FI91148C - Alkyyli-3-alkoksikarbonyyli-2-pyrrolidinylideenikarboksylaatteja ja menetelmä niiden valmistamiseksi - Google Patents

Description

i 91148

Alkyyli-3-alkoksikarbonyyli-2-pyrrolidinylideenikarboksy-laatteja ja menetelmå niiden valmistamiseksi

Jakamalla erotettu hakemuksesta 880 133 5

TamS keksintfi koskee alkyyli-3-alkoksikarbonyyli- 2-pyrrolidinylideenikarboksylaatteja, joita voidaan kSyt-taa vaiituotteina pyrrolo[l,2-a]pyrrolien ja erityisesti 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli-l,7-dikarboksyyliha-10 pon ja sen dialkyyliestereiden valmistuksessa. KeksintO koskee myOs menetelmaa naiden alkyyli-3-alkoksikarbonyyli-2-pyrrolidinylideenikarboksylaattien valmistamiseksi.

Tarkemmin sanottuna esilia oleva keksintO koskee yhdisteita, joilla on kaava (XVII) 15

C00R

II ___ C00R

(XVII) 20 -' jossa kumpikin R on itsenaisesti alempi alkyyli.

EsillM olevan keksinnfin mukaisessa menetelmassa (a) yhdiste, jolla on kaava (XIII) 25

C00R

M^^COOR

HN

\ (XIII) 30 U^

X

jossa R on edelia maaritelty ja X on halogeeni, saatetaan reagoimaan vahvan emaksen kanssa aproottisessa, polaari-35 sessa liuottimessa tai 2 (b) yhdiste, jolla on kaava (XV)

COOR

jC/COOR

Hf <XVI

' I

OMs 10 jossa Ms on niesyyli, saatetaan reagoimaan faasinsiirto-katalysaattorin ja vahvan emåksen kanssa aproottisessa liuottimessa.

FI-patenttihakemuksessa 880 133 esitetåån uusl me-netelmSl,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli-l,7-dikarbok-15 sylaatin ja vastaavan dikarboksyylihapon valmistamiseksi, joilla on kaava (XII)

COOR

20 |l JL COOR

I (XII> jossa kumpikin R on itsenåisesti alempl alkyyli tai vety. 25 Tålle menetelmålle on tunnusomaista, ettå esillå olevan keksinnOn mukainen yhdiste, jolla on kaava (XVII), saatetaan reagoimaan kaavan XCH2CH0 mukaisen 2-halogeeniasetal-dehydin kanssa, jossa X on halogeeni, minkå jålkeen mah-dollisesti hydrolysoidaan saatu kaavan (XII) mukainen yh-30 diste, jossa R on alempi alkyyli, sinSnsS tunnetulla ta-valla kaavan (XII) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on vety.

Kaavan (XII) mukaiset pyrrolo[l,2-a]pyrrolijohdan-naiset ovat puolestaan kåyttdkelpoisia vålituotteina val-35 mistettaessa 5-aroyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrr-

II

91148 3 oli-l-karboksyylihappoja, jotka tunnetaan myiJs 5-aroyyli- 1.2- di-hydro-3H-pyrrolitsiini-l-karboksyylihappoina ja joilla on kaava (I) a ]—i 10 Nåmå hapot ja nliden farmakologisesti hyvåksyttåvia suolat ja esterit ovat kåyttOkelpoisia analgeettisina, anti-in-flammatorisina ja antipyreettisinå aineina nisåkkåillå ihminen mukaan luettuna. Ne ovat myOs sileitå lihaksia relaksoivia aineita. Kaksi kliinisen tutkimuksen kohteena 15 olevaa esimerkkiyhdistettå ovat ketorolak, 5-bentsoyyli- 1.2- dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli-l-karboksyylihappo (I, Ar - C6H5) ja anirolak, 5-p-anisoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrroli-l-karboksyylihappo (I, Ar -p-CH30-C6H4), jotka molemmat on esitetty US-patenttijulkai- 20 sussa 4 089 969 (Muchowski et al.)· Muita yhdisteitå, joissa 5-aroyylisubstituentit ovat substituoituja tai substituoimattomia bentsoyyli-, furoyyli-, tienoyyli- tai pyrroloyyliryhmiå ja pyrrolopyrroliytimen 6-asema on mah-dollisesti alempi alkyyli- tai halogeenisubstituoitu, ja 25 niiden kMyttOmahdollisuuksia on myOs esitetty joukossa patenttijulkaisuja, joissa patentin haltija on Syntex (USA), Inc. ja joihin kuuluvat 4 089 969, 4 087 539, 4 097 579, 4 140 698, 4 232 038, 4 344 943, 4 347 186, 4 458 081, 4 347 187, 4 454 326, 4 347 185, 4 505 927, 4 456 30 759, 4 353 829, 4 397 862, 4 457 941 ja 4 454 151. US-pa- tenttijulkaisuissa 4 511 724 ja 4 536 512, joissa patentin haltija on Merck & Co., Inc., on esitetty 5-(substituoitu pyrrol-2-oyyli )-l, 2-dihydro-3H-pyrrolo- [ 1,2-a] pyrroli-l-karboksyylihappo johdannaisia ja 5-(1,2-dihydro-3H-pyrro-35 lo[l, 2-a]pyrrol-2-oyyli)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]- pyrroli-1-karboksyylihappoj ohdannaisia, tåsså j årjestyk-sesså, kun taas US-patenttijulkaisussa 4 533 671, jossa 4 patentin haltija on myOs Merck & Co., Inc., on esitetty 5-( 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l, 2-a]pyrrol-2-oyyli )-2-pyrroli-alkaanihappoja ja niiden kanssa analogisia yhdisteita.

Esimerkkeja erilaisista menetelmista kaavan (XII) 5 mukaisten pyrrolopyrrolien valmistamiseksi on esitetty patenttikirjallisuudessa ja kemian alan kirjallisuudessa ja monet niista etenevat yhteisen vaiituotteen, 1,2-di-hydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrroli-l,7-dikarboksyylihapon (II, R H) tai sen dialkyyliesterin, kautta 10

e 7 C00R

rf \ C00R (II) 3 2 15 jonka vaiituotteen valmistus dimetyyli-1,3-asetonidikar-boksylaatista, etanoliamiinista ja halogeeniasetaldehydis-ta on esitetty esimerkiksi US-patenttijulkaisussa 4 089 969, joka mainitaan tassa viitteena.

