DK153152B - Fremgangsmaade til fremstilling af benzodiazepinforbindelser - Google Patents

Fremgangsmaade til fremstilling af benzodiazepinforbindelser Download PDF

Info

Publication number
DK153152B
DK153152B DK561869AA DK561869A DK153152B DK 153152 B DK153152 B DK 153152B DK 561869A A DK561869A A DK 561869AA DK 561869 A DK561869 A DK 561869A DK 153152 B DK153152 B DK 153152B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
chloro
amino
phenyl
tetrahydro
group
Prior art date
Application number
DK561869AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK153152C (da
Inventor
Ryuji Tachikawa
Hiromu Takagi
Tetsuo Miyadera
Toshiharu Kamioka
Mitsunobu Fukunaga
Yoichi Kawano
Original Assignee
Sankyo Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP43077504A external-priority patent/JPS4834756B1/ja
Priority claimed from JP43077500A external-priority patent/JPS4834752B1/ja
Priority claimed from JP44029908A external-priority patent/JPS4925276B1/ja
Application filed by Sankyo Co filed Critical Sankyo Co
Priority to DK496778A priority Critical patent/DK150513C/da
Publication of DK153152B publication Critical patent/DK153152B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK153152C publication Critical patent/DK153152C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Furnace Details (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

DK 153152 B
Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af benzodiaze- 12 3 pinderivater med den almene formel I (se patentkravet), hvori R , R og R kan være ens eller forskellige og hver betegner et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, en alkoxygruppe med 1-4 carbonatomer, et halogenatom, en hydroxy-, nitro-, cyan-, trifluormethyl-, amino-, N-mono(C^_^)alkylamino, N-di(C^_^)alky lamino-, carboxyl-, (C^_^-alkoxy)carbonyl-, carbamoyl-, N-mono-(C^_^-alkyl)carfcr amoyl, N-di-(C^^-alkyl)carbamoyl-, C^_^-alkylthio-, C^_^-alkylsulfinyl- eller C^_^-alkylsulfonylgruppe, R betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, en cycloalkylgruppe med 3-6 carbonatomer, en benzylgruppe, en phenethylgruppe, en phenylgruppe, en naphthylgruppe, eller en benzoylmethylgrup-pe, betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, A betegner en lige eller forgrenet alkylengruppe med 2-4 carbonatomer, og Y betegner et oxygenatom eller et svovlatom.
2 DK 153152B,
Forbindelserne med formlen I har, som det fremgår af dansk fremlæggelsesskrift nr. 141780 en udpræget psykosedatiy virkning. Mere specielt udøver de såvel en beroligende som en antidepressiv virkning på aet centrale nerve&y&tem og frembringer ro og afslapning· Samtidig med at de har sådanne værdifulde psykoleptiske egenskaber, udviser de omhandlede forbindelser en ekstremt lav toxicitet ved human applikation og har ringe tendens til at fremkalde bivirkninger.
Således er de omhandlede benzodiazepiner egnede som blide beroligelsesmidler til lindring af forskellige psykoneurotiske depressioner.
Fremgangsmåder til fremstilling af forbindelser med formlen I eller hermed beslægtede forbindelser kendes fra dansk fremlæggelsesskrift nr. 141780 og dansk patentansøgning nr. 4639/69. Disse kendte fremgangsmåder har imidlertid, som det vil blive forklaret nedenfor, visse ulemper, og det er ved opfindelsen tilsigtet at afhjælpe disse.
Det tilsigtede opnås ved en fremgangsmåde som ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man omsætter en forbindelse med formlen II (se kravet) eller II1 1. 2 3 /j.
(se kravet), hvori R , R ,R , R , Y og A har den ovenfor anførte betydning, eller en blanding af disse forbindelser med et reaktionsdygtigt derivat af en forbindelse med formlen III (se kravet), hvori Q betegner et halogenatom eller en tosyl-oxygruppe, og har den ovenfor angivne betydning.
Denne fremgangsmåde har væsentlige fordele i forhold til de kendte. Til belysning af forskellene mellem denne fremgangsmåde og fremgangsmåden ifølge dansk fremlæggelsesskrift nr. 141780 anføres følgende skema: DK 153152 B .
3 R 4
\ NIST
ΨΥ r2^'\-w 3 /V"1 '
Rj-4 J y - a (II) eller 1 4
R NHR
gi
R2^ N
C = N-A-YH
»HOT \*0
^ XV
(II) ’ X& r4
Rl ^ NHR4 . RVl ' °V , Χχγ^ Fremgangsmåden ifølge Xf NCHR"3 [I I nærværende ansøgning. !J y 'y / 2XXX 2^ / R 7 CO R ^ .·χτ .>-0Γ' - * X 4 ^ (I) (v) X. f * A. X. R^ N - CO /
v x ϊγ y// r3XX
(11)”
Fremgangsmåden ifølge dansk fremlæggelsesskrift nr, 141.780.
Når benzodiazepinerne fremstilles efter fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er det totale udbytte fra forbindelsen V over forbindelsen II eller II* til forbindelsen I ikke særligt afhængigt af arten af substituenterne R^- - R^, og sædvanligvis andrager udbyttet 60-70%, medens der, når benzodiazepinforbindelserne fremstilles under anvendelse af den anførte kendte metode, fås et udbytte af omsætningen af V over II,T til I, som kun andrager 10-20%, når symbolet A betegner en forgrenet alkylengruppe.
4
DK 153152 B
Endvidere er driftsbetingelserne ved fremgangsmåden ifølge ansøgningen simplere end ved fremgangsmåden ifølge dansk fremlæggelsesskrift nr. 141.780. Ved trinnet (V)-^ (II) eller (II)’ tjener reaktanten H^N-A-YH som opløsningsmiddel, og det er ikke nødvendigt at anvende noget andet opløsningsmiddel. Overskydende reaktant fjernes let ved destillation,efter at reaktionen er afsluttet. Som følge deraf kan det andet trin [(II*eller II’)—^ (I)] bekvemt udføres ved at sætte reaktanten HOOC-CH-Q og opløsningsmiddel til den remanens, som fås ved det første R5 trin, efterfulgt af opvarmning. Der er ikke behov for at isolere og rense mellemproduktet, og fremgangsmåden udføres i en enkelt reaktionsbeholder og kan eventuelt udføres kontinuerligt.
I modsætning hertil må man ved fremgangsmåden ifølge dansk fremlæggelses-skrift nr. 141.780 fuldstændigt fjerne reaktanten HOOC-CH-Q, som anvendes i det i5 første trin, da denne reaktant vil hindre reaktionen i andet trin, og en sådan reaktant kan ikke fjernes ved destillation. Derfor må mellemproduktet II isoleres og renses. Da reaktanten Η,,Ν-Α-ΥΗ i det andet trin danner et salt med den sure gruppe Q, som frigøres ved reaktionen, må der anvendes en stor mængde opløsningsmiddel, såsom alkohol. Derfor kan denne kendte fremgangsmåde ikke udføres som en fortsat reaktionsrække i en enkelt reaktionsbeholder, og den har den ulempe, at der kræves store mængder opløsningsmidler.
Også i forhold til den fra dansk patentansøgning nr. 4639/69 kendte fremgangsmåde er fremgangsmåden ifølge opfindelsen overlegen.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen giver bedre udbytter og har i modsætning til den sidstnævnte fremgangsmåde ikke den ulempe, at den fører til dannelse af isomere og andre biprodukter. Den nævnte, kendte fremgangsmåde giver totaludbytter på ca. 20% sammenlignet med nærværende fremgangsmådes totaludbytter på 60-70% som anført ovenfor. Når der ved den kendte fremgangsmåde anvendes et epo-xid som reaktant vil der dannes en isomer, som det fremgår af følgende reaktionsskema: 4
R
1 1 5
„4 R XN-CO R
1 ' 5 i*/ \/ \ / -> / \ 6 I c 7 c—N r yJK / \ ™2- CM / X0H _ r7 ''N E o—CH' sifY R %J 2 * ^ cg
s DK 153152 B
E4 R1 I_ 5 E2'^XC-\6 *-øi 7s
CH
1’ o 4
Endvidere er det, når R betegner et hydrogenatom, ved den kendte fremgangsmåde umuligt at opnå det ønskede produkt, da følgende reaktion finder sted:
|| . A - OH
R N~—— CO R R v ' rn ΪΧ /\ /C\6
r2^\=n E6 * J-? R
R3 _éY *-frLi
K ix!J eller HO - A - Y
(Y: halogen)
Som eksempler på reaktionsdygtige derivater af forbindelser med formlen III
kan nævnes syrehalogenider eller syreanhydrider afledt fra carboxylsyren (III).
Ved udførelse af fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan reaktionen fortrinsvis gennemføres under tilstedeværelse af et syrebindende middel eller i et indifferent organisk opløsningsmiddel Som indifferent organisk opløsningsmiddel kan der med tilfredsstillende resultat anvendes et vilkårligt organisk opløsningsmiddel,der ikke på skadelig måde påvirker den reaktion»der finder sted ved den omhandlede fremgangsmåde .
Eksempler på sådanne indifferent organiske opløsningsmidler er aromatiske carbonhydrider såsom benzen, toluen eller xylen, en cyclisk ether, såsom dioxan eller tetrahydrofuran, en ester af en organisk syre, såsom ethylacetat, amylacetat eller butylacetat, et halogeneret carbonhydrid, såsom chloroform, dichlorethan eller tetrachlormethan, acetonitril, dimethylformamid eller dimethylsulfoxid.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen udføres fortrinsvis som nævnt ovenfor, under tilstedeværelse af et syrebindende middel.
