＨ，多重線）、２゜０−
２　、４　（２Ｈ，多重線）。

非常に少量の生成物、３−（１−アジリジニル）−２−
ペンテンニ酸ジメチルもまた、油状物として単離された
。

（Ｂ）（ＩＸ法）ジクロロメタン（５０ｍＱ）中３−（
２−クロロエチルアミノ）−２−ベンテンニ酸ジメヂル
（４，７１９，２０ミリモル）の溶液に、室温で４５分
間に亙って４等分量でナトリウムメトキシド（１，６２
ｇ、３０ミリモル）を加えた。幾分黄色を呈し、沈澱し
ていた反応混合物を２７時間撹拌し、次いでこの実施例
の（Ａ）項の記載に従い後処理して２．８ｇの黄色油状
物を得、これをプレパラティブ薄層クロマトグラフィー
およびＮＭＲにより測定すると、（Ｚ）および（Ｅ）−
，３−メトキシカルボニル−２−ビロリジニリデンカル
ボン酸メチルを含有していた。

（ＣＸＩＩ法）テ）・ラヒドロフラン（蒸留、２０Ｊ）
中３−（２−ヨードエチルアミノ）−２−ペンテン二数
ジメチルの溶液に、テトラブチルアンモニウムプロミド
（０，３２ｙ、１ミリモル）および水酸化ナトリウムビ
ーズ（０，４，１１？、１０．３ミリモル）を加え、生
成した混合物を室温で５．５時間撹拌した。前記混合物
はこの間石灰色を呈していた。

ジクロロメタン（３０！９）および水（２０ｍｆｆ）を
加え、混合物を５分間撹拌すると、水層上方が明視色お
よび有機層下方が淡黄色となった。有機層を分離し、水
層をジクロロメタン（２Ｘ２０′ＲＣ）で洗浄した。洗
液を有機層と合わせ、合わせた有機相を水（２ｘ２０ｉ
（）および食塩水（２０靜）で洗浄した。

回転蒸発により溶媒を除去して１．８９Ｃ収率９０％）
の明視色油状物を得、これを放置して固化した。薄層ク
ロマトグラフィーおよびＮＭＲスベク）・ルは、大比率
および小比率の（Ｚ）−および（Ｅ）−３−メトキシカ
ルボニル−２−ピロリジニリデンカルボン酸メチル、お
よび非常に小比率の脱離生成物、３−（ビニルアミノ）
−２−ベンテンニ酸ジメチルの存在を示した。

（ＤＸＩＩ法）同様に、この実施例の（Ａ）〜ＣＣ）項
の手順において、他の３−（２−ハロエチルアミノ）−
２−ベンテンニ酸ジ（低級アルキル）、および所望によ
り他の強塩基および／または非プロトン極性溶媒を用い
ると、他の３−（低級アルコキシ）カルボニル−２−ビ
ロリジニリデンヵルボン酸（低級アルキル）が得られる
。

（ＥＸ［法）スピン棒を含み、還流冷却器を備えた窒素
パージ３頚１（フラスコに水酸化ナトリウム（３２，０
０ｙ、８０．０ミリモル）および水（３２゜ＯｍＱ）を
加え、完全な溶液が得られるまでこれらを撹拌した。次
にジクロロメタン（６４０ｆｆＣ）、次いで３−（２−
メタンスルホニルエチルアミノ）−２−ペンーｒンニ酸
ジメチル＜４０　、１２９．１３６ミリモル）およびテ
トラブチルアンモニウムプロミド＜６，５７９．２０ミ
リモル）を加えた。反応混合物を７時間還流加熱すると
、その時点で薄層クロマトグラフィーは少量の出発メシ
ルエナミンの存在を示した。ところが、反応混合物をさ
らに１４時間室温で撹拌すると、薄層クロマトグラフィ
ーはメシルエナミンの残存を示さながった。次にコレを
水（３Ｘ　２００ｍ＋２）！−；ヨヒ食塩水（２００ｚ
Ｃ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥すると、黄
色溶液が生成した。減圧下溶媒を回転蒸発して赤色流動
性液体を得、これを蒸留（クーゲルロール、０．３ｒｘ
ｘＨｇ、５０〜５５℃）すると、透明な無色油状物とし
てｘ９．７４ｙ（収率７２，９％、蒸留）の（Ｚ）−お
よび（Ｅ）−３−メトキシカルボニル−２−ビロリジニ
リデンカルボン酸メチル混合物が得られた。

