FI65431C - Foerfarande foer framstaellning av ulcushaemmande (1,2)-anellerade 7-fenyl-1,4-bensodiazepinderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av ulcushaemmande (1,2)-anellerade 7-fenyl-1,4-bensodiazepinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI65431C FI65431C FI792524A FI792524A FI65431C FI 65431 C FI65431 C FI 65431C FI 792524 A FI792524 A FI 792524A FI 792524 A FI792524 A FI 792524A FI 65431 C FI65431 C FI 65431C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- phenyl
- benzodiazepine
- group
- alkyl
- substituted
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
2 65431 silla, tai C3. . .Cs-alkenyyliradikaali, R4 ja R5 sijaitsevat 9-, 10-tai 11-asemissa ja R1...R5 ovat samoja tai erilaisia ja merkitsevät vetyatomia, halogeeniatomia, tr ifluorimetyyliryhmää , nitro-ryhmää, alkyyliryhmää tai alkoksiryhmää, joissa on 1...4 C-atomia, jolloin, jos yksi radikaaleista R1...R5 tarkoittaa nitro- tai tr if luor imetyyliryhmää, muut samassa renkaassa sijaitsevat radikaalit tarkoittavat vetyä, tai kaksi vierekkäistä Rl··.Rs-ryhmää muodostavat metyleenidioksiryhmän.
Tunnetusti on 5-fenyyli-l,4-bentsodiatsepiinijohdannaisissa, kuten esimerkiksi 5-fenyyli-l,4-bentsodiatsepiini-2-oneissa johtuen niiden vaikutuksesta keskushermostoon myös määrättyä stressistä aiheutuvaa mahahaavaa estävä teho. Vaikutus ei kuitenkaan riitä, jotta näitä aineksia voitaisiin tehokkaasti käyttää potilaiden hoidossa.
Yllättävällä tavalla havaittiin nyt, että uusissa 1,2 y-anelloi-duissa 7-fenyyli-l,4-bentsodiatsepiinijohdannaisissa on vain suhteellisen vähäinen keskushermostovaikutus, mutta sitä vastoin haavaumia estävä vaikutus erilaisista syistä aiheutuvissa haava-sairauksissa, niin että ne soveltuvat hyvin mahan ja pohjukaissuolen haavaumien hoitoon.
Uudet /*1,2_7-anelloidut 7-fenyyli-l,4-bentsodiatsepiinit voidaan keksinnön mukaan valmistaa siten, että kaavan II mukainen yhdiste h.c^-ch2t
r pQ
R3—O"""1 *2 3 65431 jossa R2....R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja Y ja Z ovat samoja tai erilaisia ja esittävät reaktiivista radikaalia, kuten halogeenia, etenkin klooria tai bromia, tolueenisulfonyylioksi-, bentseenisulfonyylioksi- tai metaanisulfonyylioksiradikaalia saatetaan reagoimaan nukleofiilisen reagenssin kanssa, joka on valittu ryhmästä alkalimetalli-hydroksidit, -sulfidit ja -karbonaatit ja aminoyhdisteet RNH2, jolloin R tarkoittaa samaa kuin edellä, tai vastaavat aikaiimetalliamidit, 60...120 °C:n lämpötilassa mahdollisesti inertin liuottimen läsnäollessa, jonka jälkeen mahdollisesti muunnetaan muodostunut emäs happoadditio-suolaksi tai eristetään happoadditiosuolasta vapaa emäs.
Alkyyli- tai alkenyyliradikaaleina rikkiatomissa tulevat kysymykseen suorat tai haarautuneet ryhmät, joissa on 1...5 C-atomia, kuten esimerkiksi metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli-, isobutyyli-, tert.butyyli-, pentyyli-, isopentyyli-, neopentyyli-, allyyli-, 2- tai 3-butenyyli-, 2-, 3- tai 4-pentyyliradikaalit. Parhaimpina pidetään metyyliryhmää ja etyyliryhmää, jotka on pääteasemassa substituoitu fenyyliradi-kaalilla, sekä kloorilla, hydroksilla tai nietoksilla pääteasemassa substituoitu etyyli- tai propyyliryhmä.
Fenyyl irenkaassa oleville substituenteille R1...R5 tulevat halo-geeniatomeina kysymykseen fluori-, kloori-, bromi- tai jodiatomit, etenkin fluori-, kloori- tai bromiatomit. Alkyyli- ja alkoksi-ryhmissä olevat . . .C4-alkyyliradikaalit voivat olla suoria tai haarautuneita, jolloin etenkin monisubstituutiossa kulloinkin kyseessä olevassa fenyyliradikaalissa vallitsee metyyliradikaali, kuten metyyli, metoksi tai metyleenidioksi.
* 65431 1,4-bentsodiatsepiinirungon fenyylirenkaassa tapahtuvassa mono- tai disubstituutiossa ovat R^ ja Rg lähinnä 9. ja/tai 10. asemassa. Fluorilla, nitroryhmällä tai trifluorimetyyliryhmällä tapahtuvassa substituutiossa pidetään parhaimpana yksittäissubstituutiota 9. asemassa, nietoksille ja metyylitiolle yksittäissubstituutiota lo. asemassa.
Yksittäissubstituutiossa pidetään 7-fenyyliradikaalissa parhaimpana halogeenia, metyyliä, metoksia tai trifluorimetyyliä 2'. tai 3'. asemassa. Monisubstituutiossa, joka tapahtuu samoilla tai erilaisilla substituenteilla - Rg, pidetään parhaimpana 3’, 4’- tai 3',4',5'-asemia. Kysymykseen tulevat halogeeniasemat, etenkin klooriatomit, metyyli-, metoksiryhmät ja/tai metyleenidiOksiryhmät.
Uusissa yhdisteissä ja niiden suoloissa on arvokkaita terapeuttisia ominaisuuksia, etenkin niissä on erinomainen mahahaavaa estävä vaikutus. On tunnettua, että mahahaavan taudinsyyt ovat luonteeltaan erittäin monimutkaisia. Koska tähän asti käytössä olevilla lääkkeillä vaikutetaan vain tämän monikerroksisen tapahtuman osa-alueisiin, on voitu saavuttaa vain rajoitettuja tuloksia (ks. Blum, Schweiz.Med. Wochenschrift, 106 (1976) s. 1457).
Demling'in mukaan (L. Demling, Klin. Gastroenterlogie I, (1973), s. 202) on maha- ja suolihaavanmuodostumisessa limakalvoille vaikuttavien aggressiivisten ja defensiivisten tekijöiden tasapaino häiriytynyt. Hoito on siten kohdistettava tämän tasapainon uudelleen aikaansaamiseen.
On tunnettua, että psyykenlääkkeissä, etenkin 5-fenyyli-l,4-bentso-diatsepiini-2-onijohdannaisissa on stressiltä suojaava vaikutus ja siten niissä on tietynlainen stressin aiheuttamaa mahahaavaa estävä teho. Nämä psyykenlääkkeet eivät ole kuitenkaan voineet päästä esiin haavaumaterapiassa niiden vähäisen vaikutuksen johdosta puolusteltavissa olevalla annostuksella. Niiden vaikutukset keskushermostoon, kuten lihasjänteyden rauhoittaminen ja vaikutus, ovat sitä paitsi vastaan-ottoterapiassa ei-toivottuja.
Keksinnön mukaiset /1,2/-anelloidut 1,4-bentsodiatsepiinijohdannaiset osoittavat tätä vastoin stressin mahahaavassa aiheuttaman vaikutuksen lisäksi yllättävän hyvän vaikutuksen muista syistä syntyneessä haavassa, näin mm. lääkeaineiden aiheuttamassa haavassa, kuten esimerkiksi indo-metasiinin aiheuttamassa mahahaavassa. Huomattavaa esillä olevissa ai- s 65431 neissa on tavanomaisesti myynnissä olevien 1,4-bentsodiatsepiini-2-onijohdannaisten selvän keskushermostoon aiheuttaman vaikutuksen puuttuminen, niin että annettaessa terapeuttisia määriä keksinnön mukaisia yhdisteitä tai niiden happoadditiosuoloja häiritseviä sivuvaikutuksia, kuten lihasjänteyden sedaatiota ja vaikutusta, ei esiinny. Yhdisteiden vähäisestä toksisuudesta johtuen niissä on tämän lisäksi hyvä terapeuttinen ulottuvuus. Ne soveltuvat tästä syystä etenkin käytettäväksi ambulantissa mahahaavan hoidossa.
