FI91148B - Alkyyli-3-alkoksikarbonyyli-2-pyrrolidinylideenikarboksylaatteja ja menetelmä niiden valmistamiseksi - Google Patents
Alkyyli-3-alkoksikarbonyyli-2-pyrrolidinylideenikarboksylaatteja ja menetelmä niiden valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI91148B FI91148B FI930320A FI930320A FI91148B FI 91148 B FI91148 B FI 91148B FI 930320 A FI930320 A FI 930320A FI 930320 A FI930320 A FI 930320A FI 91148 B FI91148 B FI 91148B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- solution
- lower alkyl
- dimethyl
- coor
- added
- Prior art date
Links
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 title claims description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 21
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims 1
- 230000010363 phase shift Effects 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- -1 XVII Chemical class 0.000 description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 13
- ONZRHYLCTPMUAN-UHFFFAOYSA-N dimethyl 3-(2-bromoethylamino)pent-2-enedioate Chemical compound COC(=O)CC(NCCBr)=CC(=O)OC ONZRHYLCTPMUAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 10
- DZIUBZBUCNXSDD-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2,3-dihydro-1h-pyrrolizine-1,7-dicarboxylate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=C2C(C(=O)OC)CCN21 DZIUBZBUCNXSDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 10
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- NMPVEAUIHMEAQP-UHFFFAOYSA-N 2-Bromoacetaldehyde Chemical compound BrCC=O NMPVEAUIHMEAQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 6
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- YVNBPFCIKDDTSM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-pyrrolizine-1,7-dicarboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(O)=O)=C2C(C(=O)O)CCN21 YVNBPFCIKDDTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RNJOKCPFLQMDEC-UHFFFAOYSA-N 4(R),8-dimethyl-trans-2-nonenoyl-CoA Chemical compound COC(=O)CC(=O)CC(=O)OC RNJOKCPFLQMDEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- RQGPLDBZHMVWCH-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[3,2-b]pyrrole Chemical group C1=NC2=CC=NC2=C1 RQGPLDBZHMVWCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- OXTNCQMOKLOUAM-UHFFFAOYSA-N 3-Oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)CC(O)=O OXTNCQMOKLOUAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- XTJHMNIHFZWZIJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl 3-(2-chloroethylamino)pent-2-enedioate Chemical compound COC(=O)CC(NCCCl)=CC(=O)OC XTJHMNIHFZWZIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IHNUPTVSVQDSHW-UHFFFAOYSA-N dimethyl 3-(2-methylsulfonylethylamino)pent-2-enedioate Chemical compound COC(=O)CC(=CC(=O)OC)NCCS(C)(=O)=O IHNUPTVSVQDSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- BSIUFWMDOOFBSP-UHFFFAOYSA-N 2-azanylethanol Chemical compound NCCO.NCCO BSIUFWMDOOFBSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJAXXWSZNSFVNG-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanamine;hydron;bromide Chemical compound [Br-].[NH3+]CCBr WJAXXWSZNSFVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHONATOJHSQDPZ-UHFFFAOYSA-N 3H-pyrrolizine Chemical class C1=CN2CC=CC2=C1 HHONATOJHSQDPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZIOLCZCJJJNOEJ-UHFFFAOYSA-N N-pyrrolyl-2-ethanol Natural products OCCN1C=CC=C1 ZIOLCZCJJJNOEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJPQVQPOJMPGY-UHFFFAOYSA-N dimethyl 3-(2-iodoethylamino)pent-2-enedioate Chemical compound COC(=O)CC(NCCI)=CC(=O)OC OKJPQVQPOJMPGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 125000005283 haloketone group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- FDDQRDMHICUGQC-UHFFFAOYSA-N pyrrole-1-carboxylic acid Chemical class OC(=O)N1C=CC=C1 FDDQRDMHICUGQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- WKRKFUPTDMDLIR-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromo-1-(1,2-dibromoethoxy)ethane Chemical compound BrCC(Br)OC(Br)CBr WKRKFUPTDMDLIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXPDRIMBYCEVCO-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(Br)CBr UXPDRIMBYCEVCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCKRKOAUDKYFAN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-oxobutyl)propanedioic acid Chemical compound CCC(=O)CC(C(O)=O)C(O)=O NCKRKOAUDKYFAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,1-diethoxyethane Chemical class CCOC(CBr)OCC LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUSFWUFSEJXMRQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(CBr)OC FUSFWUFSEJXMRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZQAUUVBKYXMET-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanamine Chemical compound NCCBr IZQAUUVBKYXMET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVXJWSYBABKZMD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,1-diethoxyethane Chemical compound CCOC(CCl)OCC OVXJWSYBABKZMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-acetaldehyde Chemical compound ClCC=O QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONRREFWJTRBDRA-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanamine;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CCCl ONRREFWJTRBDRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WOHWTJMFNULBBV-UHFFFAOYSA-N 3-(2-bromoethylamino)pent-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)CC(=CC(O)=O)NCCBr WOHWTJMFNULBBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLTCYSXZOJXKAP-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine-1,7-dicarboxylic acid Chemical group CC=1C(=C2N(CCC2C(=O)O)C=1C)C(=O)O BLTCYSXZOJXKAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEOZYYOUKGGSBJ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methoxybenzoyl)-2,3-dihydro-1h-pyrrolizine-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=C2N1CCC2C(O)=O HEOZYYOUKGGSBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- RDODTTVSWQHXIO-UHFFFAOYSA-N dimethyl 3-(2-hydroxyethylamino)pent-2-enedioate Chemical compound COC(=O)CC(NCCO)=CC(=O)OC RDODTTVSWQHXIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIIUCBXSPPCKPT-UHFFFAOYSA-N dimethyl 3-(ethenylamino)pent-2-enedioate Chemical compound COC(=O)CC(NC=C)=CC(=O)OC RIIUCBXSPPCKPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N lithium;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)NC(C)C OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMYQHJDBLRZMLW-UHFFFAOYSA-N methanolamine Chemical compound NCO XMYQHJDBLRZMLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N rubidium atom Chemical compound [Rb] IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000000050 smooth muscle relaxant Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
91148
Alkyyli-3-alkoksikarbonyyli-2-pyrrolidinylideenikarboksy-laatteja ja menetelmä niiden valmistamiseksi
Jakamalla erotettu hakemuksesta 880 133 5 Tämä keksintö koskee alkyyli-3-alkoksikarbonyyli- 2-pyrrolidinylideenikarboksylaatteja, joita voidaan käyttää välituotteina pyrrolo[l,2-a]pyrrolien ja erityisesti 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli-l,7-dikarboksyyliha-10 pon ja sen dialkyyliestereiden valmistuksessa. Keksintö koskee myös menetelmää näiden alkyyli-3-alkoksikarbonyyli- 2-pyrrolidinylideenikarboksylaattien valmistamiseksi.
Tarkemmin sanottuna esillä oleva keksintö koskee yhdisteitä, joilla on kaava (XVII) 15
C00R
II ___ C00R
(XVII) 20 -' jossa kumpikin R on itsenäisesti alempi alkyyli.
Esillä olevan keksinnön mukaisessa menetelmässä (a) yhdiste, jolla on kaava (XIII) 25
C00R
H^^coor
HN
\ (XIII) 30 U^
X
jossa R on edellä määritelty ja X on halogeeni, saatetaan reagoimaan vahvan emäksen kanssa aproottisessa, polaari-35 sessa liuottimessa tai 2 (b) yhdiste, jolla on kaava (XV)
COOR
JO0** HN <XV> ' \ OM s 10 jossa Ms on niesyyli, saatetaan reagoimaan faasinsiirto-katalysaattorin ja vahvan emäksen kanssa aproottisessa liuottimessa.
FI-patenttihakemuksessa 880 133 esitetään uusi me-netelmäl,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli-l,7-dikarbok-15 sylaatin ja vastaavan dikarboksyylihapon valmistamiseksi, joilla on kaava (XII)
COOR
20 y 11 COOR
] f (XII) jossa kumpikin R on itsenäisesti alempi alkyyli tai vety. 25 Tälle menetelmälle on tunnusomaista, että esillä olevan keksinnön mukainen yhdiste, jolla on kaava (XVII), saatetaan reagoimaan kaavan XCH2CH0 mukaisen 2-halogeeniasetal-dehydin kanssa, jossa X on halogeeni, minkä jälkeen mahdollisesti hydrolysoidaan saatu kaavan (XII) mukainen yh-30 diste, jossa R on alempi alkyyli, sinänsä tunnetulla tavalla kaavan (XII) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on vety.