（ＦＸＩ法）同様に、この実施例の（Ｅ）項の手順にお
いて、他の３−（２−メシルエチルアミノ）＝２−ペン
テンニ酸ジ（低級アルキル）および所望により他の強塩
基および／または非プロトン極性溶媒を用いると、他の
３−（低級アルコキシ）カルボニル−２−ピロリジニリ
デンカルボン酸（低級アルキル）が得られる。

実施例５ １．２−：、’ヒドロー３１（−ビｏｏ［１，２−ａ］
ピロール−１，７−ジカルボン酸ジメヂルおよび１゜２
−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピロール−１
，７−ジカルボン酸の製造（３段階）。

（Ａ）（１法）窒素雰囲気下、−５〜０°Ｃでｎ〜ブチ
ルリチウム（ヘキサン中１．３モル、７５戚、９８ミリ
モル）を撹拌しながらテトラヒドロフラン（乾燥、５０
酎）中ジ（イソプロピル）アミン（１３，８ｘＣ，’ｌ
Ｏ，ｏ９．９８ミリモル）の溶液にゆっくりと加えた。

生成した溶液を滴下漏斗に移し、窒素雰囲気下０〜５°
Ｃでテトラヒドロフラン（乾燥、１００ｚＩ２）中Ｎ−
（２−ブロモメチル）−３−メトキシカルボニル−２−
ピロール酢酸メチル（２０，０９，６６ミリモル）から
成る撹拌スラリーに加えた。

僅かの温度上昇があり、リチウムジ（イソプロピル）ア
ミン溶液の約３分の２を加えた後完全に溶解した。生成
した溶液を１０℃に暖めながら２時間撹拌し、次いで水
（１００ｍので希釈した（軽い放熱を伴う）。溶媒を大
気圧蒸留（こより除去した。

８０℃のポット温度で２４０ｔＱが集められ、１゜２−
ジヒドロ−３Ｈ−ピロｏ［ｌ、２−ミコピロール−１，
７−ジカルボン酸ジメチルの溶液が得られた。この時点
でジエステルは、水により急冷し、酢酸エチルのような
有機溶媒中に抽出し、溶媒を濃縮し、常法で精製するこ
とにより単離され得る。

しかしながら、溶液から単離せずにジエステルを鹸化し
てジカルボン酸を得る方法もまた好都合である。

前項のポット溶液を５０℃に冷却し、水酸化ナトリウム
（６，０９，１５０ミリモル）を加えた。次に９７℃の
ポット温度に大気圧蒸留することによりメタノールを除
去した。ポット溶液を５℃に冷却し、塩酸（７２モル、
１８酎、２１６ミリモル）により酸性化した結果、温度
は１５°Ｃに上昇した。

生成した混合物を５℃に冷却し、濾過し、沈澱を冷水（
５０ｍ１２）で洗浄し、乾燥すると、１１．４９の粗１
，２−ジヒドロー３Ｈ〜ピロロ［１，２−ａコピロール
−１，７−ジカルボン酸が得られた。この組物質の測定
結果は、９１．４％の１．２−ジヒドロ−３Ｈ−ピｏｃ
ｒ［１，２−ミコピロール−１，７−ジカルボン酸くお
よび７．０％のＮ−ビニル−３−カルボキシ−２−ピロ
ール酢酸）の含有を示した。

（ＢＸＩ法）ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．６モ
ル、２９５．５村、０．７７モル）を０〜３℃でテトラ
ヒドロフラン（新たに蒸留、２００１Ｑ）中ジ（イソプ
ロピル）アミン（１０９，３ｉσ、７８．９９．０．７
８モル）の溶液に撹拌しながら滴下した。生成した溶液
を滴下漏斗に移し、室温でテトラヒドロフラン（乾燥、
７５０ｚ（２）中Ｎ−（２−クロロエチル）−３−メト
キシカルボニル−２−ピロール酢酸メチル（１５０，０
ｌｉｌ、０．５８モル）から成る撹拌溶液に滴下した。

滴下には４時間かけ、温度を２３〜２７℃の範囲に維持
した。生成した溶液を１６時間撹拌し、次に１０分間に
亙って水（５００村）により希釈した（軽い放熱を伴っ
た）。７５℃のポット温度に大気圧蒸留することにより
溶媒を除去した。ポット溶液を５０℃に冷却し、水酸化
ナトリウム（５３，０ｇ、１．３３モル）を加えた。次
に９５℃のポット温度に大気圧蒸留することによりメタ
ノールを除去した。合計１３７０ｍ１２の溶媒が集めら
れた。ポット溶液を一３〜０°Ｃに冷却し、塩酸（１２
モル、１８０ｍρ、２１６ミリモル）により酸性化した
結果、温度は１８℃に上昇した。生成した混合物を一３
〜０℃に冷却し、その温度で３０分間熟成し、濾過し、
沈澱を氷冷水（３００酎）で洗浄し、乾燥すると、１０
７．８９の祖１．２−ジヒドロー３Ｈ−ビｏｏ［１，２
−ミコピロール−１，７−ジカルボン酸が得られた。和
物質の測定結果は、９６．６％の１．２−ジヒドロ−３
１−１−ピロｏ［１，２−ミコピロール−１，７−ジカ
ルボン酸の含有を示した。