Eksempler på sådanne syrebindende midler omfatter organiske og uorganiske baser, idet den organiske base f.eks. kan være en aliphatisk, aromatisk eller hete-rocyclisk tertiær amin, f.eks. trimethylamin, triethylamin, tributylamin, dimethyl-anilin, N-methylmorpholin, N-methylpiperidin, N,N'-dimethylpiperazin, pyridin, pico-lin, eller quinolin, og den uorganiske base kan f.eks. være en basisk alkalimetalforbindelse, såsom alkalimetalhydroxid, f.eks. natriumhydroxid, lithium-
DK 153152 B
6 hydroxid, eller kaliumhydroxid, et alkalimetalcarbonat eller -hydrogencarbonat, f.eks. natriumcarbonat, kaliumcarbonat, natriumhydrogencarbonat eller kaliumhydro-gencarbonat, et alkalimetalsalt af en svag carboxylsyre, f.eks. natriumacetat eller kaliumecetat·
Ved udførelse af fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er det sædvanligt til en opløsning af forbindelsen (XI) eller (II)' eller blandingen heraf opløst i det ovennævnte organiske opløsningsmiddel at sætte det syrebindende middel og, om ønsket, en katalysator såsom natriumiodid. Til den resulterende blanding sættes langsomt dråbevis under omrøring i en mængde større end den ækvimolære det reaktionsdygtige derivat af carboxylsyre (III), fortrinsvis opløst i nævnte opløsningsmiddel. Under den dråbevise tilsætning holdes reaktionsblandingens temperatur fortrinsvis under stuetemperatur for at begrænse bireaktioner. Reaktionen er sædvanligvis afsluttet på kort tid. Efter afslutning af den dråbevise tilsætning, kan reaktionsblandingen holdes i et temperaturområde andragende fra stuetemperatur til tilbagesvalingstemperaturen for det anvendte opløsningsmiddel til afslutning af reaktionen. Efter afslutning af reaktionen kan det ønskede produkt (I) let udvindes fra reaktionsblandingen på konventionel måde. F.eks. kan reaktionsproduktet udvindes ved tilsætning af vand til reaktionsblandingen, ekstraktion af blandingen med benzen, toluen eller ether, tørring af ekstrakten og påfølgende fjernelse af ekstraktions-opløsningsmidlet og, om ønsket, rensning af det således opnåede rå produkt på sædvanlig måde, f.eks. ved omkrystallisation eller ved chromatografi.
Forbindelserne med formlen II og II' der anvendes som udgangsmaterialer ved· fremgangsmåden ifølge opfindelsen er tautomere og foreligger med den struktur der gengives af formlerne II eller II' eller i en ligevægtstilstand mellem disse former med forskellige forhold mellem disse, afhængigt af arten af substituenterne, dvs.
12 3 4 R , R , R , R , Y og A, og af den tilstand hvori forbindelsen foreligger, dvs. af temperaturen eller opløsningsmidlet. Næsten alle forbindelserne II er olieagtige stoffer. De olieagtige stoffer omdannes til krystallinske stoffer med strukturen II' ved henstand eller ved behandling med et organisk opløsningsmiddel. De således opnåede krystallinske stoffer kan omdannes til olieagtige stoffer, der praktisk taget udelukkende har strukturen II, ved vakuumdestillation.
Forbindelserne med formlen II eller II* eller blandingen heraf kan fremstilles ved omsætning af et aminobenzophenonderivat med formlen V
DK 153152 B
4cC‘
Nco V
''-ζ/ 12 3 4
hvori R , R , R og R har den ovenfor angivne betydning, med en aminforbindelse med formlen VI
h-y-a-nh2 VI
hvori Y og A har den ovenfor angivne betydning.
Ved udførelse af denne reaktion blandes f.eks. aminobenzophenonderivatet (V) med et overskud i forhold til den ækvimolære mængde af aminforbindelsen (VI). Blandingen opvarmes under azeotrop fraskillelse af vand til fjernelse af vand fra reaktionsblandingen. Reaktionsblandingen destilleres yderligere under reduceret tryk til opnåelse af en olieagtig remanens der hovedsageligt består af forbindelsen II. Den olieagtige remanens kan anvendes som udgangsmateriale ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen uden yderligere behandling som beskrevet nedenfor. Et olie-agtigt stof der i det væsentlige består af forbindelsen (II) kan fås ved vakuumdestillation af nævnte olieagtige remanens. Hvis det olieagtige stof henstilles eller bringes til krystallisation fra et organisk opløsningsmiddel, fås et krystallinsk stof med formlen II'.
Nedenstående eksempler illustrerer den fremgangsmåde der anvendes til fremstilling af forbindelserne II og II', der anvendes som udgangsmaterialer ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Fremstilling af et udgangsmateriale.
2-(5-Chlor-2-aminophenyl)-2-phenyl-5-methyloxazolidin.
En blanding af 11,8 g 5-chlor-2-aminobenzophenon og 12,0 g isopropanolamin blev opvarmet til 170 - 180°C i 4 timer. Efter afkøling blev overskydende isopropanolamin afdestilleret under reduceret tryk, remanensen blev destilleret i vakuum til opnåelse af et olieagtigt materiale, der i det væsentlige udgjordes af 2-(5- chlor-2-aminophenyl)-2-phenyl-5-methyloxazolidin, med kogepunkt 159-162 C ved 5,0 x 10 mmHg-tryk.
Analyse: beregnet for C^H^ON^l: C, 66,54, H, 5,93, N, 9,70, Cl, 12,28.
fundet: C, 66,70, H, 5,93, N, 9,52, Cl, 12,56.
På lignende måde som beskrevet ovenfor blev følgende oxazolidinderivater fremstillet ud fra de tilsvarende benzophenoner og aminer: 2-(3,5-dimethyl-2-aminophenyl)-2-phenyl-5-methyloxazolidin, (kp. 164-170°C/ 2,0 x 10 ^ mm Hg),
DK 153152 B
8 O -4 2-(5-chlor-2-aminophenyi)-2-phenyloxazolidin (kp. 191-194 C/8,0 x 10 ram
Hg), 2-(5-brora-2-aminophenyl)-2-phenyl-5-methyloxazolidin (kp. 179-182°C/8,l· x —4 10 ram Hg), 2-(5-brom-2-aminophenyl)-2-(2-chlorphenyl)-5-methyloxazolidin (kp. 189 - 193°C/8,0 x 10 ^ mm Hg), 2-(5-chlor-2-aminophenyl)-2-(2-chlorphenyl)-oxazolidin (kp. 193-194°C/ 6,0 -4 x 10 mm Hg), 2-(5-chlor-2-aminophenyl)-2-(2-chlorphenyl)-5-methyloxazolidin (kp. 183 - 184°C/4,4 x 10 ^ mm Hg), 2-(3,5-dimethyl-2-aminophenyl)-2-phenyloxazolidin (kp. 174 - 177°C/ 1,0 x -4 10 mm Hg).
2-[_2-Amino-5-chlor-a:-(2-chlorphenyl) be nzylidinami.no] -ethanol.
En blanding af 10,6 g 5-chlor-2-amino-o-chlorbenzophenon og 9,8 g 2-amino-ethanol blev opvarmet til 170 - 180 C i 5 timer. Efter afkøling blev overskydende 2-aminoethanol afdestilleret under reduceret tryk og remanensen omkrystalliseret fra benzen til opnåelse af det ønskede produkt som krystaller med smp. 121 - 123°G.
På lignende måde som beskrevet ovenfor, blev forskellige benzylidenaminoethanol-derivater omfattet af ovenstående formel II* fremstillet ud fra de tilsvarende benzo-phenoner og aminer.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af nedenstående udførelseseksempler.
Eksempel 1 7-Chlor-5-phenyl-[5,4-b]-5'-methyloxazolidin-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-on.
Til 16 g 2-(5-chlor-2-aminophenyl)-2-phenyl-5-methyloxazolidin opløst i 180 ml dioxan, blev sat 8,0 g pyridin, og den resulterende blanding blev afkølet i isvand under omrøring. Til den resulterende opløsning blev sat 12,2 g bromacetyl-bromid dråbevis. Reaktionsblandingens temperatur blev holdt under 20°C under tilsætningen af reagenset. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i yderligere 3 timer. Ved afslutningen af dette tidsrum blev tilsat 200 ml toluen og 200 ml vand, hvorpå blandingen blev omrystet. Det organiske lag blev adskilt fra det vandige lag, hvorpå det blev tørret over vandfri natriumsulfat, og opløsningsmidlet blev destilleret fra. Remanensen blev omkrystalliseret fra ethanol til opnåelse af det ønskede produkt med smp. 186,5 - 188°C.
9
DK 153152 B
Eksempel 2 7-chlor-5-phenyl-[5,4-b]-oxazolidin-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-on.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 1, men ved at anvende 2-(5-chlor-2-aminophenyl)-2-phenyloxazolidin og triethylamin i stedet for 2-(5-chlcr-2-amiiDphenyl)-2-phenyl -5-methyloxazolidin og pyridin, blev den i overskriften nævnte forbindelse fremstillet med et smp, på 175-176°C.
Eksempel 3 7,9-Dimethyl-5-phenyl-[5,4-b]-5'-methyloxazolidin-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzo-diazepin-2-on.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 1, men ved at anvende 2-(3,5-di-methyl-2-aminophenyl)-2-phenyl-5-methyl-oxazolidin og bromeddikesyreanhydrid i stedet for 2-(5-chlor-2-aminophenyl)-2-phenyl-5-methyloxazolidin og bromacetylbromid, blev den i overskriften nævnte forbindelse fremstillet med smeltepunkt på 272-273°C.
