NO177995B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 1,3-dioksanderivater - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 1,3-dioksanderivater Download PDF

Info

Publication number
NO177995B
NO177995B NO912298A NO912298A NO177995B NO 177995 B NO177995 B NO 177995B NO 912298 A NO912298 A NO 912298A NO 912298 A NO912298 A NO 912298A NO 177995 B NO177995 B NO 177995B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mmol
group
naphthalen
mixture
general formula
Prior art date
Application number
NO912298A
Other languages
English (en)
Other versions
NO912298L (no
NO177995C (no
NO912298D0 (no
Inventor
Bernard Raizon
Yannick Evanno
Odette Legalloudec
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9007483A external-priority patent/FR2663330B1/fr
Priority claimed from FR9104578A external-priority patent/FR2675143B3/fr
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of NO912298D0 publication Critical patent/NO912298D0/no
Publication of NO912298L publication Critical patent/NO912298L/no
Publication of NO177995B publication Critical patent/NO177995B/no
Publication of NO177995C publication Critical patent/NO177995C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med generell formel (I)
hvori
m representerer 0 eller 1,
n representerer 1, 2, 3 eller 4,
R-L representerer enten et hydrogenatom eller en metylgruppe, R2 representerer enten et hydrogenatom eller en metylgruppe, eller en alkanoylgruppe med generell formel COR' hvori R' representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet C-^- C^ alkylgruppe, eller en alkoksykarbonylgruppe med generell formel COOR'' hvori R'' representerer en lineær eller forgrenet C-^- C^ alkylgruppe, og
Ar representerer enten en fenylgruppe som eventuelt bærer en eller to substituenter valgt blant halogenatomer og C1-C4 alkylgrupper, metoksygrupper og trifluormetylgrupper, eller en naftalen-1-yl-gruppe eller naftalen-2-yl-gruppe som eventuelt bærer en substituent valgt blant halogenatomer og metyl-, metoksy- og syklopropylmetoksy-grupper.
Disse og andre trekk ved oppfinnelsen fremgår av patent-kravene.
De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser med generell formel (I) kan foreligge i form av cis- eller trans-stereo-isomerer, og i form av frie baser eller syreaddisjonssalter.
I samsvar med oppfinnelsen fremstilles forbindelsene med generell formel (I) ved at en diol med generell formel (II) hvori m og Ar har den ovennevnte betydning, omsettes med et acetal med generell formel (III) hvori n, R! og R2 har den ovennevnte betydning og R representerer en C-L-C4 alkylgruppe. Reaksjonen gjennomføres i et løsningsmiddel som dietyleter eller benzen, ved en temperatur 2 0 til 80°C, alt etter det anvendte løsningsmiddel, og i nærvær av paratoluensulfonsyre og/eller saltsur eter som katalysator.
Reaksj onsskj erna
Diolene med generell formel (II) er stort sett beskrevet i litteraturen og kan fremstilles ved hjelp av kjente metoder. Således når m = 0, kan man for eksempel forestre en syre med generell formel Ar-CH2-C00H med etanol i nærvær av tionyl-klorid, omsette esteren med generell formel ArCH2COOC2H5 med etylkarbonat i nærvær av natriumetylat, og til slutt redusere diesteren med generell formel ArCH(COOC2H5) 2 ved hjelp av natriumborhydrid. Når Ar representerer en naftalenylgruppe, kan esteren med generell formel ArCH2COOC2H5 også oppnås fra det tilsvarende 1,2,3,4-tetrahydronaftalenon ved hjelp av en fremgangsmåte som detaljert er anført i eksemplene. Når m = 1 kan man for eksempel omsette et halogenert derivat med generell formel ArCH2Cl med dietylmalonat i nærvær av natriumetylat og til slutt redusere diesteren med generell formel ArCH2CH (COOC2H5) 2 ved hjelp av litiumaluminiumhydrid.
Acetalene med generell formel (III) er også beskrevet i litteraturen og kan også fremstilles ved hjelp av kjente metoder. For eksempel kan forbindelser med den generelle formel hvori Rx og/eller R2 har en annen betydning enn et hydrogenatom, fremstilles fra et amin med generell formel (III) hvori R-l og R2 hver representerer et hydrogenatom ved hjelp av kjente metoder for alkylering eller fremstilling av amider eller karbamater.
De samme metoder kan også tjene til å omdanne en forbindelse med generell formel (I) hvori R-l og R2 hver representerer et hydrogenatom til en annen forbindelse hvori R± og/eller R2 har en annen betydning enn et hydrogenatom.
De etterfølgende eksempler illustrerer detaljert fremstillin-gen av noen av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser. Elementærmikroanalyser og IR og NMR spektra bekrefter struk-turene av de oppnådde forbindelser.
De tallbetegnelser som er anført i parentes i overskriften av eksemplene tilsvarer tallangivelsene i den etterfølgende
o tabell.
Eksempel 1 (Forbindelse nr. 58)
N- f 5-( 4- klorofenyl) metyl- l, 3- dioksan- 2- yl] metylacetamid.
