SU904526A3 - Способ получени /1,2/-аннелированных 7-фенил-1,4-бензодиазепинов или их солей - Google Patents
Способ получени /1,2/-аннелированных 7-фенил-1,4-бензодиазепинов или их солей Download PDFInfo
- Publication number
- SU904526A3 SU904526A3 SU792798349A SU2798349A SU904526A3 SU 904526 A3 SU904526 A3 SU 904526A3 SU 792798349 A SU792798349 A SU 792798349A SU 2798349 A SU2798349 A SU 2798349A SU 904526 A3 SU904526 A3 SU 904526A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- benzodiazepine
- phenyl
- hexahydro
- pyrazino
- chloro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
где , имеют приведенные выше зн чени , а Y и Z вл ютс одинаковыми или различныгли и представл ют собой реакционноспособный остаток, выбран ный из группы, включающей галоид, толуолсульфонилокси-, бензолсульфонилокси- или метансульфонилоксиостатс5к , циклизуют в присутствии или гидроокиси или карбоната или сульфи да щелочиого металла или аминосоединени формулы RNIi, где R имеет приведенные выше значени , при температуре от 60 до 120°С, в присутствии инертного органического растворител . Целевой продукт выдел ют известн ми приемами в свободном состо нии и в виде соли. ; Предпочтительными в качестве ис|xoднtJX материалов вл ютс соединени формулы И, где У и Z имеют оди наковые значени и обозначают хлор или толуолсульфонилоксиостаток. Дл получени .аннелированных оксази ,но- и тиазино-(3 , 4-а) - (1, 4 )-бен зодиазепин производных формулы 1 соединени общей формулы П подвергают взаимодействию с гидроокис ми, карбонатами или сульфидами гштри или кали . -Как правило, циклизацию провод т в инертном органическом растворителе, например в низшем спи те, ацетоне, диэтиловом эфире, диск сане, тетрагидрофуране, пиридине, д метилсульфоксиде или диметилформа , ми,це, предпочтительно при зтом мо-жет быть добавление воды. Благопри тно протекает реакци , если компоненты реак.ции наход тс в растворе При получении аннелированных пиридино- (1,2-а) (1,4)-бензодиазепино можно использовать такие же расвори тели, но можно также примен ть в ка честве растворител первичные органические амины.. Взаимодействие можно проводить при нормальном или повышенном давле нии. При циклизации в присутствии аммиака или низко кип щего амина ра ботают в закрытом сосуде. Пример, Раствор 20 г 7хлор-1-{ |-хлорзтил ) -2-х.порметил 5 фенил-2,3-дигидро-lH-l, 4-6е ззодиазе nHtia в 100 мл диоксана и 250 мл 6%ного раствора гидроокиси натри нагревагот в течение 5,5 ч при темпера . туре , кипени флегьвл. После отгонки растворител в вакууг е вещество в|11дел ют из хлорформа, HenocpeXlствегп о после этого хроматографируют на окиси алюмини со степенью ак тивности П метиленхлоридом. Получа ют 12,8 г 1,2,4,4-а-тетрагидро-9хлор-7-фенил-5П- (1,4) оксазино {4,3 а) (1, 4)-бензодиазепина в виде масла . 12,8 г масл нистого основани раствор ют в 30 мл из опроп.а1юла и смешивают с 4,8 г малеиновой кислоты . После добавлени эфира кристаллизуетс соль с точкой плавлени 143-145 С. Онование из малеината можно получить следующим образом. Малеинат расвор ют в хлороформе и органическую фазу обрабатывают разбавленным водным раствором гидроокиси натри . Пепосредственно вслед за этим органическую фазу нейтрально промывают водой, сушат над сульфатом натри и упаривают в вакууме. Освобожденное основание кристаллизуетс из гексана с точкой плавлени 156158°С . Аналогично получают из 1--/ -хлорэтил ) -2-хлорметил-5-фенил-2,3-дигидpo-lH-1 , 4-бензодиазепина, а также из его соответствующих 7-фтор-, 7-бром-, 7 нитро-, 7-метил-,8-метил-,7-трифторетил- , 7,8-диметил-, 8--метокси-, 7 , 8 дихлор- , 8-хлор-7-метил-, 7-бром-8-метил , 7,8-метилендиоксипроизводных или э 7-ХЛОр-1-( -хлорэтил)-2-хлорметил 5-(З-трифторметилфенил) или (з, 4-дихлорфенкл )-2,З-дигидро-lH-l,4-бензодиазепинов или из 7-фтор-1-(/i-хлорэтил )-2-хлорметил-5-(3 ,4 ,5 -триметоскифенил )-2,3-дигидро-1Н-1,4гбензодиазепина следующие соединени : 1 ,-2,4 , 4а-тетрагидро-7-фенил-5И- (1,4) оксазино (4,3-а) (1,4 -бензодиазепин с т.пп, 102-105°С; 1,2,4,4а-тетрагидро-9-фтор-7-фенил-5Н- (1,4) оксазино (4,3-а) (1,4)-бензодиазепин с т.пл. 154-156°С 1,2,4,4а-тетрагидро-9бром-7-фенил-5Н- (1,4) -оксазино (4,3-а) (1,4)-бензодиазепин .с т.пл, 176-l 79f C; 1,2,4,4а-тетрагидро-9нитро-7-фенил-5П- (1,4)оксазино(4,3-а) (1,4)-бензодиазепин с т.пл. 142l45°C; 1, 2 ,-4 ,4a-тeтpaгидpo-9-мeтил-7-фeнил-5H- (1 ,4)оксазино(4,3-а) (1,4)-бензодиазепин с т.пл. 17417б°С; 1,2,4,4а-тетрагидро-10-метил7-фенил-5П- (1,4)-оксазино(4,3-а) (1,4)-бензодиазепин с т.пл. 123124С 1,2,4,4а-тетрагидро-9-трифторметил-7-фенил-5Н-- ( 1,4) оксазино (4,3а )(1,4)-бензодиазепин в виде масла, ИК-спектр: 1615 см (C-N) ; 1,2,4,4атетрагидро-9 ,10-диметил-7-фенил-5Н (1, 4)оксазино(4,3-а) (1,4) -бензодиазепин с т.пл. 132-134°С; 1,2,4,4атетрагидро-10-метокси-7-фенил-5Н (1,4)оксазино(4,3-а)(1,4)-бензодиазепин с т.пл, 107-110°С; 1,2,4,4а-тетрагидро-9 , 10-дихлор-7-фенил-5П--( 1,4) (4;3-а)(1,4)-бензодиазепин с т.пл, 163-165С; 1,2, 4,4а-тетрагидро-10-хлор-9-метил-7-фенил-5Н (1,4)оксазино(4,3-а)(1,4)-бензодиазепин с т.пл. 115-118°,С; 1,2,4,4а-тетрагидро-9-бром-10-метил-7-фенил-5И ()оксазино(4,3-а)(1,4)-бензодиаэепин с т.пл. 117-119°С; 1,2,4,4атетрагидро-9 ,10-метилеидиокси-7-феНИЛ-5Н- (1,4)оксазино (4,3-а)(i ,Ц)-бензодиазепин с т.пл. ISe-lBSc, ,2,4,4атетрагидро-9-хлор-7- (3 -трифторметилфенил )-5Н-(1,4)оксазино(4,3-а)С1 ,4)-бензодиазепин с т.пл. 104ЮТС; 1,2,4, 4а-тетрагидро-9-хлор7- (3,4-дихлорфенил-5-(1,4)оксазино (4,3-а)(1,4)-бензодиазепин с т.пл. 145-148°С; 1,2,4,4а-тетрагидро-9хлор-7- (З,4-дихлорфенил)-5Н-(1,4)оксазино (4,3-а)(1,4)-бензодиазепин с т.пл. 145-148С; 1, 2 , 4 , 4а-тетрагидро-9-фтор-7- (3 ,4,5 -триметоксифенил )-5Н-(1,4)оксазино(4,3-а) (1,4)бензодиазепин с т.пл. 165-166°С.
Пример2. К перемешиваемой суспензии 8,0 г 7-хлор-1-(р-оксиэтил )-2-(охсиметил-5-(2 -хлорфенил)2 ,3-ДИГИДРО-1П-1,4-бензодиазепина и 5,2 г п-толуолсульфохлорида в 80 мл диоксана добавл ют раствор 5,2 г гидроокиси кали в 17,2 мл воды и непосредственно после этого нагревают в течение 1ч до температуры кипени флегмы. Органическую фазу отдел ют от водной Фазы и перегон ют в вакууме. ПРОДУКТ реакции выдел ют из хлорформа. После хроматографировани через окись алюмини - со степенью активности 1 хлорформом получают 4,8 г 1,2,4,4а-тетрагидро-9-хлор-7- (2 -хлорфенил)5Н (1,4)оксазино(4,3-а)(1,4)бензодиазепин с т.пл. 140-141°С.. Соответственно получают из 1-(роксиэтил )-2-оксиметил-5-(2-хлорфенил ) - или (2-фторфенил)2,3-дигидро1Н-1 ,4-бензодиазепина; 1,2,4,4а-тетрагидро-7- (2 -хлорфенил)-5И-(1,4)оксазино (4,3-а)(1,4)-бензодиазепин в -виде масла, ИК-спектр 1615 см-( 1,2,4,4а-тетрагидро-7-(2 -фторфенил5Н- (1,4)оксазино(4,3-а) (1,4)-бензо диазепин в виде масла, ИК-спектр: 1610 см () .
Примерз. 10,О г 7-ХЛОР-1 (Ь- хлорэтил) -2-хлорметил-5 фенил2 , 3 -дигидро-1Н-1, 4-бензодиазепина в ioO мл этанола нагревают с 7,2 г но:агидрата сульфида натри , в течение 4 ч при температуре кипени флемы . Растворитель отгон ют в вакууме и продукт реакции выдел ют из хлороформа . После хроматографической очистки алюмини со степенью активности II метиленхлоридом получают в результате кристаллизации из гексана г 1,2., 4 ,4а-тетрагидро-9хлор-7-фенил-5И- (1,4)тиазино(4,3-а)( 1,4)-бёнзодказепин с,т.пл. 136138С .
Таким же образом получают из 1 (| -хлорэтил) -2-хлорметил-5-фенил2 ,3-ДИГИДРО-1И-1,4-бензодиазепина, его 7-фтор-, 7-нитро-, 7-метил- и 8-метоксипроизводных или его 2 фторфенилпроизводного , а также 7- хлор-1-(А-хлорэтил)-2-хлорметил-5 (3-трифторметилфенил)-2,3-дигидро1Н-1 , 4-бензодиазепина следуюсдие соединени :
5 1,2,4,4а-тетрагидро-7-фенил-5Н- (1,4)тиазино(4,3-а)(1,4)-бензодиазепик с т.пл. 125-128°С; 1,2,4,4атетрагидро-9-фтор-7-фенил-5Н-11 ,4)тиазино (4,3-а)(1,4)-бензодиазепин
л с т.пл. 168-170С; 1, 2 , 4, 4а-тетрагидро-9-нитро-7-фенил-5Н- (1,4)тиазино (4 , 3-а) (1 , 4) -бензодиазепин с т.пл,166-172°С; 1,2,4,4а-тетрагидро-9метил-7-фенил-5П- (1,4)тиазино(4,3-а) (1,4)-бензодиазепин с т.пл. 1435 146°С; 1,2,4,4a-тeтpaгидpo-10-мeтoкcи-7-фeнил-5П- (1,4)тиазино(4,3-а) (1,4)-бензодиазепин с т.пл. 125131°С; 1,2,4,4а-тетрагидро-7-(2фторфенил )-5П-(1,4)тиазино(4,3-а)
0 (1,4)-бензодиазепин в виде масла, ИК-спектр: 1610 см () , 1,2,4,4а-тетрагидро-9-хлор-7-(3 трифторметнлфенил )-5П-(1,4)тиазино (4,3-а)(1,4)-бензодиазепин с т.пл.
5 102-104°С.
Пример4. Юг 7-хлор-1-(|3-хлорэтил )-2-хлорметил-5-фенил-2,3-дигндро-in-l ,4-бензодиазепина в 200 мл метанола подвергают взаимодействию с 20 г газа аммиака в авто0 клаве из стекла в течение 16 ч при 90-95С, После отгонки растворител в вакууме продукт реакции внос т в хлороформ и промывают разбавленным водным раствором гидроокиси натри .
5 После высушивани и отгонки растворител в вакууме полученный маслообразный реакционный продукт внос т в эфир. Из концентрированного раствора получают кристаллический
0 1,2,4,4а,5-гексагидро-9-хлор-7-фенил-пиразино- ( 1, 2-а) (1, 4) -бензодиазепина в количестве 5 г с т.пл. 132азБ-с .
Claims (2)
- 5 , f Таким же образом получают из 1- , (р1-хл6рэтил) -2-хлорметил-5-фенил-2,3дигидро-lllrl , 4-бензодиазепина, его 7-бром-, 7-метил-, 8-метокси-, 7,8-диметил- и 7-бром- 8-метил- произQ водных, из 7-ХЛОР-1(р-хлорэтил)-2хлорметил-5- (2-хлорфенил)- или 7хлор- или 7-борм-1-(|Ь-хлорэтил)-2хлорметил-5-{3 , 4-дихлорфенилГ2 ,З-дигидро-in-l,4-бензодиазепина следующие .соединени : 1,2 ,3,4,4а,55 гексагидро-7-фенил-пиразино-(1,2-а) (1,4)-бензодиазепин,.ИК-спектр: 3500 (NH) , 1610 см (C-N) , масло; 1,2,3,4,4а,5-гексагидро-9-бром7-фенил-пи1зазино- (1,2-а) (1,4) -бензо0 диазепин, т.пл. 133-138°С; 1, 2,3,4/ 4а,5-гексагидро-9-метил-7-фенил-пиразино- (1,2-а)(1,4)-бензодиазепиндитозилат , т.пл. 192-198°С;1,2,3,4, 4а,5-гексагидро-10-метркси-7-фенил5 пиразино-(1,2-а)(1,4)-бензодиазепин, ИК спектр: 3500 см-- (N11) , 1610 см (C-N), масло; 1, 2 , 3 , 4 , 4а , 5-гексагид ро-9,10-диметил-7-фенил-пиразино (1,2-а)(1,4)-бензодиазепин-дитозила т.пл. 232 234°С; .1,2,3,4,4а,5-гекса гидро-9-бром-1О-метил-7-фенил-пиразино- {1, 2-а) (.1,4) -бензодиазепин-дит зилат, т.пл. 2GO-263°C;1,2,3,4,4a,5 гeкcaгидpo--9-xлop-7- (2-хлорфенил)пиразино- (1,2-а)(1,4)-бензодиазепин т.пл, 131-137С; 1,2, 3, 4, 4а, 5-гекса ГИДРО-9-ХЛОР-7-( 3 , 4-дихлорфенил) пнразино-(1,2-а)(1,4)-бензодиазепин ИК-спектр: 3500 см- (NH) , 1610 см ( ), масло; 1,2,3,4,4а,5-гексагид ро-9-бром-7-(3, 4-дихлорфенил)пиразине- (1,2-а)(1,4)-бензодиазепин дигидрохлоридд, 1 моль изопропанола, 0,3 -моль iljO, т.пл, 2 10-212 с. П р и м е р 5. 18,4 г 7-хлор-1 ())-хлорэтил) -2-хлорметил 5-ч1еиил2 ,3-дигидро-1П-1,4-бензодиазепина з 200 мл метанола подвергают взаимоде ствию с 10 г метиламина в течень{е 1G ч при 110°С в стекл нном автокла ве. После обработки реакционного продукта получают 12 г 1,2,3,4-4а-5 гексагидро-9-хлор-3-метил-7-фенилпиразино- (1,2-а) (1 г 4)-бензодиазепин . дигидрохлоркда, 1 моль , т.пл. (при разложении). Соответствую щим образом получают из 7-хлор-1- (| -хлорэтил) -2-хлорметил-5-фенил2 , 3-дигидро-1 1-1, 4-бензодиазепин в метаноле с а) изопропиламином, б) н-бутила.мином, в) трет -бутил ами ном, г) а:1лиламином, д) этаноламкном и е) Iи - (3 , 4-диГ етоксифекил) -этиламр ном следующие соедине1П{ ; а) 1,2,3,4,4а,5 гексагидро-9-хлор З-изопропил-7-фенкл-пиразино-(1,2-а) (1,4)-бензодиазепин-дигидрохлорид. .2,5 моль , т.пл. .236-245 С; б)1,2,3,4,4а,5-гексагидро-9-хлор З-бутил-7-фенил-пиразино-(1,2-а) ( 1,4)-бензодиазепин, т.пл. 104-106С в)1,2,3,4,4а,5-гексагидро-9-хлор З-трет-бутил-7-фенил-пиразино-(1,2-а :(1,4)-бензодиазепин, т.пл. 143-14б°С г)1,2,3,4,4а,5-гексагидро-9-хлор З-аллил-7-фенил-пиразино-(1,2-а) (1,4)-бензодиазепин-дигидроклорид1 ,5 моль 0,3 моль изопропанола , т.пл. 230-233°С (при разложении д)1,2,,3,4, 4а, 5-гексагидро-9 хло 3- (|3-оксиэтил) -7-фенил-пиразино- (1, -а)(1,4)-бензодиазепин, т.пл. 129131°С , его дигид эохлорид, 2,5 моль ilyOf имеет т.пл. 216°С (при разложе нКи) ; i е) 1, 2, 3 , 4, 4а, 5-гексагидро-9хлор-3 (3,4-диметоксифенэтил)-7-фенил-пиразино- (1,2-а)(1,4)-бензодиазепин-дигидрохлорид-дигидрат , т.пл, (при разложении). П р. и м е р б . Если подвергают взаимодействию метиламин в метаноль ном растворе при температуре от 90 до 95 С в стекл нном автоклаве, с а) 7-хлор-1- (p-XJ:opэтил) -2-хлорметил-5- (2-хлорфенил)-2,3-дигидро1Н-1 ,4-бензодиазепином; б) 7-хлор-1-(/ь-хлорэтил)-2-хлорметил-Б- (2 -метоксифенил)-2/3-Дигидpo-lH-1 ,4-бензодиазепином; в)7-метил-1- (-хлорэтил)--2-хлорметил-5-фенил-2 ,3-дигидро-1Н-1,4бензод;-1азепином; г)8-метил-1-- (|3-хлорэтил) -2-хлорметил-5-фенил-2 ,3-дигидро-1Н-1,4бензодиазепином ,: д)8-метил-1-(р-хлорэтил 2-хлорметил-5- (2 -хлорфен ил) -2 , 3-дигидро1Н-1 ,4-бензодиазепином е)7-борм-8-метил-1-(/3-хлорэтил) 2-хлорметил-5- (2 -хлорфенил)-2,3дигидро-HI-l , 4т.бензодиазепином; ж) 7, 8-диметил-1-(- З-хлорэтил)2-х .лорметил-5-фенил-2 , 3-дигилро-1П1 ,4-бензодиазепином; з) 1-(jfj-хлорэтил) -2-хлорметил-5фенил-2 , 3-дигидро-1и 1, 4-бензодиазепином , а его 7-фтор-, 7-ниГро-, 7,8-дихлор- и О-метоксипроизводнШ.ш; и) 1-(Pi-хлорэтил) -2-хлорметил-5 (2 -хлорфеиил)-2,З-дигидро-1,4-бензодиазепином , то получают следующие соединени : а)1, 2 , 3 , 4 , 4а , 5-гексагид ро-9хлор-З-метил-7- (2 -хлорфенил)-пираЗ .ИНО- (1, 2-а) (1,4) -бензодиазепин, т.пл. 137-138 С; б)1, 2 , 3 , 4 , 4а, 5-гeкcaги ipo-9хлор-З-метил-7- (2 -метоксифенил)-пиразино- (1,2-а)(1,4)-бензодиазепин, ИК-спектр: 1615 см () , г гасло; в)1,2,3,4,4а,5-гексагидро-З,9диметил-7-фенил-пиразино- (1,2-а) (1,4)-бензодиазепин-дигидрохлорид, 1,5 моль HjO, т.пл. 230-233С; г)1, 2,3,4,4а,5-гексагидро-З,10диметил-7-фенил-пиразино- (1,2-а) (1,4)-бензодиазепин, т.пл. 164-165°С; д) 1,2,3,4,4а,5-гексагидро-З,10диметил-7- (2-хлорфенил)-пиразино (1,2-а)(1,4)-бензодиазепин, т.пл. 145-1 47С; е) 1,2,3,4,4а,5-гексагидро-9бром-3 ,10-диметил-7-(2 -хлорфенил).пиразино (1,2-а)(1,4)-бензодиазепин, т.пл. 106-108С; ж) 1,2,3,4,4а,4-гексагидро-З,9,10риметил-7-фенил-пиразино (1 ,-2-а) - (;: 4J-бензодиазепин, т .пл. . 1 39-140°С; з) 1,2,3,4,4а,5- гексагидро-3-ме- , тил-7-фенил-пиразйно-(1,2-а)(1,4)бензодиазепин , т.пл. 111-114С; J. . , и) 1, 2 , 3 , 4, 4а, 5-гексагидро-9-фторЗ-метил-7-фенил-пиразино- (1, 2-а ) Д,41-бензодиазепин-дигидрохлорид ,О,3 моль этанола,т.пло 200с (при разложении), к) 1,2,3,4,4а,5-гексагидро-9-нитро-З-метил-7-фенил-пиразино- (1,2-а) (1, 4)-бензодиазепин, т.пл. 191-194 С.; л) 1,2,3,4,4а,5- гексагидро-9,10 дихлор-3-метил-7-фенил-пираэйно (1,2-а){1,4)-бензодиазепин, т.пл. 158-1бО С. м) 1,2,3,4,4а,5-гексагидро-10метокси-З-метил-7-фенил-пиразино (1,2-а)(1,4)-бензодиазепин, т.пл. 121-123С. н) 1,2,3,4,4а,5-гексагидро-З-метил-7- (2 -хлорфенил)-пиразино (1,2-а)(1,4)-бензодиазепин, т.пл. 136-138 С. Пример 7. 3,7 г 7-хлор-1 (р -хлорэтил) -2-хлорметил-5-фенил2 ,З-дигидро-lH-l,4-бензодиазепина в 50 мл- бензиламина нагревают в течение 5,5 ч до 120С. Непосредственно после этого избыточное количество бензиламина отгон ют в вакууме; реакционный продукт смешивают с разбавленным раствором гидроокиси натри и выдел ют из хлороформа. Перекристаллизованный из этанола 1,2,3 4,4а,5-гeкcaгидpo-9-xлop-3-бeнзил7-фeнил-пиpaзинo- (1,2-а)(1,4)-бензодиазепи1-1-дигидрохлорид , 1 моль П 0,1 моль этанола, т.пл. 236-239G (при разложении). Выход 3 г. Соответственно получают из 7-хло 1-(р-хлорэтил)-2-хлорметил-5-фенил 2 -3-дигидро-1Н-1, 4-бензодиазепина 6-метоксиэтиламином, 1,3-аминопроп нолом, фенэтиламином, изопентилами ном, неопентиламином следующие сое . динени : 1,2,3,4,4а,5-гексагидро-9-хлор3- (р)-метоксиэтил) -7-фенил-пиразино ( 1,2-а)(1,4)-бензодиазепин-дигидро хлорид, 0,7 моль П-2О, т.пл. 237240°С , 1,2,3,4,4а,5-гексагидро-9-хлор3- (fr-оксипропил) -7-фенил-пиразино (1,2-а)(1,4)-бензодиазепин-гидрохл рид, 1 моль , т.пл. 2О5°С (при разложении); 1,2,3,4,4а,5 гексагидро-9-хлор3- (фенэтил -7-фенил-пиразино-(1,2 (1, 4)-бензодиазепин, т.пл. 119-121 1,2,3 ,4,4а,5-гексагидро-9-хлор3-изопентил-7-фенил-пиразино- (1,2 (1,4)-бензодиазепин-гидрохлорид, 0,5 моль , 1 моль этанола, т.пл 240-245 С. 1,2,3,4,4а,5-гексагидро-9-хлорЗ-неопентил-7-фенил-пиразино- (1,2 (1,4)-бензодиазепин-дигидрохлорид, 0,3 моль , 1 моль этанола, т.пл 215°С (при разложении). I Новые соединени и их соли обла дают ценными терапевтическими свой ствами, особенно они обладают отли ным звозамедл ющим действием. (1,2)-аннелированные производны 1,4-бензодиазепина в соответствии изобретением эффективны против зв желудка, вызванной стрессом, а так против звы желудка, индуцированно екарственными препаратами, как наример , против звы, вызванной индоетацином . Следует отметить, что в лучае соединений в соответствии с зобретением отсутствует выраженное оздействие на центральную нервную истему производных 1,4-бензодиазеин-2-она так, что при введении- теапевтических количеств соединений в оответствии с изобретением или их олей не считаютс с мешающим побочым действием, как например вли ние а мускульный тонус. Вследствие их езначительной токсичности соединеи показывают к тому же хорошую теапевтическую широту. Поэтому они собенно пригодны дл лечени звы амбулаторных услови х. Формула изобретени 1. Способ получени (1,i)-аннёлиованных 7-фенил-1,4-бензодиазепинов ормулы I где X -атом кислорода, серы или иминогруппа NR, в которой R представл ет собой атом водорода; Gf-Cr- алкил , незамещенный или замещенный на конце фенильным остатком, который также может быть замещен 1-2-метоксигруппами или 3,4-метилен- или 3,4этилендиоксигруппами; алкил, замещенный на конце галоидом, оксиили метоксигруппой, или С,-CL. -алкенильный остаток; R 5 вл ютс одинаковыми или различны1 1и и представл ют собой атом водорода, галоид, трифторметильную группу, нитрогруппу, алкильную группу , алкоксигруппу или алкилтиогруппу , при этом алкильный остеаток состоит из 1-4 атомов углерода или два сосед1шх остатка Rjj-R g совместно вл ютс метилен- или этилендиоксигруппой , .или их солей, отличающийс тем, что соединение формулы П H,d-OHS1190452612в которой имеют вышеуказанныепоследующим выделением целевого прозпачени , и Y иZ вл ютс одинако-дукта в свободном состо нии или ввыми или различными и представл ютвиде соли.собой реакционноспособный остаток,
- 2. Способ по п. 1, отличаю ыбранный из группы, включающейщ и и с тем, что реакционноспособтолуолсульфонилокси- , бензолсуль- остатки Y и Z имеют одинаковоефонилокси- или метансульфонилоксиос-значение и обозначают хлор или тотаток , циклизуют в присутствии илилуолсульфонилоксигруппу, гидроокиси или карбоната или сульфидащелочного металла или аминосоедине- Источники информации.ни формулы RNH2, где Я имеет выше- Юприн тые во внимание при экспертизеуказанные значени , при температуре 1. Гетероциклические соединени .от 60 до 120С, в присутствии инерт-Под ред. Р.Эльдерфилда, т. 6. М. ,ного органического растворител сИЛ, 1960, с. 409.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19782835708 DE2835708A1 (de) | 1978-08-16 | 1978-08-16 | Neue eckige klammer auf 1,2 eckige klammer zu-anellierte 7-phenyl-1,4-benzodiazepinderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU904526A3 true SU904526A3 (ru) | 1982-02-07 |
Family
ID=6047065
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU792798349A SU904526A3 (ru) | 1978-08-16 | 1979-08-07 | Способ получени /1,2/-аннелированных 7-фенил-1,4-бензодиазепинов или их солей |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4338314A (ru) |
EP (1) | EP0008045B1 (ru) |
JP (1) | JPS5559189A (ru) |
AT (1) | ATE260T1 (ru) |
AU (1) | AU530949B2 (ru) |
CA (1) | CA1126729A (ru) |