Kaavan (XII) mukaiset pyrrolo[l,2-a]pyrrolijohdannaiset ovat puolestaan käyttökelpoisia välituotteina val-35 mistettaessa 5-aroyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrr- il 91148 3 oli-l-karboksyylihappoja, jotka tunnetaan myös 5-aroyyli- 1.2- di-hydro-3H-pyrrolitsiini-l-karboksyylihappoina ja joilla on kaava (I) 5 * ’
Är-c^JL^C00H
» M
10 Nämä hapot ja niiden farmakologisesti hyväksyttäviä suolat ja esterit ovat käyttökelpoisia analgeettisina, anti-in-flammatorisina ja antipyreettisinä aineina nisäkkäillä ihminen mukaan luettuna. Ne ovat myös sileitä lihaksia relaksoivia aineita. Kaksi kliinisen tutkimuksen kohteena 15 olevaa esimerkkiyhdistettä ovat ketorolak, 5-bentsoyyli- 1.2- dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli-l-karboksyylihappo (I, Ar - C6H5) ja anirolak, 5-p-anisoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrroli-l-karboksyylihappo (I, Ar -p-CH30-C6H4), jotka molemmat on esitetty US-patenttijulkai- 20 sussa 4 089 969 (Muchowski et ai.). Muita yhdisteitä, joissa 5-aroyylisubstituentit ovat substituoituja tai substituoimattomia bentsoyyli-, furoyyli-, tienoyyli- tai pyrroloyyliryhmiä ja pyrrolopyrroliytimen 6-asema on mahdollisesti alempi alkyyli- tai halogeenisubstituoitu, ja 25 niiden käyttömahdollisuuksia on myös esitetty joukossa patenttijulkaisuja, joissa patentin haltija on Syntex (USA), Inc. ja joihin kuuluvat 4 089 969, 4 087 539, 4 097 579, 4 140 698, 4 232 038, 4 344 943, 4 347 186, 4 458 081, 4 347 187, 4 454 326, 4 347 185, 4 505 927, 4 456 30 759, 4 353 829, 4 397 862, 4 457 941 ja 4 454 151. US-pa- tenttijulkaisuissa 4 511 724 ja 4 536 512, joissa patentin haltija on Merck & Co., Inc., on esitetty 5-(substituoitu pyrrol-2-oyyli )-l, 2-dihydro-3H-pyrrolo- [ 1,2-a] pyrroli-l-karboksyylihappo johdannaisia ja 5-(1,2-dihydro-3H-pyrro-35 lo[l, 2-a]pyrrol-2-oyyli)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]-pyrroli-1-karboksyylihappoj ohdannaisia, tässä j ärj estyk-sessä, kun taas US-patenttijulkaisussa 4 533 671, jossa 4 patentin haltija on myös Merck & Co., Inc., on esitetty 5-( 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l, 2-a]pyrrol-2-oyyli )-2-pyrroli-alkaanihappoja ja niiden kanssa analogisia yhdisteitä.
Esimerkkejä erilaisista menetelmistä kaavan (XII) 5 mukaisten pyrrolopyrrolien valmistamiseksi on esitetty patenttikirjallisuudessa ja kemian alan kirjallisuudessa ja monet niistä etenevät yhteisen välituotteen, 1,2-di-hydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrroli-l,7-dikarboksyylihapon (II, R H) tai sen dialkyyliesterin, kautta 10
e 7 C00R
.rf \ C00R (II)
Njy 3 2 15 jonka välituotteen valmistus dimetyyli-1,3-asetonidikar-boksylaatista, etanoliamiinista ja halogeeniasetaldehydis-tä on esitetty esimerkiksi US-patenttijulkaisussa 4 089 969, joka mainitaan tässä viitteenä.
20 Kyseisessä patenttijulkaisussa esitetty reaktiokaa- vio:
CcnocH,
C00CH
| c l'UUL'n3 HN
25 CH2 + 0 \
Jh (IV)
0H OH
(III) i · (V) C00CH, * _/ 3 C00CH, 30 FjLv000"^ Γ-fyCOOCH, \ 4- (VII) \ v \—. (VI) OMs
OH
1 \ 35 j;ooch3 ' N* cooch3
(vin) ^—V
\ (II, R CH3)
II
91148 5 sisältää etanoliamiinin (III) ja dimetyyli-1,3-asetonidi-karboksylaatin (IV) välisen reaktion (ekvivalenttisina moolimäärinä), jolloin muodostuu hydroksienamiinin (V) liuos, joka yhdiste käsitellään sitten, edullisesti in 5 situ, jossakin sopivassa orgaanisessa liuottimessa (esimerkkeinä aproottiset liuottimet, kuten asetonitriili, dikloorimetaani jne.), vedettömissä olosuhteissa ja korotetussa lämpötilassa 2-halogeeniasetaldehydillä N-(2-hydr-oksietyyli)pyrrolin (VI) aikaansaamiseksi. Yhdiste (VI) 10 esteröidään metaanisulfonyylikloridilla, jolloin saadaan mesylaatti (VII), joka mahdollisesti muunnetaan N-(2-jo-dietyyli)pyrroliksi (VIII) reaktiolla natriumjodidin kanssa. Kumpi tahansa yhdisteistä (VII) ja (VIII) voidaan muuntaa dimetyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli-15 1,7dikarboksylaatiksi (II, R - CH3) dimetyyliformamidissa tehtävällä natriumhydridikäsittelyllä. Näin muodostetun dimetyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli-l,7-dikar-boksyylihapon 7-asema voidaan sitten dekarboksyloida selektiivisesti ja 5-asemaan voidaan liittää aroyyliryhmä 20 esimerkiksi menetelmin, joita on kuvattu edellä mainituissa patenttijulkaisuissa ja US-patenttijulkaisussa 4 496 741 (Doherty), jolloin saadaan 5-aroyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli-l-karboksyylihappo (I). Eräs samankaltainen prosessi, joka sisältää etanoliamiinin, dimetyy-25 li-1,3-asetonidikarboksylaatin ja (halogeenimetyyli)alkyy- liketonin reaktion, ohittaa hydroksienamiinin (V) ja tuottaa suoraan tulokseksi yhdisteen (VI) 4-alkyylianalogin. Kyseinen yhdiste voidaan muuntaa pyrrolopyrroliksi samalla tavalla kuin aikaisemmin esitetty 4-substituoimaton 30 yhdiste.
Esimerkkejä erilaisista menetelmistä pyrrolien valmistamiseksi on esitetty patenttikirjallisuudessa ja kemian alan kirjallisuudessa. US-patenttijulkaisuissa 3 752 826, 3 865 840 ja 3 952 012 (Carson) on esitetty menetel-35 miä 5-aroyyli-N-R-pyrroli-2-etikkahapon, jossa R on H, 6 alempi alkyyli tai bentsyyli, ja sen kanssa analogisten yhdisteiden valmistamiseksi. 4-alkyylisubstituoitujen yhdisteiden tapauksessa, mutta ei 4-substituoimattomien yhdisteiden tapauksessa menetelmät sisältävät alemman al-5 kyyliamiinin, di(alempi alkyyli)-l,3-asetonidikarboksy-laatin ja kloorimetyyli(alempi alkyyli)ketonin välisen reaktion, joka toteutetaan "edullisesti vesiväliaineessa" ja jota seuraa reaktioseoksen kaataminen jääkylmään suolahappoon, jolloin muodostuu yhdisteitä, joilla on kaava 10 (IX) R' C00R" \—( \\ C00R" li 11 / dx) 15 l jossa kukin ryhmistä R, R' ja R" on alempi alkyyli. Samankaltainen menetelmä, jossa käytetään klooriasetaldehydiä 4-substituoimattomien yhdisteiden (IX, R' = H) valmista-20 miseksi on esitetty US-patenttijulkaisussa 4 048 191 (Carson).