1.1 2-(4-klorofenyl)metylpropan-dietyldioat.
En oppløsning av natriumetylat (2,86 g (124 mmol) natrium i 50 ml etanol) tilsettes til en oppløsning av 20 g (124 mmol) 1-kloro-4-(klorometyl)benzen og 19,9 g (124 mmol) dietylmalonat i 50 ml etanol. Blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 4 timer, løsningsmidlet avdampes under redusert trykk, og resten opptas i 250 ml kloroform. Den organiske fase vaskes med en mettet oppløsning av natriumhydrogenokarbonat, tørkes over magnesiumsulfat, løsningsmidlet avdampes og resten destilleres under redusert trykk (80-85°C, 4Pa, dvs. 0,03 mm Hg). Man oppnår 16,8 g (59 mmol) produkt.
1.2 2-[(4-klorofenyl)metyl]propan-l/3-diol.
En oppløsning av 16,8 g (59 mmol) 2-(4-klorofenyl)metylpropan-dietyldioat i 50 ml tetrahydrofuran tilsettes dråpevis til en suspensjon av 5 g (131 mmol) litiumaluminiumhydrid i 500 ml tetrahydrofuran. Etter oppvarming under tilbakeløp i 8 timer hydrolyseres blandingen med 5 g vann, 15 g 10 % natrium-hydroksyd og deretter med 5 g vann, hvoretter blandingen inndampes under redusert trykk. Resten opptas i 200 ml diklorometan og oppløsningen vaskes tre ganger med vann, tørkes over magnesiumsulfat og filtreres, filtratet inndampes og man tilsetter litt dietyleter og pentan til resten. Det oppnådde bunnfall filtreres og tørkes under vakuum. Man oppnår 9,1 g (45 mmol) produkt med smp. 58-60°C.
1.3 N- ( 2, 2 -dimetoksyet- 1-yl) acetamid.
Til en omrørt suspensjon oppvarmet under tilbakeløp av 40 g (290 mmol) kaliumkarbonat og 30 g (2 85 mmol) aminoacetaldehyd-dimetylacetal i 200 ml benzen tilsettes dråpevis en oppløsning av 32 g (313 mmol) eddiksyreanhydrid i 200 ml benzen. Tilbakeløpet opprettholdes i 30 minutter hvoretter blandingen avkjøles, filtreres, bunnfallet vaskes med benzen, filtratet inndampes og den resterende olje behandles med vegetabilsk kull i 300 ml dietyleter. Etter filtrering og inndamping oppnås 36,8 g (250 mmol) produkt. n<2>^ = 1,4450.
1.4 N-[5-(4-klorofenyl)metyl-l,3-dioksan-2-yl]metylacetamid. Til 150 ml dietyleter tilsettes 4 g (20 mmol) 2-[(4-klorofenyl)metyl]propan-1,3-diol, 2,94 g (20 mmol) N-(2,2-dimetoksyet-l-yl)acetamid, 0,3 g paratoluensulfonsyre og 4 ml dietyleter mettet med saltsyregass. Blandingen inndampes under vakuum og deretter tilsettes det til resten, to ganger, 150 ml benzen, blandingen oppvarmes ved 70-80°C under et svakt vakuum og løsningsmidlet avdampes. Resten avkjøles, tilsettes 150 ml diklorometan, oppløsningen vaskes med en mettet opp-løsning av natriumhydrogenokarbonat og deretter med vann og tørkes over magnesiumsulfat. Resten renses to ganger ved kromatografering på en silikagelkolonne under eluering med kloroform, og til slutt omkrystalliseres resten i en blanding 70/4 av sykloheksan/etylacetat. Man oppnår 1,7 g (6 mmol) produkt med smp. 95°C.
Eksempel 2 (Forbindelse nr. 120)
5-( naftalen- l- yl)- 1, 3- dioksan- 2- propanamin- hvdroklorid.
Til 4 g (25 mmol) 4,4-dietoksybutan-l-amin i 500 ml benzen tilsettes tilstrekkelig saltsur dietyleter for å utfelle alt hydroklorid. Man tilsetter så 4 g (20 mmol) 2-naftalen-l-yl ) propan-1 , 3-diol i 200 ml benzen og 100 mg paratoluensulfonsyre, og blandingen inndampes til tørrhet på et 100°C bad. Man tilsetter ytterligere 700 ml benzen, inndamper under de samme betingelser, hvoretter resten anbringes under vakuum ved 100°C i 4 timer. Resten omkrystalliseres i dietyleter, tørkes ved 60°C, omkrystalliseres to ganger i etanol og behandles med vegetabilsk kull ved den første omkrystallisasjon, vaskes med dietyleter og tørkes ved 80°C. Man oppnår 3,2 g (10,4 mmol) produkt med smp. 191 - 192°C.
Eksempel 3 (Forbindelse nr. 121)
N-metyl-5-(naftalen-l-yl)-1,3-dioksan-2-propanamin-hydroklorid.