Eksempel 4 7-Brom-5-phenyl-[5,4-b]-5’-methyloxazolidin-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-on.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 1, men ved at anvende 2-(5-brom-2-aminophenyl)-2-phenyl-5-methyloxazolidin og natriumcarbonat i stedet for 2-(5-chlor-2-aminophenyl)-2-phenyl-5-methyloxazolidin og pyridin blev den i overskriften nævnte forbindelse fremstillet med et smeltepunkt på 180,5-182°C.
Eksempel 5 7-Brom-5-(2"-chlorphenyl)-[5,4-b]-5'-methyloxazolidin-2,3,4,5-tetrahydro-IH-1,4-benzodiazepin-2-on.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 1, men ved at anvende 2-(5-brom-2-aminophenyl)-2-(2-chlorphenyl)-5-methyloxazolidin i stedet for 2-(5-chlor-2-amino-phenyl)-2-phenyl-5-methyloxazolidin , blev den i overskriften nævnte forbindelse fremstillet med et smeltepunkt på 196-198°C.
Eksempel 6 7-Chlor-5-(2,,-chlorphenyl)-[5,4-b]-oxazolidin-2,3,4,5-tetrahydro-IH-1,4-benzodiazepin- 2-on.
På lignende måde som i eksempel 1, men ved at anvende 2-(5-chlor-2-amino-phenyl)-2-(2-chlorphenyl)-oxazolidin i stedet for 2-(5-chlor-2-aminophenyl)-2-phenyl-5-methyloxazolidin, blev den i overskriften nævnte forbindelse fremstillet med et smeltepunkt på 201-204°C (under sønderdeling).
10
DK 153152B
Eksempel 7 7-Chlor-5-(2"-chlorphenyl)-[5,4-b]-5'-methyloxazolidin-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-on.
På lignende måde som i eksempel 1, men ved at anvende 2-(5-chlor-2-amino-phenyl)-2-(2-chlorphenyl)-5-methyloxazolidin i stedet for 2-(5-chlor-2-aminophenyl)-2-phenyl-5-methyloxazolidin, blev den i overskriften nævnte forbindelse fremstillet med et smeltepunkt på 190-192°C.
Eksempel 8 3.7.9- Trimethyl-5-phenyl-[5,4-b]-oxazolidin-2,3 ,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-on.
På lignende måde som i eksempel 1, men ved at anvende 2-(3,5-dimethyl-2-aminophenyl)-2-phenyloxazolidin og a-brompropionylchlorxd i stedet for 2-(5-chlor-2-aminophenyl)-2-phenyl-5-methyloxazolidin og bromacetylbromid, blev den i overskriften nævnte forbindelse fremstillet med et smeltepunkt på 218-221°C.
Eksempel 9 7-Ch1or-5-phenyl-[5,4-b]-51-me thy1oxaz o1idin-2,3,4,5-te trahydro-IH-1,4-benz odiaze-pin-2-on.
Til en opløsning af 5,8 g 2-(2-amino-5-chlor-a-phenylbenzylidenamino)-l-methylethanol i 80 ml dioxan blev sat 3,8 g pyridin. Reaktionsblandingen blev omrørt og reaktionskolben blev afkølet i isvand. 4,5 g bromacetylbromid blev derpå sat dråbevis til blandingen. Under tilsætning af reagenset, blev reaktionsblandingeni temperatur holdt under 15°C. Derpå blev omrøringen fortsat ved stuetemperatur i 3 timer. Efter afslutning af reaktionen, blev reaktionsblandingen udhældt i isvand og ekstraheret med dichlormethan. Ekstrakten blev vasket med vand og tørret over vandfri natriumsulfat, hvorpå opløsningsmidlet blev afdestilleret. Remanensen blev omkrystalliseret fra ethanol til opnåelse af det ønskede produkt med et smeltepunkt 186-188°C.
Eksempel 10 7.9- Dimethyl-5-phenyl-[5,4-bl-5'-methyloxazolidin-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzo-diazepin-2-on.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 9, men ved at anvende 2-(2-amino- 3,5-dimethyl-a-phenylbenzylidenamino)-l-methylethanol og bromacetylchlorid i stedet for 2-(2-amino-5-chlor-a-phenylbenzylidenamino)-l-methylethanol og bromacetylbromid blev fremstillet det i overskriften nævnte produkt med et smeltepunkt på 272-273°C (under sønderdeling).
11
DK 153152 B
Eksempel 11 7-Chlor-5-(2"-chlorphenyl)-[5,4-b]-oxazolidino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodia-zepin-2-on.
Til en opløsning af 5,6 g 2-[2-amino-5-chlor-oc-(2-chlorphenyl)-benzyliden-amino]ethanol i 80 ml dioxan blev sat 2,3 g natriumcarbonat. Reaktionsblandingen blev omrørt, og reaktionskolben afkølet i isvand. 8,1 g bromacetylbromid blev derpå dråbevis sat til blandingen. Under tilsætningen af reagenten, holdtes temperaturen af reaktionsblandingen under 15°C. Omrøringen blev fortsat ved stuetemperatur i yderligere 3 timer. Efter afslutning af reaktionen, blev reaktionsblandingen udhældt i isvand og ekstraheret med dichlormethan. Ekstrakten blev vasket med vand og tørret over vandfri natriumsulfat, hvorpå opløsningsmidlet blev afdestilieret. Remanensen blev omkrystalliseret fra ethanol til opnåelse af det ønskede produkt som krystaller med smp. 204°C under sønderdeling.
Eksempel 12 7-Chlor-5-phenyl-[5,4-b]-thiazolidino-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 11, men ved at anvende 2-(2-amino- 5-chlor-a-phenylbenzylidenamino)-ethylmercaptan i stedet for 2-[2-amino-5-chlor-a-(2-chlorphenyl)-benzylidenamino]-ethanol, blev den i overskriften nævnte forbindelse fremstillet med et smeltepunkt på 241-243°C under sønderdeling.
Eksempel 13 7-Chlor-9-methyl-5-phenyl-[5,4-b]-5'-methyloxazolidin -2,3,4,5-tetrahydro-IH-1,4-benzodiazepin-2-on.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 9, men ved at anvende 2-(2-amino- 3-methyl-5-chlor-a-phenylbenzylidenamino)-l-methylethanol og triethylamin i stedet for 2-(2-amino-5-chlor-a-phenylbenzylidenamino)-l-methylethanol og pyridin, blev den i overskriften nævnte forbindelse fremstillet med et smeltepunkt på 253-254°G under sønderdeling.
Eksempel 14 7,8-Dichlor-5-phenyl-[5,4-b]-5'-methyloxazolidino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzo-diazepin-2-on.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 11, men ved at anvende 2-(2-amino- 4,5-dichlor-a-phenylbenzylidenamino)-l-methylethanol i stedet for 2-[2-amino-5-chlor-a-(2-chlorphenyl)-benzylidenamino]-ethanol, blev den i overskriften nævnte forbindelse fremstillet med et smeltepunkt på 195-197°G.
DK 153152 B
12
Eksempel 15 7-Brom-l-ethyl-5-phenyl-[5,4-b]-oxazolidino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-on.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 11, men ved at anvende 2-(2-ethyl-amino-5-brom-a-phenylbenzyliden-amino)-ethanol og kaliumcarbonat i stedet for 2-[2-amino-5-chlor-a-(2-chlorphenyl)-benzylidenamino]-ethanol og natriumcarbonat, ble\ den i overskriften nævnte forbindelse fremstillet med et smeltepunkt på 136-138°C.
Eksempel 16 7-Chlor-5-phenyl-[5,4-b]-oxazolidino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-on.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 11, men ved at anvende 2-(2-amino- 5-chlor-a-phenylbenzylidenamino)-ethanol i stedet for 2-[2-amino-5-chlor-a-(2-chlorphenyl)-benzylidenamino]-ethanol, blev den i overskriften nævnte forbindelse fremstillet med et smeltepunkt på 175-176°C.
Eksempel 17 7-Chlor-3-methyl-5-phenyl-[5,4-b]-oxazolidino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiaze-pin-2-on.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 11, men ved at anvende 2-(2-amino- 5-chlor-a-phenylbenzylidenamino)-ethanol og α-brompropionylchlorid i stedet for 2-[2-amino-5-chlor-a-(2-chlorphenyl)-benzylidenaminoj-ethanol og bromacetylbromid, blev den i overskriften nævnte forbindelse fremstillet med et smeltepunkt på 205 -207°G.
Eksempel 18 7-Chlor-5-o~tolyl-[5,4-b]-51-methyloxazolidino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzo-diazepin-2-on.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 9, men ved at anvende 2-[2-amino-5-chlor-a-(o-tolyl)-benzylidenamino]-1-methylethanol og triethylamin i stedet for 2-(2-amino-5-chlor-a-phenyl-benzylidenamino)-l-methylethanol og pyridin, blev den o i overskriften nævnte forbindelse fremstillet med et smeltepunkt på 205 C under sønderdeling.
Eksempel 19 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-[5 94—bJ—5f-methyloxazolidino-2,3,4,5-tetrahydro-IH-1,4-benzodiazepin-2-on.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 11, men ved at anvende 2-"2-amino-5-chlor-oc-( 2-chlorphenyl)-benzylidenamino j-l-methylethanol og kaliumcarbonat i
DK 153152 B
13 stedet for 2-[2-amino-5-chlor-o£-(2-chlorphenyl)~benzylidenamino]-ethanol og natrium-carbonat, blev den i overskriften nævnte forbindelse fremstillet med et smeltepunkt på 192°C under sønderdeling.