Farmakologisten tutkimusmenetelmien kuvaus 1. Akuutti toksisuus
Akuutti 7 päivän toksisuus määritetään ainutkertaisen käytön jälkeen suun kautta valkoisessa syömättömässä NMRI-hiiressä. LD^^-arvojen laskenta tapahtuu ATK:11a probit-analyysillä (L. Cavalli-Sforza, Gustav-Fischer-Verlag, Stuttgart (1964), Grundbegriffe der Biometrie, Kapitel 10, s. 153-190).
2. Koe rotan indometasiinin aiheuttamassa haavaumassa (Modifioitu koejärjestys U. Jahn'in ja R.W. Adrian'in mukaan, Arzneim. Forsch. (Drug Res.) 19, (1969), s, 36).
Koeainetta annetaan vähintään 6:lle urosrotalle, joiden paino on 155-190 g, 0,5 ml:ssa suspensioainetta/100 g eläinpainoa kohden suun kautta. Kontrolliryhmän eläimet saavat vastaavan määrän suspensioainetta. Tunti jakelun jälkeen annetaan rotille suun kautta 40 mg/kg indometasiinia 0,5 ml:ssa suspensioainetta/100 g eläinpainoa kohden haavan muodostuksen aikaansaamiseksi. Eläimet tapettiin 24 h indometasiinin antamisen jälkeen.
Tulkinta tapahtuu modifioidusti 0. MUnchow'in mukaan (Arzneim. Forsch. (Drug Res.) 4^, (1954) s. 341-344). Mahahaava lukujen keskiarvo ja vakio-poikkeama lasketaan ja tämän jälkeen määritetään testi- ja vakioainei-den estovaikutus prosenteissa kontrollin suhteen.
3. Muskulotrooppisten ominaisuuksien koe
De la Traction-testissä annetaan hiirille suun kautta koeainetta.
120 minuutin jälkeen ripustetaan hiiret etujaloistaan ohuelle vaakasuoralle jännitetylle langalle. ED^inä pätee annos, jossa juuri puolet eläimistä ei 5 sekunnin sisällä kosketa lankaa myös takajaloillaan.
(W. Theobald et ai. Arzneim.Forsch. 17 , 561 (1967). Tässä testissä 6 65431 kokeillaan lihasjänteyteen tapahtuvaa vaikutusta koeaineilla.
4. Keskeisesti vaimentavien ominaisuuksien koe (Heksobarbitaaliuniajan pidentäminen)
Koeainetta annetaan hiirille suun kautta. 30 minuutin kuluttua eläimet saavat lisäksi laskimon sisäisesti ruiskeena 64 mg/kg heksobarbitaalia. Sivuasennon ottamisen ajankohta todetaan ja sivuasennon kestoa verrataan vain heksobarbitaalilla käsiteltyyn kontrolliryhmään. ED^rnä määritetään se annos, jossa puolet eläimistä säilytetään tekijällä 4 pidennetyn sivuasennon kontrolliryhmään nähden (J.W. Kemp, M. Tannhäuser ja E.A. Swinyard, Arch.int.Pharmacodyn. 193 (1971), 37-47).
Seuraavia yhdisteitä tutkittiin edellä kuvatuilla menetelmillä: A) 1,2,4,4a-tetrahydro-9-kloori-7-fenyyli-5H ,4^ oksatsino-^4,3-äJ-β jM^-bentsodiatsepiini-maleinaatti B) 1 ,2,4,4a-tetrahydro-9-fluori-7-fenyyli-5H^i',47oksatsino-^4,3-a^ -/1,47-bentsodiatsepiini C) 1,2,4,4a-tetrahydro-9-metyyli-7-fenyyli-5H^1,4^oksatsino^4,3-aJ -β,4j-bentsodiatsepiini D) 1,2,4,4a-tetrahydro-10-metyyli-7-fenyyli-5H^1 ,4/oksatsino/4,3-a/-β ,4^ bentsodiatsepiini E) 1,2,4,4a-tetrahydro-9-kloori-7-(2'-kloorifenyyli)-5H^i ,4/ oksatsino-^4,3-^7^1 >1+7bentsodiatsepiini F) 1,2,4,4a-tetrahydro-1 0-metoksi-7-fenyyli-5H^1 ji+^oksatsino /i,3-j7 ~ β, *+7 bentsodiatsepiini G) 1,2,4,4a-tetrahydro-10-kloori-9-metyyli-7-fenyyli-5H^1,4^oksatsino-/=.3-aJ bentsodiatsepiini H) 1,2,4,4a-tetrahydro-9-kloori-7-fenyyli-5H^T,4jtiatsino^4,3-a^β -bentsodiatsepiini I) 1,2,4,4a,5-heksahydro-9-kloori-3-allyyli-7-fenyyli-pyratsino/ΐ,2-a^ -β,4^ bentsodiatsepiini-dihydrokloridi . 1,5 moolia H20 . 0,3 moolia isopropanolia K) 1,2,3,4,4a,5-heksahydro-9-kloori-3-fenetyyli-7-fenyyli-pyratsino-β,β,^bentsodiatsepiini L) 1,2,3,4,4a,5-heksahydro-3,9-dimetyyli-7-fenyyli-pyratsinoi/l ,2-äJ-M bentsodiatsepiini-dihydrokloridi
. 1,5 moolia H^O
'>) Vakio: 7-kloor i-1 -mt?t yy li-5-f enyyl 1-1 , 3-dihydro-2H-1 ,4-bentsodiatse-piirii-2-on i (diatccpaami) .
Taulukko 65431 aine LD&Qp.o. haavauma, indu- de la Traction- Heksobarbitaali- soitu indometa- testi uniajän 4-kertai- siinille ED50 nen Pidennys p.o. (mg/kg) (mg/kg) (mg/kg) % esto A 2260 150 61 285,0 31,6 B >1370 100 77 >296 80,3 C >1430 200 68 >316 139 D >1470 100 70 >316 138 E >1470 100 86 >316 11,8 F >1430 100 42 >308 202 G >1520 200 77 >327 119 H >1470 100 74 316 1 53 I 1090 200 81 >316 100 K >1310 200 85 >284 110 L 1010 250 70 >215 164 S 887 12 **) 28 4,2 1 ,5 ^vakio diatsepaami osoittaa jo alhaisessa annostelussa voimakkaan psykofarmakologisen vaikutuksen, niin että korkeampaa annostelua paremman mahahaavan eston aikaansaamiseksi ei voida sietää.
Havaituista arvoista käy selvästi ilmi, että keksinnön mukaisissa aineissa on vähäisellä vaikutuksella keskushermostoon hyvä vaikutus haavaumaan.
Yleisen kaavan I yhdisteet ja niiden suolat voidaan valmistaa tunnetulla tavalla tavanomaisina farmaseuttisina valmistusmuotoina, esim. liuoksina, peräpuikkoina, tabletteina, kapseleina tai rakeina. Yksittäisannos on täysikasvuisille suun kautta annettuna 50 - 150 mg ja päivittäisannos 150 - 450 mg.
8 65431
Kaavan I mukaiset uudet yhdisteet
/"X
R\ ' % — *2 jossa X:llä ja - Reillä on yllä oleva merkitys, valmistetaan siten, että kaavan II mukaiset yhdisteet CH9y h2c *HO-"1 R2 jossa R. - Rc:llä on yllä oleva merkitys, ja Y ja Z ovat samoja tai
I O
erilaisia ja esittävät reaktiivista radikaalia, kuten halogeenia, etenkin klooria tai bromia, tolueenisulfonyylioksi-, bentseenisulfonyyli-oksi- tai metaanisulfonyylioksiradikaalia saatetaan reagoimaan nukleo-fiilisen reagenssin kanssa, joka on valittu ryhmästä alkalimetalli- tai maa-alkalimetallihydroksidi, alkalimetalli- tai maa-alkalimetallikarbo-naatti, alkalimetalli- tai maa-alkalimetallisulfidi tai aminoyhdiste RNH2, jolloin R:llä on yllä oleva merkitys, tai vastaavan alkalimetalli-amidin läsnäollessa 60 - 120 °C:n lämpötilassa, mahdollisesti inertin liuottimen läsnäollessa, muodostetaan renkaaksi ja mahdollisesti muunnetaan muodostunut emäs happoadditiosuolaksi tai eristetään happoaddi-tiosuolasta vapaa emäs.