3.1 N-[3-[5-(naftalen-l-yl)-1,3-dioksan-2-yl]propyl]-2,2,2-trifluoroacetamid.
I 3 timer oppvarmes, i et Dean-Stark-apparat, 20 g (65 mmol) 5-(naftalen-l-yl)-1,3-dioksan-2-propanamin-hydroklorid og 19,5 g (141 mmol) kaliumkarbonat i 350 ml benzen. Deretter innføres 14 g (67 mmol) trifluoreddiksyreanhydrid og blandingen oppvarmes i ytterligere 3 timer. Blandingen avkjøles, filtreres og filtratet inndampes til tørrhet. Resten krystalliseres fra pentan. Man oppnår 15 g (41 mmol) råprodukt med smp. 83 - 84°C. 3 .2 N-metyl-5-(naftalen-l-yl)-1,3-dioksan-2-propanamin-hydroklorid.
Man oppløser 12 g (33 mmol) av råproduktet oppnådd i det foregående trinn i 200 ml aceton og tilsetter dråpevis og under omrøring 2 0,7 g (146 mmol) jodmetan, hvoretter blandingen oppvarmes under tilbakeløp. Man tilsetter så 8,2 g (14 6 mmol) pulverisert kaliumhydroksyd og blandingen holdes under tilbakeløp i 15 minutter. Løsningsmidlet avdampes, resten tilsettes 90 ml vann og oppvarmes under tilbakeløp i 10 minutter, blandingen avkjøles og ekstraheres tre ganger med eter. Eterfasen tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og filtratet tilsettes tilstrekkelig dietyleter mettet med saltsyregass for å utfelle hydrokloridet. Det sistnevnte renses ved omkrystallisering to ganger i en blanding 50/50 av metanol/dietyleter. Etter vasking med dietyleter og tørking ved 70°C isoleres til slutt 6,9 g (21,4 mmol) produkt med smp. 142 - 144°C.
Eksempel 4 (Forbindelse nr. 123)
N-[ 3-[ 5-( naftalen- l- yl)- 1, 3- dioksan- 2- yl] propyl] acetamid.
4.1 Naftalen-1-etylacetat.
Ved 60°C og under omrøring oppvarmes 100 g (537 mmol) naftalen-l-eddiksyre i 200 ml absolutt etanol og 80 ml tionyl-klorid tilsettes sakte slik at tilbakeløpet opprettholdes. Tilbakeløpet opprettholdes i 6 timer hvoretter løsningsmidlet avdampes under redusert trykk. Resten opptas i 200 ml diklorometan, oppløsningen vaskes med en mettet oppløsning av natriumhydrogenokarbonat og deretter med vann, og tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og løsningsmidlet avdampes under redusert trykk. Man oppnår 104 g (485 mmol) produkt i form av en olje med n<2>^ = 1,5800.
4.2 2-(naftalen-l-yl)propandietyldioat.
Ved 105°C omrøres en blanding av 103,9 g (485 mmol) naftalen-1-etylacetat og 430 ml etylkarbonat, hvoretter man tilsetter en oppløsning av natriumetylat (11 g (478 mmol) natrium i 255 ml absolutt etanol) for å destillere etanolen under inn-føringen. Man oppvarmer blandingen på nytt i 15 minutter for avdestillasjon av maksimum etanol, kolben avkjøles hurtig og blandingen uthelles på 300 g knust is og 20 ml konsentrert saltsyre. Blandingen ekstraheres med dietyleter, den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og løsningsmidlet avdampes under redusert trykk. Man oppnår en olje som krystalliseres fra avkjølt pentan. Krystallene separeres ved filtrering, behandles med vegetabilsk kull i dietyleter, hvoretter man filtrerer og filtratet inndampes og resten omkrystalliseres fra en blanding 25/75 av dietyleter/- pentan. Man oppnår 97 g (33 9 mmol) krystaller med smp. 57 - 59°C.
4.3 2-(naftalen-1-yl)propan-1,3-diol.
Ved omgivelsestemperatur omrøres 50 g (175 mmol) 2-(naftalen-l-yl)propandietyldioat i 310 ml dioksan og 300 ml vann. Deretter tilsettes porsjonsvis et overskudd (2,2 mol, dvs. 84 g) natriumborhydrid. Blandingen omrøres i 8 timer og produktene får stå i kontakt i 2 døgn. Deretter hydrolyseres blandingen under omrøring ved innføring av knust is og 3N saltsyre inntil det oppnås en sur pH. Blandingen ekstraheres med dietyleter, den organiske fase inndampes og restoljen renses ved kromatografering på en silikagelkolonne under eluering med etylacetat. Etter inndamping og tørking ved 40°C i nærvær av fosforsyreanhydrid isoleres 18,5 g (91 mmol) produkt med smp. 58 - 60°C.