GB-patenttijulkaisussa 2 034 304 Ά, jossa patentin hakija on Mallinckrodt, Inc., on esitetty menetelmä yhdisteiden, joilla on kaava (IX), jossa R' on vety tai alkyy-25 li, valmistamiseksi joko (a) muodostamalla alkyyliamiinin vesiliuoksesta ja veteen sekoittumattomasta inertistä orgaanisesta liuottimesta koostuva kaksifaasinen reaktiovä-liaine ja lisäämällä siihen suurin piirtein yhtäaikaisesti dikarboksylaatti ja ketoni (tai aldehydi) tai (b) lisää-30 mällä dikarboksylaatti ja ketoni, jota käytetään ylimäärin, suurin piirtein yhtäaikaisesti vettä sisältävään al-kyyliamiiniin. Edullisesti dikarboksylaatti ja ylimäärin käytettävä ketoni lisätään alkyyliamiinidispersioon.
Muita muunnelmia Carsonin synteeseistä on esitetty 35 joukossa patenttijulkaisuja, joissa patentin haltija on 91148 7
Ethyl Corporation ja joihin kuuluvat US-patenttijulkaisut 4 565 878, 4 565 879, 4 374 255, 4 388 468, 4 388 117, 4 455 433 ja 4 333 878. US-patenttijulkaisussa 4 565 878 on esitetty, että kloorimetyyli(alempi alkyyli)ketonin, di-5 karboksylaatin ja vettä sisältävän alemman alkyyliamiinin seokseen lisätään veteen sekoittumatonta apuliuotinta [ha-logenoitua hiilivetyä, joka liuottaa hyvin sekä di(alempi alkyyli)-l,3-asetonidikarboksylaatin että tuotteen]. US-patentti julkaisussa 4 565 879 on esitetty aromaattisen 10 hiilivedyn käyttämistä apuliuottimena. US-patenttijulkaisussa 4 374 255 on esitetty, että ketonin, dikarboksylaa-tin ja vettä sisältävän alkyyliamiinin seokseen lisätään "kiintoaineen muodostumisen estävä määrä jotakin alempaa alkanolia”. Reaktio toteutetaan tavallisesti jonkin apu-15 liuottimen ollessa mukana, kuten US-patenttijulkaisuissa 4 565 878 ja 4 565 879. US-patenttijulkaisussa 4 388 468 on esitetty kaksivaiheinen menetelmä, jossa (a) ennalta sekoitettuun, jäähdytettyyn liuokseen, joka sisältää al-kyyliamiinia ja dikarboksylaattia sopivassa liuottimessa 20 (esim. aromaattisessa hiilivedyssä, halogenoidussa hiilivedyssä, vedessä tai niiden seoksessa) ja jonka lämpötila on alle 60 eC, lisätään ketoni ja (b) reaktioseos kuumennetaan sen jälkeen 70 - 100 eC:seen. US-patenttijulkaisussa 4 383 117 on esitetty, että vesiliuoksen sijasta käyte-25 tään vedetöntä alempaa alkyyliamiinia ja että käytetään yksi faasista vedetöntä reaktioväliainetta. US-patentti julkaisussa 4 455 433 on esitetty, että ketonin, dikarboksy-laatin ja alemman (edullisesti vedettömän) alkyyliamiinin seokseen lisätään "saantoa parantava määrä happoa, jonka 30 dissosiaatiovakio on vähintään 1,3 x 10*5 25 eC:ssa, edullisesti orgaanisessa liuottimessa. US-patenttijulkaisussa 4 333 878 on esitetty yhdisteiden, joilla on kaava (IX), syntetisointi antamalla enamiinin (X) reagoida 2-karbok-si-l-nitroalkaanin (XI, R* - alempi alkyyli, tolyyli tai 35 bentsyyli) kanssa.
8
COOR" R*COO
{ NhCH NO
JL COOR" / z z HNX R'
5 I
R (X) (XI)
Enamiini voidaan valmistaa antamalla di(alempi alkyyli)- 1,3-asetonikarboksylaatin reagoida alemman alkyyliamiinin 10 kanssa "jossakin sopivassa liuottimessa, kuten etanolissa tai metanolissa", mitä seuraavat liuottimen haihdutus ja kuumennus näin muodostetun karbinoliamiinin dehydratoimi-seksi vastaavaksi enamiiniksi.
Albert et ai. ovat esittäneet US-patenttijulkaisus-15 sa 4 363 918 synteesin yhdisteille, joilla on kaava (IX), jossa R on alempi alkyyli, R' on vety tai alempi alkyyli ja R" on vety, jossa synteesissä 1,3-asetonidikarboksyyli-hapon annetaan reagoida ClCH2C0R:n ja alemman alkyyliamiinin kanssa, edullisesti lisäten alemman alkyyliamiinin 20 vesiliuos hitaasti hapon vesiliuokseen ja lisäten sen jälkeen hitaasti l-kloori-2-alkanoni molempien lisäysten tapahtuessa edullisesti alle 20 °C:n lämpötilassa.
EP-hakemusjulkaisuissa 92 487 ja 105 664, joissa patentin hakija on Montedison S.p.A., on esitetty yhdis-25 teiden, joilla on kaava (IX), jossa R on CH3, R" on H ja R' on CH3 (EP-hakemusjulkaisu 92 487) tai H (EP-hakemusjulkaisu 105 664), valmistus antamalla 1,3-asetonidikarboksyyli-hapon tai sen alkalimetallisuolan reagoida metyyliamiinin tai halogeeniketonin (tai -aldehydin) kanssa vesiliuokses-30 sa, edullisesti lisäten halogeeniketoni vettä sisältävään metyyliamiinin ja dikarboksyylihapon seokseen.
Edellä kuvatuissa menetelmissä pyrrolopyrrolien valmistamiseksi tarvitaan suuret määrät orgaanisia liuot timia ja pyrkii syntymään tervaa, ja niitä on vaikea so-35 veltaa teolliseen mittakaavaan.
FI-patenttihakemuksessa 880 113 esitetty menetelmä mahdollistaa paljon suuremmassa määrin vesipitoisten li- 91148 9 uottimien käytön, ja sitä voidaan soveltaa helposti tuotannollisessa mittakaavassa. Sillä saavutetaan myös aikaisempia menetelmiä paremmat saannot kaavan (XII) mukaisten 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l, 2-a]pyrroli-l, 7-dikarboksylaat-5 tien kokonaissynteesissä, kuten seuraavassa esitetään.
Tämä menetelmä sisältyy viimeisenä vaiheena 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrroli-1,7-dikarboksylaattien valmistukseen di(alempi alkyyli)-l,3-asetonidikarboksylaa-teista. Tämä valmistus voidaan esittää seuraavalla reak- 10 tiokaaviolla A.
COOR COOR
\ COOR --Va,ihe...l-► vi COOR
Z'*' Vaihtoehto II f**'
o HN
15 \_ (XIV)
Vaihe 1 OH
Vaihtoehto I
^ J
^COOR COOR
2Q (XIII) f^^COOR ^__^COOR
HN^ 4- HN^ V (xv) X v ÖMs 1 \ Vaihe 2 | y .. 2
Vaihe 2 N. 1Vaihtoehto II 1
«c Vaihtoehto I N. Vaihtoehto III
I \
V
COOR
30 li il ^COOR
kj^coor r (XVI) |_v «H^y000* (XVII) V / Vaihe 3 oc Vaihe 3 N. '
Vaihtoehto I \ Vaihtoehto II
* COOR
COOR (XII) 10 joissa kaavoissa R on edellä määritelty, Ms on mesyyli ja X on halogeeni.
Tätä menetelmää on tarkemmin kuvattu Fl-patenttiha-kemuksessa 880 133. Reaktiokaaviossa A esitetyt kaavojen 5 (XVI) ja (XIII) mukaiset välituoteyhdisteet ovat myös uusia ja ovat FI-patenttihakemusten 912 709 ja vastaavasti 912 710 kohteina.