20 Kyseisessa patenttijulkaisussa esitetty reaktiokaa- vio: CC00CH,

C00CH

I c Luuun3 HN

25 ch2 + 0 \

Jh (IV)

0H OH

(III) : · (V) C00CH, * _/ 3 C00CH, 30 FjLv000'^ Γ~£yC00CH, \ 4- (VII) \ v \—. (VI) OMs

OH

i \ 35 j;ooch3 ' >4 cooch3 ζΧ/°0CH’ —

(vin) ^—V

\ (II, R CH3)

II

91148 5 sisåltaa etanoliamiinin (III) ja dimetyyli-1,3-asetonidi-karboksylaatin (IV) vaiisen reaktion (ekvivalenttisina moolimaarina), jolloin muodostuu hydroksienamiinin (V) liuos, joka yhdiste kasiteliaan sitten, edullisesti in 5 situ, jossakin sopivassa orgaanisessa liuottimessa (esi-merkkeina aproottiset liuottimet, kuten asetonitriili, dikloorimetaani jne.), vedettOmissé olosuhteissa ja koro-tetussa lSmpiJtilassa 2-halogeeniasetaldehydillS N-(2-hydr-oksietyyli)pyrrolin (VI) aikaansaamiseksi. Yhdiste (VI) 10 esterOidaan metaanisulfonyylikloridilla, jolloin saadaan mesylaatti (VII), joka mahdollisesti muunnetaan N-(2-jo-dietyyli)pyrroliksi (VIII) reaktiolla natriumjodidin kans-sa. Kumpi tahansa yhdisteista (VII) ja (VIII) voidaan muuntaa dimetyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli-15 1,7dikarboksylaatiksi (II, R - CH3) dimetyyliformamidissa tehtavana natriumhydridikasittelylia. Nain muodostetun dimetyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli-l,7-dikar-boksyylihapon 7-asema voidaan sitten dekarboksyloida se-lektiivisesti ja 5-asemaan voidaan liittaa aroyyliryhma 20 esimerkiksi menetelmin, joita on kuvattu edelia mainituis-sa patenttijulkaisuissa ja US-patenttijulkaisussa 4 496 741 (Doherty), jolloin saadaan 5-aroyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli-l-karboksyylihappo (I). Eras saman-kaltainen prosessi, joka sisaitaa etanoliamiinin, dimetyy-25 li-1,3-asetonidikarboksylaatin ja (halogeenimetyyli)alkyy-liketonin reaktion, ohittaa hydroksienamiinin (V) ja tuot-taa suoraan tulokseksi yhdisteen (VI) 4-alkyylianalogin. Kyseinen yhdiste voidaan muuntaa pyrrolopyrroliksi samal-la tavalla kuin aikaisemmin esitetty 4-substituoimaton 30 yhdiste.

Esimerkkeja erilaisista menetelmista pyrrolien val-mistamiseksi on esitetty patenttikirjallisuudessa ja kemian alan kirjallisuudessa. US-patenttijulkaisuissa 3 752 826, 3 865 840 ja 3 952 012 (Carson) on esitetty menetel-35 mia 5-aroyyli-N-R-pyrroli-2-etikkahapon, jossa R on H, 6 alempi alkyyli tai bentsyyli, ja sen kanssa analogisten yhdisteiden valmistamiseksi. 4-alkyylisubstituoitujen yh-disteiden tapauksessa, mutta ei 4-substituoimattomien yhdisteiden tapauksessa menetelmat sisåltavat alemman al-5 kyyliamiinin, di(alempi alkyyli)-l,3-asetonidikarboksy-laatin ja kloorimetyyli(alempi alkyyli)ketonin valisen reaktion, joka toteutetaan "edullisesti vesivSliaineessa" ja jota seuraa reaktioseoksen kaataminen jaakylmaan suo-lahappoon, jolloin muodostuu yhdisteita, joilla on kaava 10 (IX) R' C00R" \—( \\ C00R" I· Il / (ix) 15 l jossa kukin ryhmista R, R' ja R" on alempi alkyyli. Saman-kaltainen menetelmå, jossa kMytetaan klooriasetaldehydiS 4-substituoimattomien yhdisteiden (IX, R' = H) valmista-20 miseksi on esitetty US-patenttijulkaisussa 4 048 191 (Carson).

GB-patenttijulkaisussa 2 034 304 Ά, jossa patentin hakija on Mallinckrodt, Inc., on esitetty menetelmå yhdisteiden, joilla on kaava (IX), jossa R' on vety tai alkyy-25 li, valmistamiseksi joko (a) muodostamalla alkyyliamiinin vesiliuoksesta ja veteen sekoittumattomasta inertista or-gaanisesta liuottimesta koostuva kaksifaasinen reaktiovd-liaine ja lis&&m&ll& siihen suurin piirtein yhtåaikaisesti dikarboksylaatti ja ketoni (tai aldehydi) tai (b) lisaa-30 maiia dikarboksylaatti ja ketoni, jota kaytetaan ylimaa-rin, suurin piirtein yhtaaikaisesti vetta sisaitavaan al-kyyliamiiniin. Edullisesti dikarboksylaatti ja ylimaarin kaytettava ketoni lisataan alkyyliamiinidispersioon.

Muita muunnelmia Carsonin synteeseista on esitetty 35 joukossa patenttijulkaisuja, joissa patentin haltija on 91148 7

Ethyl Corporation ja joihin kuuluvat US-patenttijulkaisut 4 565 878, 4 565 879, 4 374 255, 4 388 468, 4 388 117, 4 455 433 ja 4 333 878. US-patenttijulkaisussa 4 565 878 on esitetty, etta kloorimetyyli(alempi alkyyli)ketonin, di-5 karboksylaatin ja vetta siséltåvan alenunan alkyyliamiinin seokseen lisataan veteen sekoittumatonta apuliuotinta [ha-logenoitua hiilivetya, joka liuottaa hyvin seka di(alempi alkyyli)-1,3-asetonidikarboksylaatin etta tuotteen]. US-patenttijulkaisussa 4 565 879 on esitetty aromaattisen 10 hiilivedyn kayttamista apuliuottimena. US-patenttijulkaisussa 4 374 255 on esitetty, etta ketonin, dikarboksylaa-tin ja vetta sisaitavan alkyyliamiinin seokseen lisataan "kiintoaineen muodostumisen estava maara jotakin alempaa alkanolia". Reaktio toteutetaan tavallisesti jonkin apu-15 liuottimen ollessa mukana, kuten US-patenttijulkaisuissa 4 565 878 ja 4 565 879. US-patenttijulkaisussa 4 388 468 on esitetty kaksivaiheinen menetelma, jossa (a) ennalta sekoitettuun, jaahdytettyyn liuokseen, joka sisaitaa al-kyyliamiinia ja dikarboksylaattia sopivassa liuottimessa 20 (esim. aromaattisessa hiilivedyssa, halogenoidussa hiili-vedyssa, vedessa tai niiden seoksessa) ja jonka lampOtila on alle 60 eC, lisataan ketoni ja (b) reaktioseos kuumen-netaan sen jaikeen 70 - 100 eC:seen. US-patenttijulkaisussa 4 383 117 on esitetty, etta vesiliuoksen sijasta kayte-25 taan vedetOnta alempaa alkyyliamiinia ja etta kaytetaan yksifaasista vedetOnta reaktiovaiiainetta. US-patenttijulkaisussa 4 455 433 on esitetty, etta ketonin, dikarboksy-laatin ja alenunan (edullisesti vedettOman) alkyyliamiinin seokseen lisataan "saantoa parantava maara happoa, jonka 30 dissosiaatiovakio on vahintaan 1,3 x 10*5 25 eC:ssa, edullisesti orgaanisessa liuottimessa. US-patenttijulkaisussa 4 333 878 on esitetty yhdisteiden, joilla on kaava (IX), syntetisointi antamalla enamiinin (X) reagoida 2-karbok-si-l-nitroalkaanin (XI, R* - alempi alkyyli, tolyyli tai 35 bentsyyli) kanssa.