Eksempel 20 7-Chlor-l-methyl-5-phenyl-[5,4-b]-oxazolidino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodia-zepin-2-on.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 11, men ved at anvende 2-(2-methyl-amino-5-chlor-a-phenylbenzylidenamino)-ethanol i stedet for 2-[2-amino-5-chlor-oc-(2-chlorphenyl)-benzylidenamino]-ethanol, blev den i overskriften nævnte forbindelse fremstillet med et smeltepunkt på 181-183°C.
Eksempel 21 7-Brom-5-(2"-chlorphenyl)-[5,4-b]-oxazolidino-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodia-zepin-2-on.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 11, men ved at anvende 2-[2-amino-5-brom-a-(2-chlorphenyl)-benzylidenamino]-ethanol og bromacetylchlorid i stedet for 2-[2-amino-5-chlor-oc-(2-chlorphenyl)-benzylidenamino]-ethanol og bromacetylbromid, blev den i overskriften nævnte forbindelse fremstillet med et smeltepunkt 207°C under sønderdeling.
Eksempel 22 7-Brom-5-(2M-chlorphenyl)-[5,4-b]-5'-methyloxazolidino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-on.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 11, men ved at anvende 2-[2-amino-5-brom-a-(2-chlorphenyl)-benzylidenamino]-l-methylethanol i stedet for 2-[2-amino-5-chlor-a-(2-chlorphenyl)-benzylidenamino]-ethanol, blev den i overskriften nævnte forbindelse fremstillet med et smeltepunkt på 196-197°C under sønderdeling.
Eksempel 23 7-Chlor-5-phenyl-[5,4-b]-tetrahydro-2H-l',3'-oxazino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-1,4-benz od iazepi n- 2- on.
Pa lignende måde som beskrevet i eksempel 11, men ved at anvende 3-(2-amino-5-chlor-oc-phenylbenzylidenamino)-n-propanol og bromacetylchlorid i stedet for 2-[2-amino-5-chlor-oc-(2-chlorphenyl)-benzylidenamino]-ethanol og bromacetylbromid, blev den i overskriften nævnte forbindelse fremstillet med et smeltepunkt på 220 - 222°C.
14
DK 153152B
Eksempel 24 7-Nitro-5-phenyl[5,4-b]-oxazolidino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-on.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 9, men ved at anvende 2-(2-amino-5-nitro-a-phenylbenzylidenamino)-ethanol og bromacetylchlorid i stedet for 2-(2-amino-5-chlor-a-phenylbenzylidenamino)-l-methylethanol og bromacetylbromid, blev den i overskriften nævnte forbindelse fremstillet med et smeltepunkt på 218-220°C under sønderdeling.
Eksempel 25 7-Chlor-5-(4n-nitrophenyl)-[5,4-b]-5'-methyloxazolidino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benz od iazepin-2-on.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 11, men ved at anvende 2-[2-amino-5-chlor-a-(4-nitrophenyl)-benzylidenamino]-l-methylethanol i stedet for 2-[2-amino-5-chlor-a-(2-chlorphenyl)-benzylidenamino]-ethanol, blev den i overskriften nævnte forbindelse fremstillet med et smeltepunkt på 193-195°G.
Eksempel 26 7-Chlor-5-(2”-fluorphenyl)-[5,4-b]-oxazolidino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodia-zepin-2-on.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 9, men ved at anvende 2-^2-amino-5-chlor-cc-(2-f luorphenyl)-benzylidenamino]-ethanol, triethylamin og bromacetylchlorid i stedet for 2-(2-amino-5-chlor-a-phenylbenzilidenamino)-l-methylethanol, py-ridin og bromacetylbromid, blev den i overskriften nævnte forbindelse fremstillet med et smeltepunkt på 181-183°C.
Eksempel 27 7-Chlor-l-phenac.yl-5-phenyl-[5,4-b]-5'-methyloxazolidino-2,3,4,5-tetrahydro-IH-1,4-benzodiazepin-2-on.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 11, men ved at anvende 2-(2-phen-acylamino-5-chlor-a-phenylbenzylidenamino)-l-methylethanol, kaliumcarbonat og bromacetylchlorid i stedet for 2-r’2-amino-5-chlor-a-(2-chlorphenyl)-benzylidenamino^-ethanol, natriumcarbonat og bromacetylbromid, blev den i overskriften nævnte forbindelse fremstillet med et smeltepunkt på 175-176 C.
15
DK 153152B
Eksempel 28 7-Chlor-l-benzyl-5-phenyl-[5,4-b]-5!,-methyloxazolidino-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-1,4-benzodiazepin-2-on.
På lignende måde som i eksempel 11, men ved at anvende 2-((.2-benzylamino-5-chlor-a-phenylbenzylidenamino)-l-metbylethanol og bromacetylchlorid i stedet for 2-[2-amino-5-chlor-oc-(2-cblorphenyl)-benzylidenamino]-ethanol og bromacetylbromid, blev den i overskriften nævnte forbindelse fremstillet med et sme’ltepunkt på 154-156°C.
Eksempe 1 29 5-Phenyl-[5,4-b]-5'-methyloxazolidino-2,3,4,5-tetrabydro-IH-1,4-benzodiazepin-2-on.
På lignende måde som i eksempel 9, men ved at anvende 2-(2-amino-a-phenyl-benzylidenamino)-l-methyl-ethanol i stedet for 2-(2-amino-5-chlor-a-phenylbenzyli-denamino)-l-methyl-ethanol, blev den i overskriften nævnte forbindelse fremstillet med et smeltepunkt på 174-176°C.
Eksempel 30 7-Chlor-5-phenyl-[5,4-b]-4'-methyloxazolidino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-1,4-benzodia-zepin-2-on.
På lignende måde som i eksempel 9, men ved at anvende 2-(2-amino-5-chlor-ot-phenylbenzylidenamino)-2-methylethanol i stedet for 2-(2-amino-5-chlor-a:-phenyl-benzylidenamino)-l-methylethanol, blev den i overskriften nævnte forbindelse frem-stillet med et smeltepunkt på 126-127°C.
Eksempel 31 7-Chlor-5-phenyl-[5,4-b]-4'-methyloxazolidino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodia-zepin-2-on.
På lignende måde som i eksempel 9, men ved at anvende 2-(2-amino-5-chlor-a-phenylbenzylidenamino)-2-methylethanol og tosyloxyacetylbromid i stedet for 2—(2— amino-5-chlor-a-phenylbenzylidi'namimo)-l-methylethanol og bromacetylbromid, blev den i overskriften nævnte forbindelse fremstillet med et smeltepunkt på 126-127°C.
Eksempel 32 7-Brom-5-phenyl-[5,4-b]-4'-metbyloxazolidino-2,3,4,5,-tetrahydro-lH-l ,4-benzodia-zepin-2-on.
På lignende måde som i eksempel 9, men ved at anvende 2-(2-nmino-5-brom-a-phenylbenzylidenamino)-2-methylethanol i stedet for 2-(2-amino-5-cblor-a-phenylben-zylidenamino)-l-methylethanol, blev den i overskriften nævnte forbindelse fremstil-
DK 153152 B
16 let med et smeltepunkt på 126-127°C.
Eksempel 33 7-Nitro-5-phenyl-[5,4-b]-4'-methyloxazolidino-2,3 ,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodia-zepin-2-on.
På lignende måde som i eksempel 9, men ved at anvende 2-(2-amino-5-nitro-a-phenylbenzylidenamino)-2-methylethanol i stedet for 2-(2-amino-5-chlor-oc-phenyl-benzylidenamino)-l-methylethanol, blev den i overskriften nævnte forbindelse fremstillet med et smeltepunkt på 182-183°G.
Eksempel 34 7-Chlor-5-(2"-chlorphenyl)-[5,4-b]-4 *-methyloxazolidino-2,3,4,5-tetrahydro-IH-1,4-benz odiazepin-2-on.
På lignende måde som i eksempel 11, men ved at anvende 2-[2-amino-5-chlor-a-(2-chlorphenyl)-benzylidenamino]-2-methylethanol i stedet for 2-[2-amino-5-chlor-a-(2-chlorphenyl)-benzylidenamino]-ethanol, blev den i overskriften nævnte forbindelse fremstillet med et smeltepunkt på 172-175°C.
Eksempel 35 7-Brom-5-(2π-chlorphenyl)-[5,4-b]-4,-methyloxazolidino-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benz od iazepin- 2- on.
På lignende måde som i eksempel 9, men ved at anvende 2-[2-amino-5-brom-a-(2-chlorphenyl)-benzylidenamino]-2-methylethanol i stedet for 2-(2-amino-5-chlor-a-phenylbenzylidenamino)-l-methylethanol, blev den i overskriften nævnte forbindelse fremstillet med et smeltepunkt på 182-184°C.
Eksempel 36 9-Methyl-7-chlor-5-phenyl-[5,4-b]-5'-methyloxazolidino-2,3,4,5-tetrahydro-IH-1,4-benzodiazepin-2-on.
En blanding af 4,4 g 3-methyl-5-chlor-2-aminobenzophenon og 3,2 g isopro-panolamin blev opvarmet til langsom tilbagesvaling i 4 timer. Efter fjernelse af overskydende isopropanolamin ved destillation under reduceret tryk, blev tilsat 200 ml toluen og 3,0 g pyridin til den olieagtige remanens, der i overvejende grad indeholdt 2-(3-methyl-5-chlor-2-aminophenyl)-2-phenyloxazolidin. Til den resulterende opløsning blev under køling i isvand sat 5,8 g bromacetylbromid dråbevis og under omrøring. Temperaturen af reaktionsblandingen blev holdt under 10°C under tilsætningen af reagenten. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i yderligere 3 timer. Efter afslutning af dette tidsrum blev tilsat 200 ml toluen og 200 ml vand, og blandingen blev rystet. Det øvre organiske lag blev adskilt fra de øvrige dele og tørret over vandfrit natriumsulfat, hvorpå opløsningsmidlet blev desti 1-
DK 153152 B
17 leret fra. Remenensen blev omkrystalliseret fra ethanol til opnåelse af 2,65 g af det ønskede produkt som krystaller sned smeltepunkt på 250-253°C=.