（ＣＸＴ法）同様に、この実施例の（Ａ）および（Ｂ）
項のＮ−（２−ブロモエチル）−３−メトキシカルボニ
ル−２−ピロール酢酸メチルまたはＮ−（２−クロロエ
チル）−３−メトキシカルボニル−２−ピロール酢酸メ
チルの代わりに、 Ｎ−（２−ヨードエチル）−３−メトキシカルボニル−
２−ピロール酢酸メチル、 Ｎ−（２−クロロエチル）−３−エトキシカルボニル−
２−ピロール酢酸エチル、 お上ヒ類Ｅ１のＮ−（２−ハロエチル）−３−（低級ア
ルコキン）カルボニル−２−ピロール酢酸（低級アルキ
ル）類を用いると、 １．２−ジヒドｃ７−３Ｈ−ピＣ７０［：１，２　　ミ
コピロール−１，７−ジカルボン酸ジメチルまたは１゜
２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ミコピロール−
１，７−ジカルボン酸、 １．２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ミコピロー
ル−１，７−ジカルボン酸ジエチルまたはｌ。

２−ジヒドＣ７−３Ｈ−ピｏ口［１，２−ミコピロール
−１，７−ジカルボン酸、 および類似の１．２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１゜２
−ミコピロール−１，７−ジカルボン酸ジ（低級アルキ
ル）または１．２−ジヒドロ−３０−ピロロ［１，２−
ミコピロール−１，７−ジカルボン酸類が得られる。

（ＤＸＩＩ法）２−ブロモアセトアルデヒドジメチルア
セタール（１，７０９、ｌＯミリモル）、臭化水素酸（
４８，５％、０．２５村、２ミリモル）および水（２，
５ｘ１２）を７５分間還流加熱すると、２−ブロモアセ
トアルデヒド溶液が生成した。溶液を室温に冷却し、酢
酸ナトリウム（０，５０９）を加えた。

生成した溶液を３時間に亙ってメタノール（１０ｔｘＱ
）中３−メトキシカルボニルー２−ビロリジニリデンカ
ルボン酸メチル（１，００ｇ、５ミリモル）、酢酸ナト
リウム（３，１０９）および水（２酎）から成る撹拌混
合物に加えた。混合物をさらに１時間撹拌し、次いで溶
媒の殆どを真空濃縮により除去した。残留物をジクロロ
メタン（１００ｊ！１２）に溶かし、溶液を重炭酸ナト
リウム水溶液（２ｘ２５ｍＱ）で洗浄し無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。濃縮により溶媒を除去して、１．２
６９の１．２−ジヒドロ−３１］−ピロｏ［Ｉ、２−ａ
コピロール−１，７−ジカルボン酸ジメチルを得た。

（ＥＸｎ法）２−ブロモアセトアルデヒドジエチルアセ
タールの代わりに２−クロロアセトアルデヒドジエチル
アセタールを用い、この実施例の（Ｄ）項と同様の手順
を用いると、１．２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロｏ［１，２
−ミコピロール−１，７−ジカルボン酸ジメチルが得ら
れる。

（ＦＸＩＩ法）同様に、他の３−（低級アルコキシ）カ
ルボニル−２−ピロリジニリデンカルボン酸く低級アル
キル）、例えば３−エトキシカルボニル−２−ビロリジ
ニリデンカルボン酸エチル、３−プロポキシカルボニル
−２−ピロリジニリデンカルボン酸ｎ−プロピル等をこ
の実施例の（Ｄ）および（Ｅ）項における同等の物質の
代わりに用いると、他の１．２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロ
ロ［１，２−ミコピロール−１，７−ジカルボン酸ジ（
低級アルキル）、例えば１．２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロ
ロ［１，２−ａコピロール−１，７−ジカルボン酸ジエ
チル、１．２−ジヒド’ｏ−３Ｈ−ピロロ［１，２−８
］ピロール−１，７−ジカルボン酸ジ（ｎ−プロピル）
等が得られる。

実施例６ １．２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ミコピロー
ル−１，７−ジカルボン酸の製造。