Lähinnä valitaan sellaiset kaavan II mukaiset yhdisteet lähtöaineiksi, joissa Y:llä ja Z:lla on sama merkitys. Erittäin suotuisaa on käyttää kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa Y ja Z merkitsevät klooriatomeja. Jos käytetään kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa Y ja Z merkitsevät sulfonyylioksiradikaaleja, niin etenkin on tolueenisulfonyylioksiradi-kaali osoittautunut hyväksi. Yhdisteet voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla kaavan III mukaisista yhdisteistä 9 hc_ch2oh 65431
R 2 I
W°H
III
r3_r+-ri jossa - Reillä on yllä oleva merkitys, muuttamalla vastaavilla sulfonyyliklorideilla, esimerkiksi p-tolueenisulfonyylikloridilla, inertin liuottimen läsnäollessa. Tällöin ei ole tarpeellista, että muodostuneet sulfonihappoesterit eristetään ennen edelleen muuttamista.
Anelloitujen oksatsino- ja tiatsino 5»3-a7£l,4j bentsodiatsepiinijohdannaisten I valmistamiseksi muutetaan yleisen kaavan II mukaiset yhdisteet lähinnä natriumin, kaliumin, kalsiumin tai bariumin hydroksideilla, karbonaateilla tai sulfideilla. Yleensä pidetään parempana suorittaa renkaaksi muodostus orgaanisen liuottimen, esimerkiksi alkoholien, asetonin, dietyylieetterin, dioksaanin, tetrahydrofuraanin, pyridiinin, dimetyylisulfoksidin tai dimetyyliformadin läsnäollessa, jolloin veden lisääminen voi olla edullista. Reaktiota edistetään, jos reaktioon osallistuvat aineet ovat liuoksessa.
Valmistettaessa anelloituja pyratsino^/ί, 2-aJjfi j^-bentsodiatsepiineja voidaan käyttää samoja liuottimia, mutta on myös mahdollista käyttää primaarista orgaanista amiinia liuottimena.
Muuttaminen voidaan suorittaa normaalissa paineessa tai korotetussa paineessa. Etenkin renkaaksi muodostamisessa ammoniakin tai alhaisesti kiehuvien amiinien läsnäollessa toimitaan suljetussa astiassa.
Jälkeenpäin tapahtuva substituutio halogeeneilla tai nitroryhmällä 1,4-bentsodiatsepiinijärjestelmän fenyylirenkaassa on mahdollista sinänsä tunnetulla tavalla. Halogenointiaineena voivat toimia esim. N-kloorisukkiini-imidi tai N-bromisukkiini-imidi. Nitroryhmän liittämiseksi voidaan käyttää tavanomaisia nitrausreagensseja, esim. kupari II )-nitraatti-trihydraattia asetanhydridissä.
Edelleen on mahdollista alkyloida kaavan I mukainen 1,2,3,4,4a,5-heksa-hydro-7-fenyyli-pyratsino β ,2-aJ£l ,ujbetsodiatsepiinijohdannaisissa NH-ryhmä jälkikäteen sinänsä tunnetulla tavalla. Tavanomaisia menetelmiä ovat 10 65431 näiden yhdisteiden muuttaminen halogeenialkyyleillä (ks. Houben-Weyl,
Bd. XI/1, (1957) s. 25 ff.), dialkyylisulfaatilla, esimerkiksi dimetyy- li- tai dietyylisulfaatilla tai etyleenidisulfaatilla (ks. myös s. 207), kaavan R'-SO^R sulfonihappoestereillä, jossa R' on esimerkiksi metyyli-, fenyyli- tai 4-metyylifenyyli ja R alkyyliryhmä (ks. myös s. 217) tai etyleeni- ja propyleenioksidilla (ks. myös s. 311).
Edelleen on mahdollista muuttaa kaavan I mukaisissa 1,2,3,4,4a,5-heksa-hydro-3-(hydroksialkyyli)-7-fenyyli-pyratsinoβ , ,*+J bentsodiatse- piineissa jälkeenpäin hydroksialkyyliryhmä metoksialkyyliryhmäksi (ks. Houben-Weyl, Bd. VI/3 (1965) s. 24) tai halogeenialkyyliryhmäksi (ks. myös yo. julkaisun Bd. V/3 (1962) s. 862).
Kaavan II mukaisten 1,4-bentsodiatsepiinijohdannaisten valmistus, jossa R.j-Rj.illä on yllä oleva merkitys ja Y ja Z ovat halogeeniatomeja, sekä kaavan III mukaisten 1,4-bentsodiatsepiinijohdannaisten valmistus, jossa R^-Rg:llä on yllä oleva merkitys, on kuvattu DE-hakemusjulkaisussa 22 21 558 sekä DE-patenttijulkaisussa 25 20 937. Perusreaktiona pidetään asyyliamiinien renkaaksi muodostusta fosforiklorideilla noin 90 - 130 °C:n lämpötilassa; tällöin saadaan joko suoraan kaavan II mukaiset 1,4-bentsodiatsepiinit tai seokset 1,5-bentsodiatsosiineista ja 1,4-bentsodiatsepiineista, jotka voidaan tämän jälkeen siirtää käsittelemällä niitä nukleofiileillä reagensseilla 1,4-bentsodiatsepiinijohdannaisiksi .
>
Seuraavilla esimerkeillä selitetään keksintöä lähemmin:
Esimerkki 1
Liuosta, jossa on 20 g 7-kloori-1-(^¾ -kloorietyyli)-2-kloorimetyyli-5-fenyyli-2,3-dihydro-1H-1,4-bentsodiatsepiinia 100 ml:ssa dioksaania ja 250 ml 6%:sta natriumhydroksidiliuosta, kuumennetaan 5,5 h paluutisleen avulla. Liuottimen poiston jälkeen tyhjössä aine eristetään kloroformista, jonka jälkeen se kromatografoidaan aktiviteettiasteen II alumiini-oksidissa metyleenikloridillä. Saadaan 12,8 g 1,2,4,4a-tetrahydro-9-kloori-7-fenyyli-5H/l,47oksatsino-/4,3-a7 ^T,4/bentsodiatsepiinia öljynä. Maleinaatti kiteytyy isopropanoli/eetteristä sulamispisteellä 143-145 C. Heksaanista kiteytynyt emäs sulaa 156 - 158 °C:ssa.