Eksempel 37 7,9-Dimethyl-5-phenyl-[5,4-b]-5'-metthyloxazolidino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzo-diazepin-2-on.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 36, men ved at anvende 3,5-dimethyl-2-aminofeenzophenon og bromeddikesyreanhydrid i stedet for 3-methyl-5-chlor-2-amino-benzophenon og bromacetylbromid, blev fremstillet den i overskriften nævnte forbindelse med et smeltepunkt på 271a5 - 273°C.
Eksempel 38 7-Chlor-5-phenyl-[5,4-b]-oxazolidino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-on.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 36, men ved at anvende 5-chlor-2-l aminobenzophenon, 2-aminoethanol og triethylamino i stedet for 3-methyl-5-chlor-2-aminobenzophenon, isopropanolamin og pyridin, blev fremstillet den i overskriften nsevn te forbindelse med et smeltepunkt på 175 - 176°C.
Eksempel 39 7-Chlor-5-phenyl-[5,4-b]-5'-methyloxazolidino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-4-benzodiaze-pin-2-on.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 36, men ved at anvende 5-chlor-2-aminobenzophenon i stedet for 3-methyl-5-chlor-2-aminobenzophenon, blev fremstillet den i overskriften nævnte forbindelse med et smeltepunkt på 186,5-188°C.
Eksempel 40 7-Br om-5-phenyl-[5,4-b]-oxaz o1id ino-2,3,4,5-te trahydro-lH-1,4-benz odia ze pin-2-on.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 36, men ved at anvende 5-brom-2-aminobenzophenon og 2-aminoethanol i stedet for 3-methyl-5-chlor-2-aminobenzophenon og isopropanolamin, blev fremstillet den i overskriften nævnte forbindelse med et smeltepunkt på 189-191°C.
Eksempel 41 7-Brom-5-phenyl-[5,4-b]-5'-methyloxazolidino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-1,4-benzodiaze-pin-2-on.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 36, men ved at anvende 5-brom-2-aminobenzophenon og natriumcarbonat i stedet for 3-methyl-5-chlor-2-aminobenzo-phenon og pyridin, blev fremstillet den i overskriften nævnte forbindelse, med et smeltepunkt på 180,5-182°C.
18
DK 153152B
Eksempel 42 7-Chlor-5-phenyl-[5,4-b]-tetrahydro-2H-l*,3'-oxazino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-on.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 36, men ved at anvende 5-chlor-2-aminobenzophenon og 3-aminopropanol i stedet for 3-methyl-5-chlor-2-aminobenzo-phenon og isopropanolamin, blev fremstillet den i overskriften nævnte forbindelse med et smeltepunkt på 221-223°C.
Eksempel 43 7-Nitro-5-phenyl-[5,4-b]-oxazolidino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-on.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 36, men ved at anvende 5-nitro-2-aminobenzophenon, 2-aminoethanol og triethylamin i stedet for 3-methyl-5-chlor-2-aminobenzophenon, isopropanolamin og pyridin, blev fremstillet den i overskriften nævnte forbindelse med et smeltepunkt på 217-221°C under sønderdeling.
Eksempel 44 7-Chlor-l-methyl-5-(2n-chlorphenyl)-[5,4-b]-oxazolidino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-on.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 36, men ved at anvende 5-chlor-2-metbylamino-o-chlorbenzophenon og 2-aminoethanol i stedet for 3-methyl-5-chlor-2-aminobenzophenon og isopropanolamin, blev fremstillet den i overskriften nævnte forbindelse med et smeltepunkt på 156-158°C.
Eksempel 45 5-Chlor-l-ethyl-5-phenyl-[5,4-b]-5'-methyloxazolidino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-on.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 36, men ved at anvende 5-chlor-2-ethylaminobenzophenon og triethylamin i stedet for 3-methyl-5-chlor-2-aminobenzo-phenon og pyridin, blev fremstillet den i overskriften nævnte forbindelse med et smeltepunkt på 158-160°C.
Eksempel 46 7-Chlor-l-ethyl-5-phenyl-[5,4-b]-5'-methyloxazolidino-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 36, men ved at anvende 5-chlor-2-ethylaminobenzophenon, triethylamin og tosyloxyacetylbromid i stedet for 3-methyl-5-chlor-2-aminobenzophenon, pyridin og bromacetylbromid, blev fremstillet den i overskriften nævnte forbindelse med et smeltepunkt på 158-160°C.
ΌΚ 153152 Β 19
Eksempel 47 7-Chlor-5- ( 2Π-tolyl) - [5,4-b] -5' -metlhy loxazolidino-2,3,4,5-tetrahydro- IH-1,4-benzo-diazepin-2-on.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 36, men ved at anvende 5-chlor-2-amino-o-methylbenzophenon i stedet for 3-methyl-5-chlor-2-aminobenzophenon, blev fremstillet den i overskriften nævnte forbindelse med et smeltepunkt på 203-205°C under sønderdeling.
Eksempel 48 7-Chlor-5-(4"-nitrophenyl)-[5,4-b]~5'-methyloxazolidino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benz od iazepin-2-on.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 36, men ved at anvende 5-chlor-2-amino-p-nitrobenzophenon og bromacetylchlorid i stedet for 3-methyl-5-chlor-2-ami-n0-benzophenon og bromacetylbromid, blev fremstillet den i overskriften nævnte forbindelse med et smeltepunkt på 193~195°C.
Eksempel 49 7-Chlor-5-(2”-fluorphenyl)-[5,4-b]-511 -methyloxazolidino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benz od iazepin-2-on.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 36, men ved at anvende 5-chlor-2-amino-o-flurobenzophenon i stedet for 3-methyl-5-chlor-2-aminobenzophenon, blev fremstillet den i overskriften nævnte forbindelse med et smeltepunkt på 197-199°C under sønderdeling.
Eksempel 50 7-Chlor-5-(2"-fluorphenyl)-[5,4-b]-oxazolidino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodia-zepin-2-on.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 36, men ved at anvende 5-chlor-2-amino-o-fluorbenzophenon og 2-aminoethanol i stedet for 3-methyl-5-chlor-2-amino-benzophenon og isopropanolamin, blev fremstillet den i overskriften nævnte forbind-
O
else med et smeltepunkt på 181-183 C.
Eksempel 51 7-Brom-5-(2"-chlorphenyl)-[5,4-b]-oxazolidino-2,3,4,5-tetrahydro-IH-1,4-benzodia-zepin-2-on.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 36, men ved at anvende 5-brom-2-amino-o-chlorbenzophenon og 2-aminoethanol i stedet for 3-πΐ6ί1^1-5-αΙι1οΓ~2-3ΐηΐηο= benzophenon og isopropanolamin, blev fremstillet den i overskriften nævnte forbindelse med et smelteDunkt då 205 - 207°n -i™ 20
DK 153152B
Eksempel 52 7-Brom-5-(2n-chlorphenyl)-[5,4-b]-5'-methyloxazolidino-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-1,4-benz od iazepin-2-on.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 36, men ved at anvende 5-brom-2-amino-o-chlorbenzophenon i stedet for 3-methyl-5-chlor-2-aminobenzophenon, blev fremstillet den i overskriften nævnte forbindelse med et smeltepunkt på 196 - 198°C under sønderdeling.
Eksempel 53 7.8- Dichlor-5-phenyl-[5,4-b]-5’-methyloxazolidino-2,3,4,5-tetrahydro-IH-1,4-benzo-diazepin-2-on.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 36, men ved at anvende 4,5-dichlor-2-aminobenzophenon, natriumcarbonat og bromacetylchlorid i stedet for 3-methyl-5-chlor-2-aminobenzophenon, pyridin og bromacetylbromid, blev fremstillet den i overskriften nævnte forbindelse med et smeltepunkt på 196-197,5°C.
Eksempel 54 7-Chlor-5-(2n-chlorphenyl)-[5,4-b]-oxazolidino-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1^-benzodiazepine- on.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 36, men ved at anvende 5-chlor-2-amino-o-chlorbenzophenon og 2-aminoethanol i stedet for 3-methyl-5-chlor-2-amino-benzophenon. og isopropanolamin, blev fremstillet den i overskriften nævnte forbindelse med et smeltepunkt på 201-204°C under sønderdeling.
Eksempel 55 7-Chlor-5(2”-chlorphenyl)-[5,4-b]-5'-methyloxazolidino-2,3,4,5-tetrahydro-IH-1,4-benzodiazepin-2-on.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 36, men ved at anvende 5-chlor-2-amino-o-chlorbenzophenon i stedet for 3-methyl-5-chlor-2-aminobenzophenon, blev fremstillet den i overskriften nævnte forbindelse med et smeltepunkt på 190 - 192°C under sønderdeling.
Eksempel 56 7.9- Dichlor-5-phenyl-[5,4-b]-5'-methyloxazolidino-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzo-diazepin-2-on.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 36, men ved at anvende 3,5-dichlor-2-aminobenzophenon og natriumcarbonat i stedet for 3-methyl-5-chlor-2-aminobenzo-phenon og pyridin, blev fremstillet den i overskriften nævnte forbindelse med et smeltepunkt på 226-228°G.
DK 153152 B
21