Seuraavilla ilmaisuilla, joita käytetään selitysosassa ja patenttivaatimuksissa, on alla ilmoitetut mer-10 kitykset, ellei toisin ole erikseen mainittu: "Alempi alkyyli", jota merkitään yleensä R:llä (joka voi tarkoittaa myös vetyä, vaikka se ei olekaan "alempi alkyyli"), tarkoittaa suoraa, haaroittunutta tai rengasmaista tyydyttynyttä hiilivetyryhmää, joka sisältää 1-6 15 hiiliatomia, esimerkiksi metyyliä, etyyliä, n-propyyliä, isopropyyliä, n-butyyliä, isobutyyliä, t-butyyliä, syklo-propyylimetyyliä, pentyyliä, heksyyliä, sykloheksyyliä tai vastaavaa. Edullisia alempia alkyylejä ovat metyyli, etyyli ja n-propyyli ja erityisen edullinen alempi alkyyli on 20 metyyli. Jonkin tietyn molekyylin sisältäessä useampia kuin yhden alkyyliryhmän, kukin niistä voidaan valita itsenäisesti "alemmista alkyyleistä", ellei toisin ole erikseen mainittu.
"Alempi alkanoli", "alempi alkyyliesteri" ja muut 25 samankaltaiset ilmaisut tarkoittavat alkanolia, alkyylies- teriä jne., jossa (kukin) alkyyliryhmä on edellä esitetyn määritelmän mukainen "alempi alkyyli".
"Halogeeni", jota merkitään yleensä X:llä, tarkoittaa klooria, bromia tai jodia. Edullisia halogeeneja ovat 30 kloori ja bromi.
"Aproottinen polaarinen liuotin" tarkoittaa orgaanista liuotinta, joka voi olla joko veteen sekoittumaton, kuten halogenoidut hiilivedyt, esimerkiksi metyleeniklo-ridi, kloroformi jne. tai veteen sekoittuva, kuten tetra-35 hydrofuraani, dimetoksietaani, bis(2-metoksietyyli)eette- 91148 11 ri (joka tunnetaan myös diglyyminä), dimetyyliformamidi, N-metyylipyrrolidoni, dimetyylisulfoksidi jne. Liuotin voi sisältää myös pieniä määriä aproottisia poolittomia liuottimia, kuten hiilivetyjä, esimerkiksi sykloheksaania, to-5 lueenia ja vastaavia, sillä edellytyksellä, että liuottimen ominaisuudet määräytyvät suurelta osin polaarisen liuottimen mukaan.
"Heikko emäs" tarkoittaa heikon hapon alkalimetal-li- tai maa-alkalimetallisuolaa, esimerkiksi natriumase-10 taattia, kaliumvetykarbonaattia tms. tai samankaltaisen pH:n aikaansaavaa puskuriseosta (kuten NaH2P04-Na2HP04-seos-ta).
"Voimakkailla emäksillä" tarkoitetaan sellaisia emäksiä kuin alkalimetallihydroksidit, alemmat alkoksidit, 15 steerisesti estetyt amiinit, kuten di(alempi alkyyli)amiinit ja bis[tri(alempi alkyyli)silyyli]amiinit, hydridit ja vastaavat, jotka sisältävät alkalimetalleja, joihin kuuluvat litium, natrium, kalium, rubidium ja cesium, esimerkiksi natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, kaliummetoksi-20 di, natriummetoksidi, kaliumetoksidi, natriumetoksidi, natriumhydridi, litiumdi(isopropyyli)amiini, litiumbis-(trimetyylisilyyli)amiini jne.
"Mesyyli" tai "mesylaatti", jota merkitään Msrllä, tarkoittaa erityisesti metaanisulfonyyliä, mutta sulkee 25 sisäänsä myös muut vastaavat alkyyli- ja aryylisulfonyy- lit, kuten etaanisulfonyylin, bentseenisulfonyylin, p-to-lueenisulfonyylin ja vastaavat.
"Veteen sekoittuva apuliuotin" tarkoittaa alempaa alkanolia, di(alempi alkyyli)ketonia, tetrahydrofuraania, 30 dioksaania, sulfolaania, dimetyyliformamidia tai vastaa vaa. Edullisia apuliuottimia ovat metanoli, asetoni sekä samankaltaiset C1.2-alkyylialkoholit ja -ketonit.
Lähtöaineet ia puhdistus
Dimetyyli-l,3-asetonidikarboksylaatti on kaupan 35 oleva yhdiste (Aldrich) samoin kuin 1,3-asetonidikarbok- 12 syylihappo, joka tunnetaan myös 3-oksopentaanidikarbok-syylihapona. Muita di (alempi alkyyli)-l,3-asetonidikarbok-sylaatteja voidaan valmistaa helposti joko dimetyylies-teristä tai edullisesti dikarboksyylihaposta esteröinti-5 menettelytavoin, jotka ovat alalla hyvin tunnettuja. Al-kyyliryhmien vaihtamisesta ei ole kuitenkaan mitään nimenomaista hyötyä, joten dimetyyliesteri (R - CH3) on edullinen.
Lähtöaineet ja välituotteet, joilla on kaavat 10 (XIII), (XIV) ja (XVI), voidaan haluttaessa eristää tavanomaisin menettelytavoin, joihin kuuluvat suodatus, tislaus, kiteytys, kromatografia ja vastaavat, mutta jotka eivät rajoitu näihin. Kyseiset aineet voidaan karakterisoida tavanomaisin keinoin, joihin kuuluvat fysikaaliset 15 vakiot ja spektritiedot.
Kaavan fXIII) mukaisten yhdisteiden valmistus
Vaiheessa 1 valmistetaan di(alempi alkyyli)-3-(2-halogeenietyyliamino)-2-penteenidioaatti ("halogeeni-enamiini”) di(alempi alkyyli)-l,3-asetonidikarboksylaa-20 tista antamalla sen reagoida joko suoraan 2-halogeenietyy-liamiinihydrohalogenidin kanssa tai 2-hydroksietyyliamii-nin (2-aminoetanolin) kanssa, minkä jälkeen hydroksyyli-ryhmä korvataan halogeenilla.
Vaiheessa 1, vaihtoehdossa I (joka on edullinen) 25 di(alempi alkyyli)-l,3-asetonidikarboksylaatti käsitel lään 2-halogeenietyyliamiinihydrohalogenidilla vesiliuoksessa. Liuoksen pH on edullisesti 5-12, vielä edullisemmin 5 - 8. pH:ta säädellään tavallisesti käyttämällä reaktiossa liuottimena heikon emäksen, kuten esimerkiksi 30 natriumasetaatin, vesiliuosta, mutta muitakin menetelmiä pH:n säätelemiseksi voidaan haluttaessa käyttää. Reagoivat aineet voidaan lisätä yhtäaikaisesti tai peräkkäin, miten vain halutaan, mutta 2-halogeenietyyliamiinihydro-halogenidia ei ole toivottavaa lisätä emäksiseen liuok-35 seen, ellei liuos sisällä jo asetopidikarboksylaattia,
II
91148 13 atsiridiinien muodostumisen välttämiseksi. Tavallisesti 2-halogeenietyyliamiinihydrohalogenidi ja asetonididikarb-oksylaatti liuotetaan joko yhtaikaisesti tai mainitussa järjestyksessä veteen ja liuokseen lisätään kiinteää hei-5 kkoa emästä reaktioseoksen aikaansaamiseksi. Reaktio toteutetaan edullisesti 0 -35 *C:n lämpötilassa, vielä edullisemmin suunnilleen huoneen lämpötilassa eli noin 20 -30 *C:ssa, reaktioajan ollessa edullisesti noin 15 minuutista 24 tuntiin, vielä edullisemmin noin 4-18 tuntia.
10 Välituotteena saatava di(alempi alkyyli)-3-(2-halogeeni-etyyliamino)-2-penteenidioaatti ("halogeenienamiini") tavallisesti kiteytyy ja voidaan eristää suodattamalla E-ja Z-isomeerin seoksena. Kumpikin R on edullisesti metyyli, X on edullisesti Br tai Cl ja pH:n säätelemiseen käy-15 tetään edullisesti natriumasetaattia.