Samalla tavalla saadaan: 1-(^3-kloorietyyli)-2-kloorimetyyli-5-fenyyli-2,3-dihydro-1H-1 ,4-bent-sodiatsepiinista sekä sen vastaavista 7-fluori-, 7-bromi-, 7-nitro-, 11 65431 7-metyyli-, 8-metyyli-, 7-trifluorimetyyli-, 7,8-dimetyyli-, 8-metoksi-, 7,8-dikloori-, 8-kloori-7-metyyli-, 7-bromi-8-metyyli~, 7,8-metyleeni-dioksijohdannaisista tai 7-kloori-1 - (/3 -kloorietyyli) -2-kloorimetyyli-5-£lz '-trif luorimetyylif enyyli)- tai (3' , *+ * -dikloorifenyyli27~2,3-di-hydro-1H-1,4-bentsodiatsepiineista tai 7-fluori-1-kloorietyyli)-2-kloorimetyyli-5-(3 *,4',5'-trimetoksifenyyli)-2,3-dihydro-1H-1,4-bentsodiatsepiinista
seuraavat yhdisteet: sp. °C
1 ,2,4,4a-tetrahydro-7-fenyyli-5H^1 ,4/oksatsino- 102-105 ^4,3-a/ β,4^bentsodiatsepiini 1,2,4,4a-tetrahydro-9-fluori-7-fenyyli-5H- /Ϊ ,4/oksatsino/u , 3-a7 /Ϊ,4/bentsodiatsepiini 154-156 1,2,4,4a-tetrahydro-9-bromi-7-fenyyli-5H- /l,4/oksatsino/4,3-a/ β,*j/bentsodiatsepiini 176-179 1,2,4,4a-tetrahydro-9-nitro-7-fenyyli-5H- β ,4/oksatsino/4,3-a/ β,4/bentsodiatsepiini 142-145 1,2,4,4a-tetrahydro-9-metyyli-7-fenyyli-5H- β ,4/oksatsino/4,3-c/ β ,4/bentsodiatsepiini 174-176 1,2,4,4a-tetrahydro-10-metyyli-7-fenyyli-5H- /l,4/oksatsino/4,3-a/ /Tj^bentsodiatsepiini 123-124 1,2,4,4a-tetrahydro-9-trifluorimetyyli-7-fenyyli-5H-/l,|/oksatsino/4,3-a/ β ,4/bentsodiatsepiini öljy^) **)IR= 1615 cm"1 (C=N) 1,2,4,4a-tetrahydro-9,10-dimetyyli-7-fenyyli-5H- β ,4/oksatsino/4,3-a/ /Ϊ ,|/bentsodiatsepiini 132-134 1,2,4,4a-tetrahydro-10-metoksi-7-fenyyli-5H- β ,4/oksatsino/4,3-a/ /T,4/bentsodiatsepiini 107-110 1,2,4,4a-tetrahydro-9,1U-dikloori-7-fenyyli-5H- /ΐ ,4/oksatsino/4,3-a/ β ,4/bentsodiatsepiini 163-165 1,2,4,4a-tetrahydro-10-kloori-9-metyyli-7-fenyyli- 5Η/ΐ>4/oksatsino/4,3-a/ β ,4/bentsodiatsepiini 115-118 12 65431 1,2,4,4a-tetrahydro-9-bromi-10-metyyli-7-fenyyli- 5Η/Ϊ , u/oksatsino/^, 3 ,-&J £ , 4/bentsodiatsepiini 117-119 1,2,4,4a-tetrahydro-9,10-metyleenidioksi-7-fenyyli- 5η/Ϊ ,4/oksatsino/4,3-a7 β,U/bentsodiatsepiini 156-158 1,2,4,4a-tetrahydro-9-kloori-7-(3'-trifluorimetyyli-f enyyli)"5Ii/i , 4/oksatsino^4,3-a^ /Ϊ »^bentsodiatsepiini 104-107 1 , 2,4,4a-tetrahydro-9-kloori-7-(3f,4*-dikloorifenyyli)- 5Η^ΐ ,4yoksatsino/4,3-aJ β ,47bentsodiatsepiini 145-148 1 , 2,4,4a-tetrahydro-9-fluori-7-( 3^4^51 -trimetok-sifenyyli)-5Hyi ,iyoksatsinoy4,3-a^ £ , 4/bentsodiatsepiini 165-166
Esimerkki 2
Sekoitettuun suspensioon, jossa on 8 g 7-kIoori-1-(^¾ -hydroksietyyli)- 2-hydroksimetyyli-5-(2'-kloorifenyyli)-2,3-dihydro-1H-1,4-bentsodiatse-piinia ja 5,2 g tolueenisulfokloridia 80 mlrssa dioksaania, lisätään liuos, jossa on 5,2 g kaliumhydroksidia 17,2 mlrssa vettä, ja kuumennetaan tämän jälkeen 1 h paluutisleen avulla. Orgaaninen faasi erotetaan vetisestä faasista ja uutetaan tyhjössä. Reaktiotuote eristetään kloroformista. Kromatografiän jälkeen aktiviteettiasteen II alumiinioksidissa kloroformilla saadaan 4,8 g 1,2,4,4a-tetrahydro-9-kloori-7-(2'-kloo-rifenyyli)-5Hyi ,*yoksatsinoy+,3-ay £\ ,4y^bentsodiatsepiinia, jonka sulamispiste on 140-141 °C.
Vastaavasti saadaan 1-(^3-hydroksietyyli)2-hydroksimetyyli-5/"(2'-kloorifenyyli)- tai (2'-fluorifenyyli)7-2,3-dihydro-1H-1,4-bentsodiatsepiinista 1,2,4,4a-tetrahydro-7-(2'-kloorifenyyli)-5Hyi,4/oksatsinoy4,3-a/ £\ ,4J-bentsodiatsepiinia öljynä. IR= 1615 cm ^ (C=N) ,2,4,4a-tetrahydro-7-(21-fluorifenyyli)-5Η/ΐ ,4/oksatsino/4,37 β,4/-bentsodiatsepiinia öljynä. IR= 1610 cm ^ (C=N)
Esimerkki 3 10,0 g 7-kloori-1-(^3-kloorietyyli)-2-kloorimetyyli-5-fenyyli-2,3-dihydro-1H-1,4-bentsodiatsepiinia kuumennetaan 100 mlrssa etanolia yhdessä 7,2 g natriumsulfidi-nonahydraatin kanssa 4 h paluutisleen avulla. Liuotin uutetaan tyhjössä ja reaktiotuote eristetään klorofors'; 13 65431 mistä. Kromatograafisen puhdistuksen jälkeen aktiviteettiasteen II alumiinioksidissa metyleenikloridilla saadaan kiteytyksen jälkeen heksaa-nista 5,4 g 1 , 2,4,4a-terahydro-9-kloori-7-f enyyli-5H/l , Lt/tiatsino^A, 3-a^-β,4_7bentsodiatsepiinia, jonka sulamispiste on 1 36-1 38 °C.
Samalla tavalla saadaan 1-(^3-kloorietyyli)-2-kloorimetyyli-5-fenyyli- 2,3-dihydro-1H-1,4-bentsodiatsepiinista, sen 7-fluori-, 7-nitro-, 7-metyyli- ja 8-metoksijohdannaisista tai sen 2T-fluorifenyylijohdannaisista sekä 7-kloori-1-(/3-kloorietyyli)-2-kloorimetyyli-5-(3'-trifluori-metyylifenyyli)-2,3-dihydro-1H-1,4-bentsodiatsepiinista
seuraavat yhdisteet Sp. °C
1,2,4,4a-tetrahydro-7-fenyyli-5H/i ,4/tiatsino- /4,3-a7 β\ ,4/bentsodiatsepiini 125-128 1,2,4,4a-tetrahydro-9-fluori-7-fenyyli-5H- /1,47tiatsino/4,3-a/ /Ϊ,47bentsodiatsepiini 168-170 1 ,2,4,4a-tetrahydro-9-nitro-7-fenyyli-5H- /1,47tiatsino/4,3-a7 β ,4/bentsodiatsepiini 166-172 1,2,4,4a-tetrahydro-9-metyyli-7-fenyyli-5H- /T,47tiatsino/4,3-§7 β ,47bentsodiatsepiini 143-146 1,2,4,4a-tetrahydro-10-metoksi-7-fenyyli-5H- β ,47tiatsin°/4,3-a7 β ,4_7bentsodiatsepiini 125-131 1,2,4,4a-tetrahydro-7-(2’-fluorifenyyli)-5H-β,4/tiatsino/4,3-a7 β ,4/bentsodiatsepiini IR: 1610 cm-1 (C=N) öljy 1,2,4,4a-tetrahydro-9-kloori-7-(3'-trifluorimetyyli-fenyyli)-5H^/l ,47tiatsino/4,3-§7 β , 47l3en‘ts°diatsepiini 102-104
Esimerkki 4 10 g 7-kloori-1-(j3 -kloorietyyli)-2-kloorimetyyli-5-fenyyli-2,3-dihydro-1H-1,4-bentsodiatsepiinia muunnetaan 200 mlrssa metanolia 20 g:lla ammoniakkikaasua lasiautoklaavissa 16 h 90-95 °C:ssa. Liuottimen uuttamisen jälkeen tyhjössä reaktioseos seostetaan kloroformissa ja pestään laimennetulla vetisellä natriumhydroksidiliuoksella. Liuottimen kuivatuksen ja erottamisen jälkeen tyhjössä saatu öljymäinen reaktiotuote 1·. 65431 seostetaan eetterissä. Konsentroidusta liuoksesta kiteytyy 5 g 1,2,3,4,4a,5-heksahydro-9-kloori-7-fenyyli-pyratsino/~1,2-a_7/’l,4_7-bentsodiatsepiinia, jonka sulamispiste on 1 32 ...1 35 °C.