4.4 N-(4,4-dietoksybut-l-yl)acetamid.
Til en omrørt suspensjon av 32 g (198 mmol) 4,4-dietoksybutan-1-amin og 24 g (174 mmol) kaliumkarbonat i 600 ml benzen tilsettes dråpevis og under tilbakeløp, 20 g (19 6 mmol) eddiksyreanhydrid i 100 ml benzen. Blandingen oppvarmes under til-bakeløp i 15 minutter, avkjøles, bunnfallet frafiltreres og filtratet inndampes til tørrhet. Den resterende olje behandles med vegetabilsk kull i 300 ml dietyleter og etter filtrering og inndamping av filtratet under vakuum oppnås 37,3 g (183 mmol) oljeaktig produkt.
n<2>° = 1,4472.
4.5 N-[3-[5-(naftalen-1-yl) -1,3-dioksan-2-yl]propyl]-acetamid.
Til en blanding av 11,6 g (57 mmol) 2-(naftalen-l-ylJpropan-1,3-diol og 11,65 g N-(4,4-dietoksybut-l-yl)acetamid i 300 ml dietyleter tilsettes 10 ml saltsur eter og 100 mg paratoluensulfonsyre og blandingen inndampes til tørrhet på et 50°C bad. Deretter gjentas to ganger en tilsetning av 3 00 ml benzen og blandingen inndampes til tørrhet på et 70°C bad. Resten anbringes under vannstrålevakuum i 45 minutter, opptas i 300 ml diklormetan og oppløsningen vaskes med en mettet oppløsning av natriumhydrogenokarbonat og deretter med vann. Blandingen tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og inndampes til tørrhet. Resten omkrystalliseres fra en blanding 80/20 av etylacetat/diklorometan og behandles med vegetabilsk kull. Etter en ytterligere omkrystallisering, vasking med dietyleter og tørking ved 60°C oppnås til slutt 9 g (29 mmol) produkt med smp. 158-160°C.
Eksempel 5 (Forbindelse nr. 125)
f3-[ 5-( naftalen- l- yl)- 1, 3- dioksan- 2- yl] propyl] etylkarbamat. Ved omgivelsestemperatur omrøres, i 10 minutter, 4 g (13 mmol) 5-(naftalen-l-yl)-1,3-dioksan-2-propanamin-hydroklorid med 4 ml trietylamin i 200 ml diklorometan, hvoretter man dråpevis tilsetter 1,4 g (13 mmol) etylkloroformiat i 20 ml diklorometan, og blandingen omrøres i 3 timer ved vanlig temperatur. Man tilsetter fortynnet saltsyre, den organiske fase separeres, vaskes med vann og med en mettet oppløsning av natriumhydrogenokarbonat, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og inndampes til tørrhet. Man oppnår en olje som krystalliserer fra pentan. Faststoffet frafiltreres og renses ved kromatografering på en silikagelkolonne under eluering med
etylacetat. Man isolerer til slutt 2,4 g (7 mmol) produkt med smp. 93 - 94°C.
Eksempel 6 (Forbindelse nr. 128)
N-metyl-N-[3-[5-(naftalen-l-yl)-1,3-dioksan-2-yl]propyl]-acetamid.
Ved 60°C oppvarmes, under omrøring, en blanding av 3 g
(9,3 mmol) N-metyl-5-(naftalen-l-yl)-1,3-dioksan-2-propanamin-hydroklorid med 2,45 g (18 mmol) kaliumkarbonat i 100 ml benzen. Man tilsetter 1 g (10 mmol) eddiksyreanhydrid og blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 30 minutter. Blandingen avkjøles, filtreres, filtratet vaskes med vann og tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og filtratet inndampes til tørrhet. Resten opptas i dietyleter og behandles med vegetabilsk kull, filtreres og filtratet inndampes. Etter tørking ved 50°C oppnås 1,3 g (4 mmol) oljeaktig produkt.
n<2£> = 1,5752.
Eksempel 7 (Forbindelse nr. 136)
N-[ 5-( 6- metoksynaftalen- l- yl)- 1, 3- dioksan- 2- vl1metylacetamid. 7.1 6-metoksynaftalen-1-etylacetat.
I en 2 1 reaktor inneholdende 500 ml tetrahydrofuran anbringes, under argon, 50 g (284 mmol) 6-metoksy-l,2,3,4-tetra-hydronaftalen-l-on, 62 g (371 mmol) etylbromoacetat, 5 g (39 mmol) jod og 33 g (500 mmol) sinkpulver, og blandingen oppvarmes på et oljebad for å initiere reaksjonen. Når tempera-turen når omtrent 50°C, øker reaksjonen og omrøringen økes for å nedbryte det skum som dannes. Blandingen antar en grønn-aktig farge og holdes under tilbakeløp i 1 time. Blandingen avkjøles, man tilsetter en oppløsning av kaliumhydrogenosulfat for å innstille pH til mellom 1 og 2, og blandingen oppvarmes under tilbakeløp i ytterligere 1 time hvoretter den filtreres og filtratet ekstraheres med dietyleter. Etter tørking og inndamping av den organiske fase oppnås 72 g råester som er en blanding av 6-metoksy-3,4-dihydronaftalen-l-etylacetat og (6-metoksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1,1-diyl)etylacetat.