Eksempel 57 3 ,7,9-Trimethyl-5-phenyl-[5,4-b]-oxazolidino-2,3 ,4,5-tetrahydro-llH-l,4-benzodiaze-pin-2-on.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 36, men ved at 'anvende 3,5-dimethyl-2-aminobenzophenon, 2-aminoethanol ©g a-brompropionylchlorid i stedet for 3-methyl-5-chlor-2-aminobenzophenon, isopropanolamin og bromacetylbromid, blev fremstillet den i overskriften nævnte forbindelse med et smeltepunkt på 218-221°C.
Eksempel 58 7-Chlor-3-ethyl-5-phenyl-[5,4-b]-oxazolidino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodia-zepin-2-on.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 36, men ved at anvende 5-chlor-2-aminobenzodhenon, 2-aminoethanol og α-brom-n-butyrylchlorid i stedet for 3-methyl-5-chlor-2-aminobenzophenon, isopropanolamin og bromacetylbromid, blev fremstillet den i overskriften nævnte forbindelse med et smeltepunkt på 183-184°C.
Eksempel 59 7-Chlor-5-phenyl-[5 ,4-b]-thiazolidino-2,3 ,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-on.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 36, men ved at anvende 5-chlor-2-aminobenzophenon og 2-mercaptoethylamin i stedet for 3-methyl-5-chIlor-2-aminobenzo-phenon og isopropanolamin, blev fremstillet den i overskriften nævnte forbindelse med et smeltepunkt på 241-243°C.
Eksempe1 60 7-Chlor-l-benzy1-5-phenyl-[5,4-b]-5'-methyloxazolidino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-on.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 36, men ved at anvende 5-chlor-2-benzylaminobenzophenon i stedet for 3-methyl-5-chlor-2-aminobenz.ophenon, blev fremstillet den i overskriften nævnte forbindelse med smeltepunkt *på 154-157°C.
Eksempel 61 7-Chlor-l-(p-chlorbenzyl)-5-phenyl-r5,4-b]-5’-methyloxazolidino-2,3 ,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-on.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 36, men ved at anvende 5-chlor-2-(p-chlorbenzyl)-aminobenzophenon og triethylamin i stedet for 3-methyl-5-chlor-2-aminobenzophenon og pyridin, blev fremstillet den i overskriften nævnte forbindelse med smeltepunkt på 162-163,5°C.
22
DK 153152 B
Eksempel 62 7-Chlor-5-phenyl-[5,4-b]-4'-methyloxazolidino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodia-zepin-2-on.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 36, men ved at anvende 5-chlor-2-aminobenzophenon og 2-amino-n-propanol i stedet for 3-methyl-5-chlor-2-aminobenzo-phenon og isopropanolamin, blev fremstillet den i overskriften nævnte forbindelse med smeltepunkt på 126-127°C·
Eksempel 63 7-Chlor-5-phenyl-[5,4-b]-4'-methyloxazolidino-2,3,4,5-tetrahydro-IH-1,4-benzodia-zepin-2-on.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 36, men ved at anvende 5-chlor-2-aminobenzophenon, 2-amino-n-propanol og tosyloxyacetylbromid i stedet for 3-methyl-5-chlor-2-aminobenzophenon, isopropanolamin og bromacetylbromid, blev fremstillet den i overskriften nævnte forbindelse med smeltepunktpål26-127°G.
Eksempel 64 7-Br om-5-phenyl-[5,4-b]-4'-me thy1oxaz o1idino-2,3,4,5-te trahydro-IH-1,4-benz odiaze-pin-2-on.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 36, men ved at anvende 5-brom-2-aminobenzophenon og 2-amino-n-propanol i stedet for 3-methyl-5-chlor-2-aminobenzo-phenon og isopropanolamin, blev fremstillet den i overskriften nævnte forbindelse med smeltepunkt på 126 - 127°C.
Eksempel 65 7-Nitro-5-phenyl-[5,4-b]-4’-methyloxazolidino-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiaze-pin-2-on.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 36, men ved at anvende 5-nitro-2-aminobenzophenon og 2-aminopropanol i stedet for 3-methyl-5-chlor-2-aminobenzophenon og isopropanolamin, blev fremstillet den i overskriften nævnte forbindelse med på 182 - 183°C.
Eksempel 66 7-chlon-5-(2,,-chlorphenyl)-[5,4-b]-4*-methyloxazolidino-2,3 ,4,5-tetrahydro-IH-1,4-benz od iazepin-2-on.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 36, men ved at anvende 5-chlor-2-amino-o-chlorbenzophenon og 2-amino-n-propanol i stedet for 3-methyl-5-chlor-2-amino-benzophenon og isopropanolamin, blev fremstillet den i overskriften nævnte forbindelse med smeltepunkt på 172-175°C.
DK 153152 B
23
Eksempel 67 7-Brom-5-(2M-chlorphenyl)-[5,4-bj-V -methyloxazolidino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-on.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 36, men véd at anvende 5-brom-2-amino-o-chlorbenzophenon og 2-amino-n-propanol i stedet for 3-methyl-5-chlor-2~amino· benzophenon og isopropanolamin, blev fremstillet den i nævnte forbindelse med smeltepunkt på 182-184°C.
Eksempel 68 7-Chlor-5-phenyl-[5,4-b]-5'-methyloxazolidino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-1,4-benzodia-zepin-2-on.
En blanding af 11,8 g 5-chlox-2-aminobenzophenon og 12,0 g isopropanolamin blev opvarmet til 170-180°C i 4 timer. Efter fjernelse af overskydende isopropanolamin ved destillation under reduceret tryk blev 150 ml dioxan og 8,0 g pyridin sat til den olieagtige remanens der hovedsageligt indeholdt 2-(5-chlor-2-aminophenyl)-2-phenyl-5-methyloxazolidin. Til den resulterende opløsning sattes under køling i isvand 12,2 g bromacetylbromid dråbe for dråbe under omrøring, linder tilsætningen af dette reagens blev temperaturen af reaktionsblandingen holdt under 20°C. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i yderligere 3 timer. Ved afslutningen af dette tidsrum blev der tilsat 300 ml toluen og 250 ml vand, hvorpå blandingen blev omrystet og henstillet. Blandingen .adskilte sig i 3 lag, nemlig et øvre organisk lag, et herunder liggende vandigt lag og et lag af et udfældet olieagtigt stof. Det øvre organiske lag blev isoleret og tørret over vandfri natriurasulfat, hvorpå opløsningsmidlet blev afdestilleret. Remanensen blev omkrystalliseret fra ethanol til opnåelse af det ønskede produkt med smp. 186,5-188°C.
Det olieagtige lag der blev adskilt fra reaktionsblandingen blev vasket med en ringe mængde toluen og vand, tilsat ethanol til opnåelse af et mi krokrystallinsk stof. Efter filtrering, vaskning med ethanol og tørring, blev der opnået mikro-krystaller af N-[4-οΒ1ογ-2-(2ι-phemyl-5*-methyl-2'-oxazolidinyl)-phenyl]-carbamoyl-methyl-pyridiniumbromid.
3,1 g af dette pyridiniumsalt blev opvarmet til 180-200°C i ca. 1 time. Efter afslutning af reaktionen blev reaktionsblandingen ekstraheret med chloroform. Chloroformekstrakten blev vasket med vand og tørret over vandfri natriumsulfat, hvorpå opløsningsmidlet blev afdestilleret. Remanensen blev omkrystalliseret fra ethanol til opnåelse af det ønskede produkt.
DK 153152 B
24
Eksempel 69 7-Chlor-5-(2n-chlorphenyl)-[5,4-b]-5'-methyloxazolidino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-on.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 68, men ved at anvende 5-chlor-2-amino-o-chlorbenzophenon i stedet for 5-chlor-2-aminobenzophenon, blev pyridinium-saltet, dvs. N-[4-chlor-2-(2,-o-chlorphenyl-5,-methyl-2,-oxazolidinyl)-phenyl]-carbamoylmethyl-pyridiniumbromid, samt det ønskede produkt med smp. 190-192°C, opnået.
Eksempel 70 7-Chlor-l-ethyl-5-phenyl-[5,4-b]-5'-methyloxazolidino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-1,4-benzodiazepin-2-on.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 683 men ved at anvende 5-chlor-2-ethylaminobenzophenon og triethylamin i stedet for 5-chlor-2-aminobenzophenon og pyridin, blev det kvaternære ammoniumsalt, dvs. N-[4-chlor-2-(2'-phenyl-5'-methyl-2'-oxazolidinyl)-phenyl]-N-ethylcarbamoylmethyl-triethylammoniumbromid, og det ønskede produkt med smp. 158-160°C, opnået.
Eksempel 71 7-Chlor-5-phenyl-[5,4-b]-oxazolidino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-on.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 68 , men ved at anvende 2-amino-ethanol og triethylamin i stedet for isopropanolamin og pyridin, blev fremstillet det kvaternære ammoniumsalt, dvs. N-[4-chlor-2(2·-phenyl-2·-oxazolidinyl)-phenyl]-carbamoylmethyl-triethylammoniumbromid, og det ønskede produkt med smp. 174-176°C.
Eksempel 72 7-Chlor-3-ethyl-5-phenyl-[5,4-b]-oxazolidino-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiaze-pin-2-on.
På lignende måde som beskrevet i eksempel 68, men ved at anvende 2-amino-ethanol og a-brom-n-butyrylchlorid i stedet for isopropanolamin og bromacetylbromid, blev fremstillet pyridiniumsaltet, dvs. a-ethyl-N-[4-chlor-2-(2,-phenyl-2'-oxazo- lidinyl)-phenyl]-carbamoyl-methyl-pyridiniumbromid, samt det ønskede produkt med smp. 183-184°c.