Samalla tavalla saadaan 1-(g-kloorietyyli)-2-kloorimetyyli-5-fenyyli- 2,3-dihydro-1H-1,4-bentsodiatsepiinista, sen 7-bromi-, 7-metyyli-, 8-metoksi-, 7,8-dimetyyli- ja 7-bromi-8-metyylijohdannaisista, 7-kloori- 1-(g-kloorietyyli)-2-kloorimetyyli)-5-(2*-kloorifenyyli)- tai 7-kloori-tai 7-bromi-1 -(g-kloorietyyli)-2-kloorimetyyli-5-(3 ' ,4'-dikloori-fenyyli)-2,3-dihydro-1H-1,4-bentsodiatsepiinista seuraavat yhdisteet:
Sp. °C
1 ,2,3,4,4a,5-heksahydro-7-fenyyli-pyratsino-/ 1,2-a_7/’l,4_7bentsodiatsepiini. IR: 3500 cm-1 (NH) öljy 1610 cm’1 (C=N) 1,2,3,4,4a,5-heksahydro-9-bromi-7-fenyyli- pyratsino/ 1,2-a_7/ 1,4_7bentsodiatsepiini 133...138 1,2,3,4,4a,5-heksahydro-9-metyyli-7-fenyyli- pyratsino/ 1 ,2-a_7/’l,4_7bentsodiatsepiini-ditosylaatti 192...198 1 ,2,3,4,4a,5-heksahydro-10-metoksi-7-fenyyli- pyratsino/’l,2-a_7/~1,4_7bentsodiatsepiini öljy IR: 3500 cm’1 (NH) 1610 cm’1 (C=N) 1,2,3,4,4a,5-heksahydro-9,10-dimetyyli-7-fenyyli- pyratsino/~1,2-a_7/’l ,4_7bentsodiatsepiini-ditosylaatti 232 .. .234 1,2,3,4,4a,5-heksahydro-9-bromi-10-metyyli-7-fenyyli-pyratsino/’1 ,2-a7/’l ,47bentsodiatsepiini-ditosylaatti 260 ...263 1,2,3,4,4a,5-heksahydro-9-kloori-7-(2'-kloorifenyyli)-pyratsino/’l,2-a_7/’l,4_7bentsodiatsepiini 131 .. .137 1,2,3,4,4a,5-heksahydro-9-kloori-7-(3',4’-dikloori-fenyyli-pyratsino/~1,2-a_7/’l,4_7bentsodiatsepiini öljy IR: 3500 cm’1 (NH) 1610 cm'1 (C=N) 1,2,3,4,4a,5-heksahydro-9-bromi-7-(3',4'-dikloori-fenyyli)-pyratsino/ 1,2-a_7/’l,4_7bentsodiatsepiini-dihydrokloridi · 1 mooli isopropanolia · 0,3 moolia H20 210 ...21 2 15 r < 65431
Esimerkki 5 18,4 g 7-kloori-1-(B-kloorietyyli)-2-kloorimetyyli-5-fenyyli-2,3-dihydro-1H-1,4-bentsodiatsepiinia muunnetaan 200 ml:ssa metanolia 10 g:lla metyyliamiinia 16 h 110 °C:ssa lasiautoklaavissa. Reaktio-tuotteen valmistuksen jälkeen saadaan 12 g 1 ,2,^,4,4a,5-heksahydΓO-9-kloori-3-metyyli-7-f enyyli-pyratsino/~1 ,2-a_7/~1,4_7bentsodiatsepiini-hydrokloridia.. 1 moolia i^O sulamispisteellä 262 °C (hajaantumisella). Vastaavalla tavalla saadaan 7-kloori-1-(B-kloorietyyli)-2-kloori-metyyli-5-fenyyli-2,3-dihydro-1H-1,4-bentsodiatsepiinista metanolissa a) isopropyyliamiinilla, b) n-butyyliamiinilla, c) tert.-butyyli-amiinilla, d) allyyliamiinilla, e) etanoliamiinilla ja f) β-(3,4-dimetoksifenyyli)-etyyliamiinilla seuraavat yhdisteet:
Sp. °C
a) 1,2,3,4,4a,5-heksahydro-9-kloori-3-isopropyyli- 7-fenyyli-pyratsino/~1 ,2-a_7/~1 ,4_7bentsodiatse- piinidihydrokloridia · 2,5 moolia H20 236...245+^ b) 1 ,2,3,4a, 5-heksahydro-9-kloori-3-butyyli-7-fenyyli-pyratsino/~1 ,2-a_7/~1 , 4_7bentsodiatsepiini 10*4.. .1 06 c) 1,2,3,4,4a,5-heksahydro-9-kloori-3-tert.butyyli- 7-fenyyli-pyratsino/”1 ,2-a_7/~1 ,4_7bentsodiatsepiini 143 .. .1 46 d) 1,2,3,4,4a,5-heksahydro-9-kloori-3-allyyli-7-fenyyli-pyratsino/~1,2-a_7/~1,4_7bentsodiatsepiini-dihydro- kloridi . 1,5 moolia H2<3 . 0,3 moolia isopropanolia 230...233+^ e) 1,2,3,4,4a,5-heksahydro-9-kloori-3-(B-hydroksietyyli)- 7-fenyyli-pyratsino/~1,2-a_7/ 1,4_7bentsodiatsepiini 129...131 dihydrokloridina . 2,5 moolia H20 216 + ^ f) 1,2,3,4,4a,5-heksahydro-9-kloori-3-(3,4-dimetoksi- fenetyyli)-7-fenyyli-pyratsino/ 1,2-a_7/ 1,4_7-bentsodiatsepiini-dihydrokloridi-dihydraatti 180+^ hajaantumisella
Esimerkki 6
Jos metyyliamiinia muunnetaan metanoliliuoksessa 90...95 °C:n lämpötilassa lasiautoklaavissa seuraavilla yhdisteillä: a) 7-kloori-1 -(B'"kloorietyyli)-2-kloorimetyyli-5-(2 ’-kloorifenyyli)- 2,3-dihydro-1H-1,4-bentsodiatsepiini ie 65431 b) 7-kloori-1-(6-kloorietyyli)-2-kloorimetyyli-5-(2’-metoksifenyyli)- 2.3- dihydro-1H-1,4-bentsodiatsepiini c) 7-metyyli-1 -(8-kloorietyyli)-2-kloorimetyyli-5-fenyyli-2,3-dihydro-1H-1,4-bentsodiatsepiini d) 8-metyyli-1-(3-kloorietyyli)-2-kloorimetyyli-5-fenyyli-2,3-dihydro-1H-1,4-bentsodiatsepiini e) 8-metyyli-1-(3-kloorietyyli)-2-kloorimetyyli-5-(2'-kloorifenyyli)- 2.3- dihydro-1 H-1 ,4-bentsodiatsepiini f) 7-bromi-8-metyyli-1-(6-kloorietyyli)-2-kloorimetyyli-5-(2 *-kloori-f enyyli) - 2,3-dihydro-1 H-1 ,4-bentsodiatsepiini g) 7,8-dimetyyli-1-(|3-kloorietyyli)-2-kloorimetyyli-5-fenyyli-2,3-dihydro-1H-1,4-bentsodiatsepiini h) ...m) 1-(8-kloorietyyli)-2-kloorimetyyli-5-fenyyli-2,3-dihydro-1H- 1.4- bentsodiatsepiini sekä sen 7-fluori-, 7-nitro-, 7,8-dikloori-ja 8-metoksijohdannaiset n) 1-( 8-kloorietyyli)-2-kloorimetyyli-5-(2,-kloorifenyyli)-2,3-dihydro-1,4-bentsodiatsepiini niin saadaan:
Sp °C
a) 1,2,3,4,4a,5-heksahydro-9-kloori-3-metyyli-7-(2’-kloori- fenyyli)-pyratsino/~1,2-a_7/~1,4_7bentsodiatsepiini 137.. .138 b) 1 ,2,3, 4,4a,5-heksahydro-9-kloori-3-metyyli-7-(2 1 -metoksi-fenyyli)-pyratsino/~1>2-a_7/_1,4_7bentsodiatsepiini; IR: 1615 cm"1 (C=N) öljy c) 1,2,3,4,4a,5-heksahydro-3, S-dimetyyli^-fenyyli-pyratsino/ 1,2-a_7/ 1,4_7bentsodiatsepiinidihydrokloridi . 1,5 moolia H2O 230...233 d) 1,2,3,4,4a,5-heksahydro-3,10-dimetyyli-7-fenyyli- pyratsino/ 1,2-a_7/ 1,4_7bentsodiatsepiini 164...165 e) 1,2,3,4,4a,5-heksahydro-3,10-dimetyyli-7-(2,-kloori- fenyyli)-pyratsino/ 1,2-a_7/~1,4_7bentsodiatsepiini 145...147 f) 1,2,3,4,4a,5-heksahydro-9-bromi-3,10-dimetyyli-7-(2'-kloorifenyyli)-pyratsino/~1,2-a_7/ 1,4_7bentsodiatsepiini 106...108 g) 1 ,2,3,4,4a,5-heksahydro-3,9,10-trimetyyli-7-fenyyli- pyratsino/ 1,2-a_7/ 1,4_7bentsodiatsepiini 139...140 h) 1,2,3,4,4a,5-heksahydro-3-metyyli-7-fenyyli-pyratsino- / 1,2-a_7/ 1,4_7bentsodiatsepiini 111...114 17 65431