（Ａ）、１．２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロｏ［１，２−ミ
コピロール−１，７−ジカルボン酸ジメチル（１，２６
ｑ、５ミリモル）および水酸化ナトリウム（１，００ｇ
、２５ミリモル）を１時間還流温度で水（１０ｍＱ）中
棚熱した。生成した溶液を０℃に冷却し、塩酸（１２モ
ル）で酸性化してｐＨ１とした。１．２−ジヒドｏ−３
Ｈ−ピロロ［１，２−ミコピロール−１゜７−ジカルボ
ン酸（０，７０ｇ、収率７１．４％）を濾過により集め
て乾燥した。

（Ｂ）同様に、この実施例の（Ａ）項の１．２−ジヒド
ロ−３日−ピロロ［１，２−ミコピロール−１゜７−ジ
カルボン酸ジメチルの代わりに、１．２−ジヒドロ−３
Ｈ−ピロロ［１，２−ａコピロール−１，７−ジカルボ
ン酸ジエチル、および類似の１．２−ジヒドロ−３Ｈ−
ピロロ［１，２−ミコピロール−１，７−ジカルボン酸
ジ（低級アルキル）類を用いると、ｌ、２−ジヒドロ−
３Ｈ−ピロロ［１，２−ミコピロール−１，７−ジカル
ボン酸が得られる。

実施例７ ５−アロイル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，
２−ミコピロール−１−カルボン酸類の製造。

（Ａ）水浴中で冷却した、１．３４９の１．２−ジヒド
ロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ミコピロール−１゜７−ジ
カルボン酸および！５０ｍＱのイソプロパツールから成
る溶液を気体塩化水素で飽和し、反応混合物の温度を５
０°Ｃ以下に維持した。次に水浴を取り除き、反応混合
物を１．５時間室温で撹拌し、減圧上濃縮乾固した。Ｌ
ＯｙｈＱのベンゼンを残留物に加え、溶液をもう一度減
圧濃縮し、この処理を合計３回繰り返して、完全に過剰
の塩化水素することにより、１．５８ｇ（９６％）の１
．２−ジヒド０−３Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピロール
−■−カルボキシレートー７−カルボン酸イソプロピル
を得た。これをメタノール−酢酸エチルから結晶化する
と１４４−１４５℃の融点を示す。

（Ｂ）１．０５４９の１，２−ジヒドロ−３１１−ピロ
ロ［１，２−ａ］ピロール−１−カルボキシレート−７
−カルボン酸イソプロピルを乾いた１０雇の丸底フラス
コ中で２４０−２５０℃に加熱し、反応容器から反応生
成物を直接蒸留する。この方法で淡黄色油状物として７
４５ｍｇ（８７％）の１．２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ
［１，２−ａ］ピロール−１−カルボン酸イソプロピル
が得られ、これは次（ｄ、　Ｊ＝　７１−ＩＺ、　６Ｈ
）、　２．ＡＯ−２，９０（ｍ、　２Ｈ）、　３．６０
−４．２０（ｍ、　２Ｈ）、　Ａ−６５−５＊２　（ｍ
、　ＬＨ）、　５．７３−ｓ、多２（ｍ、　ＬＨ）。

６−１０　（ｔ＊　　Ｊ＝３．Ｈｚ、　ＬＨ）、　６．
４３−６．５３　ｐｐｍ　（ｍ、　ＩＨ）、。

（Ｃ）冷却器、窒素引入管およびガスバブラーを備えた
１００村の３頚丸底フラスコに５．Ｏｇのイソプロピル
１．２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１゜２−ａ］ピロー
ル＝１−カルボキシレート−７−カルボン酸を入れる。

装置に窒素を充分流し込み、次いで窒素気流を止める。

装置を２７０℃に加熱した油浴に浸し、二酸化炭素放出
速度（ガスバブラー）および展開溶媒としてベンゼン：
ジオキサン：酢酸（９０：１ｏｆ１）を用いたシリカゲ
ル薄層クロマトグラフィーにより反応を追跡する。４５
分後反応は殆ど完了する。１時間後、容器を油浴から取
り出し、反応フラスコの内容物を５００ｘＣのアセトン
を含む丸底フラスコに移す。溶媒を減圧下除去し、残留
物を１００９のシリカゲルを用いたカラムクロマトグラ
フィーにより精製する。ヘキザン：ベンゼン（７０：３
０）およびヘキサン：ベンゼン（５０：５　ｏ）で溶離
したフラクションから、油状物として２．７７９（６８
％）の１．２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロＣ７１１１，２−
ａ］ピロール−１−カルボン酸イソプロピルか得られる
。