Vaiheessa 1, vaihtoehdossa II di(alempi alkyyli)- 1,3-asetonidikarboksylaatti käsitellään 2-hydroksietyyli-amiinilla (2-aminoetanolilla) aproottisessa polaarisessa liuottimessa hydroksienamiinin (XIV) aikaansaamiseksi, 20 joka yhdiste muunnetaan sitten mesyylienamiinin (XV) kautta halogeenienamiiniksi (XIII). Muuntaminen voi päättyä mesyylienamiinivaiheeseen ja mesyylienamiini voidaan haluttaessa syklisoida suoraan (vaihe 2, vaihtoehto II). Tavallisesti dikarboksylatti liuotetaan liuottimeen ja tu-25 lokseksi saatavaan liuokseen lisätään hitaasti 2-hydrok-sietyyliamiini ja reaktion aikana muodostunut vesi poistetaan atseotrooppisella tislauksella. Vaikka hydroksiena-miini voidaan muodostaa vähemmän rajoittavissa olosuhteissa (ks. esimerkiksi US-patenttijulkaisu 4 089 969), seu-30 raavaan reaktioon vaaditaan vedetön hydroksienamiiniliuos ja siksi on tarkoituksenmukaista toteuttaa hydroksienamiinin muodostus aproottisessa väliaineessa. Tulokseksi saatava liuos sisältää hydroksienamiinin E- ja Z-isomeerin seoksen ja sitä voidaan käyttää puhdistamattomana seuraa-35 vassa vaiheessa. Kuten vaiheen 1 vaihtoehdossa I:kin edul- 14 linen R-ryhmä on metyyli. Eräs edullinen liuotin on di-kloorimetaani.
Hydroksienamiini (XIV) esteröinti mesyylikloridil-la orgaanisen emäksen, kuten esimerkiksi tertiaarisen ami-5 inin ja mahdollisesti aproottisen polaarisen liuottimen ollessa mukana toteutetaan noin -10 °C:n ja huoneen lämpötilan, edullisesti noin 0 °C:n ja 10 eC:n, välillä olevassa lämpötilassa. Tertiaarinen amiini on tarkoituksenmukaista lisätä edellisestä reaktiosta peräisin olevaan li-10 uokseen, joka on jäähdytetty asianmukaiseen lämpötilaan ja mesyylikloridi lisätään tulokseksi saatavaan liuokseen hitaasti noin 0,5 - 10 tunnin, tavallisesti noin 2-5 tunnin, aikana. Syntyvän mesyylienamiinin (XV) liuokseen lisätään vettä ja orgaanisesta faasista poistetaan liuo-15 tin, jolloin saadaan mesyylienamiinin (XV) E- ja Z-isomee-rin seos, jota voidaan käyttää seuraavassa reaktiossa ilman lisäpuhdistusta, joskin puhdistaminen on edullista, mikäli mesyylienamiini on tarkoitus syklisoida suoraan muuntamatta sitä ensin halogeenienamiiniksi.
20 Mesyylienamiini (XV) muunnetaan vastaavaksi halo geenienamiiniksi (XIII) antamalla sen reagoida vedettömän alkalimetallihalogenidin, edullisesti -bromidin tai -jo-didin, esimerkiksi natriumjodidin, litiumbromidin tms. kanssa aproottisessa polaarisessa liuottimessa noin huo-25 neen lämpötilan ja liuottimen kiehumispisteen, esimerkiksi noin 30 - 100 °C:n välillä olevassa lämpötilassa 1-30 tuntia, esimerkiksi 5-20 tuntia, reaktioajan määräytyessä reagenssien ja reaktiolämpötilan mukaan. Halogeeniena-miini (XIII) voidaan eristää helposti lisäämällä reaktio-30 seokseen vettä, pesemällä orgaaninen faasi ja poistamalla liuotin, jolloin saadaan halogeenienamiinin E- ja Z-iso-meerin seos, joka saattaa olla tarkoituksenmukaista puhdistaa uudelleen kiteyttämällä.
Vaiheessa 3, vaihtoehdossa I muodostetaan pyrrolo-35 pyrrolin pyrrolirengas antamalla syklisen enamiinin (XVII) 91148 15 reagoida 2-halogeeniasetaldehydin, XCH2CHO, jossa X on edellä esitetyn määritelmän mukainen, kanssa. Prosessi toteutetaan edullisesti vesiliuoksessa pH:ssa 4,5 - 10, vielä edullisemmin pH:ssa 5 -8,5. Reaktio toteutetaan edul-5 lisesti 15 - 35 °C:ssa, vielä edullisemmin suunnilleen huoneen lämpötilassa, reaktioajan ollessa noin 1-10 tuntia, edullisesti 2-5 tuntia. X on edullisesti Br ja pH:n säätely toteutetaan edullisesti sisällyttämällä liuokseen heikkoa emästä, esimerkiksi natriumasetaattia tai natrium-10 vetykarbonaattia. Prosessi toteutetaan edullisesti niin, että mukana on 10 - 50 tilavuus-% jotakin veteen sekoittuvaa apuliuotinta, kuten metanolia.
Tavallisesti syklinen enamiini (XVII) lisätään 2-halogeeniasetaldehydiä ja heikkoa emästä sisältävään vesi-15 liuokseen. Mukaan lisätään edullisesti myös veteen sekoittuvaa apuliuotinta. Seosta sekoitetaan sopiva aika ja tulokseksi saatava yhdiste, joka vastaa kaavaa (XII), voidaan eristää reaktioseoksesta esimerkiksi haihduttamalla liuotin ja haluttaessa puhdistaa. 2-halogeeniasetaldehydi 20 voidaan hankkia kaupallisesti tai valmistaa mitä tahansa haluttua tietä käyttäen. Edullisen 2-bromiasetaldehydin tapauksessa esimerkkejä valmistusmenetelmistä ovat 2-bro-miasetaldehydidi(alempi alkyyli)asetaalin, (alempi alkyy-li)(1,2-dibromietyyli Jeetterin, 1,2-di-bromietyyliasetaa-25 tin jne. hydrolysointi hapolla, jotka kukin hydrolyysi johtavat 2-bromiasetaldehydin vesiliuokseen.
Haluttaessa saada aikaan dikarboksyylihappo (XII, R « H) diesteri voidaan hydrolysoida tavanomaisin kemiallisin keinoin, ts. antamalla sen reagoida voimakkaan emäk-30 sen kanssa esteriryhmien poistamiseksi ja käsittelemällä tuote hapolla dikarboksyylihapon muodostamiseksi. Diesteri liuotetaan alkalimetallihydroksidin tai -karbonaatin vesiliuokseen, esimerkiksi natriumhydroksidiliuokseen, joka voi sisältää myös jotakin veteen sekoittuvaa apuliuo-35 tinta, esimerkiksi metanolia, noin huoneen lämpötilan ja 16 liuottimen kiehumispisteen välillä olevassa lämpötilassa, ja niiden annetaan reagoida noin 0,5 -24 tuntia, esimerkiksi 1-4 tuntia. Jäähdytetty liuos tehdään sitten happamaksi vahvan hapon vesiliuoksella, esimerkiksi 5 25-%:isella suolahapolla ja dikarboksyylihappo saostuu ja voidaan poistaa suodattamalla. Karboksyylihappo voidaan puhdistaa tavanomaisin keinoin, erityisen kätevästi kiteyttämällä se uudelleen vesiliuoksesta. Hydrolysointi voidaan toteuttaa eristettyä ainetta käyttäen, mutta on 10 tarkoituksenmukaista toteuttaa edellä kuvatussa syklisoin-tireaktiossa syntynyttä liuosta käyttäen. Voidaan esimerkiksi lisätä liuokseen vettä ja poistaa ainakin osa ap-roottisesta, polaarisesta liuottimesta tislaamalla ja tulokseksi saatavaan pyrrolopyrrolidiesteriliuokseen voidaan 15 lisätä suoraan voimakasta emästä, esimerkiksi natriumhyd-roksidia ja vieläosa liuottimesta voidaan (haluttaessa tai tarvittaessa) poistaa ja liuokseen voidaan lisätä vahvan hapon vesiliuosta, esimerkiksi 35-%:ista suolahappoa. Dikarboksyylihappo saostuu liuoksesta ja voidaan poistaa 20 suodattamalla. Dikarboksyylihappo voidaan puhdistaa tavanomaisin kemiallisin keinoin, erityisen kätevästi kiteyttämällä se uudelleen vesiliuoksesta.