Sp °C
i) 1,2, S^^ajö-heksahydro-g-fluori-S-metyyli^-fenyyli- pyratsino/"^ ,2-a_7/~1,4_7bentsodiatsepiinidihydrokloridi . 0,3 moolia etanolia 200+^ k) 1,2,3,4,4a,5-heksahydro-9-nitro-3-metyyli-7-fenyyli- pyratsino/~1,2-a_7/~1,4_7bentsodiatsepiini 191 .. .194 l) 1,2,3,4,4a,5-heksahydro-9,10-dikloori-3-metyyli-7- fenyyli-pyratsino/ 1,2-a_7/~1,4_7bentsodiatsepiini 158...160 m) 1,2,3,4,4a,5-heksahydro-10-metoksi-3-metyyli-7-fenyyli- pyratsino/~1,2-a_7/~1,4_7bentsodiatsepiini 121...123 n) 1,2,3,4,4a,5-heksahydro-3-metyyli-7-(2'-kloorifenyyli)- pyratsino/ 1,2-a_7/~1,4_7bentsodiatsepiini 136...138
Esimerkki 7 3,7 g 7-kloori-1-(3-kloorietyyli)-2-kloorimetyyli-5-fenyyli-2,3-dihydro-1H-1,4-bentsodiatsepiinia kuumennetaan 50 ml:ssa bentsyyli-amiinia 5,5 h 120 °C:een. Tämän jälkeen ylimääräinen bentsyyliamiini uutetaan tyhjössä, reaktiotuote sekoitetaan laimennettuun natrium-hydroksidiliuokseen ja eristetään kloroformista. Etanolista kiteytyy 1,2,3,4,4a,5-heksahydro-9-kloori-3-bentsyyli-7-fenyyli-pyratsino-/ 1,2-a_7/ 1,4_7bentsodiatsepiini-dihydrokloridia . 1 moolia H20 .
1 moolia etanolia, jonka sulamispiste on 236...239 °C (hajaantuminen). Tuotos 3 g.
Vastaavasti saadaan 7-kloori-1 -(8-kloorietyyli-2-kloorimetyyli-5-fenyyli-2,3-dihydro-1 H-1,4-bentsodiatsepiinista β-metoksietyyliamiinilla, 1,3-aminopropanolilla, fenetyyliamiinilla, isopentyyliamiinilla ja neopentyyliamiinilla seuraavat yhdisteet:
Sp °C
1,2,3,4,4a,5-heksahydro-9-kloori-3-(β-metoksietyyli)-7- f enyylipyratsino/”*1,2-a_7/~1 ,4_7bentsodiatsepiinidihydro- kloridia . 0,7 moolia H20 237...240 1,2,3,4,4a,5-heksahydro-9-kloori-3-(y-hydroksipropyyli)- 7-f enyylipyratsino/ 1 ,2-a_7/"*1 ,4_7bentsodiatsepiinidi- hydrokloridi . 1 mooli H20 205+^ 1 ,2,3,4,4a,5-heksahydro-9-kloori-3-(fenetyyli)-7-fenyyli-pyratsino/ 1,2-a_7/ 1,4_7bentsodiatsepiini 119...121 + ) , , hajaantuminen 65431 1 8
Sp °C
1,2,3,4,4a,5-heksahydro-9-kloori-3-isopentyyli-7-fenyyli-pyratsino/~1 ,2-a_7/”l,4_7bentsodiatsepiinidihydrokloridi . 0,5 moolia H20 . 1 moolia etanolia 240...245 1»2,3,4,4a,5-heksahydro-9-kloori-3-neopentyyli-7-fenyyli-pyratsino/~1,2-a_7/~1,4_7bentsodiatsepiinidihydrokloridi . 0,3 moolia H20 . 1 moolia etanolia 215+^
Esimerkki 8 4,0 g 1,2,3,4,4a,5-heksahydro-9-kloori-3-(3-hydroksietyyli)-7-fenyyli-pyratsino/~1,2-a_7/”l,4_7bentsodiatsepiini-dihydrokloria . 2,5 moolia HgO kuumennetaan 15 ml:11a tionyylikloridia 20 min. paluutisleellä. Liuotin erotetaan tämän jälkeen, emäs vapautetaan laimennetulla vetisellä natriumhydroksidiliuoksella jääjähdytyksellä ja eristetään kloroformista. Kiteytyksen jälkeen isopropanolista saadaan 3,2 g 1,2,3,4,4a,5-heksahydro-9-kloori-3-(.|3-kloorietyyli)-7-fenyyli-pyratsino-/ 1,2-a_7/ 1,4_7bentsodiatsepiini-dihydrokloridia . 1,0 moolia H20 .
0,6 moolia isopropanolia sulamispisteellä 220 °C (hajaantuminen).
Esimerkki 9 5,5 g 1,2,4,4a,5-tetrahydro-7-(2,-kloorifenyyli)-5H/ 1,4_7oksatsino-/~4,3-a_7/ 1,4_7bentsodiatsepiinia liuotetaan 45 ml:ssa asetanhydridiä ja sekoitetaan 35 °C:ssa 5,14 g:aan kupariClD-nitraatti-trihydraattia annoksittain. Lämpötilaa ylläpidetään 1,5 h, jonka jälkeen reaktio-liuos kaadetaan jään päälle. Vetisellä, laimennetulla natriumhydroksidiliuoksella ja ammoniakkiliuoksella sekoittamisen jälkeen reaktiotuote eristetään kloroformista. Pylväskromatografiän jälkeen aktiviteetti-asteen II alumiinioksidissa metyleenikloridi/kloroformilla saadaan eetteristä 2,0 g kiteytynyttä 1,2,4,4a-tetrahydro-9-nitro-7-(2'-kloori-fenyyli)-5H /1,4_7oksatsino/ 4,3-a_7/ 1,4_7bentsodiatsepiinia, jonka sulamispiste on 164...166 °C, ja 1,2 g isomeeristä 1,2,4,4a-tetra-hydro-11-nitro-7-(2 ’-kloorifenyyli)-5H/~1 ,4_7oksatsino/~4,3-a_7/”l , 4_7-bentsodiatsepiinia öljynä. IR: 1 595, 1 61 5 cm”*' (C = C, C = N) .
Vastaavasti saadaan 5-fenyyli-substituoidusta johdannaisesta 1,2,4,4a,5-tetrahydro-9-nitro-7-fenyyli-5H/”l,4_7oksatsino/ 4,3-a_7/ 1,4_7-bentso-diatsepiinia sulamispisteellä 142...145 °C ja 1,2,4,4a-tetrahydro-11-nitro-7-fenyyli-5H/ 1,4_7oksatsino/ 4,3-a_7/ 1,4_7bentsodiatsepiinia sulamispisteellä 184...186 °c.
hajaantuminen 19 65431
Esimerkki 10 4,9 g 1 ,2,3,4 ,4a,5-heksahydro-9-kloori-3-(B-kloorietyyli)-7-fenyyli-pyratsino/ 1,2-a_7/ 1,4_7bentsodiatsepiini-dihydrokloridia . 1,0 moolia H20 . 0,6 moolia isopropanolia sekoitetaan liuokseen, jossa on 0,75 g natriumia 70 ml:ssa metanolia, ja kuumennetaan 5 h paluutisleellä. Liuottimen poiston jälkeen jäljelle jäävä tähde liuotetaan kloroformissa, orgaaninen faasi pestään vedellä. Liuottimen poiston jälkeen saadaan 3,3 g 1,2,3,4,4a,5-heksahydro-9-kloori-3-(B-metoksietyyli)-7-fenyyli-pyratsino/ 1 ,2-a_7/ 1,4_7bentsodiatsepiinia. Aines kiteytyy dihydro-kloridina, jossa on 0,7 moolia vettä, sulamispisteellä 237...240 °C etanolista.