8

COOR" R*COO

ί ^CHCH NO

JL COOR" / z z HNX R'

5 I

R (X) (XI)

Enamiini voidaan valmistaa antamalla di(alempi alkyyli)-1,3-asetonikarboksylaatin reagoida alemman alkyyliamiinin 10 kanssa "jossakin sopivassa liuottimessa, kuten etanolissa tai metanolissa", mita seuraavat liuottimen halhdutus ja kuumennus nåin muodostetun karbinoliamiinin dehydratoimi-seksl vastaavaksl enamiiniksi.

Albert et al. ovat esittåneet US-patenttijulkaisus-15 sa 4 363 918 synteesin yhdisteille, joilla on kaava (IX), jossa R on alempi alkyyli, R' on vety tai alempi alkyyli ja R" on vety, jossa synteesisså 1,3-asetonidikarboksyyli-hapon annetaan reagoida ClCH2C0R:n ja alemman alkyyliamiinin kanssa, edullisesti lisaten alemman alkyyliamiinin 20 vesiliuos hitaasti hapon vesiliuokseen ja lisaten sen jål-keen hitaasti l-kloori-2-alkanoni molempien lisaysten ta-pahtuessa edullisesti alle 20 °C:n låmpOtilassa.

EP-hakemusjulkaisuissa 92 487 ja 105 664, jolssa patentin hakija on Montedison S.p.A., on esitetty yhdis-25 teiden, joilla on kaava (IX), jossa R on CH3, R" on H ja R' on CH3 (EP-hakemusjulkaisu 92 487) tai H (EP-hakemusjulkai-su 105 664), valmistus antamalla 1,3-asetonidikarboksyyli-hapon tai sen alkalimetallisuolan reagoida metyyliamiinin tai halogeeniketonin (tai -aldehydin) kanssa vesiliuokses-30 sa, edullisesti lisåten halogeeniketoni vettå sisåltåvåån metyyliamiinin ja dikarboksyylihapon seokseen.

Edelia kuvatuissa menetelmissS pyrrolopyrrolien valmistamiseksi tarvitaan suuret mååråt orgaanisia liuot- timia ja pyrkii syntymåån tervaa, ja niita on vaikea so-35 veltaa teolliseen mittakaavaan.

FI-patenttihakemuksessa 880 113 esitetty menetelmå mahdollistaa paljon suuremmassa måårin vesipitoisten li- 91148 9 uottimien kaytOn, ja sita voidaan soveltaa helposti tuo-tannollisessa mlttakaavassa. Silia saavutetaan myiJs aikai-sempla menetelmia paremmat saannot kaavan (XII) mukaisten 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l, 2-a]pyrroli-l, 7-dikarboksylaat-5 tien kokonaissynteesissa, kuten seuraavassa esitetaan.

Tåma menetelma sisaltyy viimeisenS vaiheena 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrroli-1,7-dikarboksylaattien valmistukseen di(alempi alkyyli)-l,3-asetonidikarboksylaa-teista. Tama valmistus voidaan esittaa seuraavalla reak- 10 tiokaaviolla A.

COOR COOR

\ COOR --Va,ihe...l-► vi COOR

Z'*' Vaihtoehto II f**'

o HN

15 \_^ <KIV)

Vaihe 1 OH

Vaihtoehto I

; I

^COOR COOR

2Q (XIII) COOR ^__^COOR

HN^ 4- HN^ V (xv)

X v 0MS

1 \ Vaihe 2 | y .. 2

Vaihe 2 X.Vaihtoehto II 1

«c Vaihtoehto I N. Vaihtoehto III

I X

V

COOR

30 li il ^COOR

KJ^C00R

(xvi) I_v H| I C00R (XVII> / V / Vaihe 3 oc Vaihe 3 N. '

Vaihtoehto I \ Vaihtoehto II

* COOR

COOR (XII) 10 joissa kaavolssa R on edelia maaritelty, Ms on mesyyli ja X on halogeenl.

TSta menetelmaa on tarkemmin kuvattu Fl-patenttiha-kemuksessa 880 133. Reaktiokaaviossa A esltetyt kaavojen 5 (XVI) ja (XIII) mukaiset vaiituoteyhdisteet ovat myds uu-sia ja ovat FI-patenttihakemusten 912 709 ja vastaavasti 912 710 kohtelna.

Seuraavilla ilmaisuilla, jolta kaytetaan selitys-osassa ja patenttivaatimuksissa, on alia ilmoitetut mer-10 kitykset, ellei toisin ole erikseen mainlttu: "Alempi alkyyli", jota merkltaan yleensa R:lia (jo-ka voi tarkolttaa myOs vetya, vaikka se el olekaan "alempi alkyyli"), tarkolttaa suoraa, haaroittunutta tai rengas-maista tyydyttynytta hiilivetyryhmSS, joka sisaitaa 1-6 15 hiiliatomia, esimerkiksi metyylia, etyylia, n-propyylid, isopropyylia, n-butyylia, isobutyylia, t-butyylia, syklo-propyylimetyylia, pentyylia, heksyylia, sykloheksyylia tai vastaavaa. Edullisia alempia alkyyleja ovat metyyli, etyy-li ja n-propyyli ja erityisen edullinen alempi alkyyli on 20 metyyli. Jonkin tietyn molekyylin sisSltSessa useampia kuin yhden alkyyliryhmSn, kukin niista voidaan valita it-senaisesti "alemmista alkyyleista", ellei toisin ole erikseen mainlttu.

"Alempi alkanoli", "alempi alkyyliesteri" ja muut 25 samankaltaiset ilmaisut tarkoittavat alkanolia, alkyylies- teria jne., jossa (kukin) alkyyliryhma on edelia esitetyn maaritelman mukainen "alempi alkyyli".

"Halogeeni", jota merkitaan yleensa X:lia, tarkoit-taa klooria, bromia tai jodia. Edullisia halogeeneja ovat 30 kloori ja bromi.