Claims (1)

  1. DK 153152 S Fremgangsmåde til fremstilling af benzodiazepinforbindelser med den almene formel I R4 wl—! 12 3 hvori R , R og R kan være ens eller forskellige og hver betegner et hydrogen-atom, en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, en alkoxygruppe med 1-4 carbonatomer. et halogenatom, en hydroxy—, nitro-, cyan-, trifluormethyl-, amino-, N-mono{C^_^)alkylamino-, N-di(C^_^)alkylamino-, carboxyl-, (C^_^-alkoxy)carbonyl-, carbamoyl-, N-mono-(C^_^-alkyl)carbamoyl-, N-di(C^_^-alkyl)carbamoyl-, C^_^-alkylthio-, C^_^-alkylsulfinyl- eller C^_^-alkylsulfonyl-gruppe, R4 betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, en cycloalkylgruppe med 3-6 carbonatomer, en benzylgruppe, en phenethylgruppe, en phenylgruppe, en naphthylgruppe, eller en benzoylmethylgruppe, R^ betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, A betegner en iige elle forgrenet alkylengruppe med.2-4 carbonatomer, og Y betegner et oxygenatom eller et svovlatom, kendetegnet ved, at man· omsætter en forbindelse med formlen II eller II' R1 , R1 /NHR4 7^7:—nh 2WA R' /| I R ON-A-YH r3-(- i r3-4- II II’ 1234 hvori R , R , R , R , Y og A har den ovenfor anførte betydning, eller en blanding af disse forbindelser med et reaktionsdygtigt derivat af en forbindelse med form- DK 153152 B HOOC--CH-Q in i5 5 hvori Q betegner et halogenatom eller en tosyloxygruppe, og R har den ovenfor angivne betydning INTERNATIONAL.? PATEN l -bUniAU
DK561869A 1968-10-24 1969-10-23 Fremgangsmaade til fremstilling af benzodiazepinforbindelser DK153152C (da)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK496778A DK150513C (da) 1968-10-24 1978-11-08 Fremgangsmaade til fremstilling af benzodiazepinforbindelser