Esimerkki 11 4.0 g 1 ,2,3,4,4a,5-heksahydro-9-kloori-3-(f5-hydroksietyyli)-7-fenyyli-pyratsino/~1 ,2-a_7/"*1 ,4_7bentsodiatsepiini-dihydrokloridia . 2,5 moolia H20:ta lisätään 0,8 g:aan natriumhydridiä 100 mlissa dimetyyliformami-dia. 1,5 g metyylijodidin lisäyksen jälkeen reaktioliuos jätetään 4 h huoneen lämpötilaan. Liuottimen poiston jälkeen saatu raakatuote puhdistetaan kromatografiällä aktiviteettiasteen II alumiinnioksidissä kloroformilla. Saadaan 1,7 g 1,2,3,4,4a,5-heksahydro-9-kloori-3-(β-metoksietyyli)-7-fenyyli-pyratsino/ 1,2-a_7/ 1,4_7bentsodiatsepiinia. Aines kiteytyy dihydrokloridina 0,7 moolilla vettä sulamispisteellä 237...240 °C etanolista.
Esimerkki 12 10.0 g 1,2,4,4a-tetrahydro-7-(2'-fluorifenyyli)-5H/i,4_7oksatsino-/~4,3-a_7/ 1,4_7bentsodiatsepiinia kuumennetaan 150 mlissa metyleeni-kloridia 6,0 g:11a N-bromisukkiini-imidiä 3,5 h paluutisleellä. Tavanomaisen valmistuksen jälkeen saadaan 4,0 g öljyistä 1 ,2,4,4a-tetrahydro- 9-bromi-7-(2'-fluorifenyyli)-5H/ 1,4 7oksatsino/ 4,3-a 7/~1 ,4 7-bentso- ... -1 diatsepnnia; IR: 1610 cm
Claims (1)
- 20 65431 Patenttivaatimus Menetelmä kaavan I mukaisten haavaumia vastustavien £ 1,7 J-anelloitujen 7-f enyyli-1,4-bentsod iatsepi in ien seka niiden happo-additiosuolojen valmistamiseksi Vö R3 R1 *2 jossa X on happiatomi, rikkiatomi tai iminoryhmä NR, jossa R on vetyatomi, C^...Cs-alkyyliradikaali, joka mahdollisesti pääteasemassaan on substituoitu fenyyliradikaalilla, joka voi olla substituoitu 1 tai 2 nietoksilla, C2·..Cs-alkyyliradikaali, joka pääteasemassa on substituoitu halogeenilla, hydroksilla tai metok-silla, tai C3...Cs-alkenyyliradikaali, R4 ja R5 sijaitsevat 9-, 10-tai 11-asemissa ja R1...R5 ovat samoja tai erilaisia ja merkitsevät vetyatomia, halogeeniatomia, tr if luorimetyyliryhmää, nitro-ryhmää, alkyyliryhmää tai alkoksiryhmää, joissa on 1...4 C-atomia, jolloin, jos yksi radikaaleista R1...R5 tarkoittaa nitro- tai tr ifluorimetyyliryhmää, muut samassa renkaassa sijaitsevat radikaalit tarkoittavat vetyä, tai kaksi vierekkäistä Rl· · .Rs-ryhmää muodostavat metyleenidioksiryhmän, tunne t t u siitä, että kaavan II mukainen yhdiste 11 **s 2i iL^ch2z R3 R2 (II) 21 65431 jossa R1...R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja V ja Z ovat samoja tai erilaisia ja esittävät reaktiivista radikaalia, kuten halogeenia, etenkin klooria tai bromia, tolueenisulfonyylioksi-, bentseeni-sulfonyylioksi- tai metaanisulfonyylioksiradikaal ia saatetaan rea^ goimaan nukleofiilisen reagenssin kanssa, joka on valittu ryhmästä alkalimetalli-hydroksidit, -sulfidit ja -karbonaatit ja aminoyhdis-teet RNH2, jolloin R tarkoittaa samaa kuin edellä, tai vastaavat aikaiimetalliamidit, 60...120 °C:n lämpötilassa mahdollisesti inertin liuottimen läsnäollessa, jonka jälkeen mahdollisesti muunnetaan muodostunut emäs happoadditiosuolaksi tai eristetään happoadditiosuolasta vapaa emäs. Förfarande för f ramställning av ulcushämmande [ 1,2 ,7-anellerade 7-fenyl-1,4-bensodiazepiner med formeln I VO jC <!> v~y-Rl "2 samt deras syra-additionssalter, där X är en syreatom, en svavelatom eller iminogruppen NR, där R betecknar en väteatom, en C1...C5-alkylrest, som eventuellt är substituerad i ändstäilningen med en fenylgrupp som i sin tur kan vara substituerad med 1 eller 2 metoksi, en C2. . .C5~alkylrest som är substituerad i ändställningen med halogen, hydroxi eller metoxi, eller en C3...C5»alkenylrest, R4 och R5 befinner sig i 9-, 10- eller 11-ställning och R1...R5 är lika eller olika och betecknar en väteatom, en halogenatom, en trifluor-metylgrupp, en nitrogrupp, en alkylgrupp eller alkoxigrupp med 1...4 C-atomer, varvid ifall en av resterna R1...R5 betecknar en nitro-eller trifluormetylgrupp, är de övriga i samma ring befintliga
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19782835708 DE2835708A1 (de) | 1978-08-16 | 1978-08-16 | Neue eckige klammer auf 1,2 eckige klammer zu-anellierte 7-phenyl-1,4-benzodiazepinderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel |
| DE2835708 | 1978-08-16 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI792524A FI792524A (fi) | 1980-02-17 |
| FI65431B FI65431B (fi) | 1984-01-31 |
| FI65431C true FI65431C (fi) | 1984-05-10 |
Family
ID=6047065
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI792524A FI65431C (fi) | 1978-08-16 | 1979-08-14 | Foerfarande foer framstaellning av ulcushaemmande (1,2)-anellerade 7-fenyl-1,4-bensodiazepinderivat |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4338314A (fi) |
| EP (1) | EP0008045B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5559189A (fi) |
| AT (1) | ATE260T1 (fi) |
| AU (1) | AU530949B2 (fi) |
| CA (1) | CA1126729A (fi) |
| DE (2) | DE2835708A1 (fi) |
| DK (1) | DK154432C (fi) |
| ES (1) | ES483387A1 (fi) |
| FI (1) | FI65431C (fi) |
| GR (1) | GR82414B (fi) |
| HU (1) | HU178256B (fi) |
| IE (1) | IE48800B1 (fi) |
| IL (1) | IL57922A (fi) |
| NO (1) | NO151121C (fi) |
| NZ (1) | NZ191311A (fi) |
| PH (1) | PH16155A (fi) |
| PT (1) | PT70006A (fi) |
| SU (1) | SU904526A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA794234B (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3151597A1 (de) * | 1981-12-28 | 1983-07-07 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | (1,2)-anellierte 1,4-benzodiazepin-verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| FR2521563A1 (fr) * | 1982-02-17 | 1983-08-19 | Lipha | Benzodiazepines-1,3 condensees, procedes de preparation et medicaments les contenant |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1695211U (de) | 1954-08-04 | 1955-03-24 | Bertram Fa Ludwig | Kaiserschnitt-tuch fuer schweine. |
| US3523947A (en) * | 1966-11-23 | 1970-08-11 | Hoffmann La Roche | 1-cyclic amidine-5-aryl-1,4-benzodiazepine and process |
| US3734912A (en) * | 1971-05-04 | 1973-05-22 | Upjohn Co | Certain pyrimido(1,2-a)(1,4)benzodiazepin-1(5h)-ones |
| NL7107667A (fi) | 1971-06-04 | 1972-12-06 | ||
| BE790356A (fr) * | 1971-10-21 | 1973-04-20 | Takeda Chemical Industries Ltd | Derives de benzodiazepine |
| BE790508A (fr) | 1971-10-26 | 1973-04-25 | Hoffmann La Roche | Derives de benzodiazepine |
| US3822259A (en) * | 1971-11-02 | 1974-07-02 | Upjohn Co | 7-phenyl-1h(1,3)-oxazino(3,2-a)(1,4)benzodiazepine-1,3(2h)-diones |