Derav oppløses 7 0 g (2 84 mmol) i 500 ml benzen, man tilsetter 74 g (292 mmol) 2,3-dikloro-5,6-dicyanosykloheksa-2,5-dien-1,4-dion og blandingen oppvarmes i 6 timer under tilbakeløp. Blandingen filtreres, filtratet inndampes og resten renses ved hjelp av kromatografering på silikagelkolonne under eluering med en blanding 95/5 av heksan/etylacetat og man isolerer 39.4 g ester (161 mmol).
7.2 2-(6-metoksynaftalen-l-yl)propan-dietyldioat.
På oljebad ved 110°C oppvarmes 14 g (57 mmol) 6-metoksynaftalen-1-etylacetat i oppløsning i 46 ml dietylkarbonat, man tilsetter en nyfremstilt oppløsning av natriumetylat (1,45 g natrium i 30 ml etanol, dvs. 63 mmol) og avdestillerer alko-holen i løpet av 45 minutter.
Man opprettholder oppvarmingen i 1 time hvoretter blandingen hydrolyseres med 100 ml vann og vandig saltsyre til pH = 1, hvoretter man ekstraherer blandingen to ganger med 150 ml diklorometan. Etter tørking og inndamping av den organiske fase oppnås 20 g råprodukt som renses ved kromatografering på silikagelkolonne under eluering med en blanding av heksan/- dietyleter som først er 95/5 og deretter 80/20. Man isolerer 14.5 g diester (46 mmol).
7.3 2-(6-metoksynaftalen-l-yl)propan-1,3-diol.
Man oppløser 31 g (98 mmol) 2-(6-metoksynaftalen-1-yl)propan-dietyldioat i 150 ml tetrahydrofuran og oppløsningen tilsettes til 7,5 g (197 mmol) litiumaluminiumhydrid i suspensjon i 150 ml tetrahydrofuran.
Blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 6 timer, avkjøles og hydrolyseres ved tilsetning i rekkefølge av 7,5 g vann, 21 g 10 % natriumhydroksydløsning og 7,5 g vann. Blandingen omrøres i 1 time ved omtrent 50°C, filtreres, faststoffet vaskes med varmt tetrahydrofuran, filtratet konsentreres under redusert trykk, resten opptas i kloroform, oppløsningen vaskes to ganger med vann, tørkes og løsningsmidlet avdampes. Resten renses ved kromatografering på en silikagelkolonne under eluering med først en blanding 1/1 av heksan/etylacetat og deretter med rent etylacetat. Man isolerer 9,5 g diol (41 mmol).
7.4 N-[5-(6-metoksynaftalen-l-yl)-1,3-dioksan-2-yl]metylacetamid.
I en kolbe inneholdende 200 ml benzen innføres 2,3 g (10 mmol) 2-(6-metoksynaftalen-l-yl)propan-1,3-diol, 0,45 g paratoluensulfonsyre og 1,6 g (11 mmol) N-(2,2-dimetoksyet-l-yl)-acetamid.
Blandingen oppvarmes ved 60°C i 1 time, løsningsmidlet avdampes under redusert trykk, resten opptas i 200 ml benzen og oppvarmes på nytt i 1 time ved 60°C og løsningsmidlet avdampes ' under redusert trykk. Resten renses ved kromatografering på en silikagelkolonne under eluering med en blanding 1/1 av kloroform/etylacetat. Etter omkrystallisasjon i etylacetat isoleres til slutt 1,2 g forbindelse (3,8 mmol) med smp. 158°C.
Eksempel 8 (Forbindelse nr. 137)
[[5-(6-metoksynaftalen-l-yl)-1,3-dioksan-2-yl]metyl]metyl-karbarnat.
Under tilbakeløp oppvarmes i 3 timer en blanding av 200 ml benzen, 3 g (13 mmol) 2-(6-metoksynaftalen-l-yl)propan-1,3-diol, 1,5 g (14 mmol) 2,2-dimetoksyetanamin og 50 ml dietyleter mettet med gassformet saltsyre. Løsningsmidlene avdampes under redusert trykk, resten opptas i kloroform, man tilsetter en oppløsning i kaliumkarbonat, den organiske fase separeres, tørkes og inndampes. Resten opptas i 100 ml kloroform, man tilsetter 2,6 g (26 mmol) trietylamin og deretter dråpevis 1,35 g (14 mmol) metylkloroformiat og blandingen får stå under omrøring ved omgivelsestemperatur i flere timer.
Den organiske fase vaskes i surt miljø og deretter i basisk miljø, tørkes og inndampes under redusert trykk. Den resterende olje renses ved kromatografering på silikagelkolonne under eluering med en blanding 99/1 av kloroform/- etanol. Etter omkrystallisasjon fra etylacetat isoleres til slutt 1,9 g ren forbindelse (5,7 mmol) med smp. 142-144°C.
Eksempel 9 (Forbindelse nr. 138)
N-[3-[5-(6-metoksynaftalen-l-yl)-1,3-dioksan-2-yl]propyl]acetamid ( transdiekvatorial form) .