"Aproottinen polaarinen liuotin" tarkoittaa orgaa-nista liuotinta, joka voi olla joko veteen sekoittumaton, kuten halogenoidut hiilivedyt, esimerkiksi metyleeniklo-ridi, kloroformi jne. tai veteen sekoittuva, kuten tetra-35 hydrofuraani, dimetoksietaani, bis(2-metoksietyyli)eette- 91148 11 ri (joka tunnetaan myOs diglyymina), dimetyyliformamidi, N-metyylipyrrolidoni, dimetyylisulfoksidi jne. Liuotin voi sisaitaa myOs pienia maaria aproottisia poolittomia liuot-timia, kuten hiilivetyja, esimerkiksi sykloheksaania, to-5 lueenia ja vastaavia, silia edellytykselia, etta liuotti-men ominaisuudet maaraytyvat suurelta osin polaarisen liuottimen mukaan.

"Heikko em&s” tarkoittaa heikon hapon alkalimetal-li- tal maa-alkalimetallisuolaa, esimerkiksi natriumase-10 taattia, kaliumvetykarbonaattia tms. tai samankaltaisen pH:n aikaansaavaa puskuriseosta (kuten NaH2P04-Na2HP04-seos-ta).

"Voimakkailla emaksilia" tarkoitetaan sellaisia emaksia kuin alkalimetallihydroksidit, alenunat alkoksidit, 15 steerisestl estetyt amiinit, kuten di(alempi alkyyli)amii-nit ja bis[tri(alempi alkyyli)silyyli]amiinit, hydridit ja vastaavat, jotka sisaitavat alkalimetalleja, joihin kuulu-vat litium, natrium, kalium, rubidium ja cesium, esimerkiksi natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, kaliummetoksi-20 di, natriummetoksidi, kaliumetoksidi, natriumetoksidi, natriumhydridi, litiumdi(isopropyyli)amiini, litiumbis-(trimetyylisilyyli)amiini jne.

"Mesyyli" tai "mesylaatti", jota merkitaan Msrlia, tarkoittaa erityisesti metaanisulfonyylia, mutta sulkee 25 sisaansa my6s muut vastaavat alkyyli- ja aryylisulfonyy- lit, kuten etaanisulfonyylin, bentseenisulfonyylin, p-to-lueenisulfonyylin ja vastaavat.

"Veteen sekoittuva apuliuotin" tarkoittaa alempaa alkanolia, di(alempi alkyyli)ketonia, tetrahydrofuraania, 30 dioksaania, sulfolaania, dimetyyliformamidia tai vastaa- vaa. Edullisia apuliuottimia ovat metanoli, asetoni seka samankaltaiset C1.2-alkyylialkoholit ja -ketonit.

LShtOaineet ia puhdlstus

Dimetyyli-l,3-asetonidikarboksylaatti on kaupan 35 oleva yhdiste (Aldrich) samoin kuin 1,3-asetonidikarbok- 12 syylihappo, joka tunnetaan my6s 3-oksopentaanidikarbok-syylihapona. Muita di(alempi alkyyli)-l,3-asetonidikarbok-sylaatteja voidaan valmlstaa helposti joko dimetyylies-terista tal edulllsestl dlkarboksyyllhaposta esterdinti-5 menettelytavoln, jotka ovat alalla hyvin tunnettuja. Al-kyyliryhmien vaihtamisesta ei ole kultenkaan mitaan ni-menomaista hyiStya, joten dimetyyliesteri (R CH3) on edul-linen.

L&htdaineet ja vaiituotteet, joilla on kaavat 10 (XIII), (XIV) ja (XVI), voidaan haluttaessa eristaa tavan-omaisin menettelytavoln, joihin kuuluvat suodatus, tis-laus, kiteytys, kromatografia ja vastaavat, mutta jotka eivat rajoitu naihin. Kyseiset aineet voidaan karakteriso-ida tavanomaisin keinoin, joihin kuuluvat fysikaaliset 15 vakiot ja spektritiedot.

Kaavan (XIII) mukaisten vhdisteiden valmistus

Vaiheessa 1 valmistetaan di(alempi alkyyli)-3-(2-halogeenietyyliamino)-2-penteenidioaatti ("halogeeni-enamiini”) di(alempi alkyyli)-l,3-asetonidikarboksylaa-20 tista antamalla sen reagoida joko suoraan 2-halogeenietyy-liamiinihydrohalogenidin kanssa tai 2-hydroksietyyliamii-nin (2-aminoetanolin) kanssa, minké jålkeen hydroksyyli-ryhmå korvataan halogeenilla.

Vaiheessa 1, vaihtoehdossa I (joka on edullinen) 25 di(alempi alkyyli)-l,3-asetonidikarboksylaatti k&sitel- laan 2-halogeenietyyliamiinihydrohalogenidilla vesiliuok-sessa. Liuoksen pH on edulllsestl 5-12, vield edullisem-min 5 - 8. pH:ta saadeliaan tavallisesti kayttSmSlia reaktiossa liuottimena heikon emaksen, kuten esimerkiksi 30 natriumasetaatin, vesiliuosta, mutta muitakin menetelmia pH:n saatelemiseksi voidaan haluttaessa kayttaa. Reagoi-vat aineet voidaan lisata yhtaaikaisesti tai perakkain, miten vain halutaan, mutta 2-halogeenietyyliamiinihydro-halogenidia ei ole toivottavaa lisata emaksiseen liuok-35 seen, ellei liuos sisalla jo asetopidikarboksylaattia,

II

91148 13 atsiridiinien muodostumlsen v&lttåmiseksi. Tavallisesti 2-halogeenietyyliamiinihydrohalogenidl ja asetonididikarb-oksylaattl lluotetaan joko yhtaikaisesti tal malnltussa jSrjestyksessS veteen ja lluokseen lisatSSn kiinteaa hei-5 kkoa emasta reaktloseoksen aikaansaamiseksi. Reaktlo to-teutetaan edulllsestl 0 -35 °C:n lampOtilassa, viela edu-llisemmin suunnilleen huoneen lampOtilassa eli noin 20 -30 *C:ssa, reaktioajan ollessa edulllsestl noin 15 minuu-tista 24 tuntiin, viela edullisemmin noin 4-18 tuntia.

10 vaiituotteena saatava di(alempi alkyyli)-3-(2-halogeeni-etyyliamino)-2-penteenidioaatti ("halogeenienamiini") tavallisesti kiteytyy ja voidaan eristaa suodattamalla E-ja Z-isomeerin seoksena. Kumpikin R on edulllsestl metyy-11, X on edulllsestl Br tal Cl ja pH:n saatelemiseen kay-15 tetaan edulllsestl natriumasetaattia.

Vaiheessa 1, vaihtoehdossa II di(alempi alkyyli)-1,3-asetonidikarboksylaatti kasiteliaan 2-hydroksietyyli-amiinilla (2-aminoetanolilla) aproottisessa polaarisessa liuottimessa hydroksienamiinin (XIV) aikaansaamiseksi, 20 joka yhdiste muunnetaan sitten mesyylienamiinin (XV) kaut-ta halogeenienamiiniksi (XIII). Muuntaminen vol paattya mesyylienamiinivaiheeseen ja mesyylienamiini voidaan ha-luttaessa syklisoida suoraan (vaihe 2, vaihtoehto II). Tavallisesti dikarboksylatti lluotetaan liuottimeen ja tu-25 lokseksi saatavaan lluokseen lisataan hitaasti 2-hydrok-sietyyliamiini ja reaktion aikana muodostunut vesi pois-tetaan atseotrooppisella tislauksella. Vaikka hydroksiena-miini voidaan muodostaa vahemman rajoittavissa olosuhteis-sa (ks. esimerkiksi US-patenttijulkaisu 4 089 969), seu-30 raavaan reaktioon vaaditaan vedetOn hydroksienamiiniliuos ja siksi on tarkoituksenmukaista toteuttaa hydroksienamiinin muodostus aproottisessa vaiiaineessa. Tulokseksi saatava liuos sisaitaa hydroksienamiinin E- ja Z-isomeerin seoksen ja sito voidaan kOyttOO puhdistamattomana seuraa-35 vassa vaiheessa. Kuten vaiheen 1 vaihtoehdossa I:kin edul- 14 linen R-ryhmS on metyyli. Eras edullinen liuotin on di-kloorimetaani.

Hydroksienamiini (XIV) esterOinti mesyylikloridil-la orgaanisen emaksen, kuten esimerkiksi tertiaarisen ami-5 inin ja mahdollisesti aproottisen polaarisen liuottimen ollessa mukana toteutetaan noin -10 °C:n ja huoneen lampii-tilan, edullisesti noin 0 °C:n ja 10 eC:n, vdlilia olevas-sa lampGtilassa. Tertiaarinen amiini on tarkoituksenmu-kaista lisata edellisesta reaktiosta peraisin olevaan li-10 uokseen, joka on jaahdytetty asianmukaiseen lampOtilaan ja mesyylikloridi lisataan tulokseksi saatavaan liuokseen hitaasti noin 0,5 - 10 tunnin, tavallisesti noin 2-5 tunnin, aikana. Syntyvan mesyylienamiinin (XV) liuokseen lisataan vetta ja orgaanisesta faasista poistetaan liuo-15 tin, jolloin saadaan mesyylienamiinin (XV) E- ja Z-isomee-rin seos, jota voidaan kayttaa seuraavassa reaktiossa il-man lisapuhdistusta, joskin puhdistaminen on edullista, mikaii mesyylienamiini on tarkoitus syklisoida suoraan muuntamatta sita ensin halogeenienamiiniksi.

20 Mesyylienamiini (XV) muunnetaan vastaavaksi halo geenienamiiniksi (XIII) antamalla sen reagoida vedettOman alkalimetallihalogenidin, edullisesti -bromidin tai -jo-didin, esimerkiksi natriumjodidin, litiumbromidin tms. kanssa aproottisessa polaarisessa liuottimessa noin huo-25 neen lampOtilan ja liuottimen kiehumispisteen, esimerkiksi noin 30 - 100 °C:n vaiilia olevassa lampbtilassa 1-30 tuntia, esimerkiksi 5-20 tuntia, reaktioajan maaraytyes-sa reagenssien ja reaktioiampOtilan mukaan. Halogeeniena-miini (XIII) voidaan eristaa helposti lisaamaiia reaktio-30 seokseen vetta, pesemaiia orgaaninen faasi ja poistamalla liuotin, jolloin saadaan halogeenienamiinin E- ja Z-iso-meerin seos, joka saattaa olla tarkoituksenmukaista puh-distaa uudelleen kiteyttamaiia.

Vaiheessa 3, vaihtoehdossa I muodostetaan pyrrolo-35 pyrrolin pyrrolirengas antamalla syklisen enamiinin (XVII) 91148 15 reagolda 2-halogeeniasetaldehydin, XCH2CHO, jossa X on edelia esltetyn mSaritelmån mukainen, kanssa. Prosessl to-teutetaan edullisesti vesllluoksessa pHrssa 4,5 - 10, viela edullisenunin pH:ssa 5 -8,5. Reaktio toteutetaan edul-5 lisesti 15 - 35 °C:ssa, viela edullisenunin suunnilleen huoneen lampOtilassa, reaktioajan ollessa noin 1-10 tun-tia, edullisesti 2-5 tuntia. X on edullisesti Br ja pH:n saately toteutetaan edullisesti sisailyttamaiia liuokseen heikkoa emasta, esimerkiksi natriumasetaattia tai natrium-10 vetykarbonaattia. Prosessi toteutetaan edullisesti niin, etta mukana on 10 - 50 tilavuus-% jotakin veteen sekoittu-vaa apuliuotinta, kuten metanolia.

Tavallisesti syklinen enamiini (XVII) lisataan 2-halogeeniasetaldehydia ja heikkoa emasta sisaltavaan vesi-15 liuokseen. Mukaan lisataan edullisesti mybs veteen sekoit-tuvaa apuliuotinta. Seosta sekoitetaan sopiva aika ja tu-lokseksi saatava yhdiste, joka vastaa kaavaa (XII), voi-daan eristaa reaktioseoksesta esimerkiksi haihduttamalla liuotin ja haluttaessa puhdistaa. 2-halogeeniasetaldehydi 20 voidaan hankkia kaupallisesti tai valmistaa mita tahansa haluttua tieta kdyttaen. Edullisen 2-bromiasetaldehydin tapauksessa esimerkkeja valmistusmenetelmista ovat 2-bro-miasetaldehydidi(alempi alkyyli)asetaalin, (alempi alkyy- li)(1,2-dibromietyyli Jeetterin, 1,2-di-bromietyyliasetaa-25 tin jne. hydrolysointi hapolla, jotka kukin hydrolyysi johtavat 2-bromiasetaldehydin vesiliuokseen.

Haluttaessa saada aikaan dikarboksyylihappo (XII, R « H) diesteri voidaan hydrolysoida tavanomaisin kemial-lisin keinoin, ts. antamalla sen reagoida voimakkaan emåk-30 sen kanssa esteriryhmien poistamiseksi ja kSsittelemaiia tuote hapolla dikarboksyylihapon muodostamiseksi. Diesteri liuotetaan alkalimetallihydroksidin tai -karbonaatin vesiliuokseen, esimerkiksi natriumhydroksidiliuokseen, joka voi sisaltaa myOs jotakin veteen sekoittuvaa apuliuo-35 tinta, esimerkiksi metanolia, noin huoneen l&mpOtilan ja 16 liuottimen kiehumispiSteen valilia olevassa 1ampOtilassa, ja nilden annetaan reagolda noln 0,5 -24 tuntia, esimer-klksl 1-4 tuntla. JSShdytetty lluos tehdaan sltten happamaksl vahvan hapon vesiliuoksella, esimerkiksi 5 25-%risella suolahapolla ja dikarboksyylihappo saostuu ja voidaan poistaa suodattamalla. Karboksyylihappo voidaan puhdistaa tavanomaisin keinoin, erityisen kåtevSsti ki-teyttamaiia se uudelleen vesiliuoksesta. Hydrolysointi voidaan toteuttaa eristettyé ainetta kayttaen, mutta on 10 tarkoituksenmukaista toteuttaa edelia kuvatussa syklisoin-tireaktiossa syntynytta liuosta kayttaen. Voidaan esimerkiksi lisata liuokseen vetta ja poistaa ainakin osa ap-roottisesta, polaarisesta liuottimesta tislaamalla ja tu-lokseksi saatavaan pyrrolopyrrolidiesteriliuokseen voidaan 15 lisata suoraan voimakasta emasta, esimerkiksi natriumhyd-roksidia ja vieiaosa liuottimesta voidaan (haluttaessa tai tarvittaessa) poistaa ja liuokseen voidaan lisata vahvan hapon vesiliuosta, esimerkiksi 35-%:ista suolahappoa. Dikarboksyylihappo saostuu liuoksesta ja voidaan poistaa 20 suodattamalla. Dikarboksyylihappo voidaan puhdistaa tavanomaisin kemiallisin keinoin, erityisen katevasti kiteytta-maiia se uudelleen vesiliuoksesta.

Seuraavat esimerkit valaisevat tata keksintoa. Esi-merkit 1-3 kuvaavat kaavan (XVII) mukaisen yhdisteen 25 valmistusta ja esimerkit 4 ja 5 kuvaavat menetelmaa, jossa keksinnOn mukaista valituoteyhdistetta kaytetaan.

Esimerkki 1

Dimetyyli-3- (2-bromietyyliamino) -2-penteenidioaatin (XIII) valmistus (vaihe 1 - vaihtoehto I) 30 A. 2-bromietyyliamiinihydrobromidi (12,35 g, 60 mmol) liuotettiin huoneen lampdtilassa (20 °C) ja samalla sekoittaen veteen (30 ml) ja liuokseen lisattiin dimetyy-li-l,3-asetonidikarboksylaattia (10,0 g, 57 mmol). 5-10 minuutin kuluttua lisattiin kiinteaa vedetOnta natriumase-35 taattia (14,35 g, 175 mmol) ja sekoittamista jatkettiin.

91148 17

Noln 80 minuutin kuluttua alkoi dimetyyli-3-(2-bromietyy-liamino)-2-penteenidioaatin saostuminen ja liuosta sekoi-tettlln huoneen lamptttilassa 17 tuntia. Sakea liete lai-mennettiin kylmaiia vedelia (20 ml), sita seisotettiin 5 0-5 °C:ssa 30 mlnuuttla, se suodatettiin ja sakka pes- tlln kylmaiia (0-5 eC) vedelia (50 ml) ja kuivattiin vakiopainoon, jolloin saatiin 13,9 g (saanto 86 %) dime-tyyli-3- (2-bromietyyliamino) - 2-penteenidioaattiavalkoise-na kllnteana aineena, sp. 71 - 72 °C. NMR (CDC13): 6 8,80 10 (IH, levea singletti); 4,60 (IH, singletti); 3,85 (3H, singlettl); 3,77 (3H, singletti); 3,35 - 3,72 (4H, levea multipletti); 3,25 (2H, singletti).

B. Korvattaessa tånrån esimerkln A-osan mukalsessa prosesslssa 2-bromietyyliamiinihydrobromidi 2-kloorietyy-15 llamllnlhydroklorldllla (7,0 g, 60 mmol) saatiin 10,8 g (saanto 80 %) dimetyyli-3-(2-kloorietyyliamino)-2-pentee-nidioaattia valkoisena kllnteana aineena, sp. 75 - 76 °C.

NMR (CDC13) 6: 8,80 (IH, levea singletti); 4,60 (IH, singletti); 3,75 (3H, singletti); 3,65 (3H, singletti); 3,60 20 (4H, multipletti); 3,27 (2H, singletti).

Esimerkki 2

Dime tyy li-3- (2-bromietyyliamino) -2-penteenidioaa- tin (XIII) valmistus (vaihe 1 - vaihtoehto II) A. Kolmikaulaiseen 3 litran pulloon, joka sisalsi 25 sekoitussauvan ja oli varustettu lSmpOmittarilla, palau-tusjaahdyttimessa olevalla vedenerottimella ja tiputus-suppilolla, laitettiin dimetyyli-1,3-asetonidikarboksy-laattia (196,1 g, 1,13 mol) ja pullo huuhdottiin sen jai-keen typelia. Erotin taytettiin dikloorimetaanilla ja ja 30 pulloon lisattiin dikloorimetaania (800 ml). Tiputussuppi-lon kautta lisattiin etanoliamiini (68,8 g, 1,13 mol) 10 minuutin aikana ja seos lammitettiin 30 °C:seen. Seosta refluksoitiin sitten 24 tuntla, jonka ajan kuluttua ohut-kerroskromatografia osoitti dikarboksylaattia olevan jai-35 jelia hyvin vahan ja erottimeen oli keraantynyt 20 ml vet- ta.

18

Dimetyyli-3-(2-hydroksietyyliamino)-2-penteenidio-aatti-liuos jaahdytettiin 0 eC:seen ja siihen lisattiin yhdessM erassa trletyyllamllnl (235 ml, 170,6 g, 1,69 mol). Tiputussuppilon kautta lisattiin pisaroittain 3,75 5 tunnin alkana metaanisulfonyylikloridi (168,8 g, 1,47 mol) lampOtilan kohotessa 5-7 °C:seen. Lisattaessa viimeiset 10 ml metaanisulfonyylikloridia variltaan keskikeltainen liete tummeni kellanoranssiksi. Seosta sekoitettiin 0 °C:ssa kaksl llsStuntla ja sllhen lisattiin vetta 10 (250 ml). Orgaanlnen faasi pestiin vedella (4 x 500 ml) ja kyliaiselia natriumkloridiliuoksella (250 ml) ja sita kui-vattiin y5n yli vedettOmaiia magnesiumsulfaatllla. Suoda-tuksen jaikeen lluottlmet haihdutettiin pyOrOhaihdutti-mella alennetussa palneessa ja 50 °C:n lampOtilassa, jol-15 loin saatlln 310,0 g (saanto 93 %) dimetyyli-3-(2-metaani-sulfonyylietyyliamino)-2-penteenidioaattia punaisena dljy-na. Tarvittaessa tai haluttaessa mesyylienamiini voidaan tassa vaiheessa puhdistaa ja muuntaa halogeenienamiiniksi seuraavalla menetelmaiia tai kayttaa suoraan vaiheessa 2, 20 vaihtoehdossa II.