| US3875181A (en) * | 1971-12-20 | 1975-04-01 | Hoffmann La Roche | 3-Acetyl-(1,2 -a)imidazo-1,4-benzodiazepines |
| DE2520937C3 (de) * | 1975-05-10 | 1978-10-12 | Kali-Chemie Ag, 3000 Hannover | 7-Brom-1 -methyl^-alkoxymethyl-S-(2-halogenphenyl)-lH-23-dihydro-l,4benzodiazepinderivate, deren Säureadditionssalze und pharmazeutische Präparate |
| DE2265371C3 (de) * | 1972-05-03 | 1980-12-11 | Kali-Chemie Ag, 3000 Hannover | N-(3-Benzoylaminopropyl)-aniline |
| CH567031A5 (fi) * | 1972-05-18 | 1975-09-30 | Ciba Geigy Ag | |
| CH586225A5 (fi) * | 1972-11-13 | 1977-03-31 | Takeda Chemical Industries Ltd | |
| US4006135A (en) * | 1974-06-19 | 1977-02-01 | Ddsa Pharmaceuticals | Hydroxymethyl benzodiazepine derivatives |
-
1978
- 1978-08-16 DE DE19782835708 patent/DE2835708A1/de not_active Withdrawn
-
1979
- 1979-07-27 DE DE7979102678T patent/DE2961136D1/de not_active Expired
- 1979-07-27 AT AT79102678T patent/ATE260T1/de not_active IP Right Cessation
- 1979-07-27 EP EP79102678A patent/EP0008045B1/de not_active Expired
- 1979-07-30 IL IL57922A patent/IL57922A/xx unknown
- 1979-07-31 PT PT70006A patent/PT70006A/pt unknown
- 1979-08-07 SU SU792798349A patent/SU904526A3/ru active
- 1979-08-07 PH PH22874A patent/PH16155A/en unknown
- 1979-08-10 IE IE1538/79A patent/IE48800B1/en unknown
- 1979-08-10 HU HU79KA1534A patent/HU178256B/hu unknown
- 1979-08-13 ZA ZA00794234A patent/ZA794234B/xx unknown
- 1979-08-13 GR GR59829A patent/GR82414B/el unknown
- 1979-08-14 FI FI792524A patent/FI65431C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-08-14 NZ NZ191311A patent/NZ191311A/xx unknown
- 1979-08-14 ES ES483387A patent/ES483387A1/es not_active Expired
- 1979-08-15 AU AU49941/79A patent/AU530949B2/en not_active Ceased
- 1979-08-15 DK DK341479A patent/DK154432C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-08-15 NO NO792671A patent/NO151121C/no unknown
- 1979-08-16 US US06/067,146 patent/US4338314A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-08-16 JP JP10362679A patent/JPS5559189A/ja active Granted
- 1979-08-16 CA CA333,936A patent/CA1126729A/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SU904526A3 (ru) | 1982-02-07 |
| DE2961136D1 (en) | 1981-12-10 |
| IE791538L (en) | 1980-02-16 |
| AU4994179A (en) | 1980-02-21 |
| DK154432B (da) | 1988-11-14 |
| ES483387A1 (es) | 1980-04-16 |
| FI65431B (fi) | 1984-01-31 |
| FI792524A (fi) | 1980-02-17 |
| DE2835708A1 (de) | 1980-03-06 |
| DK341479A (da) | 1980-02-17 |
| ZA794234B (en) | 1980-08-27 |
| DK154432C (da) | 1989-04-10 |
| GR82414B (fi) | 1984-12-13 |
| PT70006A (en) | 1979-08-01 |
| IL57922A (en) | 1982-12-31 |
| CA1126729A (en) | 1982-06-29 |
| NZ191311A (en) | 1982-03-16 |
| PH16155A (en) | 1983-07-12 |
| NO151121C (no) | 1985-02-13 |
| AU530949B2 (en) | 1983-08-04 |
| EP0008045A1 (de) | 1980-02-20 |
| IE48800B1 (en) | 1985-05-15 |
| JPS5559189A (en) | 1980-05-02 |
| IL57922A0 (en) | 1979-11-30 |
| ATE260T1 (de) | 1981-10-15 |
| US4338314A (en) | 1982-07-06 |
| JPS634545B2 (fi) | 1988-01-29 |
| HU178256B (en) | 1982-04-28 |
| NO792671L (no) | 1980-02-19 |
| EP0008045B1 (de) | 1981-09-30 |
| NO151121B (no) | 1984-11-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU665207B2 (en) | Quinazoline derivatives as acetylcholinesterase inhibitors | |
| PL132141B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of dibenzoimidazoazepins | |
| FI79321B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-(hydroximetyl)-1,6,7,11b-tetrahydro-2h,4h- /1,3/oxazino- eller tiazino/4,3-a/isokinolinderivat. | |
| IE41844B1 (en) | Imidazo diazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI65431C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ulcushaemmande (1,2)-anellerade 7-fenyl-1,4-bensodiazepinderivat | |
| US3914215A (en) | Benzodiazepine derivatives and process for preparing the same | |
| Press et al. | Thiophene systems. 5. Thieno [3, 4-b][1, 5] benzoxazepines, thieno [3, 4-b][1, 5] benzothiazepines, and thieno [3, 4-b][1, 4] benzodiazepines as potential central nervous system agents | |
| US3464977A (en) | 5-(amino-loweralkyl)-4,5-dihydrothieno-(2,3-b)benzothiazepin-4-ones | |
| PL136930B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of benzodiazepine | |
| GB2194786A (en) | 2,3,4,5,6,7-hexahydro-2,7-methano-1,5-benzoxazonines and -1,4-benzoxazonines | |
| FI73684C (fi) | Foerfarande och mellanprodukt foer framstaellning av farmakologiskt verksamma /1,2/-anellerade 1,4-bensodiazepinfoereningar. | |
| US4307234A (en) | Pyrimido[1,6-a]indole derivatives | |
| IE51799B1 (en) | 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepines and salts thereof,a process for their manufacture and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
| IE53693B1 (en) | Triazolobenzaepines, process and intermediate compounds for their manufacture and medicaments containing them | |
| US3334090A (en) | Thieno-pyrido-benzodiazepin-ones | |
| US4016165A (en) | Triazino benzodiazepines | |
| US3714178A (en) | 6,7-DIHYDRO-7-ALKYL-5H-1,2,4-TRIAZOLO[4,3-d][1,4]BENZODIAZEPINES AND THEIR PRODUCTION | |
| US3822259A (en) | 7-phenyl-1h(1,3)-oxazino(3,2-a)(1,4)benzodiazepine-1,3(2h)-diones | |
| US3842080A (en) | 7-phenylpyrimido(1,2-a)(1,4)benzodiazepin-1(5h)-ones | |
| US3850948A (en) | Certain 3a,4-dihydro-8-chloro-6-phenyl-thiazolo(3,2-h)-1,4-benzodiazepin-1(2h)-ones | |
| Cortés et al. | Synthesis and spectral properties of 5‐methylthio‐4H‐1‐(p‐substituted‐phenyl)‐3a‐(p‐substituted‐phenyl)‐9‐[(m‐; and p‐substituted)‐phenoxy]‐3a, 4‐dihydro [1, 2, 4] oxadiazolo [4, 5‐a][1, 5] benzodiazepines | |
| Bremner et al. | The Meisenheimer Rearrangement in Heterocyclic Synthesis. IV. Derivatives of the 2H, 6H-1, 5, 4-Benzodioxazocine and 7H-1, 6, 5-Benzodioxazonine Ring Systems: X-Ray Crystal Structure of 10-Methoxy-5-methyl-7-phenyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-7H-1, 6, 5-benzodioxazonine | |
| US3886143A (en) | Oxazolo {8 3,2-D{9 pyrazolo{8 4,3-F{9 {0 {8 1,4{9 diazepin-6(7H)-one compounds | |
| US3932399A (en) | 2,5-Epithio-1,4-benzodiazepines | |
| US3862956A (en) | 2,4-Dihydro-2-substituted-1H-s-triazola{8 4,3-a{9 {8 1,4{9 -benzodiazepines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: KALI-CHEMIE PHARMA GMBH |