9.1 N-(4,4-dietoksybut-1-yl)acetamid.
Til en omrørt suspensjon av 32 g (198 mmol) 4,4-dietoksybutan-1- amin og 24 g (174 mmol) kaliumkarbonat i 600 ml benzen tilsettes dråpevis, under tilbakeløp, 20 g (196 mmol) eddiksyreanhydrid i 100 ml benzen. Blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 15 minutter, avkjøles, bunnfallet frafiltreres og filtratet inndampes til tørrhet. Den resterende olje behandles med vegetabilsk kull i 300 ml dietyleter og etter filtrering og inndamping av filtratet under vakuum oppnås 37,3 g oljeaktig produkt. n<2>£ = 1,4472.
9.2 N-[3-[5-(6-metoksynaftalen-l-yl)-1,3-dioksan-2-yl]propyl]acetamid.
I en kolbe inneholdende 300 ml benzen innføres 9,5 g (41 mmol) 2- (6-metoksynaftalen-l-yl)propan-1,3-diol, 1 g paratoluensulfonsyre og 9,2 g (45 mmol) N-(4,4-dietoksybut-l-yl)-acetamid.
Blandingen omrøres i 2 timer ved 50°C, inndampes til tørrhet, 300 ml benzen tilsettes og operasjonen gjentas. Man tilsetter enda en gang 300 ml benzen så vel som 1,4 g (7 mmol) N-(4,4-dietoksybut-1-yl)acetamid og blandingen oppvarmes på nytt ved 50°C i 1 time.
Løsningsmidlet avdampes under redusert trykk og resten renses ved kromatografering på en silikagelkolonne under eluering med etylacetat. Etter behandling med vegetabilsk kull oppnås 11,6 g produkt som omkrystalliseres to ganger i etylacetat. Man isolerer til slutt 7,6 g ren forbindelse (22 mmol) med smp. 146°C.
Den etterfølgende tabell illustrerer de kjemiske strukturer og fysikalske egenskaper av noen av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser. I spalten "Ar" betegner C6HX en fenylgruppe som bærer 5-x substituenter, C10H7-X-(1) og C10H7-x-(2) betegner henholdsvis gruppene naftalen-l-yl og naftalen-2-yl, som bærer 7-x substituenter, og cC3H5 betegner en syklopropylgruppe.
I spalten "R2", betegner C2H5, iC3H7, iC4H9 og tC4H9 henholdsvis etyl, isopropyl, isobutyl og tertiobutyl.
I spalten "T/C" er det anført forholdet trans/cis for forbindelsene .
De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser ble underkastet farmakologiske forsøk som viser deres terapeutiske egenskaper.
Således ble forbindelsenes potensielle antikonvulsive aktivitet testet ved forskjellige forsøksmodeller i mus (kramper frembragt ved maksimalt elektrosjokk og mortalitet indusert enten med bicucullin eller med stryknin), I henhold til protokollene beskrevet av E.A. Swinyard og J.H. Woodhead i "Experimental detection, quantification and evaluation of anticonvulsants" i Antiepileptic Drugs, D.M. Woodbury,
J.K. Penry og CE. Pippenger (utgivere), Raven Press, New York, s. 111-125 (1982) .
I disse modeller har de mest aktive forbindelser en AD50 (aktiv dose som inhiberer 50 % av konvulsjonene eller mortaliteten indusert av de forskjellige konvulsive midler) på omtrent 20 mg/kg ved intraperitoneal tilførsel og omtrent 40 mg/kg ved oral tilførsel.
Forbindelsene ble også underkastet et ytterligere forsøk, beskrevet av C. Fleury "Nouvelle technique pour mesurer l'effort musculaire de la souris, dite test de 1'agrippement", i Arch. Sei. (Genéve), 10, 107-113 (1957). De mest aktive forbindelser ved dette forsøk er uten effekt ved maksimal testet dose på 600 mg/kg ved oral tilførsel.
Ved enda et forsøk, benevnt "rota rod", beskrevet av
N.W. Dunham og T.S. Miya i "A note on a simple apparatus for detecting neurological deficit in rats and mice", i J. Am. Pharm. Assoc, 46, 208-209 (1957) vises at de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser ikke har neurotoksiske virkninger ved maksimal testet dose på 400 mg/kg ved oral tilførsel.
Forsøksresultatene viser at de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser ut fra deres antikonvulsive egenskaper, kan anvendes for behandling av epilepsi. Behandlingen av andre lidelser, som spastisitet, dyskinesier og depresjon, kan også være indikert.
For dette formål kan forbindelsene foreligge i alle galeniske former som tillater deres enterale eller parenterale til-førsel, sammen med passende eksipienser, i form av tabletter, drageer, kapsler, geler, stikkpiller, oppløsninger og suspen-sjoner i drikkbare eller injiserbare former, med doseringer for å tillate en dosering på 5 til 15 mg/kg aktiv substans pr. døgn.