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP43077504A JPS4834756B1 (da) 1968-10-24 1968-10-24
JP43077500A JPS4834752B1 (da) 1968-10-24 1968-10-24
JP7750068 1968-10-24
JP7750468 1968-10-24
JP44029908A JPS4925276B1 (da) 1969-04-17 1969-04-17
JP2990869 1969-04-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DK153152B true DK153152B (da) 1988-06-20
DK153152C DK153152C (da) 1988-12-05

Family

ID=27286759

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK561869A DK153152C (da) 1968-10-24 1969-10-23 Fremgangsmaade til fremstilling af benzodiazepinforbindelser

Country Status (17)

Country Link
AR (1) AR207426A1 (da)
BE (1) BE740587A (da)
BG (2) BG19175A3 (da)
CH (1) CH533130A (da)
DE (1) DE1954065C3 (da)
DK (1) DK153152C (da)
FI (1) FI49621C (da)
FR (1) FR2021469B1 (da)
GB (1) GB1276909A (da)
IE (1) IE33825B1 (da)
IL (1) IL33190A (da)
NL (1) NL166262C (da)
NO (1) NO128109B (da)
OA (1) OA03155A (da)
PL (1) PL82688B1 (da)
RO (2) RO55843A (da)
SE (2) SE384857B (da)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH565180A5 (da) * 1970-12-23 1975-08-15 Hoffmann La Roche

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK140284B (da) * 1968-09-19 1979-07-23 Upjohn Co Analogifremgangsmåde til fremstilling af oxazinobenzodiazepiner.
DK141780B (da) * 1967-11-27 1980-06-16 Sankyo Co Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1,4-benzodiazepinderivater.

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK141780B (da) * 1967-11-27 1980-06-16 Sankyo Co Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1,4-benzodiazepinderivater.
DK140284B (da) * 1968-09-19 1979-07-23 Upjohn Co Analogifremgangsmåde til fremstilling af oxazinobenzodiazepiner.

Also Published As

Publication number Publication date
BG19175A3 (bg) 1975-04-30
NL6915994A (da) 1970-04-28
DK153152C (da) 1988-12-05
FI49621C (fi) 1975-08-11
SE366314B (da) 1974-04-22
DE1954065A1 (de) 1970-08-27
OA03155A (fr) 1970-12-15
CH533130A (de) 1973-01-31
PL82688B1 (en) 1975-10-31
IL33190A0 (en) 1969-12-31
FR2021469B1 (da) 1973-04-06
IE33825B1 (en) 1974-11-13
NL166262B (nl) 1981-02-16
BG20109A3 (bg) 1975-10-30
NL166262C (nl) 1981-07-15
DE1954065B2 (de) 1979-01-11
AR207426A1 (es) 1976-10-08
NO128109B (da) 1973-10-01
DE1954065C3 (de) 1979-09-13
SE384857B (sv) 1976-05-24
FI49621B (da) 1975-04-30
RO55843A (da) 1974-02-01
FR2021469A1 (da) 1970-07-24
BE740587A (da) 1970-04-21
GB1276909A (en) 1972-06-07
IL33190A (en) 1972-11-28
IE33825L (en) 1970-04-24
RO57031A (da) 1974-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2855467B1 (en) Processes to produce certain 2-(pyridine-3-yl)thiazoles
SU508197A3 (ru) Способ получени производных 1,2,4-триазола
NO823767L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heterocykliske forbindelser
DK148232B (da) 2-methoxyethylesteren af 4-hydroxy-2-methyl-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxylsyre-1,1-dioxid og fremgangsmaade til omdannelse af denne til 4-hydroxy-2-methyl-n-2-pyridyl-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid (piroxicam)
NO177995B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 1,3-dioksanderivater
DK168010B1 (da) Tetrahydroisoquinolinforbindelser og farmaceutisk middel indeholdende en saadan forbindelse
US5464860A (en) N(pyrazol-3-yl) benzamides and pharmaceutical compositions
CZ286772B6 (en) Process for preparing arylpyrrole compounds and intermediates for their preparation
SU593669A3 (ru) Способ получени тиено (3,2-с) пиридина
DK141780B (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1,4-benzodiazepinderivater.
CN103923080A (zh) 一种制备抗血栓药物阿哌沙班的方法
DK153152B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af benzodiazepinforbindelser
US3176017A (en) Aroylalkyl derivatives of diazabicyclo-nonanes and-decanes
US3755300A (en) Process for the preparation of benzodiazepine compounds
CS199711B2 (en) Method of producing 1-/n-acylcarbamoyl/-2-cyanaziridines
EP2866564B1 (en) Production of n-substituted sulfoximine pyridine n-oxides
NO130329B (da)
CA1072957A (fr) Composes heterocycliques, leur preparation et les compositions qui les contiennent
JP3210033B2 (ja) イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体およびそれを含有するカルモジュリン阻害剤
NO165419B (no) Innretning for laasing og frigjoering av gjenstander beregnet for offentlig bruk, saasom bagasjetraller.
SU904526A3 (ru) Способ получени /1,2/-аннелированных 7-фенил-1,4-бензодиазепинов или их солей
DK150513B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af benzodiazepinforbindelser
SU481157A3 (ru) Способ получени производных изоксазолидина
SU497770A3 (ru) Способ получени дигидро-2аминоизохинолинов
IL26759A (en) Benzoxadiazocine compounds and process for the manufacture of benzoxadiazocine and benzodiazepine compounds

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired