NO174583B - Nye pyrrolidinderivater og fremgangsmaate for deres fremstilling - Google Patents
Nye pyrrolidinderivater og fremgangsmaate for deres fremstilling Download PDFInfo
- Publication number
- NO174583B NO174583B NO903993A NO903993A NO174583B NO 174583 B NO174583 B NO 174583B NO 903993 A NO903993 A NO 903993A NO 903993 A NO903993 A NO 903993A NO 174583 B NO174583 B NO 174583B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- reaction
- solvent
- dimethyl
- mixture
- hours
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 16
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 title claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 37
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- FKCMADOPPWWGNZ-YUMQZZPRSA-N [(2r)-1-[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]pyrrolidin-2-yl]boronic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1B(O)O FKCMADOPPWWGNZ-YUMQZZPRSA-N 0.000 claims 1
- OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N [CH2]CC Chemical group [CH2]CC OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 39
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- -1 pyrroyl Chemical group 0.000 description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 23
- 239000002585 base Substances 0.000 description 23
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 11
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 10
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 7
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NMPVEAUIHMEAQP-UHFFFAOYSA-N 2-Bromoacetaldehyde Chemical compound BrCC=O NMPVEAUIHMEAQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RNJOKCPFLQMDEC-UHFFFAOYSA-N 4(R),8-dimethyl-trans-2-nonenoyl-CoA Chemical compound COC(=O)CC(=O)CC(=O)OC RNJOKCPFLQMDEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- RQGPLDBZHMVWCH-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[3,2-b]pyrrole Chemical group C1=NC2=CC=NC2=C1 RQGPLDBZHMVWCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XHHPPESHFGNBLU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-iodoethyl)pyrrole Chemical compound ICCN1C=CC=C1 XHHPPESHFGNBLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OXTNCQMOKLOUAM-UHFFFAOYSA-N 3-Oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)CC(O)=O OXTNCQMOKLOUAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- IHNUPTVSVQDSHW-UHFFFAOYSA-N dimethyl 3-(2-methylsulfonylethylamino)pent-2-enedioate Chemical compound COC(=O)CC(=CC(=O)OC)NCCS(C)(=O)=O IHNUPTVSVQDSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSIUFWMDOOFBSP-UHFFFAOYSA-N 2-azanylethanol Chemical compound NCCO.NCCO BSIUFWMDOOFBSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- OXTNCQMOKLOUAM-UHFFFAOYSA-L 3-oxopentanedioate Chemical compound [O-]C(=O)CC(=O)CC([O-])=O OXTNCQMOKLOUAM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- HEOZYYOUKGGSBJ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methoxybenzoyl)-2,3-dihydro-1h-pyrrolizine-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=C2N1CCC2C(O)=O HEOZYYOUKGGSBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000023 Kugelrohr distillation Methods 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTJHMNIHFZWZIJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl 3-(2-chloroethylamino)pent-2-enedioate Chemical compound COC(=O)CC(NCCCl)=CC(=O)OC XTJHMNIHFZWZIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 230000029219 regulation of pH Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- XVOUMQNXTGKGMA-OWOJBTEDSA-N (E)-glutaconic acid Chemical compound OC(=O)C\C=C\C(O)=O XVOUMQNXTGKGMA-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- UXPDRIMBYCEVCO-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(Br)CBr UXPDRIMBYCEVCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRXHANOJNVGVGC-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(4-ethoxyphenyl)thiourea Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1NC(=S)NC1=CC=C(OCC)C=C1 PRXHANOJNVGVGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVNBPFCIKDDTSM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-pyrrolizine-1,7-dicarboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(O)=O)=C2C(C(=O)O)CCN21 YVNBPFCIKDDTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-acetaldehyde Chemical compound ClCC=O QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZUQPOLAEFBJJH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC=C1Cl SZUQPOLAEFBJJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONRREFWJTRBDRA-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanamine;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CCCl ONRREFWJTRBDRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEZAHTYEQSVVEH-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC=C1F GEZAHTYEQSVVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBWYZLANPMFDMN-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(=O)N(C)C ZBWYZLANPMFDMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGEIMYMVLYZNRJ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 CGEIMYMVLYZNRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTBUOELAGCAPRA-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CCCCC1=CC=CC(C(=O)N(C)C)=C1 LTBUOELAGCAPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSXDHOISXRKLGG-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 JSXDHOISXRKLGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKUPPISUFOVTKA-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)N(C)C)=C1 GKUPPISUFOVTKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRRVYBRXLUEEJP-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 BRRVYBRXLUEEJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FARSXMMESQDZMY-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 FARSXMMESQDZMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGCZZBNYWGNPFS-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CCOC1=CC=C(C(=O)N(C)C)C=C1 BGCZZBNYWGNPFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXAPQNRCIDEHAG-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CCC1=CC=C(C(=O)N(C)C)C=C1 CXAPQNRCIDEHAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUOGEPIJFRZXIN-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 NUOGEPIJFRZXIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000248349 Citrus limon Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 229950004699 anirolac Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- DZIUBZBUCNXSDD-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2,3-dihydro-1h-pyrrolizine-1,7-dicarboxylate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=C2C(C(=O)OC)CCN21 DZIUBZBUCNXSDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDODTTVSWQHXIO-UHFFFAOYSA-N dimethyl 3-(2-hydroxyethylamino)pent-2-enedioate Chemical compound COC(=O)CC(NCCO)=CC(=O)OC RDODTTVSWQHXIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJPQVQPOJMPGY-UHFFFAOYSA-N dimethyl 3-(2-iodoethylamino)pent-2-enedioate Chemical compound COC(=O)CC(NCCI)=CC(=O)OC OKJPQVQPOJMPGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFFBLJGBVFYMOE-UHFFFAOYSA-N dimethyl 3-(aziridin-1-yl)pent-2-enedioate Chemical compound COC(=O)CC(=CC(=O)OC)N1CC1 FFFBLJGBVFYMOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIIUCBXSPPCKPT-UHFFFAOYSA-N dimethyl 3-(ethenylamino)pent-2-enedioate Chemical compound COC(=O)CC(NC=C)=CC(=O)OC RIIUCBXSPPCKPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N ketorolac tromethamine Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N lithium;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)NC(C)C OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- WDWDWGRYHDPSDS-UHFFFAOYSA-N methanimine Chemical compound N=C WDWDWGRYHDPSDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMYQHJDBLRZMLW-UHFFFAOYSA-N methanolamine Chemical compound NCO XMYQHJDBLRZMLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- LVALCNRQGAWRFC-UHFFFAOYSA-N n,n,2-trimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC=C1C LVALCNRQGAWRFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWYVHBPXKKDGLL-UHFFFAOYSA-N n,n,3-trimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC(C)=C1 SWYVHBPXKKDGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULKWBVNMJZUEBD-UHFFFAOYSA-N n,n,4-trimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 ULKWBVNMJZUEBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDYLADKOFBOXAS-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-propylbenzamide Chemical compound CCCC1=CC=CC=C1C(=O)N(C)C IDYLADKOFBOXAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPYGPDMHNDKHGY-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-4-propan-2-yloxybenzamide Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(C(=O)N(C)C)C=C1 QPYGPDMHNDKHGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNDHOCGZLYMRO-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 IMNDHOCGZLYMRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- FDDQRDMHICUGQC-UHFFFAOYSA-N pyrrole-1-carboxylic acid Chemical class OC(=O)N1C=CC=C1 FDDQRDMHICUGQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N rubidium atom Chemical compound [Rb] IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011269 tar Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsen angår nye pyrrolidinderivater og en fremgangsmåte for deres fremstilling. De nye pyrrolidinderivater er anvendelige som mellomprodukter ved fremstilling av visse terapeutisk aktive 5-aroyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carboxylsyrer og alkylestere og salter derav.