DE (2) | DE2835708A1 (ru) |
DK (1) | DK154432C (ru) |
ES (1) | ES483387A1 (ru) |
FI (1) | FI65431C (ru) |
GR (1) | GR82414B (ru) |
HU (1) | HU178256B (ru) |
IE (1) | IE48800B1 (ru) |
IL (1) | IL57922A (ru) |
NO (1) | NO151121C (ru) |
NZ (1) | NZ191311A (ru) |
PH (1) | PH16155A (ru) |
PT (1) | PT70006A (ru) |
SU (1) | SU904526A3 (ru) |
ZA (1) | ZA794234B (ru) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3151597A1 (de) * | 1981-12-28 | 1983-07-07 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | (1,2)-anellierte 1,4-benzodiazepin-verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
FR2521563A1 (fr) * | 1982-02-17 | 1983-08-19 | Lipha | Benzodiazepines-1,3 condensees, procedes de preparation et medicaments les contenant |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1695211U (de) | 1954-08-04 | 1955-03-24 | Bertram Fa Ludwig | Kaiserschnitt-tuch fuer schweine. |
US3523947A (en) * | 1966-11-23 | 1970-08-11 | Hoffmann La Roche | 1-cyclic amidine-5-aryl-1,4-benzodiazepine and process |
US3734912A (en) * | 1971-05-04 | 1973-05-22 | Upjohn Co | Certain pyrimido(1,2-a)(1,4)benzodiazepin-1(5h)-ones |
NL7107667A (ru) | 1971-06-04 | 1972-12-06 | ||
BE790356A (fr) * | 1971-10-21 | 1973-04-20 | Takeda Chemical Industries Ltd | Derives de benzodiazepine |
BE790508A (fr) | 1971-10-26 | 1973-04-25 | Hoffmann La Roche | Derives de benzodiazepine |
US3822259A (en) * | 1971-11-02 | 1974-07-02 | Upjohn Co | 7-phenyl-1h(1,3)-oxazino(3,2-a)(1,4)benzodiazepine-1,3(2h)-diones |
US3875181A (en) * | 1971-12-20 | 1975-04-01 | Hoffmann La Roche | 3-Acetyl-(1,2 -a)imidazo-1,4-benzodiazepines |
DE2520937C3 (de) * | 1975-05-10 | 1978-10-12 | Kali-Chemie Ag, 3000 Hannover | 7-Brom-1 -methyl^-alkoxymethyl-S-(2-halogenphenyl)-lH-23-dihydro-l,4benzodiazepinderivate, deren Säureadditionssalze und pharmazeutische Präparate |
DE2265370C2 (de) * | 1972-05-03 | 1982-12-02 | Kali-Chemie Ag, 3000 Hannover | 6-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocinderivate |
CH567031A5 (ru) * | 1972-05-18 | 1975-09-30 | Ciba Geigy Ag | |
NL7315281A (ru) * | 1972-11-13 | 1974-05-15 | ||
US4006135A (en) * | 1974-06-19 | 1977-02-01 | Ddsa Pharmaceuticals | Hydroxymethyl benzodiazepine derivatives |
-
1978
- 1978-08-16 DE DE19782835708 patent/DE2835708A1/de not_active Withdrawn
-
1979
- 1979-07-27 DE DE7979102678T patent/DE2961136D1/de not_active Expired
- 1979-07-27 EP EP79102678A patent/EP0008045B1/de not_active Expired
- 1979-07-27 AT AT79102678T patent/ATE260T1/de not_active IP Right Cessation
- 1979-07-30 IL IL57922A patent/IL57922A/xx unknown
- 1979-07-31 PT PT70006A patent/PT70006A/pt unknown
- 1979-08-07 SU SU792798349A patent/SU904526A3/ru active
- 1979-08-07 PH PH22874A patent/PH16155A/en unknown
- 1979-08-10 IE IE1538/79A patent/IE48800B1/en unknown
- 1979-08-10 HU HU79KA1534A patent/HU178256B/hu unknown
- 1979-08-13 GR GR59829A patent/GR82414B/el unknown
- 1979-08-13 ZA ZA00794234A patent/ZA794234B/xx unknown
- 1979-08-14 FI FI792524A patent/FI65431C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-08-14 NZ NZ191311A patent/NZ191311A/xx unknown
- 1979-08-14 ES ES483387A patent/ES483387A1/es not_active Expired
- 1979-08-15 DK DK341479A patent/DK154432C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-08-15 NO NO792671A patent/NO151121C/no unknown
- 1979-08-15 AU AU49941/79A patent/AU530949B2/en not_active Ceased
- 1979-08-16 US US06/067,146 patent/US4338314A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-08-16 CA CA333,936A patent/CA1126729A/en not_active Expired
- 1979-08-16 JP JP10362679A patent/JPS5559189A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IE48800B1 (en) | 1985-05-15 |
JPS634545B2 (ru) | 1988-01-29 |
NO151121B (no) | 1984-11-05 |
GR82414B (ru) | 1984-12-13 |
DK154432C (da) | 1989-04-10 |
DK341479A (da) | 1980-02-17 |
CA1126729A (en) | 1982-06-29 |
AU530949B2 (en) | 1983-08-04 |
FI65431C (fi) | 1984-05-10 |
IE791538L (en) | 1980-02-16 |
ZA794234B (en) | 1980-08-27 |
FI65431B (fi) | 1984-01-31 |
FI792524A (fi) | 1980-02-17 |
DK154432B (da) | 1988-11-14 |
DE2961136D1 (en) | 1981-12-10 |
ATE260T1 (de) | 1981-10-15 |
AU4994179A (en) | 1980-02-21 |
EP0008045A1 (de) | 1980-02-20 |
US4338314A (en) | 1982-07-06 |
NZ191311A (en) | 1982-03-16 |
PH16155A (en) | 1983-07-12 |
PT70006A (en) | 1979-08-01 |
NO151121C (no) | 1985-02-13 |
JPS5559189A (en) | 1980-05-02 |
HU178256B (en) | 1982-04-28 |
IL57922A0 (en) | 1979-11-30 |
DE2835708A1 (de) | 1980-03-06 |
IL57922A (en) | 1982-12-31 |
ES483387A1 (es) | 1980-04-16 |
NO792671L (no) | 1980-02-19 |
EP0008045B1 (de) | 1981-09-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SU1253430A3 (ru) | Способ получени 2-ациламинометил-1Н-2,3-дигидро-1,4-бензодиазепинов или их солей присоединени кислот | |
DK142498B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af benzopyridoazepinderivater. | |
NO166367B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tieno-1,4-diazepiner. | |
EA009043B1 (ru) | Новые соединения пиридопиримидинона, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат | |
FI95912B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten pyrido/2,3-f//1,4/tiatsepiini- ja pyrido/3,2-b//1,5/bentsotiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
SU904526A3 (ru) | Способ получени /1,2/-аннелированных 7-фенил-1,4-бензодиазепинов или их солей | |
FI83510C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara bi-2h- pyrroli(di)ndioner. | |
SU593669A3 (ru) | Способ получени тиено (3,2-с) пиридина | |
US3681360A (en) | Antiviral substituted acridanones | |
SU1395143A3 (ru) | Способ получени производных 1,6-нафтиридина в виде рацематов или энантиомеров,или их кислотно-аддитивных солей | |
SU1549480A3 (ru) | Способ получени производных иминотиазолидина или их гидрохлоридов | |
SU936815A3 (ru) | Способ получени 4,1-бензоксазепинов или их тиааналогов | |
US3787419A (en) | N-substituted-alpha,alpha,alpha-trifluoro-m-toluamides | |
US4743601A (en) | Dihydro-1,4-oxazino(2,3-C)quinolines | |
FI77032C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6-fenyl-11h-pyrido/2,3-b//1,4/bensodiazepiner. | |
WO2000006575A2 (en) | Azabicyclic compounds | |
US3230234A (en) | Process for the preparation of 2, 3-dihydro-1h-cyclohepta [b] pyrrole-2, 8-dione derivatives and products thereof | |
US4028356A (en) | Triazinobenzodiazepines | |
SU1245260A3 (ru) | Способ получени 9-формилпроизводных пиридо @ 1,2- @ пиримидина или их оптически активных антиподов | |
US3828039A (en) | 2-amino-thieno(2,3-e)(1,4)diazepine compounds | |
US3846421A (en) | Triazolobenzodiazepine derivatives | |
KR900003852B1 (ko) | 방향족-1,4-옥스아제핀-온 및 -티온, 및 이의 제법 | |
US4595766A (en) | Process for the preparation of an indoline carboxylic acid | |
US3717637A (en) | TRIFLUOROMETHYLTHIO SUBSTITUTED DIBENZ [b,f] [1,4] OXAZEPINES | |
NZ202902A (en) | (1,2)-fused-1,4-benzodiazepine derivatives,intermediates used in their preparation,and pharmaceutical compositions |