（Ｄ）１７９＊９のＮ、Ｎ−ジメチル−ｐ−トルアミド
、０．１１１１＋（！のオキシ塩化リンおよび２１の１
゜２−ジクロロエタンから成る溶液を３０分間還流する
。この溶液に１９３ｍｇの１．２−ジヒドロ−３Ｈ−ピ
ロロ［１，２−ａ］ピロール−１−カルボン酸イソプロ
ピルおよび２ｕｆ２の１．２−ジクロロエタンから成る
溶液を加える。反応混合物を８時間アルゴン雰囲気下で
還流し、４０５ｘｇの酢酸ナトリウムで処理し、さらに
５時間還流する。次いで生成した混合物を濃縮乾固し、
残留物をヘキサン：酢酸エチル（３：ｌ）で溶離して１
２ｇのシリカゲルによるクロマトグラフィーにかけると
、油状物として２０８ｇｇ（６６％）の５−ｐ−トルオ
イル−１，２−ジヒドＣ７−３Ｈ−ビＣ７Ｃ７［１，２
−ａ］ピロール−１−カルボン酸イソプロピルが得られ
るが、（Ｅ）３３６ｘ９の５−ｐ−トルオイル−１，２
−２ヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピロール−１
−カルボン酸イソプロピルおよび１０７１１２のメタノ
ールから成る溶液を６９０７の炭酸カリウムおよび５ｘ
Ｑの水から成る溶液で処理する。反応混合物を３０分間
窒素雰囲気下で還流し、冷却し、濃縮乾固する。残留物
をｌＯｍＱの１０％塩酸（水溶液）および５０ｍＱの水
に吸収させ、生成した混合物を酢酸エチルで抽出（２Ｘ
５０１１１σ）する。抽出物を合わせ、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧上濃縮乾固する。残留物を酢酸エチル
−ヘキサンから結晶化すると、２３８巧（８９％）の５
−ｐ−トルオイル−１，２−ジヒドロ−３１（−ピＣ７
Ｃ７［１，２−ミコピロール−１−カルボン酸が得られ
る。ｍｐ１８２−１８３°Ｃ （Ｆ）２５０屑９の５−ｐ−トルオイル−１，２−ジヒ
ド’ａ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ミコピロール−１−カ
ルボン酸イソプロピルおよび８１Ｑのメタノールから成
る溶液を窒素雰囲気下、２００ｘｇの水酸化ナトリウム
および１ｍ（ｌの水から成る溶液で処理し、反応混合物
を室温で１．５時間維持する。次いでメタノールを減圧
下除去し、残存する塩基性溶液を５ｘＱの水で希釈し、
エーテルで抽出して非鹸化可能生成物を除去する。水溶
液を１０％塩酸により酸性化し、酢酸エチルで３回抽出
する。抽出物を合わせ、乾燥し、減圧上濃縮乾固し、残
留物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化すると、５−ｐ
−トルオイル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［ｌ、
２−ミコピロール−Ｉ−カルボン酸が得られる。

（Ｇ）上記方法により、Ｎ、Ｎ−ジメチル−ｐ−トルア
ミドの代わりに１．１〜５モル当量のＮ、Ｎ−ジメヂル
ーペンズアミドを用い、反応経過を薄層クロマトグラフ
ィーによりモニターすると、明黄色油状物のイソプロピ
ル−５−ベンゾイル−１゜２−ジヒドロ−３８−ピロロ
［１，２−ａコピロール−１−カルボキシレートが得ら
れ、次の物理定数上記方法に従いイソプロピルエステル
基を加水分解すると、５−ベンゾイル−１，２−ジヒド
ロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ミコピロール−！−カルボ
ン酸、ｍｐ１６０−１６１℃が得られる。

（■（）ベンズモルホリド（１，４５９，７，９０ミリ
モル）を２５ｉＣの丸底フラスコに入れた。ＰＯＣｆ２
３（１，２５ｍ１２．　　］　３．４ミリモル）を加え
た。これを撹拌し、２．５時間４０°油浴中で加熱した
。

３　、４　ｍＱのＣＨ２Ｃｌ　を中１．２−ジヒドロ−
３Ｈ−ピロロ［１，２−ミコピロール−１＝カルボン酸
メチル（１，００ｇ、６．１０５９モル）の溶液を加え
、加熱を２時間続けると、この時点で反応混合物の薄層
クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は反応が完全であること
を示した。反応混合物を１０婦のＨ，０中Ｎａ０Ｈ（３
，０９９，７７，３ミリモル）の溶液に注意深く加え、
ＣＨｔ　Ｃ（２２を煮沸除去し、混合物を５０°に加熱
した。さらにＮａ０Ｈ（１，３０９，３２，５ミリモル
）を加えた。１５分後のＴＬＣは完全な加水分解を示し
た。混合物を冷却し、２×１０ｘＣのＣＨ２Ｃｌ、２で
抽出した。３．３０＊Ｃ（３９。