5-aroyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l, 2-a]-pyrrol-l-car-boxylsyrer, som også betegnes 5-aroyl-l,2-dihydro-3H-pyrroli-zin-l-carboxylsyrer, og som har formelen I:
og de i farmakologisk henseende akseptérbare salter og estere derav, er anvendelige som analgetiske, antiinflammatoriske og antipyretiske midler for behandling av mennesker og pattedyr. De virker også som avspenningsmidler for glatte muskler. To eksempler på forbindelser som for tiden undersøkes klinisk på mennesker, er ketorolac, 5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carboxylsyre, (I, Ar = C6H5) og anirolac, 5-p-anisoyl-1, 2-dihydro-3H-pyrrolo- [1, 2-a] -pyrrol-l-carboxylsyre, (I, Ar = p-CH30-C6H5), som begge er beskrevet i US patentskrift nr. 4.089.969. Andre forbindelser, hvor 5-aroylsubstituenten er substituert eller usubstituert benzoyl, furoyl, thenoyl eller pyrroyl, og hvor pyrrolo-pyrrolkjernens 6-stilling eventuelt er substituert med lavere alkyl eller halogen, og anven-delsesområder for disse forbindelser, er beskrevet i en rekke patentskrifter i navnet Syntex (U.S.A.) Inc., nemlig i US patentskrifter nr. 4.089.969, 4.087.539, 4.097.579, 4.140.698, 4.232.038, 4.344.943, 4.347.186, 4.458.081, 4.347.187, 4.454.326, 4.347.185, 4.505.927, 4.456.759, 4.353.829, 4.397.862, 4.457.941 og 4.454.151. I US patentskrifter nr. 4.511.724 og 4.536.512, i navnet Merck & Co., beskrives hen-holdsvis 5-(substituert pyrrol-2-oyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1, 2-a]-pyrrol-l-carboxylsyrederivater og 5-(1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-2-oyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-
pyrrol-l-carboxylsyrederivater, mens det i US patentskrift nr. 4.533.671, som likeledes er i navnet Merck & Co., beskrives 5-(1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-2-oyl)-2-pyrrolalkan-syrer og analoge forbindelser.
Mange fremgangsmåter for fremstilling av disse pyrrolo-pyrroler er eksemplifisert i patentlitteraturen og den kjemiske litteratur, og mange av disse gjør bruk av et felles mellomprodukt, 1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-1,7-dicarboxylsyre, (II, R = H), eller dennes dialkylester,
hvis fremstilling fra dimetyl-1,3-aceton-dicarboxylat, ethanolamin og halogenacetaldehyd er beskrevet f.eks. i US patentskrift nr. 4.089.969.
Reaksjonsskjemaet som er angitt i dette patentskrift, nemlig:
inkluderer omsetning av ekvimolare mengder ethanolamin (III) og dimethyl-1,3-acetondicarboxylat (IV) for dannelse av en oppløsning av hydroxyenaminet (V), som så, fortrinnsvis in situ, behandles i et egnet organisk oppløsningsmiddel (det er gitt eksempler på aprotiske oppløsningsmidler som f.eks. acetonitril, diklormethan, osv.) og under vannfrie betingelser, med et 2-halogenacetaldehyd ved forhøyede temperaturer for dannelse av N-(2-hydroxyethyl)-pyrrolen (VI). Forbindelsen (VI) forestres med methansulfonylklorid for fremstilling av mesylatet (VII), som eventuelt overføres til N-(2-jodethyl)-pyrrolen (VIII) ved omsetning med natriumjodid. Den ene eller den andre av forbindelsene (VII) og (VIII) kan overføres til dimethyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- l1,2-al-pyrrol-1,7-dicarboxylat (II, R = CH3) ved å behandles med natriumhydrid
i dimethylformamid. Det derved erholdte dimethyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1,7-dicarboxylat kan så selektivt 7-decarboxyleres og 5-aroyleres etter metoder som dem beskrevet i de ovennevnte patentskrifter og i US patentskrift nr. 4 496 741, hvorved det fåes en 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-t1,2-a]-pyrrol-1-carboxylsyre (I). Ved en lignende fremgangsmåte, som involverer omsetning av ethanolamin, dimethyl-1,3-acetondicarboxylat og et halogenmethylalkylketon, går man utenom hydroxyenaminet (V), og 4-alkylanalogen av (VI) fåes direkte. Denne forbindelse kan overføres til pyrrolo-pyrrolen på samme måte som ovenfor angitt for den 4-usubstituerte forbindelse.
En rekke metoder for fremstilling av pyrroler er eksemplifisert i patentlitteraturen og den kjemiske litteratur. Fremgangsmåter for fremstilling av 5-aroyl-N-R-pyrrol-2-eddiksyre, hvor R er H, lavere alkyl eller benzyl, og analoge forbindelser er beskrevet i US patentskrifter nr.
3 752 826, 3 865 840 og 3 952 012 (Carson). De innbefatter - for de 4-alkylsubstituerte forbindelser, men ikke for de 4-usubstituerte forbindelser - reaksjon mellom et lavere alkylamin, et di-(lavere alkyl)-1,3-acetondicarboxylat og et klormethyl-lavere-alkyl-keton, "fortrinnsvis i et vandig medium", med påfølgende helling av reaksjonsblandingen over i iskald saltsyre, hvorved det fåes forbindelser med formel (IX), hvor hver av substituentene R, R' og R" er lavere alkyl.
En lignende fremgangsmåte for fremstilling av de 4-usubstituerte forbindelser (IX, R' = H), hvor det benyttes klor-acetaldehyd, er beskrevet i US patentskrift nr. 4 048 191.
I britisk patentsøknad nr. 2 034 304 A, i navnet Mallinckrodt, Inc., beskrives en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (IX), hvor R' kan være hydrogen eller alkyl, ved at man enten (a) danner et to-fase-reaksjonsmedium av en vandig oppløsning av alkylaminet og et inert, med vann ikke blandbart organisk oppløsnings-middel og tilsetter dicarboxylatet og ketonet (eller aldehy-det) praktisk talt samtidig, eller (b) tilsetter dicarboxylatet og ketonet praktisk talt samtidig, med ketonet i overskudd, til et vandig alkylamin. Fortrinnsvis settes dicar-boxy latet og ketonet i overskudd til en alkylamindispersjon.
I en rekke patentskrifter i navnet Ethyl Corpora-tion, deriblant US patentskrifter 4 565 878, 4 565 879,
4 374 255, 4 388 468, 4 383 117, 4 455 433 og 4 333 878, beskrives andre modifikasjoner av Carson-syntesene. I US patentskrift nr. 4 565 878 redegjøres det for tilsetning av et med vann ikke blandbart ko-oppløsningsmiddel let halo-genert hydrocarbon med god oppløselighet for både di-(lavere-alkyl)-1,3-acetondicarboxylatet og produktet] til blandingen av klormethyl-lavere-alkyl-keton, dicarboxylat og vandig lavere alkylamin. I US patentskrift nr. 4 565 789 omtales bruk av et aromatisk hydrocarbon som ko-oppløsningsmiddel. I US patentskrift nr. 4 374 255 omtales tilsetning av "en mengde av en lavere alkanol som hindrer dannelse av faste stoffer" til blandingen av keton, dicarboxylat og vandig alkylamin. Reaksjonen utføres vanligvis i nærvær av et ko-oppløsnings-middel, slik som i US patentskrift nr. 4 565 878 eller 4 565 879. I US patentskrift nr. 4 388 468 beskrives en to-trinns fremgangsmåte hvor (a) ketonet settes til en forhånds-blandet, kjølt oppløsning av alkylaminet og dicarboxylatet i et egnet oppløsningsmiddel (f.eks. aromatiske hydrocarboner, klorerte hydrocarboner, vann eller blandinger derav) ved en temperatur under 60<W>C, hvoretter (b) reaksjonsblandingen oppvarmes til 70-100°C. I US patentskrift nr.. 4 383 117 beskrives anvendelse av et vannfritt lavere alkylamin i stedet for en vandig oppløsning, samt bruk av et ikke-vandig enkeltfase-reaksjonsmedium. I US patentskrift nr. 4 455 433 beskrives tilsetning av "en utbytteforbedrende mengde av en syre med en dissosiasjonskonstant på minst 1,3 x 10~<5> ved 25"C" til en blanding av keton, dicarboxylat og (fortrinnsvis vannfritt) lavere .alkylamin, fortrinnsvis i et organisk opp-
løsningsmiddel. I US patentskrift nr. 4 333 878 redegjøres det for fremstilling av forbindelser med formel (IX) ved omsetning av et enamin (X)
med et 2-carboxy-1-nitroalkan (XI, R<*> = lavere alkyl, tolyl eller benzyl). Enaminet kan fremstilles ved omsetning av et di-(lavere-alkyl)-1,3-acetondicarboxylat med et lavere alkylamin i "et egnet oppløsningsmiddel, som f.eks. ethanol eller methanol", med påfølgende avdamping av oppløsnings-midlet og oppvarming for å dehydratisere det således dannede carbinolamin til det tilsvarende enamin.
I US patentskrift nr. 4 363 918 beskrives fremstillingen av forbindelser med formel IX hvor R er lavere alkyl, R<1> er hydrogen eller lavere alkyl, og R" er H, ved omsetning av 1,3-acetondicarboxylsyre med CICH2COR og et lavere alkylamin, fortrinnsvis ved langsom tilsetning av en vandig opp-løsning av det lavere alkylamin til en vandig oppløsning av syren, med påfølgende langsom tilsetning av 1-klor-2-alkano-net, idet begge tilsetninger fortrinnsvis foretas ved temperatur under 20°C.
I europeiske patentsøknader nr. 92 487 og 105 664, i navnet Montedison S.p.A., beskrives fremstillingen av forbindelser med formel IX hvor R er CH3 og R" er H, og R' er CH3 (EP92487) eller H (EP105664) ved omsetning av 1,3-acetondicarboxylsyre eller et alkalimetallsalt derav med methylen-amin og et halogen-(keton eller aldehyd) i vandig oppløs-ning, fortrinnsvis ved tilsetning av halogenketonet til en vandig blanding av methylaminet og dicarboxylsyren.
De kjente fremgangsmåter for fremstilling av pyrrolo-pyrroler krever store volumer organiske oppløsnings-midler, har tendens til å føre til dannelse av tjærer og er vanskelige å oppskalere til produksjonsmengder. Det er nu funnet frem til visse nye pyrrolidinderivater som er anvendelige som mellomprodukter ved en fremgangsmåte for fremstilling av visse pyrrolo-pyrroler. Denne fremgangsmåte kan ut-føres under anvendelse av vandige oppløsningsmidler i meget større utstrekning enn de tidligere kjente fremgangsmåter og lar seg lett anvende for fremstilling i produksjonsmålestokk.
Med oppfinnelsen tilveiebringes det således nye pyrrolidinderivater som er karakteristiske ved at de har den
generelle formel XVII:
hvor hver R uavhengig av den andre er lavere alkyl.
Med oppfinnelsen tilveiebringes det likeledes en fremgangsmåte for fremstilling av de nye pyrrolidinderivater med den ovenstående generelle formel (XVII), hvilken fremgangsmåte er karakteristisk ved at man:
(a) omsetter en forbindelse med formel XIII:
hvor R er som ovenfor angitt og X er halogen, med en sterk base i et aprotisk, polart oppløsningsmiddel, eller
(b) omsetter en forbindelse med den generelle formel
XV:
hvor Ms er mesyl, med en faseoverføringskatalysator og en sterk base i et aprotisk oppløsningsmiddel.
Definisjoner
Med mindre annet er angitt har de følgende betegnelser som benyttes i beskrivlsen og kravene, de følgende betyd-ninger: Med "lavere alkyl" menes rettkjedede, forgrenede eller sykliske, mettede hydrocarbonradikaler med 1-6 carbonatomer, f.eks. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl, t-butyl, cyclopropylmethyl, pentyl, hexyl, cyclo-hexyl, o.l. Foretrukne lavere alkylradikaler er methyl,
ethyl og n-propyl, og et særlig foretrukket lavere alkylradikal er methyl. Dersom mer enn ett alkylradikal er tilstede i et gitt molekyl, kan hvert av dem, uavhengig av de øvrige, være valgt blant "lavere alkyl", med mindre annet er angitt.
Med "lavere alkoxyd", "lavere alkanol", "lavere alkylamin", "lavere alkylester" og lignende betegnelser menes alkoxyder, alkanoler, alkylaminer, alkylestere osv., hvor alkylradikalet eller hvert alkylradikal er et "lavere alkyl"-radikal, som ovenfor definert.
Med "halogen", som vanligvis betegnes med X, menes klor, brom eller jod. Foretrukne halogener er klor og brom.
Betegnelsen "aprotisk polart oppløsningsmiddel" innbefatter organiske oppløsningsmidler som kan være enten ikke-blandbare med vann, som f.eks. halogenerte hydrocarboner, f.eks. methylenklorid, kloroform, osv., eller blandbare med vann, som f.eks. tetrahydrofuran, dimethoxyethan, bis-(2-methoxyethyl)-ether (også kjent under betegnelsen diglyme), dimethylformamid, N-methylpyrrolidon, dimethylsulfoxyd, osv. Oppløsningsmidlet kan også inneholde mindre mengder aprotiske ikke-polare oppløsningsmidler, som f.eks. hydrocarboner, f.eks. cyclohexan, toluen o.l., forutsatt at oppløsningsmid-delegenskapene i stor utstrekning bestemmes av det polare oppløsningsmiddel.
Betegnelsen "svak base" refererer seg til alkali-metall- eller jordalkalimetallsaltet av en svak syre, f.eks. natriumacetat, kaliumbicarbonat, osv., eller til en buffer-blanding (som f.eks. NaH2P04/Na2HP04) som gir en tilsvarende pH-verdi.
Betegnelsen "sterk base" refererer seg til baser
som f.eks. alkalimetallhydroxyder, lavere alkoxyder, sterisk hindrede aminer som f.eks. di(lavere-alkyl)-aminer og bis-(tri-lavere-alkylsilyl)-aminer, hydrider o.l., som inneholder alkalimetaller inklusive lithium, natrium, kalium, rubidium og cesium, f.eks. natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd, kalium-methoxyd, natriummethoxyd, kaliumethoxyd, natriumethoxyd, natriumhydrid, lithium-di-(isopropyl)-amin, lithium-bis-(trimethylsilyl)-amin, osv.
"Mesyl" eller "mesylat" angitt ved Ms, refererer
seg spesielt til methansulfonyl, men innbefatter også andre ekvivalente alkyl- eller arylsulfonylforbindelser, som f.eks. ethansulfonyl, benzensulfonyl, p-toluensulfonyl o.l.
"Aryl" eller "AR" refererer seg til et substituert eller usubstituert, enverdig, umettet radikal, f.eks. fenyl,
2- eller 3-furyl, 2- eller 3-thienyl, eller 2- eller 3-
pyrryl, som, dersom det er substituert, kan ha én eller flere lavere-alkyl-, lavere-alkoxy- eller halogengrupper i en hvilken som helst tilgjengelig stilling på ringen. Fenyl og p-methoxyfenyl foretrekkes.
Uttrykket "med vann blandbart ko-oppløsningsmiddel" innbefatter lavere alkanoler, di-(lavere alkyl)-ketoner, tetrahydrofuran, dioxan, sulfolan, dimethylformamid, o.l. Foretrukne ko-oppløsningsmidler er methanol, aceton og lignende C-| - eller C2-alkylalkoholer og -ketoner.
De nye forbindelser med formel (XVII) kan fremstilles som vist i Reaksjonsskjema 1, hvor trinn 2, alternativ I, og trinn 2, alternativ II, viser fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.
Dimethyl-1,3-acetondicarboxylat er å få i handelen (Aldrich), og det er likeledes 1,3-acetondicarboxylsyre, som også er kjent under betegnelsen 3-oxopentandisyre. Andre di-(lavere alkyl)-1 ,3-acetondicarboxylater kan lett fremstilles enten fra dimethylesteren eller - hvilket foretrekkes - fra disyren, ved hjelp av forestringsmetoder som er velkjente i faget. Imidlertid oppnås der ingen spesielle fordeler med å variere alkylgruppene, slik at dimethylesteren (R = CH3) foretrekkes.
Forbindelsene med formler (XIII), (XIV) og
(XV) kan om ønskes isoleres, under anvendelse av konvensjonelle teknikker som innbefatter, men ikke er begrenset til, filtrering, destillasjon, krystallisasjon, kromatografering og lignende. Disse materialer kan karakteriseres på vanlig måte, f.eks. ved hjelp av fysikalske konstanter og spektraldata.
Fremstillinqstrinnene i Reaksionsskjema 1.
I trinn 1 fremstilles et di-(lavere alkyl)-3-(2-halogenethylamino)-2-pentendioat ("halogenamin") fra et di-(lavere alkyl)-1,3-acetondicarboxylat, enten ved direkte omsetning med et 2-halogenethylamin-hydrohalogenidsalt eller ved omsetning med 2-hydroxyethylamin (2-aminoethanol) med påfølgende erstatning av hydroxygruppen med et halogenid.
I trinn 1, alternativ I (som foretrekkes) behandles di-(lavere alkyl)-1,3-acetonidicarboxylatet med et 2-halogenethylamin-hydrohalogenidsalt i vandig oppløsning. Oppløsningen har fortrinnsvis en pH på mellom 5 og 12, mer foretrukket mellom 5 og 8. Vanligvis reguleres pH-verdien ved at det benyttes en vandig oppløsning av en svak base, f.eks. natriumacetat, som reaksjonsoppløsningsmiddel, men også andre pH-reguleringesmetoder kan benyttes, om så ønskes. Reaktantene kan tilsettes samtidig eller etter hverandre, dersom dette ønskes, men det er ønskelig at 2-halogenethylamin-hydrohalo-genidet ikke anbringes i basis oppløsning, med mindre denne oppløsning allerede inneholder acetondicarboxylat, for å
unngå dannelse av aziridiner. Vanligvis blir 2-halogenethylamin-hydrohalogenidet og acetondicarboxylatet oppløst, enten samtidig eller i den angitte rekkefølge, i vann, hvoretter
det tilsettes en svak base i fast form for å danne reaksjonsblandingen. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved en temperatur mellom 0 og 35 °C, mer foretrukket ved omtrent romtemperatur, dvs. ved en temperatur mellom 20 og 30°C, i løpet av et tidsrom som fortrinnsvis er på fra 15 minutter til 24 timer, mer foretrukket fra 4 til 18 timer. Mellomproduktet di-(lavere alkyl)-3-(2-halogenethylamino)-2-pentendioat "halogenamin" krystalliserer vanligvis ut og kan isoleres
ved filtrering, som en blanding av E- og Z-isomerene. Hver R er fortrinnsvis methyl, mens X fortrinnsvis er Br eller Cl, og natriumacetat blir fortrinnsvis benyttet for regulering av pH-verdien.
I henhold til alternativet II av trinn 1 behandles di-(lavere alkyl)-1,3-acetondicarboxylatet med 2-hydroxyethylamin-(2-aminoethanol) i et aprotisk, polart oppløsnings-middel for å danne hydroxyenaminet (XIV), som så overføres til halogenenaminet (XIII) via mesylenaminet (XV). Omdannelsen kan stoppe ved mesylenamin-trinnet, og mesylenaminet kan ringsluttes direkte (trinn 2, alternativ II), om så ønskes. Vanligvis oppløses dicarboxylatet i oppløsningsmidlet, hvoretter 2-hydroxyethylaminet tilsettes langsomt til den resulterende oppløsning og vannet som dannes under reaksjonen, fjernes ved azeotropdestillasjon. Skjønt hydroxyenaminet kan dannes under mindre strenge betingelser (se f.eks. US patentskrift nr. 4 089 969), er det nødvendig med en vannfri opp-løsning av hydroxyenaminet for den neste reaksjon, og det er derfor hensiktsmessig å danne hydroxyenaminet i et aprotisk medium. Den resulterende oppløsning inneholder en blanding av E- og Z-isomerene av hydroxyenaminet og kan benyttes uten rensning i det neste trinn. På samme måte som i trinn 1, alternativ I er en foretrukken R methyl. Et foretrukket opp-løsningsmiddel er diklormethan.
Forestring av hydroxyenaminet (XIV) med mesylklorid i nærvær av en organisk base, som f.eks. et tertiært amin, eventuelt i nærvær av et aprotisk, polart oppløsningsmiddel, finner sted ved en temperatur mellom -10°C og romtemperatur, fortrinnsvis mellom 0°C og 10°C. Det er hensiktsmessig å sette det tertiære amin til oppløsningen fra den foregående reaksjon, etter at denne er blitt avkjølt til den passende temperatur, og mesylkloridet settes langsomt til den resulterende oppløsning i løpet av fra 30 minutter til 10 timer, vanligvis i løpet av 2-5 timer. Oppløsningen av det resulterende mesylenamin (XV) tilsettes vann for å stoppe reaksjonen, og oppløsningsmiddel fjernes fra den organiske fase, hvorved det fåes en blanding av E- og Z-isomerene av mesylenaminet (XV), som kan anvendes uten ytterligere rensning i den neste reaksjon, ennskjønt det foretrekkes å foreta rensning dersom mesylenaminet skal ringsluttes direkte og ikke først overføres til halogenenaminet.
Mesylenaminet (XV). overføres til det tilsvarende halogenenamin (XIII) ved omsetning med vannfritt alkali-metallhalogenid, fortrinnsvis et bromid eller jodid, som f.eks. natriumjodid, lithiumbromid, osv., i et aprotisk, polart oppløsningsmiddel ved en temperatur mellom romtemperatur og oppløsningsmidlet tilbakeløpstemperatur, f.eks. ved en temperatur mellom 30 og 100°C, i 1-30 timer, f.eks. i 5-20 timer, idet tiden avhenger av reagensene og reaksjonstem-peraturen. Halogenenaminet (XIII) kan lett isoleres ved tilsetning av vann til reaksjonsblandingen, vasking av den organiske fase og fjerning av oppløsningsmidlet, hvorved det fåes en blanding av E- og Z-isomerene av "halogenenaminet,
som hensiktsmessig lar seg rense ved omkrystallisering.
I trinn 2 ringsluttes halogenenaminet (XIII) eller mesylenaminet (XV) fra trinn 1 med en sterk base i et aprotisk, polart oppløsningsmiddel.
I trinn 2, alternativ I (som foretrekkes), blir halogenenaminet vanligvis oppløst i oppløsningsmidlet, og det tilsettes fra 1 til 2 ekvivalenter, fortrinnsvis fra 1,1 til 1,5 ekvivalenter, av den sterke base i fast form. Dersom
.basen ikke er oppløselig i oppløsningsmidlet, kan det være ønskelig å tilsette en faseoverføringskatalysator, f.eks. et tetraalkylammoniumhalogenid, osv., for å øke reaksjonshastig-heten. Reaksjonen finner fortrinnsvis sted ved temperatur mellom 15 og 35°C, mer foretrukket ved omtrent romtemperatur, i løpet av fra 1 til 30 timer. Det resulterende sykliske enamin (XVII) kan isoleres, f.eks. ved ekstraksjon av opp-
løsningen med vann og inndampning av oppløsningsmidlet, og det lar seg hensiktsmessig renses ved destillasjon (f.eks. Kugelrohr-destillasjon) og/eller omkrystallisering.
X er fortrinnsvis Br, og foretrukne sterke baser og oppløs-ningsmidler er natriummethoxyd i diklormethan, natriumhydroxyd i tetrahydrofuran eller dimethylsulfoxyd, natriumhydrid i tetrahydrofuran, osv. E- og Z-isomerene kan, om ønskes, skilles fra hverandre, men det er unødvendig å gjøre dette, da de begge er anvendelige som utgangsmaterialer ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.
I trinn 2, alternativ II (ringslutting av mesylenaminet (XV)) utføres en fremgangsmåte lik den beskrevet ovenfor, men de benyttede mengder base er vanligvis større, f.eks. inntil 6 ekvivalenter beregnet på mesylenaminet, og reaksjonsbetingelsene er strengere (høyere temperaturer,
f.eks. temperaturer opp til oppløsningsmidlet tilbakeløps-temperatur, samt lengre reaksjonstider). En foretrukket base/oppløsningsmiddel-kombinasjon er vandig natriumhydroxyd/ diklormethan, med bruk av en faseoverføringskatalysator.
De nye pyrrolidinderivater er anvendelige som mellomprodukter/utgangsmaterialer ved en fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme 5-aroyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]-pyrrol-1-carboxylsyrer med den generelle formel:
hvor Ar er substituert eller usubstituert fenyl, 2- eller 3-furyl, 2- eller 3-thienyl, eller 2- eller 3-pyrryl, hvilke grupper - dersom de er substituert - kan ha én eller flere lavere alkyl-, lavere alkoxy- eller halogengrupper i en hvilken som helst tilgjengelig stilling på ringen, og i farmasøytisk henseende aksepterbare salter og alkylestere av disse forbindelser, hvor alkylgruppen i estergruppen har 1-12 carbonatomer. Denne fremgangsmåte er vist skjematisk i det nedenstående Reaksjonsskjerna 2.
Trinnene 2-5 i Reaksjonsskjerna 2 er tidligere beskrevet i f.eks. norske patentskrifter nr. 147563 og 147564 og i US patentskrifter nr. 4.089.969 og 4.353.829. Hele reaksjons-sekvensen i Reaksjonsskjerna 2 vil også finnes beskrevet i norsk patentsøknad nr. 903993, som er rettet på fremstillingen av terapeutisk virksomme sluttprodukter med den generelle formel (I), og som har samme inngivelsesdag som den foreliggende patentsøknad.
I trinn 1 dannes pyrrolo-pyrrolens pyrrolring
ved omsetning av det sykliske enamin (XVII) med et 2-halogenacetaldehyd, XCH2CHO, hvor X er som ovenfor angitt. Fremgangsmåten utføres fortrinnsvis i vandig oppløs-ning ved en pH-verdi mellom 4,5 og 10, fortrinnsvis mellom 5
og 8,5. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved mellom 15 og 35°C, mer foretrukket ved omtrent romtemperatur, i 1-10
timer, fortrinnsvis i 2-5 timer. X er fortrinnsvis Br, og pH-regulering foretas fortrinnsvis gjennom tilstedeværelse av en svak base, f.eks. natriumacetat eller natriumbicarbonat,
i oppløsningen. Fremgangsmåten utføres fortrinnsvis i nærvær av fra 10 til 50 vol% av et med vann blandbart ko-oppløsnings-middel, f.eks. methanol.
I typiske tilfeller settes det sykliske enamin
(XVII) til en vandig oppløsning av 2-halogenacetaldehydet og en svak base. Det tilsettes fortrinnsvis også et med vann blandbart ko-oppløsningsmiddel. Blandingen omrøres i den tid som er nødvendig, og den resulterende1 forbindelse med formel (XII) kan isoleres fra reaksjonsblandingen, f.eks. ved avdampning av oppløsningsmidlet, og renses etter ønske. 2-halogenacetaldehydet kan kjøpes inn, eller det kan fremstilles på en hvilken som helst måte. Hva angår det foretrukne 2-bromacetaldehyd kan det som eksempler på fremstillingsmetoder nevnes sur hydrolyse av et 2-bromacetaldehyd-di-(lavere alkyl)-acetal, en lavere-alkyl-1,2-dibromethylether, 1,2-dibromethylacetat, osv. Hver av disse metoder resulterer i en vandig oppløsning av 2-bromacetaldehyd.
Dicarboxylsyren (XII<1>) fås ved forsåpning av forbindelsen med formel (XII) i trinn 2 ved ved hjelp av konvensjonelle kjemiske metoder, dvs. ved omsetning med en sterk base for å fjerne estergruppene og behandling med syre for å danne dicarboxylsyren. Diesteren oppløses i en vandig oppløsning av alkalimetallhydroxyd eller -carbonat, f.eks. en natriumhydroxyd-oppløsning, som også kan inneholde et med vann blandbart ko-oppløsningsmiddel, f.eks. methanol, ved en temperatur mellom romtemperatur og oppløsningsmidlets tilbakeløpstemperatur i et tidsrom av fra 30 minutter til 24 timer, f.eks. i 1-4
timer. Den avkjølte oppløsning surgjøres så med en vandig,
sterk syre, f.eks. 35%-ig saltsyre, og dicarboxylsyren felles ut og utvinnes eventuelt ved å frafiltreres. Dicarboxylsyren kan renses på i og for seg konvensjonell måte. Spesielt er det hensiktsmessig å foreta omkrystallisering
fra vandig oppløsning. Forsåpningen kan utføres på isolert materiale, men den kan også hensiktsmessig utføres på opp-løsningen som fåes ved den ovenfor beskrevne ringslutnings-reaksjon. Eksempelvis kan vann .settes til oppløsningen, det aprotiske, polare oppløsningsmiddel fjernes i det minste delvis ved destillasjon og en sterk base, f.eks. natriumhydroxyd, settes direkte til den resulterende oppløsning av pyrrolo-pyrroldiesteren, oppløsningsmidlet ytterligere fjernes delvis (om ønsket eller om nødvendig) og en vandig, sterk syre, f.eks. 35%-ig saltsyre, tilsettes. Dicarboxylsyren faller ut fra oppløsningen og kan utvinnes ved filtrering. Dicarboxylsyren kan renses ved hjelp av konvensjonelle kjemiske metoder. Særlig hensiktsmessig er det å foreta omkrystallisering fra vandig oppløsning.
Syregruppen ved C-l i den resulterende dicarboxylsyre (XII<1>) kan så i trinn 3 forestres selektivt ved behandling med en lavere alifatisk alkohol, f.eks. methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol o.l., i nærvær av hydrogenklorid, for dannelse av den tilsvarende alkyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1 ,2-a]-pyrrol-1-carboxylat-7-carboxylsyre med formel (XVIII). Reaksjonen utføres ved en temperatur på fra 0°C til 50°C i
1-4 timer.
I trinn 4 foretas decarboxylering av de monoforestrede forbindelser (XVIII) til de tilsvarende forbindelser med formel (IX) ved oppvarmning (XVIII) ved forhøyet temperatur av størrelsesorden 230-280°C i tilstrekkelig lang tid til at reaksjonen fullføres. Reaksjonsforløpet kan følges ved hjelp av mengden av carbondioxyd som utvikles, og ved hjelp av tynnskiktkromatografering. Decarboxyleringen er vanligvis fullført i løpet av fra 45 til 90 minutter. Reaksjonsproduk-tet, dvs. alkyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat og derivatene derav (XI), kan renses etter kroma-tografiske metoder. Alternativt, og spesielt ved decarboxylering av mindre porsjoner av forbindelse (IX), kan reaksjons-produktet (IX) destilleres direkte fra reaksjonsbeholderen.
Kondensering av en forbindelse med formel (IX) kan utføres på én av to måter, nemlig med et amid eller med et morfolid.
Kondensering av en forbindelse med formel (IX) med et amid med formelen
hvor r<1> er én av de ovenfor definerte substituenter, gir det tilsvarende alkyl-5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat (IA). Denne reaksjon utføres i et inert, organisk, aprotisk oppløsningsmiddel og i nærvær av fosforoxyklorid, ved tilbakeløpstemperatur i 1-175 timer, under inert atmosfære, med påfølgende ytterligere tilbakeløpskoking i nærvær av natriumacetat i 2-10 timer. Alternativt kan det istedenfor fosforoxyklorid anvendes andre syreklorider, sora f.eks. fosgen eller oxalylklorid. I den foretrukne utførelse utføres denne kondensering ved at en oppløsning av forbindelse (IX) i et egnet oppløsningsmiddel settes til en på forhånd tilbakeløpskokt blanding av 1,1-5 molekvivalenter av både det ønskede amid og fosforoxyklorid i det samme oppløs-ningsmiddel, hvoretter den således erholdte reaksjonsblanding kokes med tilbakeløpskjøling i 6-72 timer under argon-atmosfære. Det settes så til reaksjonsblandingen fra 3 til 10 molekvivalenter natriumacetat, hvoretter det foretas ytterligere tilbakeløpskoking i 4-6 timer. Egnede oppløs-ningsmidler for denne reaksjon er de halogenerte hydrocarboner, som f.eks. diklormethan, 1,2-diklorethan, kloroform, carbontetraklorid o.l., dimethoxyethan og tetrahydrofuran. Det foretrukne oppløsningsmiddel er 1,2-diklorethan.
Representative blant N,N-dimethylarylamidene som kan benyttes, er: N,N-dimethyl-benzamid, N,N-dimethyl-o-toluamid, N,N-dimethyl-m-toluamid, N,N-dimethyl-p-toluamid, N,N-dimethyl-p-ethylbenzamid, N,N-dimethyl-o-propyl-benzamid, N,N-dimethyl-m-butyl-benzamid, N,N-dimethyl-o-methoxy-benz-amid, N,N-dimethyl-m-methoxy-benzamid, N,N-dimethyl-p-ethoxy-benzamid, N,N-dimethyl-p-isopropoxy-benzamid, N,N-dimethyl-o-klor-benzamid, N,N-dimethyl-m-klor-benzamid, N,N-dimethyl-p-klor-benzamid, N,N-dimethyl-o-fluor-benzamid, N,N-dimethyl-p-fluor-benzamid, N,N-dimethyl-m-brom-benzamid og N,N-di-methyl-p-brom-benzamid. Disse amider er kjente forbindelser som fåes i handelen, eller som kan fremstilles på konvensjonell måte fra de tilsvarende syrer, f.eks. ved overføring av disse til syrekloridene og påfølgende behandling med di-methylamin.
Dersom det benyttes et aroylmorfolid, behandles forbindelsen med formel (IX) med et aroylmorfolid med formelen:
hvor Ar er som ovenfor definert, i nærvær av et uorganisk syrehalogenid, som f.eks. POCI3, P0Br2, s02cl2 o. l., fortrinnsvis POCI3. Mengdeforholdene er ikke av avgjørende
betydning. Eventuelt kan et inert organisk oppløsningsmiddel, som f.eks. ethandiklorid, kloroform eller carbontetraklorid, men fortrinnsvis methylenklorid, innlemmes i denne blanding. Tilstedeværelsen av oppløsningsmidlet er imidlertid ikke spesielt fordelaktig i alle tilfeller. Blandingen blir satt i bevegelse, fortrinnsvis omrørt, i 0,5-36 timer, fortrinnsvis 1-5 timer, ved 30-50°C, fortrinnsvis ved 40-45°C.
En oppløsning av pyrrolo-pyrrol-forbindelsen med formel (IX) i et inert oppløsningsmiddel, mest foretrukket CH2CI2 settes så til den ovenfor omtalte blanding. Heller ikke her er mengdeforholdet mellom reaktantene av avgjørende betydning, men det foretrekkes at den molare mengde av forbindelsen med formel (IX) er litt mindre enn den molare mengde av den reaktant som er tilstede i minst mengde i den tilberedte morfolid/halogenid-blanding. Den resulterende reaksjonsblanding holdes ved 30-70°C, fortrinnsvis 40-45°C/ inntil den ønskede reaksjon har funnet sted, hvilket vanligvis tar fra 1 til 8 timer, som oftest fra 1,5 til 3 timer.
Hele prosedyren frem til dette punkt utføres i en inert atmosfære for å utelukke vann. En eventuell vannfri gass vil kunne benyttes, men det foretrekkes å benytte nitrogen. Når reaksjonen utføres i større målestokk, blir problemet med vann i den omgivende luft mindre, fordi det tilgjengelige overflateareal relativt sett blir mindre. Imidlertid har det vist seg å være en god rutine å benytte nitrogen.
Mellomproduktet som dannes på dette punkt, kan
ikke isoleres på noen bekvem måte, men må hydrolyseres enten til alkylesteren av syren med formel (I) eller til den frie syre med formel (I).
Dersom det ønskes å fremstille en fri syre med formel (I), foretrekkes en ett-trinns fremgangsmåte. I denne utførelse helles reaksjonsblandingen over i en oppløsning av et polart oppløsningsmiddel, fortrinnsvis vandig, av en sterk base, som f.eks. et mineralsk hydroxyd eller carbonat, fortrinnsvis natriumhydroxyd. Det benyttes et stort overskudd av basen. Blandingen holdes deretter ved 30-100°C, fortrinnsvis ved 40-60°C, inntil reaksjonen er fullført.
Alternativt kan man - dersom to-trinns prosedyren skal anvendes, eller en alkylester av syren med formel (I) skal fremstilles - sette fra 3 til 10 molekvivalenter natriumacetat eller annen svak base direkte til reaksjonsblandingen, med påfølgende ytterligere reaksjosntid på 4-6 timer, hvorunder blandingen kokes med tilbakeløpskjøling. Etter dette tidsrom er alkylesteren av syren med formel (I) blitt dannet.
Dersom det deretter ønskes overføring til syren med formel (I), foretas ytterligere hydrolyse på konvensjonell måte med et alkalimetallhydroxyd eller -carbonat i en vandig oppløsning eller en vandig oppløsning av lavere alifatisk alkohol (methanol, ethanol, osv.). Temperaturen er fra romtemperatur til tilbakeløpstemperaturen, og reaksjonstiden er fra 15 minutter til 3 timer. Fortrinnsvis utføres hydrolysen med vandig, methanolisk kaliumcarbonat ved tilbakeløpstempera-turer og i ca. 30 minutter.
Etter alkalisk hydrolyse av alkylestergruppen i en alkylester av syren med formel (I) fås den tilsvarende frie syre med formel (I). Denne hydrolyse utføres på konvensjonell måte, med et alkalimetallhydroxyd eller alkalimetallcarbonat, f.eks. natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd, natriumcarbonat, kaliumcarbonat o.l., i en vandig, lavere alifatisk alkohol, f.eks. methanol, ethanol o.l., ved en temperatur fra romtem-peraturen til tilbakeløpstemperaturen, i et tidsrom av fra 15 minutter til 2 timer, under en inert atmosfære. I den foretrukne utførelse foretas denne hydrolyse med vandig, methanolisk kaliumcarbonat, ved tilbakeløpstemperatur og i ca. 30 minutter.
De frie syrer med formel (I) kan overføres til
andre alkylestere med 1-12 carbonatomer etter konvensjonelle metoder, f.eks. ved behandling med (a) alkoholen svarende til den ønskede ester, i nærvær av en sterk mineralsyre, (b)
et etherisk dazoalkan eller (c) det ønskede alkyljodid i nærvær av lithiumcarbonat.
Saltderivatene av forbindelsene med formel (I) fremstilles ved behandling av de frie syrer med en egnet mengde av en i farmasøytisk henseende aksepterbar base. Reaksjonen utføres i vann eller i en kombinasjon av vann med et inert, med vann blandbart organisk oppløsningsmiddel, ved en temperatur fra 0°C til 100°C, fortrinnsvis ved romtemperatur. Typiske inerte, med vann blandbare organiske oppløsnings-midler er methanol, ethanol, isopropanol, butanol, aceton, dioxan og tetrahydrbfuran. Molforholdet mellom forbindelsene med formel (I) og basen som benyttes, velges slik at man opp-når det mengdeforhold som ønskes for saltet som skal fremstilles .
Fremstillingen av de nye pyrrolidinderivater ifølge oppfinnelsen illustreres i de nedenstående eksempler 1 og 2, mens fremstillingen av utgangsmaterialer som anvendes ved deres fremstilling er illustrert i eksempler A og B. Prosess-trinnene som det er vist til i eksemplene, refererer seg til trinnene i Reaksjonsskjerna 1.
Eksempel A. Fremstilling av dimethyl-3-(2-bromethylamino)-2-pentendioat (XIII). (Trinn 1 - alternativ I).
A. 12,35 g (60 mmol) 2-bromethylamin-hydrobromid ble oppløst under omrøring i 30 ml vann ved romtemperatur (20°C), og 10,0 g (57 mmol) 1,3-acetondicarboxylat ble
tilsatt. Etter 5-10 minutter ble det tilsatt 14,35 g (175
mmol) fast, vannfritt natriumacetat, og omrøringen ble fortsatt. Etter omtrent 80 minutter begynte utfeining av dimethyl-3-(2-bromethylamino)-2-pentendioat å finne sted, og oppløsningen ble omrørt i 17 timer ved romtemperatur. Den tykke oppslemning ble fortynnet med 20 ml kaldt vann og aldret ved 0-5°C i 30 minutter, hvoretter den ble filtrert. Utfeiningen ble vasket med 50 ml kaldt (0-5°C) vann og
tørret til konstant vekt, hvorved det ble erholdt 13,9 g (86% utbytte) dimethyl-3-(2-bromethylamino)-2-pentendioat i form av et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 71-72°C.