Kolmikaulaiseen 2 litran pulloon, joka oli varus-tettu mekaanisella sekoittimella, lampdmittarilla ja pa-lautusjaahdyttimelia, lisattiin dimetyyli-3-(2-metaani-sulfonyylietyyliamino)-2-penteenidioaattia (156,3 g, 529 25 mmol). Lisattiin dikloorimetaania (750 ml) ja seosta se-koitettiin, kunnes mesylaatti oli liuennut taydellisesti, lisattiin vedetOnta litiumbromidia (69,0 g, 794 mmol) ja seosta sekoitettiin 35 °C:ssa 19 tuntia. Seos jaahdytet-tiin 0 °C:seen, siihen lisattiin vetta (250 ml) ja sen 30 jaikeen sita sekoitettiin viisi minuuttia ja faasit ero-tettiin. Orgaanlnen faasi pestiin vedelia (3 x 250 ml) ja kyliaiselia natriumkloridiliuoksella (150 ml) ja sita kui-vattiin vedettOmaiia kaliumkarbonaatilla 15 minuuttia. Haihdutettaessa liuotin pyOrOhaihduttimella alennetussa 35 palneessa (50 °C), saatiin 128,4 g epdpuhdasta dimetyyli- li 91148 19 3-(2-bromietyyliamino)-2-penteenidioaattia keltaisena ¢51-jyna, joka jahmettyi nopeasti keltaiseksl kiinteaksi ai-neeksl. Epapuhdas alne puhdistettiin uuttamalla se kiehu-vaan heksaaniin (5 x 750 ml) ja kiteyttamaiia se uudel-5 leen heksaanlsta ja jaanteet uutettlin astiasta ja kltey-tettlln uudelleen, jolloin saatlin yhteensa 90,8 g (saan-to 61,2 %) dimetyyli-3-(2-bromietyyliamino)-2-penteeni- dloaattia valkoisina neulasina. CDCl3:ssa ajettu NMR-spekt-ri osolttl Z- ja E-isomeerin suhteeksl 19:1 ja CDCl3-liuok-10 sen uuslntamittaus kolme vuorokautta myOhemmin osoitti Z-ja E-isomeerin suhteeksi 4:1. Naita kahta isomeeria ei erotettu.

B. Samalla tavalla kuin tåmån esimerkin A-osassa saatiin kaytettaessa litiumbromidin tilalla natriumjodi- 15 dia ja dikloorimetaanin tilalla asetonia tai asetonitrii-lia kaikissa tapauksissa epapuhdasta dimetyyli-3-(2-jodi-etyyliamino)-2-penteenidioaattia vaaleanruskeana bljyna, joka voitiin puhdistaa tavanomaisin menetelmin.

C. Korvattaessa litiumbromidi litiumkloridilla ja 20 kaytettaessa samanlaista menettelytapaa kuin taman esimerkin A-osassa, saadaan dimetyyli-3-(2-kloorietyyliamino)- 2-penteenidioaattia.

Esimerkki 3

Metyyli-3-metoksikarbonyyli-2-pyrrolidinylideeni-25 karboksylaatin (XVII) valmistus (vaihe 2 - vaih- toehto II) A. (Vaihtoehto II) 100 ml:n pulloon, joka sisalsi sekoitussauvan, lisattiin dimetyyli-3-(2-bromietyyliami-no)-2-penteenidioaattia (5,00 g, 17,8 mmol). Sen jalkeen 30 lisattiin dikloorimetaania (50 ml) ja seosta sekoitettiin, kunnes liukeneminen oli tåydellista. Liuokseen lisattiin vahitellen 18 minuutin aikana natriummetoksidi (1,92 g, 35,5 mmol), jolloin kehittyi hiukan lampda. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lSmpOtilassa 23 tuntia, jonka jalkeen 35 se uutettiin vedelia (4 x 50 ml) ja kyliaiselia natrium- 20 kloridiliuoksella (50 ml) ja kuivattiin vedettOmaiia mag-nesiumsulfaatilla. Halhdutettaessa liuottimet pyOrOhaih-duttimella, saatlln 2,27 g vaaleankeltalsta kiinteaa ai-netta, joka jaettiin preparatiivisen ohutkerroskromato-5 grafian avulla kolmeksi komponentiksi. Paatuote kiteytet-tiin uudelleen heksaanlsta, jolloin saatlln kiteista me-tyyli-(Z)-3-metoksikarbonyyli-2-pyrrolidinylideenikarbok-sylaattia, sp. 84 - 85 eC. NMR (CDC13) 6: 7,8 - 8,0 (IH, levea singletti); 4,70 (IH, duplettl, J = 0,67 Hz); 3,75 10 (3H, singletti); 3,64 (3H, singletti); 3,5 - 3,8 (3H, mul tipletti); 2,1 - 2,5 (2H, multipletti).

Yksi vahaisempi tuote, metyyli-(E)-3-metoksikarbo-nyyli-2-pyrrolidinylideenikarboksylaatti, eristettiin 61-jyna. NMR (CDC13) 6: 7,8 - 8,0 (IH, levea singletti); 4,64 15 (IH, singletti); 4,08 (IH, dupletti, J = 11 Hz); 3,77 (3H, singletti); 3,65 (3H, singletti); 3,55 (IH, dupletti, J = 11 Hz); 3,5 - 3,9 (IH, multipletti); 2,0 - 2,4 (2H, multipletti ).

Toinen hyvin vahainen tuote, dimetyyli-3-(1-atsi-20 ridinyyli)-2-penteenidioaatti, eristettiin 61jyna.

B. (Vaihtoehto II) Liuokseen, joka sisalsi dimetyy-li-3-(2-kloorietyyliamino)-2-penteenidioaattia (4,71 g, 20 mmol) dikloorimetaanissa (50 ml), lisattiin huoneen iamp6-tilassa neljåssa yhta suuressa erassa 45 minuutin aikana 25 natriummetoksidi (1,62 g, 30 mmol). Reaktioseosta, joka oli muuttunut jossakin maarin keltaiseksi ja jossa oli muodostunut hiukan sakkaa, sekoitettiin 27 tuntia, jonka jaikeen se kasiteltiin tuotteen eristamiseksi taman esi-merkin A-osassa kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 2,8 g 30 keltaista Oljya, jonka todettiin preparatiivisen ohutker-roskromatografian ja NMR-spektrien perusteella sisaitavan metyyli-(Z)- ja -(E)-3-metoksikarbonyyli-2-pyrrolidinyyli-deenikarboksylaattia.