Seuraavat esimerkit valaisevat tätä keksintöä. Esimerkit 1-3 kuvaavat kaavan (XVII) mukaisen yhdisteen 25 valmistusta ja esimerkit 4 ja 5 kuvaavat menetelmää, jossa keksinnön mukaista välituoteyhdistettä käytetään.
Esimerkki 1
Dimetyyli-3- (2-bromietyyliamino) -2-penteenidioaatin (XIII) valmistus (vaihe 1 - vaihtoehto I) 30 A. 2-bromietyyliamiinihydrobromidi (12,35 g, 60 mmol) liuotettiin huoneen lämpötilassa (20 °C) ja samalla sekoittaen veteen (30 ml) ja liuokseen lisättiin dimetyy-li-l,3-asetonidikarboksylaattia (10,0 g, 57 mmol). 5-10 minuutin kuluttua lisättiin kiinteää vedetöntä natriumase-35 taattia (14,35 g, 175 mmol) ja sekoittamista jatkettiin.
91148 17
Noin 80 minuutin kuluttua alkoi dimetyyli-3-(2-bromietyy-liamino)-2-penteenidioaatin saostuminen ja liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 17 tuntia. Sakea liete laimennettiin kylmällä vedellä (20 ml), sitä seisotettiin 5 0-5 °C:ssa 30 minuuttia, se suodatettiin ja sakka pes tiin kylmällä (0-5 eC) vedellä (50 ml) ja kuivattiin vakiopainoon, jolloin saatiin 13,9 g (saanto 86 %) dime-tyyli-3- (2-bromietyyliamino) - 2-penteenidioaatt ia valkoisena kiinteänä aineena, sp. 71 - 72 °C. NMR (CDC13): 6 8,80 10 (1H, leveä singletti); 4,60 (1H, singletti); 3,85 (3H, singletti); 3,77 (3H, singletti); 3,35 - 3,72 (4H, leveä multipletti); 3,25 (2H, singletti).
B. Korvattaessa tämän esimerkin A-osan mukaisessa prosessissa 2-bromietyyliamiinihydrobromidi 2-kloorietyy-15 liamiinihydrokloridilla (7,0 g, 60 mmol) saatiin 10,8 g (saanto 80 %) dimetyyli-3-(2-kloorietyyliamino)-2-pentee-nidioaattia valkoisena kiinteänä aineena, sp. 75 - 76 °C.
NMR (CDC13) 6: 8,80 (1H, leveä singletti); 4,60 (1H, singletti); 3,75 (3H, singletti); 3,65 (3H, singletti); 3,60 20 (4H, multipletti); 3,27 (2H, singletti).
Esimerkki 2
Dimetyyli-3-(2-bromietyyliamino)-2-penteenidioaa- tin (XIII) valmistus (vaihe 1 - vaihtoehto II) A. Kolmikaulaiseen 3 litran pulloon, joka sisälsi 25 sekoitussauvan ja oli varustettu lämpömittarilla, palautus jäähdyttimessä olevalla vedenerottimella ja tiputus-suppilolla, laitettiin dimetyyli-1,3-asetonidikarboksy-laattia (196,1 g, 1,13 mol) ja pullo huuhdottiin sen jälkeen typellä. Erotin täytettiin dikloorimetaanilla ja ja 30 pulloon lisättiin dikloorimetaania (800 ml). Tiputussuppi-lon kautta lisättiin etanoliamiini (68,8 g, 1,13 mol) 10 minuutin aikana ja seos lämmitettiin 30 °C:seen. Seosta refluksoitiin sitten 24 tuntia, jonka ajan kuluttua ohut-kerroskromatografia osoitti dikarboksylaattia olevan jäl-35 jellä hyvin vähän ja erottimeen oli kerääntynyt 20 ml vettä.
18
Dimetyyli-3-(2-hydroksietyyliamino)-2-penteenidio-aatti-liuos jäähdytettiin 0 eC:seen ja siihen lisättiin yhdessä erässä trietyyliamiini (235 ml, 170,6 g, 1,69 mol). Tiputussuppilon kautta lisättiin pisaroittain 3,75 5 tunnin aikana metaanisulfonyylikloridi (168,8 g, 1,47 mol) lämpötilan kohotessa 5-7 °C:seen. Lisättäessä viimeiset 10 ml metaanisulfonyylikloridia väriltään keskikeltainen liete tummeni kellanoranssiksi. Seosta sekoitettiin 0 °C:ssa kaksi lisätuntia ja siihen lisättiin vettä 10 (250 ml). Orgaaninen faasi pestiin vedellä (4 x 500 ml) ja kylläisellä natriumkloridiliuoksella (250 ml) ja sitä kuivattiin yön yli vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Suodatuksen jälkeen liuottimet haihdutettiin pyöröhaihdutti-mella alennetussa paineessa ja 50 °C:n lämpötilassa, jol-15 loin saatiin 310,0 g (saanto 93 %) dimetyyli-3-(2-metaani-sulfonyylietyyliamino)-2-penteenidioaattia punaisena öljynä. Tarvittaessa tai haluttaessa mesyylienamiini voidaan tässä vaiheessa puhdistaa ja muuntaa halogeenienamiiniksi seuraavalla menetelmällä tai käyttää suoraan vaiheessa 2, 20 vaihtoehdossa 11.
Kolmikaulaiseen 2 litran pulloon, joka oli varustettu mekaanisella sekoittimellä, lämpömittarilla ja palautus jäähdyttimellä, lisättiin dimetyyli-3-(2-metaani-sulfonyylietyyliamino)-2-penteenidioaattia (156,3 g, 529 25 mmol). Lisättiin dikloorimetaania (750 ml) ja seosta sekoitettiin, kunnes mesylaatti oli liuennut täydellisesti, lisättiin vedetöntä litiumbromidia (69,0 g, 794 mmol) ja seosta sekoitettiin 35 °C:ssa 19 tuntia. Seos jäähdytettiin 0 °C:seen, siihen lisättiin vettä (250 ml) ja sen 30 jälkeen sitä sekoitettiin viisi minuuttia ja faasit erotettiin. Orgaaninen faasi pestiin vedellä (3 x 250 ml) ja kylläisellä natriumkloridiliuoksella (150 ml) ja sitä kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla 15 minuuttia. Haihdutettaessa liuotin pyöröhaihduttimella alennetussa 35 paineessa (50 °C), saatiin 128,4 g epäpuhdasta dimetyyli- li 91148 19 3-(2-bromietyyliamino)-2-penteenidioaattia keltaisena öljynä, joka jähmettyi nopeasti keltaiseksi kiinteäksi aineeksi. Epäpuhdas aine puhdistettiin uuttamalla se kiehuvaan heksaaniin (5 x 750 ml) ja kiteyttämällä se uudel-5 leen heksaanista ja jäänteet uutettiin astiasta ja kiteytettiin uudelleen, jolloin saatiin yhteensä 90,8 g (saanto 61,2 %) dimetyyli-3-(2-bromietyyliamino)-2-penteeni- dioaattia valkoisina neulasina. CDCl3:ssa ajettu NMR-spekt-ri osoitti Z- ja E-isomeerin suhteeksi 19:1 ja CDCl3-liuok-10 sen uusintamittaus kolme vuorokautta myöhemmin osoitti Z-ja E-isomeerin suhteeksi 4:1. Näitä kahta isomeeriä ei erotettu.
B. Samalla tavalla kuin tämän esimerkin A-osassa saatiin käytettäessä litiumbromidin tilalla natriumjodi- 15 dia ja dikloorimetaanin tilalla asetonia tai asetonitrii-liä kaikissa tapauksissa epäpuhdasta dimetyyli-3-(2-jodi-etyyliamino)-2-penteenidioaattia vaaleanruskeana Öljynä, joka voitiin puhdistaa tavanomaisin menetelmin.
C. Korvattaessa litiumbromidi litiumkloridilla ja 20 käytettäessä samanlaista menettelytapaa kuin tämän esimerkin A-osassa, saadaan dimetyyli-3-(2-kloorietyyliamino)- 2-penteenidioaattia.