６ミリモル）の１ｌｉＨｃ（！を加えることにより水層
を酸性化した。乳状液が生成した。これを５×１）（ａ
ｔｓｏ＋）ｔ、、木炭処理しくダルコロ６０）、次いで
濃縮して黄褐色固体を得たが、これは全ベンゾイル異性
体の混合物であった。この固体をｌ０ｚＱの２−プロパ
ツールに溶かし、ヘキサン（Ｉ　Ｏｎのを加えた。結晶
質固体がゆっくりと形成した。第１収量（ｃｒｏｐ）の
重量は０．９０ｇ（５８，５％）であり、純粋な（ＴＬ
Ｃによる）５−ベンゾイル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−
ピロロ［１，２−ミコピロール−１＝カルボン酸、ｍｐ
１６０−１６ピＣであった。

（ｒ）２００′Ｒｇの５−ベンゾイル−１，２−ジヒド
ロ−３Ｈ−ピロＣ７［１，２−ミコピロール−１−カル
ボン酸および５ＩＩ１１２のジクロロメタンから成る溶
液を過剰のエーテル性ジアゾメタンで処理し、反応混合
物を３０分間室温で維持する。溶媒および過剰の試薬を
減圧下除去し、残留物を酢酸エヂルーメタノールから結
晶化ずろと、５−ベンゾイル−１，２−ジヒドｃｒ−３
１−ピｃ７０［１，２−ミコピロール−１−カルボン酸
メチルが生成する。

（Ｊ）３００ｍｇの５−ｐ−１−ルオイル−１，２−ジ
カルボン酸および５ｙｘＱのイソアミルアルコールから
成る溶液を塩化水素で飽和する。２４時間後、過剰のア
ルコールを真空蒸留し、残留物をアルミナクロマトグラ
フィーにより精製すると、５−ｐ−トルオイル−１，２
−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ミコピロール−１
−カルボン酸イソアミルが生成する。

（Ｋ）３００１１ｙの５−ｐ−トルオイル−１，２−ジ
ヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ミコピロール−ｌ−カ
ルボン酸および５ｍＱのメタノールから成る溶液に１モ
ル当量の水酸化ナトリウムをＯ，ｌＮ溶液の形で加える
。次いで溶媒を減圧上濃縮し、残留物を２１！１２のメ
タノールに吸収させ、次いでエーテルにより沈澱させて
、粗５−ｐ−トルオイル−１゜２−ジヒドロ−３Ｈ−ピ
ロロ［１，２−ミコピロール−１−カルボン酸ナトリウ
ムを生成するが、これは酢酸エチル−ヘキサンから結晶
化され得る。

（Ｌ）１７５麗９の５−ｐ−トルオイル−１，２−ジヒ
ドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ａコピロール−１−カル
ボン酸および５ｚ（ｌのメタノールから成る溶液に１モ
ル当ｍの水酸化カリウムを０．ｌＮ溶液の形で加えると
、５−ｐ−１−ルオイルー１．２−ジヒドロ−３８−ピ
ロロ［１，２−ａコピロール−１−カルボン酸カリウム
を含む溶液が生成する。炭酸カルシウムの溶解に必要最
少情のＩＮ塩酸に４０ｍｇの炭酸カルシウムを溶かした
溶液を１ｏｏｏの固体塩化アンモニウムにより緩衝状態
とし、次いでさらに５１１ｆ２の水を加える。次いで、
こうして得られた緩衝カルシウム溶液を５−ｐ−トルオ
イル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ミコ
ピロール−１−カルボン酸カリウム溶液に加え、形成し
た沈澱を濾過により集め、水で洗浄し、風乾すると、５
−ｐ−トルオイル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［
１，２−ミコピロール−１−カルボン酸カルシウムが得
られる。

（Ｍ）２００ｍ９の５−ｐ−）ルオイルー１．２−ジヒ
ドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ａコピロール−Ｉ−カル
ボン酸および１５ｍ（の熱ベンゼンから成る溶液を６０
肩９のイソプロピルアミンで処理する。溶液を室温に放
冷し、生成物を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥すると
、５−ｐ−トルオイル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロ
ロ［１，２−ミコピロール−１−カルボン酸のイソプロ
ピルアミン塩が得られる。