C. (Vaihtoehto II) Liuokseen, joka sisalsi dimetyy- 35 li-3-(2-jodietyyliamino)-2-penteenidioaattia (3,3 g, 10 91148 21 mmol) tetrahydrofuraanissa (tislattu, 20 ml), lisattiin tetrabutyyliammoniumbromidia (0,32 g, 1 mmol) ja natrium-hydroksidirakeita (0,41 g, 10,3 mmol) ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiln huoneen lampdtilassa 5,5 tuntla, jona 5 alkana se muuttul kalkinvåriseksi. Lisattiin dikloorime-taania (30 ml) ja vetta (20 ml) ja seosta sekoitettiin vilsl minuuttia, jolloin muodostui vaaleanruskea, vetta sisaltava ylSkerros ja vaaleankeltainen, orgaaninen ala-kerros. Orgaaninen kerros erotettiin ja veslkerros pes-10 tiin dikloorimetaanilla (2 x 20 ml). Pesulluokset yhdis-tettiin orgaaniseen kerrokseen ja yhdistetty orgaaninen faasl pestiln vedelia (2 x 20 ml) ja kyliaiselia natrium-kloridiliuoksella (20 ml). Polstettaessa liuottimet py6r6-halhduttlmella saatiin 1,8 g (saanto 90 %) vaaleanruskeaa 15 OljyS, joka jahmettyi selsoessaan. Ohutkerroskromatogra-fia ja NMR-spektrit osoittivat sen slsaitavdn suurlmmaksl osaksi metyyli-(Z)-3-metoksikarbonyyli-2-pyrrolidinyli-deenikarboksylaattia ja plenemman maaran metyyli-(E)-me-toksikarbonyyli-2-pyrrolidinylideenikarboksylaattia seka 20 hyvin plenen maaran eliminaatioreaktiotuotetta, dimetyyli- 3-(vinyyliamino)-2-penteenidioaattia.

D. (Vaihtoehto III) Kolmikaulaiseen 1 litran pul-loon, joka oil huuhdottu typelia ja varustettu sekoitus-sauvalla ja palautusjaahdyttimelia, lisattiin natriumhydr-25 oksidia (32,00 g, 800 mmol) ja vetta (32,0 ml) ja niita sekoitettiin, kunnes natriumhydroksidi oli liuennut tay-dellisesti. Sitten lisattiin dikloorimetaania (640 ml) ja sen jaikeen dimetyyli-3-(2-metaanisulfonyylietyyliamino)-2-penteenidioaattia (40,12 g, 136 mmol) ja tetrabutyyli-30 ammoniumbromidia (6,57 g, 20 mmol). Reaktioseosta refluk-soitiin seitseman tuntia, jonka ajan mentya ohutkerroskro-matografia paljasti pienen maaran mesyylienamiiniiahtO-ainetta olevan viela jaijelia. Tasta syysta reaktioseosta sekoitettiin vieia 14 tuntia huoneen lampOtilassa, minkå 35 jaikeen ohutkerroskromatografia osoitti, ettei mesyyli- 22 enamiinia ollut enaa jaijelia ja seos pestiin vedella (3 x 200 ml) ja kyliaiselia natriumkloridiliuoksella (200 ml) ja kuivattiin vedettOmaiia magnesiumsulfaatilla, jolloin saatiin keltainen liuos. Haihdutettaessa liuotin pyiirO-5 haihduttimella alennetussa paineessa, saatiin punaista kevytliikkeista nestetta, joka tislattiin (Kugelrohr, 0,3 mmHg, 50 - 55 eC), jolloin saatiin 19,74 g (saanto 72,9 %, tislattuna) metyyli-( Z )-ja -(E)-3-metoksikarbonyyli-2-pyr-rolidinylideenikarboksylaatin seosta kirkkaana varittb-10 mana Oljyna.

Esimerkki 4

Dimetyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l, 2-a]pyrroli-l, 7- dikarboksylaatin (XII) valmistus (vaihe 3) A. 2-bromiasetaldehydidimetyyliasetaalia (1,70 g, 15 10 mmol), vetybromidihappoa (48,5-%:inen, 0,25 ml, 2 mmol) ja vetta (2,5 ml) refluksoitiin 75 minuuttia 2-bromiaset-aldehydiliuoksen aikaansaamiseksi. Liuos jaahdytettiin huoneen lamptttilaan ja siihen lisattiin natriumasetaattia (0,50 g). Tulokseksi saatu liuos lisattiin kolmen tunnin 20 aikana seokseen, joka sisalsi metyyli-3-metoksikarbonyyli- 2-pyrrolidinylideenikarboksylaattia (1,00 g, 5 mmol), natriumasetaattia (3,10 g) ja vetta (2 ml) metanolissa (10 ml) ja jota sekoitettiin. Seosta sekoitettiin yksi tunti lisaa ja sen jalkeen suurin osa liuottimista poistettiin 25 alipaineessa haihduttamalla. jaannOs liuotettiin dikloori- metaaniin (100 ml) ja liuos pestiin natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella (2 x 25 ml) ja kuivattiin vedettdmaiia mag-nesiumsulfaatilla. Poistettaessa liuotin haihduttamalla saatiin 1,26 g epapuhdasta dimetyyli-1,2-dihydro-3H-pyrro-30 lo[l,2-a]pyrroli-l,7-dikarboksylaattia, joka puhdistettiin kromatografialla, jolloin saatiin 0,825 g (74 %) mainittua yhdistetta.

B. (Vaihtoehto II) Korvattaessa 2-bromiasetaldehy-didietyyliasetaali2-klooriasetaldehydidietyyliasetaalilla 35 ja kaytettaessa samanlaista menettelytapaa kuin taman esi- 91148 23 merkin D-osassa, saadaan dimetyyli-1,2-dihydro-3H-pyrro-lo[l,2-a]pyrroli-l,7-dikarboksylaattia.

Eslmerkki 5 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli-l,7-dikarbok-5 syylihapon (XII) valmistus A. Dimetyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli- 1,7-dikarboksylaattia (1,26 g, 5 mmol) ja natriumhydroksi-dia (1,00 g, 25 mmol) refluksoitlin vedessa (10 ml) yksi tunti. Tulokseksi saatu liuos jaahdytettiin 0 “C:seen ja 10 sen pH saadettiin arvoon 1 suolahapolla (12M). 1,2-dihy-dro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol!-1,7-dikarboksyylihappo (0,70 g, saanto 71,4 %) kerattiin talteen suodattamalla ja kui-vattiin.

Claims (4)

24

1. Yhdiste, jolla on kaava (XVII)

5 COOR Jl COOR -- (XVII) 10 jossa kumpikin R on itsenaisesti alempi alkyyli.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukalnen yhdiste, t u n -n e t t u siita, etta kumpikin R on CH3.

3. Menetelma yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava (XVII) COOR 20 1 _ COOR (XVII) 25 jossa kumpikin R on toisistaan riippumatta alempi alkyyli, tunnettu siita, etta (a) yhdiste, jolla on kaava (XIII) 30 /C00R ^Jl^^COOR HN 35 x II \ (XIII) 91148 25 jossa R on edelia maaritelty ja X on halogeeni, saatetaan reagoimaan vahvan emaksen kanssa aproottisessa polaarises-sa liuottimessa tai (b) yhdiste, Jolla on kaava (XV) 5 COOR CCOOR (XV) HN 10 '—i OMs jossa Ms on mesyyli, saatetaan reagoimaan faasinsiirto-katalysaattorin ja vahvan emaksen kanssa aproottisessa 15 liuottimessa.

4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta kumpikin R on CH3 ja X on Br tai Cl. 26