Esimerkki 3
Metyyli-3-metoksikarbonyyli-2-pyrrolidinylideeni-25 karboksylaatin (XVII) valmistus (vaihe 2 - vaih toehto II) A. (Vaihtoehto II) 100 ml:n pulloon, joka sisälsi sekoitussauvan, lisättiin dimetyyli-3-(2-bromietyyliami-no)-2-penteenidioaattia (5,00 g, 17,8 mmol). Sen jälkeen 30 lisättiin dikloorimetaania (50 ml) ja seosta sekoitettiin, kunnes liukeneminen oli täydellistä. Liuokseen lisättiin vähitellen 18 minuutin aikana natriummetoksidi (1,92 g, 35,5 mmol), jolloin kehittyi hiukan lämpöä. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 23 tuntia, jonka jälkeen 35 se uutettiin vedellä (4 x 50 ml) ja kylläisellä natrium- 20 kloridiliuoksella (50 ml) ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Haihdutettaessa liuottimet pyöröhaih-duttimellä, saatiin 2,27 g vaaleankeltaista kiinteää ainetta, joka jaettiin preparatiivisen ohutkerroskromato-5 grafian avulla kolmeksi komponentiksi. Päätuote kiteytettiin uudelleen heksaanista, jolloin saatiin kiteistä metyyli- (Z)-3-metoksikarbonyyli-2-pyrrolidinylideenikarbok-sylaattia, sp. 84 - 85 eC. NMR (CDC13) 6: 7,8 - 8,0 (1H, leveä singletti); 4,70 (1H, dupletti, J = 0,67 Hz); 3,75 10 (3H, singletti); 3,64 (3H, singletti); 3,5 - 3,8 (3H, mul- tipletti); 2,1 - 2,5 (2H, multipletti).
Yksi vähäisempi tuote, metyyli-(E)-3-metoksikarbo-nyyli-2-pyrrolidinylideenikarboksylaatti, eristettiin öljynä. NMR (CDC13) 6: 7,8 - 8,0 (1H, leveä singletti); 4,64 15 (1H, singletti); 4,08 (1H, dupletti, J = 11 Hz); 3,77 (3H, singletti); 3,65 (3H, singletti); 3,55 (1H, dupletti, J = 11 Hz); 3,5 - 3,9 (1H, multipletti); 2,0 - 2,4 (2H, multipletti ).
Toinen hyvin vähäinen tuote, dimetyyli-3-(1-atsi-20 ridinyyli)-2-penteenidioaatti, eristettiin öljynä.
B. (Vaihtoehto II) Liuokseen, joka sisälsi dimetyy-li-3-(2-kloorietyyliamino)-2-penteenidioaattia (4,71 g, 20 mmol) dikloorimetaanissa (50 ml), lisättiin huoneen lämpötilassa neljässä yhtä suuressa erässä 45 minuutin aikana 25 natriummetoksidi (1,62 g, 30 mmol). Reaktioseosta, joka oli muuttunut jossakin määrin keltaiseksi ja jossa oli muodostunut hiukan sakkaa, sekoitettiin 27 tuntia, jonka jälkeen se käsiteltiin tuotteen eristämiseksi tämän esimerkin A-osassa kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 2,8 g 30 keltaista öljyä, jonka todettiin preparatiivisen ohutker-roskromatografian ja NMR-spektrien perusteella sisältävän metyyli-(Z)- ja -(E)-3-metoksikarbonyyli-2-pyrrolidinyyli-deenikarboksylaattia.
C. (Vaihtoehto II) Liuokseen, joka sisälsi dimetyy- 35 li-3-(2-jodietyyliamino)-2-penteenidioaattia (3,3 g, 10 91148 21 mmol) tetrahydrofuraanissa (tislattu, 20 ml), lisättiin tetrabutyyliammoniumbromidia (0,32 g, 1 mmol) ja natrium-hydroksidirakeita (0,41 g, 10,3 mmol) ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 5,5 tuntia, jona 5 aikana se muuttui kalkinväriseksi. Lisättiin dikloorime-taania (30 ml) ja vettä (20 ml) ja seosta sekoitettiin viisi minuuttia, jolloin muodostui vaaleanruskea, vettä sisältävä yläkerros ja vaaleankeltainen, orgaaninen alakerros. Orgaaninen kerros erotettiin ja vesikerros pes-10 tiin dikloorimetaanilla (2 x 20 ml). Pesuliuokset yhdistettiin orgaaniseen kerrokseen ja yhdistetty orgaaninen faasi pestiin vedellä (2 x 20 ml) ja kylläisellä natrium-kloridiliuoksella (20 ml). Poistettaessa liuottimet pyörö-haihduttimella saatiin 1,8 g (saanto 90 %) vaaleanruskeaa 15 öljyä, joka jähmettyi seisoessaan. Ohutkerroskromatogra-fia ja NMR-spektrit osoittivat sen sisältävän suurimmaksi osaksi metyyli-(Z)-3-metoksikarbonyyli-2-pyrrolidinyli-deenikarboksylaattia ja pienemmän määrän metyyli-(E)-me-toksikarbonyyli-2-pyrrolidinylideenikarboksylaattia sekä 20 hyvin pienen määrän eliminaatioreaktiotuotetta, dimetyyli- 3-(vinyyliamino)-2-penteenidioaattia.
D. (Vaihtoehto III) Kolmikaulaiseen 1 litran pulloon, joka oli huuhdottu typellä ja varustettu sekoitus-sauvalla ja palautusjäähdyttimellä, lisättiin natriumhydr-25 oksidia (32,00 g, 800 mmol) ja vettä (32,0 ml) ja niitä sekoitettiin, kunnes natriumhydroksidi oli liuennut täydellisesti. Sitten lisättiin dikloorimetaania (640 ml) ja sen jälkeen dimetyyli-3-(2-metaanisulfonyylietyyliamino)-2-penteenidioaattia (40,12 g, 136 mmol) ja tetrabutyyli-30 ammoniumbromidia (6,57 g, 20 mmol). Reaktioseosta refluk-soitiin seitsemän tuntia, jonka ajan mentyä ohutkerroskro-matografia paljasti pienen määrän mesyylienamiinilähtö-ainetta olevan vielä jäljellä. Tästä syystä reaktioseosta sekoitettiin vielä 14 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä 35 jälkeen ohutkerroskromatografia osoitti, ettei mesyyli- 22 enamiinia ollut enää jäljellä ja seos pestiin vedellä (3 x 200 ml) ja kylläisellä natriumkloridiliuoksella (200 ml) ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, jolloin saatiin keltainen liuos. Haihdutettaessa liuotin pyörö-5 haihduttimella alennetussa paineessa, saatiin punaista kevytliikkeistä nestettä, joka tislattiin (Kugelrohr, 0,3 mmHg, 50 - 55 eC), jolloin saatiin 19,74 g (saanto 72,9 %, tislattuna) metyyli-(Z )-ja -(E)-3-metoksikarbonyyli-2-pyr-rolidinylideenikarboksylaatin seosta kirkkaana värittö-10 mänä öljynä.
Esimerkki 4
Dimetyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l, 2-a]pyrroli-l, 7- dikarboksylaatin (XII) valmistus (vaihe 3) A. 2-bromiasetaldehydidimetyyliasetaalia (1,70 g, 15 10 mmol), vetybromidihappoa (48,5-%:inen, 0,25 ml, 2 mmol) ja vettä (2,5 ml) refluksoitiin 75 minuuttia 2-bromiaset-aldehydiliuoksen aikaansaamiseksi. Liuos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja siihen lisättiin natriumasetaattia (0,50 g). Tulokseksi saatu liuos lisättiin kolmen tunnin 20 aikana seokseen, joka sisälsi metyyli-3-metoksikarbonyyli-2-pyrrolidinylideenikarboksylaattia (1,00 g, 5 mmol), natriumasetaattia (3,10 g) ja vettä (2 ml) metanolissa (10 ml) ja jota sekoitettiin. Seosta sekoitettiin yksi tunti lisää ja sen jälkeen suurin osa liuottimista poistettiin 25 alipaineessa haihduttamalla. Jäännös liuotettiin dikloori- metääniin (100 ml) ja liuos pestiin natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella (2 x 25 ml) ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Poistettaessa liuotin haihduttamalla saatiin 1,26 g epäpuhdasta dimetyyli-1,2-dihydro-3H-pyrro-30 lo[l,2-a]pyrroli-l,7-dikarboksylaattia, joka puhdistettiin kromatografiällä, jolloin saatiin 0,825 g (74 %) mainittua yhdistettä.