（Ｎ）１００ｍｇの５−ベンゾイル−１，２−ジヒドロ
−３Ｈ−ピロロ［１，２−ミコピロール−１−カルボン
酸ナトリウムを５０ｍｇの水に溶かす。１ＯｔｙＱの濃
塩酸を室温で撹拌しながら加える。次いで水溶液を２ｘ
５０ｘＣ分量の酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を合わ
せ、乾燥し、濃縮する。次いで、生成物、５−ベンゾイ
ル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ミコピ
ロール−１−カルボン酸をエタノール／エーテルから再
結晶化する（ｍｐ　１６０−１６１’Ｃ）。

特許出願人　ンンテックス（ニー・ニス・エイ）インコ
ーホレイテッド

Claims (27)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ＸII） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸII） （式中、Ｒは各々独立して低級アルキルである）で示さ
   れるジエステルの製造方法であって、（ａ）式（ＸVI） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVI） （式中、 Ｒは前記の意味、および Ｘはハロゲンである） で示される化合物を非プロトン極性溶媒中立体障害アミ
   ン（ｈｉｎｄｅｒｅｄ　ａｍｉｎｅ）により閉環するか
   、または （ｂ）式（ＸVII） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVII） （式中、Ｒは前記の意味である） で示される化合物を水溶液中２−ハロアセトアルデヒド
   、ＸＣＨ＿２ＣＨＯ（式中、Ｘはハロゲンである）と反
   応させる ことを含む方法。
2. （２）（ａ）段階においてＲが各々ＣＨ＿３およびＸが
   ＢｒまたはＣｌである、特許請求の範囲第１項記載の方
   法。
3. （３）さらにこうして形成されたジエステル（ＸII）を
   対応するジ酸（ＸII、Ｒ＝Ｈ）に鹸化することを含む、
   特許請求の範囲第１項記載の方法。
4. （４）式（ＸVI） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVI） （式中、Ｒは各々独立して低級アルキル、およびＸはハ
   ロゲンである） で示される化合物の製造方法であって、 （ａ）式（ＸIII） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIII） （式中、ＲおよびＸは前記の意味である） で示される化合物を水溶液中２−ハロアセトアルデヒド
   、ＸＣＨ＿２ＣＨＯ（式中、Ｘはハロゲンである）によ
   り処理する ことを含む方法。
5. （５）Ｒが各々ＣＨ＿３およびＸがＢｒまたはＣｌであ
   る、特許請求の範囲第４項記載の方法。
6. （６）ＸがＢｒであり、２−ブロモアセトアルデヒドが
   そのジ（低級アルキル）アセタールの酸加水分解により
   製造される、特許請求の範囲第５項記載の方法。
7. （７）式（ＸIII） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIII） （式中、Ｒは各々独立して低級アルキル、およびＸはハ
   ロゲンである） で示される化合物の製造方法であって、 （ａ）１，３−アセトンジカルボン酸ジ（低級アルキル
   ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは前記の意味） を水溶液中２−ハロエチルアミンヒドロハライド塩、Ｘ
   ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＮＨ＿２・ＨＸ（式中、Ｘはハロゲン
   である）により処理するか、または （ｂ）１，３−アセトンジカルボン酸ジ（低級アルキル
   ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは前記の意味である） を非プロトン性溶媒中ＨＯＣＨ＿２ＣＨ＿２ＮＨ＿２に
   より処理して、ヒドロキシエナミン（ＸIV） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIV） を生成し、ヒドロキシエナミン（ＸIV）を非プロトン性
   溶媒中メシルクロリドおよび塩基により処理してメシル
   エナミン（ＸＶ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶ） （式中、Ｍｓはメシルである） を生成し、そしてメシルエナミン（ＸＶ）を非プロトン
   性溶媒中アルカリ金属ハライドにより処理して式（ＸI
   II）で示される化合物を生成する ことを含む方法。
8. （８）Ｒが各々ＣＨ＿３、およびＸがＣｌまたはＢｒで
   ある、特許請求の範囲第７項記載の方法。
9. （９）式（ＸIII） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIII） （式中、Ｒは各々独立して低級アルキル、およびＸはハ
   ロゲンである） で示される化合物。
10. （１０）Ｒが各々ＣＨ＿３、Ｃ＿２Ｈ＿５およびｎ−Ｃ