NMR (CDC13): 6: 8,80 (1H, bred singlett), 4,60 (1H, singlett), 3,85 (3H, singlett), 3,77 (3H, singlett), 3,35 - 3,72 (4H,
bred multiplett), 3,25 (2H, singlett).
B. Ved å benytte 7,0 g (60 mmol) 2-klorethylamin-hydroklorid istedenfor 2-bromethylamin-hydrobromidet ved fremgangsmåten beskrevet i del A av dette eksempel, fikk man 10,8 g (80% utbytte) dimethyl-3-(2-klorethylamino)-2-penten-dioat som et hvitt, faststoff. Smeltepunkt 75-76°C.
NMR (CDCI3): 6: 8,80 (1H, bred singlett), 4,60 (1H, singlett), 3,75 (3H, singlett), 3,65 (3H, singlett), 3,60 (4H, multiplett), 3,27 (2H, singlett).
Eksempel B. Fremstilling av dimethyl-3-(2-bromethylamino)-2-pentendioat (XIII). (Trinn 1 - alternativ II).
A. 196,1 g (1,13 mol) dimethyl-1,3-acetondicarboxylat ble anbragt i en 3 1 trehalset kolbe som inneholdt en rørestav og var utstyrt med et termometer, en tilbakeløps-kondensator med vannekstraktor, og en tilsetningstrakt.
Kolben ble renset med nitrogen. Ekstraktoren ble fylt med diklormethan, og 800 ml diklormethan ble fylt på kolben.
68,8 g (1,13 mol) ethanolamin ble tilsatt via tilsetnings-
trakten i løpet av 10 minutter, og blandingen ble oppvarmet til 30°C. Blandingen ble så kokt med tilbakeløpskjøling i 24 timer, etter hvilken tid det viste seg ved tynnskiktkromatografering at bare meget små restmengder av dicarboxylat var tilbake, og at 20 ml vann var blitt oppsamlet i ekstraktoren.
Oppløsningen av dimethyl-3-(2-hydroxyethylamino)-2-pentendioat ble kjølt til 0°C, og 235 ml (170,6 g; 1,69 mol) triethylamin ble tilsatt i én porsjon. 168,8 g (1,47 mol) methansulfonylklorid ble tilsatt dråpevis via en tilsetningstrakt i løpet av 3,75 timer, hvilket førte til en temperaturøkning til 5-7"C. Oppslemningens mellomgule farge mørknet til gul-orange da de siste 10 ml methansulfonylklorid ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 0°C i ytterligere to timer, og 250 ml vann ble tilsatt. Den organiske fase ble vasket med 4 x 500 ml vann og 250 ml saltoppløsning og ble tørret natten over over vannfritt magnesiumsulfat. Etter at det var foretatt filtrering ble oppløsningsmidlene avdampet i en roterende inndamper under redusert trykk ved 50°C, hvorved man fikk 310,0 g (93% utbytte) dimethyl-3-(2-methan-sulfonylethylamino)-2-pentendioat som en rød olje. Mesylenaminet kan renses på dette punkt, om nødvendig eller om ønsket, og det kan overføres til halogenenaminet ved hjelp av den følgende metode eller anvendes direkte i trinn 2, alternativ II.
156,3 g (529 mmol) dimethyl-3-(2-methansulfonyl-ethylamino) -2-pentendioat ble satt til en 2 1 tre-halset kolbe utstyrt med en mekanisk rører, termometer og tilbake-løpskondensatbr. 750 ml diklormethan ble tilsatt, og blandingen ble omrørt inntil mesylatet var blitt fullstendig oppløst. Det ble så tilsatt 69,0 g (794 mmol) vannfritt lithiumbromid, og blandingen ble omrørt ved 35°C i 19 timer. Blandingen ble kjølt til 0°C, og 250 ml vann ble tilsatt, hvoretter det ble foretatt omrøring i 5 minutter og fasene ble skilt fra hverandre. Den organiske fase ble vasket med 3 x 250 ml vann og 150 ml saltoppløsning og tørret over vannfritt kaliumcarbonat i 15 minutter. Fjerning av oppløs-ningsmidlet i en roterende inndamper under redusert trykk (50°C) ga 128,4 g urent dimethyl-3-(2-bromethylamino)-2-
pentendioat som en gul olje som raskt herdet til et gult, fast stoff. Det urene materiale ble renset ved å ekstraheres over i 5 x 750 ml kokende hexan og omkrystalliseres fra hexan. Residuene ble ekstrahert og omkrystallisert, hvorved det ble erholdt totalt 90,8 g (61,2% utbytte) dimethyl-3-(2-bromethylamino)-2-pentendioat i form av hvite nåler. Et NMR-spektrum i CDCI3 indikerte et mengdeforhold mellom Z-isomer og E-isomer på 19:1, og fornyet måling utført på CDCI3-0PP-løsningen etter tre dager indikerte et mengdeforhold mellom Z-isomer og E-isomer på 4:1. De to isomerer ble ikke skilt fra hverandre.
Eksempel 1. Fremstilling av methyl-3-methoxycarbonyl-2-pyr-rolidinylidencarboxylat (XVII). (Trinn 2 - alternativ I).
A. (Alternativ I) 5,00 g (17,8 mmol) dimethyl-3-(2-bromethylamino)-2-pentendioat ble satt til en 100 ml's kolbe som inneholdt en rørestav. 50 ml diklormethan ble så tilsatt, og blandingen ble omrørt inntil alt var fullstendig oppløst. 1,92 g (35,5 mmol) natriummethoxyd ble tilsatt i porsjoner i løpet av 18 minutter, hvorunder det fant sted en viss varmeutvikling. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 23 timer og deretter ekstrahert med 4 x 50
ml vann og 50 ml saltoppløsning og tørret over vannfritt magnesiumsulfat. Etter fjerning av oppløsningsmidlene i en roterende inndamper ble det erholdt 2,27 g av et blekgult faststoff, som ved preparativ tynnskiktkromatografering ble separert i tre bestanddeler. Hovedproduktet ble omkrystallisert fra hexan, hvorved det ble erholdt krystallinsk methyl-(Z)-3-methoxycarbonyl-2-pyrrolidinylidencarboxylat med smeltepunkt 84-85°C.
NMR (CDCI3): 6: 7,8 - 8,0 (1H, bred singlett), 4,70 (1H, dublett, J = 0,67 Hz), 3,75 (3H, singlett), 3,64 (3H, singlett), 3,5 - 3,8 (3H, multiplett), 2,1 - 2,5 (2H, multiplett). Et produkt som ble erholdt i mindre mengde, ble isolert som
en olje. Denne besto av methyl-(E)-3-methoxycarbonyl-2-pyrrolidinylidencarboxylat.
NMR (CDCI3): 6: 7,8 - 8,0 (1H, bred singlett), 4,64 (1H, singlett), 4,08 (1H, dublett, J = 11 Hz), 3,77 (3H, singlett), 3,65 (3H, singlett), 3,55 (1H, dublett, J = 11 Hz), 3,5 - 3,9 (1H, multiplett), 2,0 - 2,4 (2H, multiplett).
Et produkt som ble erholdt i en meget liten mengde, ble likeledes isolert som en olje. Dette produkt besto av di-methyl-3- ( 1-aziridinyl)-2-pentendioat.
B. (Alternativ I) Til en oppløsning av 4,71 g
(20 mmol) dimethyl-3-(2-klorethylamino)-2-pentendioat i 50
ml diklormethan ble det satt 1,62 g (30 mmol) natriummethoxyd i fire like store porsjoner, ved romtemperatur og i løpet av 45 minutter. Reaksjonsblandingen, hvor det hadde utviklet seg en viss gulfarge og en utfeining, ble omrørt i 27 timer og deretter opparbeidet som beskrevet i del A av dette eksempel. Det ble erholdt 2,8 g av en gul olje, som ved preparativ tynnskiktkromatografering og NMR-analyse viste seg å inneholde methyl-(Z)- og (E)-3-methoxycarbonyl-2-pyrrolidinylidencarboxylater.