B. (Vaihtoehto II) Korvattaessa 2-bromiasetaldehy-didietyyliasetaali2-klooriasetaldehydidietyyliasetaalilla 35 ja käytettäessä samanlaista menettelytapaa kuin tämän esi- 91148 23 merkin D-osassa, saadaan dimetyyli-1,2-dihydro-3H-pyrro-lo[l,2-a]pyrroli-l,7-dikarboksylaattia.
Esimerkki 5 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli-l,7-dikarbok-5 syylihapon (XII) valmistus A. Dimetyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli- 1,7-dikarboksylaattia (1,26 g, 5 mmol) ja natriumhydroksi-dia (1,00 g, 25 mmol) refluksoitiin vedessä (10 ml) yksi tunti. Tulokseksi saatu liuos jäähdytettiin 0 °C:seen ja 10 sen pH säädettiin arvoon 1 suolahapolla (12M). 1,2-dihy-dro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrroli-1,7-dikarboksyylihappo (0,70 g, saanto 71,4 %) kerättiin talteen suodattamalla ja kuivattiin.
Claims (4)
1. Yhdiste, jolla on kaava (XVII)
5 COOR Jl COOR ΗΝ"^γ-- (XVII) 10 jossa kumpikin R on itsenäisesti alempi alkyyli.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että kumpikin R on CH3.
3. Menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava (XVII) COOR 20 1 _ COOR (XVII) 25 jossa kumpikin R on toisistaan riippumatta alempi alkyyli, tunnettu siitä, että (a) yhdiste, jolla on kaava (XIII) 30 /C00R ^Jl^^COOR HN 35 x \ (XIII) II 91148 25 jossa R on edellä määritelty ja X on halogeeni, saatetaan reagoimaan vahvan emäksen kanssa aproottisessa polaarisessa liuottimessa tai (b) yhdiste, jolla on kaava (XV) 5 COOR CCOOR (XV) HN 10 '—i OMs jossa Ms on mesyyli, saatetaan reagoimaan faasinsiirto-katalysaattorin ja vahvan emäksen kanssa aproottisessa 15 liuottimessa.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kumpikin R on CH3 ja X on Br tai Cl. 26
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US310487 | 1987-01-14 | ||
| US07/003,104 US4849526A (en) | 1987-01-14 | 1987-01-14 | Process for preparing (±)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-A]pyrrole-1,7-dicarboxylates |
| US316287 | 1987-01-14 | ||
| US07/003,162 US4835288A (en) | 1987-01-14 | 1987-01-14 | Process for preparing (+)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1,7-dicarboxylates |
| FI880133A FI90344C (fi) | 1987-01-14 | 1988-01-13 | Menetelmä 1,2-dihydro-3H-pyrrolo/1,2-a/pyrroli-1,7-dikarboksylaatin ja vastaavan dikarboksyylihapon valmistamiseksi |
| FI880133 | 1988-01-13 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI930320L FI930320L (fi) | 1993-01-26 |
| FI930320A0 FI930320A0 (fi) | 1993-01-26 |
| FI91148B true FI91148B (fi) | 1994-02-15 |
| FI91148C FI91148C (fi) | 1994-05-25 |
Family
ID=27241258
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI912709A FI92488C (fi) | 1987-01-14 | 1991-06-05 | Menetelmä 1,2-dihydro-3H-pyrrolo/1,2-a/pyrroli-1,7-dikarboksyylihapon ja sen di(alempi alkyyli)esterien valmistamiseksi |
| FI912710A FI95242C (fi) | 1987-01-14 | 1991-06-05 | Menetelmä pyrrolijohdannaisten diesterien valmistamiseksi ja menetelmässä käyttökelpoiset välituotteet |
| FI930320A FI91148C (fi) | 1987-01-14 | 1993-01-26 | Alkyyli-3-alkoksikarbonyyli-2-pyrrolidinylideenikarboksylaatteja ja menetelmä niiden valmistamiseksi |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI912709A FI92488C (fi) | 1987-01-14 | 1991-06-05 | Menetelmä 1,2-dihydro-3H-pyrrolo/1,2-a/pyrroli-1,7-dikarboksyylihapon ja sen di(alempi alkyyli)esterien valmistamiseksi |
| FI912710A FI95242C (fi) | 1987-01-14 | 1991-06-05 | Menetelmä pyrrolijohdannaisten diesterien valmistamiseksi ja menetelmässä käyttökelpoiset välituotteet |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FI (3) | FI92488C (fi) |
-
1991
- 1991-06-05 FI FI912709A patent/FI92488C/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-06-05 FI FI912710A patent/FI95242C/fi not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-01-26 FI FI930320A patent/FI91148C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI91148C (fi) | 1994-05-25 |
| FI912710A0 (fi) | 1991-06-05 |
| FI95242C (fi) | 1996-01-10 |
| FI95242B (fi) | 1995-09-29 |
| FI92488B (fi) | 1994-08-15 |
| FI930320L (fi) | 1993-01-26 |
| FI92488C (fi) | 1994-11-25 |
| FI930320A0 (fi) | 1993-01-26 |
| FI912709A0 (fi) | 1991-06-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK171641B1 (da) | Disubstituerede prolinderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og deres anvendelse | |
| FI91148B (fi) | Alkyyli-3-alkoksikarbonyyli-2-pyrrolidinylideenikarboksylaatteja ja menetelmä niiden valmistamiseksi | |
| WO2010004198A2 (fr) | Derives anticancereux, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| US4873340A (en) | Process for preparing 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-A]pyrrole-1,1-dicarboxylates | |
| US4874871A (en) | Process for preparing (+)-2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid and related compounds | |
| FI90344C (fi) | Menetelmä 1,2-dihydro-3H-pyrrolo/1,2-a/pyrroli-1,7-dikarboksylaatin ja vastaavan dikarboksyylihapon valmistamiseksi | |
| US4041077A (en) | N-benzyl-2,2-dimethoxy-acetamides | |
| US4835288A (en) | Process for preparing (+)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1,7-dicarboxylates | |
| US4988822A (en) | Intermediates for preparing 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo(1,2-A)pyrrole-1,1-dicarboxylates | |
| US4849526A (en) | Process for preparing (±)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-A]pyrrole-1,7-dicarboxylates | |
| US4937368A (en) | Process for preparing (+)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-A]pyrrole-1,7-dicarboxylates | |
| US4874872A (en) | Process for preparing (+)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-A]pyrrole-1,7-dicarboxylates | |
| EP1211239A1 (en) | Process for the preparation of 2,3-dihydroazepine compounds | |
| US4141895A (en) | Hydroxyquinazolines and their use as intermediates for pharmaceutical agents | |
| IE914290A1 (en) | Process for the preparation of insecticidal, acaricidal and¹molluscicidal 2-halopyrrole-3-carbonitrile compounds | |
| KR0140134B1 (ko) | 피롤리진 유도체의 제조방법 | |
| NO841021L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av imidazolinderivater | |
| Schweizer et al. | Reactions of azines. 14. Preparation of 5H, 7H-pyrazolo [1, 5-d][2, 4] benzoxazepin-7-ones | |
| CA2039114A1 (fr) | Derives de la 4h-pyrrolo[1,2-a]thieno[2,3-f]diazepine[1,4], leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| US5021587A (en) | Synthesis of N,3,4-trisubstituted-3-azoline-2-ones | |
| KR100460414B1 (ko) | 1-치환피롤-3-카르복실산유도체의제조방법 | |
| NZ235283A (en) | Substituted pyrrole derivatives as synthesis intermediates | |
| Zhang | I. Bis (arylthio) carbenes: Generation and reactions with vinyl isocyanates. II. Studies toward the total synthesis of stenine | |
| NO174583B (no) | Nye pyrrolidinderivater og fremgangsmaate for deres fremstilling | |
| NO173828B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 1,2-dihydro-3h-pyrrolo-(1,2-a)-pyrrol-1,7-dicarboxylsyre og dennes lavere dialkylestere |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MA | Patent expired |