    ＿３Ｈ＿７から選ばれる、特許請求の範囲第９項記載の
    化合物。
11. （１１）ＸがＣｌまたはＢｒである、特許請求の範囲第
    ９項記載の化合物。
12. （１２）Ｒが各々ＣＨ＿３およびＸがＣｌである、特許
    請求の範囲第９項記載の化合物。
13. （１３）式（ＸＶ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶ） （式中、Ｍｓはメシル、およびＲは各々独立して低級ア
    ルキルである） で示される化合物。
14. （１４）Ｒが各々ＣＨ＿３、Ｃ＿２Ｈ＿５およびｎ−Ｃ
    ＿３Ｈ＿７から選ばれる、特許請求の範囲第１３項記載
    の化合物。
15. （１５）Ｒが各々ＣＨ＿３である、特許請求の範囲第１
    ４項記載の化合物。
16. （１６）（ｂ）段階においてＲが各々ＣＨ＿３およびＸ
    がＢｒまたはＣｌである、特許請求の範囲第１項記載の
    方法。
17. （１７）ＸがＢｒであり、２−ブロモアセトアルデヒド
    がそのジ（低級アルキル）アセタールの酸加水分解によ
    り製造される、特許請求の範囲第１６項記載の方法。
18. （１８）（ａ）段階においてＲが各々ＣＨ＿３およびＸ
    がＢｒまたはＣｌである、特許請求の範囲第２６項記載
    の方法。
19. （１９）式（ＸVII） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVII） （式中、Ｒは各々独立して低級アルキルである）で示さ
    れる化合物。
20. （２０）Ｒが各々ＣＨ＿３、Ｃ＿２Ｈ＿５またはｎ−Ｃ
    ＿３Ｈ＿７である、特許請求の範囲第１９項記載の化合
    物。
21. （２１）Ｒが各々ＣＨ＿３である、特許請求の範囲第２
    ０項記載の化合物。
22. （２２）さらに （ａ）式（ＸII）（ただし、Ｒ基は共に水素である）で
    示される化合物をエステル化して式（ＸVII）（ただし
    、１位のＲ基はアルキルである）で示される化合物を生
    成し、 （ｂ）式（ＸVIII）で示される化合物を脱炭酸して式（
    IX）で示される化合物を生成し、そして （ｃ）式（IX）で示される化合物をアミドまたはモルホ
    リドによりアロイル化して式（ I ）または（ I Ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）または（ I
    Ａ） ［式中、Ａｒは置換または非置換フェニル、２−もしく
    は３−フリル、２−もしくは３−チエニル、または２−
    もしくは３−ピリル（ただし、置換されている場合、環
    の置換可能な位置に１個またはそれ以上の低級アルキル
    、低級アルコキシまたはハロ基を有し得る）、およびＲ
    は水素（式 I ）または１〜１２個の炭素原子を有する
    アルキル（式 I Ａ）である］ で示される化合物を生成する ことを含む、特許請求の範囲第３項記載の方法。
23. （２３）さらに、 （ａ）式（ I ）で示される化合物を式（ I ）で示され
    る化合物の医薬的に許容し得る塩に変換するか、または （ｂ）式（ I ）で示される化合物の塩を式（ I ）で示
    される対応する遊離化合物に変換するか、または（ｃ）
    式（ I ）で示される化合物をエステル化するか、また
    は （ｄ）式（ I Ａ）で示されるエステルを式（ I ）で示
    される対応する遊離化合物に変換する 段階の１つまたはそれ以上を含む、特許請求の範囲第２
    ２項記載の方法。
24. （２４）生成した化合物が５−ベンゾイル−１，２−ジ
    ヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピロール−１−カ
    ルボン酸またはその医薬的に許容し得る塩もしくはエス
    テルである、特許請求の範囲第２２または２３項記載の
    方法。
25. （２５）生成した化合物が５−ｐ−アニソイル−１，２
    −ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピロール−１
    −カルボン酸またはその医薬的に許容し得る塩もしくは
    エステルである、特許請求の範囲第２２または２３項記
    載の方法。
26. （２６）式（ＸVII） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVII） （式中、Ｒは各々独立して低級アルキルである）で示さ
    れる化合物の製造法方であって、 （ａ）式（ＸIII） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIII） （式中、Ｒは前記の意味およびＸはハロゲンである） で示される化合物を非プロトン極性溶媒中強塩基と反応
    させるか、または （ｂ）式（ＸＶ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶ） （式中、Ｍｓはメシルである） で示される化合物を非プロトン性溶媒中相間移動触媒お
    よび強塩基と反応させる ことを含む方法。
27. （２７）Ｒが各々ＣＨ＿３、Ｃ＿２Ｈ＿５またはｎ−Ｃ
    ＿３Ｈ＿７である、特許請求の範囲第２６項記載の化合
    物。