Claims (5)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med generell formel (I)
hvori m representerer 0 eller 1, n representerer 1, 2, 3 eller 4, R-L representerer enten et hydrogenatom eller en metylgruppe, R2 representerer enten et hydrogenatom eller en metylgruppe, eller en alkanoylgruppe med generell formel COR' hvori R' representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet ci_c4 alkylgruppe, eller en alkoksykarbonylgruppe med generell formel COOR'' hvori R'' representerer en lineær eller forgrenet C1-C4 alkylgruppe, og Ar representerer en fenylgruppe som eventuelt bærer en eller to substituenter valgt blant halogenatomer og C^ C^ alkylgrupper, metoksygrupper og trifluormetylgrupper, eller en naftalen-l-yl gruppe eller naftalen-2-yl gruppe som eventuelt bærer en substituent valgt blant halogenatomer og metyl-, metoksy- og syklopropylmetoksy-grupper,karakterisert ved at en diol med generell hvori m og Ar har den ovennevnte betydning, omsettes et acetal med generell formel (III) hvori n, R-l og R2 har den ovennevnte betydning og R representerer en C-^- C^ alkylgruppe.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av forbindelser hvor Ar representerer en naftalen-l-yl-gruppe eller naftalen-2-yl-gruppe som eventuelt er substituert, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av N-[3-[5-(naftalen-l-yl)-1,3-dioksan-2-yl]propyl]acetamid, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-material anvendes.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av N- [3-[5-(6-metoksynaftalen-l-yl)-1,3-dioksan-2yl]propyl]-acetamid,karakterisert ved at tilsvarende utgangs-material anvendes.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av N-[3-[5-[6-(cyklopropylmetoksy)naftalen-l-yl)-1,3-dioksan-2-yljpropyl]acetamid,karakterisert ved at tilsvarende utgangs-material anvendes.
NO912298A 1990-06-15 1991-06-14 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 1,3-dioksanderivater NO177995C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9007483A FR2663330B1 (fr) 1990-06-15 1990-06-15 0derives de 2-(aminoalkyl)-5-(arylalkyl)-1,3-dioxanes, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR9104578A FR2675143B3 (fr) 1991-04-15 1991-04-15 Derives de 2-(aminoalkyl)-5-naphtyl-1,3-dioxanes, leur preparation et leur application en therapeutique.

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO912298D0 NO912298D0 (no) 1991-06-14
NO912298L NO912298L (no) 1991-12-16
NO177995B true NO177995B (no) 1995-09-25
NO177995C NO177995C (no) 1996-01-03

Family

ID=26228078

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO912298A NO177995C (no) 1990-06-15 1991-06-14 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 1,3-dioksanderivater

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5192797A (no)
EP (1) EP0461958B1 (no)
JP (1) JPH0813808B2 (no)
KR (1) KR920000744A (no)
AT (1) ATE111460T1 (no)
AU (1) AU643290B2 (no)
CA (1) CA2044699A1 (no)
CZ (1) CZ280084B6 (no)
DE (1) DE69103968T2 (no)
DK (1) DK0461958T3 (no)
ES (1) ES2064057T3 (no)
FI (1) FI912888A (no)
HU (1) HU208432B (no)
IE (1) IE65067B1 (no)
IL (1) IL98454A (no)
NO (1) NO177995C (no)
NZ (1) NZ238557A (no)
PL (1) PL164840B1 (no)
PT (1) PT97991B (no)
SK (1) SK278142B6 (no)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2714056B1 (fr) * 1993-12-22 1996-01-19 Synthelabo Dérivés de 2-(aminoalkyl)-5-(arylalkyl)-1,3-dioxane, leur préparation et leur application en thérapeutique.
FR2714055B1 (fr) * 1993-12-22 1996-01-19 Synthelabo Dérivés de 5-(arylalkyl)-1,3-dioxane substitués en position 2, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique.
FR2714058B1 (fr) * 1993-12-22 1996-01-19 Synthelabo Dérivés de 1,3-dioxane trisubstitués, leur préparation et leur application en thérapeutique.
FR2720939B1 (fr) 1994-06-08 1996-07-12 Synthelabo Utilisation de dérivés de N-[[5-(naphtalén-1-yl)-1,3-dioxan-2-yl]alkyl] acétamide pour la préparation de médicaments utiles dans le traitement des désordres neurodégénératifs.