C. (Alternativ I) Til en oppløsning av 3,3 g
(10 mmol) dimethyl-3-(2-jodethylamino)-2-pentendioat i 20 ml destillert tetrahydrofuran ble det satt 0,32 g (1 mmol) tetrabutylammoniumbromid og 0,41 g (10,3 mmol) natrium-hydroxydperler, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 5,5 timer, hvorunder blandingen antok en sitrongul farge. 30 ml diklormethan og 20 ml vann ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i fem minutter, hvilket ga et lysebrunt, øvre, vandig skikt og et blekgult, nedre, organisk skikt. Det organiske skikt ble skilt fra, og det vandige skikt ble vasket med 2 x 20 ml diklormethan. Vaskevæskene ble slått sammen med det organiske skikt, og den samlede organiske fase ble vasket med 2 x 20 ml vann og 20 ml salt-oppløsning. Etter fjerning av oppløsningsmidlene i en roterende inndamper ble det erholdt 1,8 g (90% utbytte) av en lysebrun olje som størknet ved henstand. Tynnskiktkromatografering og NMR-spekteret indikerte en større og en mindre andel av hhv. methyl-(Z)- og (E)-3-methoxycarbonyl-2-pyrroli-dinylidencarboxylat og en meget liten andel av eliminerings-produktet dimethyl-3-(vinylamino)-2-pentendioat.
Eksempel 2. Fremstilling av methyl-3-methoxycarbonyl-2-pyr-rolidinylidencarboxylat (XVII). (Trinn 2 - alternativ II).
Til en nitrogenrenset trehalset 1 1 kolbe som inneholdt enxoterende stav, og som var utstyrt med en tilbakeløpskondensator, ble det satt 32,00 g (800 mmol) natriumhydroxyd og 32,0 ml vann, og det hele ble omrørt inntil en fullstendig oppløsning var blitt oppnådd.
640 ml diklormethan ble så tilsatt, etterfulgt av 40,12 g (136 mmol) dimethyl-3-(2-methansulfonylethylamino)-2-penten-dioat og 6,57 g (20 mmol) tetrabutylammoniumbromid. Reaksjonsblandingen ble kokt med tilbakeløpskjøling i syv timer, etter hvilken tid det ved tynnskiktkromatografering ble påvist tilstedeværelse av en liten mengde av de som utgangs-materiale benyttede mesylenamin. Reaksjonsblandingen ble derfor omrørt i ytterligere 14 timer ved romtemperatur,
etter hvilken tid det ikke kunne påvises rester av mesylenamin ved tynnskiktkromatografering. Reaksjonsblandingen ble så vasket med 3 x 200 ml vann og 200 ml saltoppløsning og tørret over vannfritt magnesiumsulfat, hvorved det ble erholdt en gul oppløsning. Etter fjerning av oppløsningsmidlet i en roterende inndamper under redusert trykk ble det erholdt en rød, lettbevegelig væske, som ble destillert (Kugelrohr-destillasjon, ved 0,3 mm Hg og 50-55°C), hvorved det ble erholdt 19,74 g (72,9% utbytte, destillert) av en blanding av methyl-(Z)- og (E)-3-methoxycarbonyl-2-pyrrolidinyliden-carboxylater i form av en klar, farveløs olje.
Claims (3)
1. Pyrrolidinderivater,
karakterisert ved at de har den generelle formel XVII:
hvor hver R uavhengig av den andre er lavere alkyl.
2. Pyrrolidinderivat ifølge krav 1, karakterisert ved at R er CH3, C2H5 eller n-C3H7, fortrinnsvis CH3.
3. Fremgangsmåte for fremstilling av pyrrolidinderivater med den generelle formel XVII:
hvor hver R uavhengig av den andre er lavere alkyl, karakterisert ved at man: (a) omsetter en forbindelse med formel XIII:
hvor R er som ovenfor angitt og X er halogen, med en sterk base i et aprotisk, polart oppløsningsmiddel, eller (b) omsetter en forbindelse med den generelle formel XV:
hvor Ms er mesyl, med en faseoverføringskatalysator og en sterk base i et aprotisk oppløsningsmiddel.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO903993A NO174583C (no) | 1987-01-14 | 1990-09-13 | Nye pyrrolidinderivater og fremgangsmåte for deres fremstilling |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/003,162 US4835288A (en) | 1987-01-14 | 1987-01-14 | Process for preparing (+)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1,7-dicarboxylates |
US07/003,104 US4849526A (en) | 1987-01-14 | 1987-01-14 | Process for preparing (±)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-A]pyrrole-1,7-dicarboxylates |
NO880127A NO169124C (no) | 1987-01-14 | 1988-01-13 | Fremgangsmaate for fremstilling av 1,2-dihydro-3h-pyrrolo-(1,2-a)-pyrrol-1,7-dicarboxylsyre og dennes lavere dialkylestere |
NO903993A NO174583C (no) | 1987-01-14 | 1990-09-13 | Nye pyrrolidinderivater og fremgangsmåte for deres fremstilling |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO903993L NO903993L (no) | 1988-07-15 |
NO903993D0 NO903993D0 (no) | 1990-09-13 |
NO174583B true NO174583B (no) | 1994-02-21 |
NO174583C NO174583C (no) | 1994-06-01 |
Family
ID=27484168
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO903993A NO174583C (no) | 1987-01-14 | 1990-09-13 | Nye pyrrolidinderivater og fremgangsmåte for deres fremstilling |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
NO (1) | NO174583C (no) |
-
1990
- 1990-09-13 NO NO903993A patent/NO174583C/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO903993L (no) | 1988-07-15 |
NO174583C (no) | 1994-06-01 |
NO903993D0 (no) | 1990-09-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Buon et al. | Synthesis of 3-Substituted and 2, 3-Disubstituted-4H-1, 4-Benzoxazines | |
US4812580A (en) | Process for the preparation of 4-phenylpyrrole derivatives | |
NO177995B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 1,3-dioksanderivater | |
US6476251B2 (en) | Process for preparing spirocyclic tetronic acid derivatives | |
NO174583B (no) | Nye pyrrolidinderivater og fremgangsmaate for deres fremstilling | |
EP0284076B1 (en) | Process for preparing (+)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid and related compounds | |
NO169124B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 1,2-dihydro-3h-pyrrolo-(1,2-a)-pyrrol-1,7-dicarboxylsyre og dennes lavere dialkylestere | |
US4434296A (en) | Process for preparing intermediates for antiatherosclerotic compounds | |
NO173828B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 1,2-dihydro-3h-pyrrolo-(1,2-a)-pyrrol-1,7-dicarboxylsyre og dennes lavere dialkylestere | |
US4849526A (en) | Process for preparing (±)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-A]pyrrole-1,7-dicarboxylates | |
US4835288A (en) | Process for preparing (+)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1,7-dicarboxylates | |
KR100880654B1 (ko) | 광호변성 옥사진 화합물의 제조 방법 | |
US4874872A (en) | Process for preparing (+)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-A]pyrrole-1,7-dicarboxylates | |
FI91148B (fi) | Alkyyli-3-alkoksikarbonyyli-2-pyrrolidinylideenikarboksylaatteja ja menetelmä niiden valmistamiseksi | |
NO174346B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-(1,2- a)- pyrrol-1-carboxylsyrer og alkylestere og salter derav | |
US4937368A (en) | Process for preparing (+)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-A]pyrrole-1,7-dicarboxylates | |
US5416220A (en) | Processes for preparation of 5-pyrazolemercaptan derivatives | |
US5532381A (en) | Process for preparing pyrrolizine derivatives | |
KR930006289B1 (ko) | 디히드로후라논 유도체의 제조방법 | |
US5153330A (en) | Thiapentanamide derivatives | |
EP0363869B1 (de) | Substituierte thienylethylamine und Verfahren zu deren Herstellung | |
DK149120B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 2-(n-(2-hydroxyethyl)-n-alkylaminomethyl)benzhydroler | |
GB2135996A (en) | New isoxazoles and process for the preparation thereof | |
NZ235283A (en) | Substituted pyrrole derivatives as synthesis intermediates | |
EP0035853A2 (en) | Thienocycloheptapyrrole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK1K | Patent expired |