FR2742152B1 (fr) * 1995-12-06 1998-01-16 Synthelabo Derives de 5-naphtalen-1-yl-1,3-dioxanes, leur preparation et leur application en therapeutique
KR20010013435A (ko) * 1997-06-05 2001-02-26 고든 라이트 5-나프탈렌-1-일-1,3-디옥산 유도체, 제조 및 치료에의 이용
FR2764287B1 (fr) * 1997-06-05 1999-07-16 Synthelabo Derives de 5-naphtalen-1-yl-1,3-dioxanes, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2843964B1 (fr) * 2002-08-29 2004-10-01 Sanofi Synthelabo Derives de dioxane-2-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
GB2397067B (en) * 2002-12-23 2005-05-11 Destiny Pharma Ltd Porphin & azaporphin derivatives with at least one cationic-nitrogen-containing meso-substituent for use in photodynamic therapy & in vitro sterilisation
EP1604654A1 (en) * 2004-05-18 2005-12-14 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating dyskinesia
GB2415372A (en) 2004-06-23 2005-12-28 Destiny Pharma Ltd Non photodynamical or sonodynamical antimicrobial use of porphyrins and azaporphyrins containing at least one cationic-nitrogen-containing substituent
TW201014822A (en) 2008-07-09 2010-04-16 Sanofi Aventis Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1554878A (no) * 1967-12-12 1969-01-24
US4116670A (en) * 1977-04-04 1978-09-26 Velsicol Chemical Company Dioxane substituted amides
US4097491A (en) * 1977-06-10 1978-06-27 Velsicol Chemical Corporation N-Dialkoxyalkyl-N-dioxanalkylene-α-haloalkanamides

Also Published As

Publication number Publication date
FI912888A (fi) 1991-12-16
ATE111460T1 (de) 1994-09-15
EP0461958A1 (fr) 1991-12-18
PL164840B1 (pl) 1994-10-31
ES2064057T3 (es) 1995-01-16
KR920000744A (ko) 1992-01-29
AU7843391A (en) 1991-12-19
IE912045A1 (en) 1991-12-18
FI912888A0 (fi) 1991-06-14
HU911992D0 (en) 1991-12-30
SK278142B6 (en) 1996-02-07
PT97991B (pt) 1998-11-30
IL98454A (en) 1996-07-23
DE69103968T2 (de) 1995-03-23
NO912298L (no) 1991-12-16
PT97991A (pt) 1992-03-31
IE65067B1 (en) 1995-10-04
DK0461958T3 (da) 1995-02-20
NO177995C (no) 1996-01-03
HUT59124A (en) 1992-04-28
EP0461958B1 (fr) 1994-09-14
DE69103968D1 (de) 1994-10-20
NZ238557A (en) 1992-04-28
US5192797A (en) 1993-03-09
CS183791A3 (en) 1992-01-15
NO912298D0 (no) 1991-06-14
JPH04230277A (ja) 1992-08-19
CA2044699A1 (en) 1991-12-16
CZ280084B6 (cs) 1995-10-18
PL290676A1 (en) 1991-12-16
HU208432B (en) 1993-10-28
JPH0813808B2 (ja) 1996-02-14
IL98454A0 (en) 1992-07-15
AU643290B2 (en) 1993-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100725198B1 (ko) 신규 헤테로시클릭 화합물 및 의약으로서의 용도
US5708020A (en) Arylalkyl(thio)amides
EP0465358B1 (fr) Dérivé thiényl-2 glycidique, son procédé de préparation et son utilisation comme intermédiaire de synthèse
NO177995B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 1,3-dioksanderivater
CA1090794A (en) Acylamino derivatives
FI91064C (fi) Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 3-(N-asyylietyyli-aminoalkyyli)-kromaanien ja -1,4-dioksaanien valmistamiseksi
NZ199967A (en) Benzofuran derivatives and pharmaceutical compositions
CA1269389A (en) PROCESS FOR PREPARING .gamma.-BUTYROLACTONE DERIVATIVES, AND IMMUNOMODULATING COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME AS ACTIVE INGREDIENTS
HIRAI et al. Syntheses and reactions of 2-substituted thiazolidines
FI81339B (fi) Foerfarande foer framstaellning av pyrrolidinoderivat, mellanprodukt och dess framstaellningsfoerfarande.
US5607959A (en) Oxindole 1-[N-(alkoxycarbonyl) ] carboxamides and 1-(N-carboxamido) carboxamides as antiinflammatory agents
Buscemi et al. A generalized synthesis of 3-amino-5-aryl-, 3-amino-5-polyfluorophenyl-, and 3-amino-5-alkyl-1, 2, 4-oxadiazoles through ring-degenerate rearrangements
SU1493106A3 (ru) Способ получени производных изоксазола
Kohara et al. Synthesis of thieno [2, 3‐b][1, 5] benzoxazepine derivatives
JP6006634B2 (ja) イソウレア化合物を用いるエピナスチンの製造方法
US4701528A (en) Intermediates useful in the preparation of 3,4-dihydro-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidine-2-carboxylates and process for preparing same
JPH0692913A (ja) アニリン誘導体の製造方法
JPH07309851A (ja) ベンゾオキサジノン誘導体の製造方法
HU188431B (en) Process for producing new alkene-diacid derivatives
Kochikyan et al. Synthesis of 2-substituted aminothiazol-4 (5 H)-ones proceeding from carboxylactones
HU196771B (en) Process for production of intermediers of derivatives of oxo-oxazolidinil-benzol having antibacterial effect
Lambert et al. Synthesis of New Aziridime‐Carboxamide‐, Thioamide‐, Amidime‐Derivatives and Their Reaction With Phosgene
NO173828B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 1,2-dihydro-3h-pyrrolo-(1,2-a)-pyrrol-1,7-dicarboxylsyre og dennes lavere dialkylestere
DK153152B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af benzodiazepinforbindelser
JPS61204189A (ja) 新規なペナム環を有する化合物の製造法