HU178256B

HU178256B - Process for preparing /1,2/-annellated 7-phenyl-1,4-benzodiazepine derivatives and salts thereof

Info

Publication number: HU178256B
Application number: HU79KA1534A
Authority: HU
Inventors: Hans Liepmann; Rolf Hueschens; Wolfgang Milkowski; Horst Zeugner; Insa Hell; Klaus-Ulrich Wolf
Original assignee: Kali Chemie Pharma Gmbh
Priority date: 1978-08-16
Filing date: 1979-08-10
Publication date: 1982-04-28
Also published as: ES483387A1; EP0008045B1; GR82414B; DE2835708A1; CA1126729A; DK154432B; JPS634545B2; IL57922A0; PT70006A; SU904526A3; NZ191311A; NO151121C; US4338314A; IL57922A; NO792671L; IE48800B1; DK341479A; PH16155A; FI65431C; ZA794234B

Description

Szabadalmas:

Kali-Chemie Pharma GmbH, Hannover,

Német Szövetségi Köztársaság

Eljárás [l,2]-aimelált-7-fenil-l,4-benzodiazepin-származékok és sóik előállítására

Találmányunk [l,2]-annelát-7-fenil-l,4-benzodiazepin-száimazékok és sóik valamint az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.

Ismeretes, hogy bizonyos 5-fenil-l,4-benzndiazepinszármazékok — pl. az 5-fenil-l,4-benzodiazepin-2-onok — a központi idegrendszerre kifejtett hatásukon kívül bizonyos stress-ulcus gátló hatást is mutatnak. E hatás azonban nem elég erős ahhoz, hogy a szóbanforgó vegyületek ezen a területen gyógyszerként hatékonyan alkalmazhatók legyenek.

Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmányunk szerinti eljárással előállítható új [l,2]-annelált-7-fenil-1,4-benzodiazepin-származékok csupán viszonylag gyenge központi idegrendszeri hatással rendelkeznek, ugyanakkor azonban különböző eredetű ulcusok esetében jó ulcusgátló hatást mutatnak és így a gyomor valamint a duodénum ulcus-terápiájára alkalmazhatók.

Találmányunk tárgya eljárás (D általános képletű [ 1,2}-annelált-7-fenil-1,4-benzodiazepin-származékok és savaddíciós sóik előállítására (mely képletben

X jelentése oxigénatom, kénatom vagy =NR általános képletű imino-csoport, ahol

R hidrogénatomot, a végállásban adott esetben fenilcsoporttal helyettesített 1—5 szénatomos alkil-csoportot — mely fenil-csoport adott esetben egy vagy két metoxi- vagy 3,4-metilén- vagy 3,4-etiléndioxicsoporttal helyettesítve lehet — vagy a végállásban halogénatommal, hidroxil- vagy metoxi-csoporttal helyettesített 2—5 szénatomos alkil-csoportot vagy

3—5 szénatomos alkenil-csoportot jelent;

Rj, R₂, Rj, R₄ és R₅ azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidrogénatom, halogénatom, trifluorme5 til-, nitro-, alkil-, alkoxi- vagy alkiltio-csoport — mimellett az alkil-csoportok 1—4 szénatomot tartalmaznak — vagy két szomszédos csoport együtt metiléndioxi- vagy etiléndioxi-csoportot képez).

A nitrogénatomhoz kapcsolódó alkil- vagy alkenil10 csoportok egyenes- vagy elágazóláncú, legfeljebb 5 szénatomos csoportok lehetnek (pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutiL, tercier-butil-, pentil-, izopentil-, allil-, 2- vagy 3-buteniI-, 2-, 3- vagy 4-pcntenilcsoport stb.). R előnyösen a végállásban fenil-csoporttal 15 helyettesített metil- vagy etil-csoportot vagy a végállásban klóratommal, hidroxil- vagy metoxi-csoporttal helyettesített etil- vagy propil-csoportot képvisel.

A fenil-gyűrűkön levő Rj—R₅ halogén-szubsztituens fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom lehet. Az 1—4 szén20 atomos alkil-, alkoxi- vagy alkiltio-csoportok egyenesvagy elágazóláncúak lehetnek: a fenil-gyűrű előnyösen — különösen többszörös helyettesítés esetén — metil-, metoxi-, metiltio- vagy metiléndioxi-helyettesítőt hordozhat.

Az 1,4-bezodiazepin-gyűrű fenií-gyűrűjén levő R₄ és/vagy R₅ szubsztituens a 9- és/vagy 10-helyzethez kapcsolódhat. Egyszeri helyettesítés esetén előnyösek a 9helyzetben fluoratomot, nitro- vagy trifluormetil-csoportot, illetve a 10-helyzetben metoxi- vagy metiltio-csopor30 tót hordozó származékok.

A monohelyettesített származékok előnyösen halogénatomot, metil-, metoxi- vagy trifluormetil-csoportot tartalmaznak a 7-, 2'- vagy 3'-helyzetben. Többszörösen helyettesített származékok előnyösen 3',4'- vagy 3',4',5'helyzetben tartalmaznak azonos vagy különböző Ri—R₃csoportokat. E helyettesítők előnyösen halogénatomok, különösen klóratomok, vagy metil-, metoxi- és/vagy metilén- vagy etilén-dioxi-csoportok lehetnek.

Az (I) általános képletű új vegyületek és sóik értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek, különösen kifejezett ulcusgátló hatást mutatnak. Ismeretes, hogy az ulcuspanaszok etiológiája nagyon komplex természetű. Minthogy az eddig használatos gyógyszerekkel csupán e többoldalú jelenség rész-aspektusait tudták befolyásolni, csupán korlátozott sikert értek el. [Blum: Schweiz. Med. Wochenschrift 106, 1457 (1976)].

Demling szerint [Demling: Kiin. Gastroenterologie I„ 202 (1973)] gyomor- és bélulcus esetében a nyálkahártyára ható agresszív és defenzív faktorok egyensúlya megbomlik. A gyógykezelésnek tehát az egyensúly újrahelyreállítására kell irányulnia.

Ismeretes, hogy pszichofarmakonok — különösen az

5-fenil-l,4-benzodiazepin-2-on-származékok — stresszcsökkentő hatásúak és igy bizonyos stress-ulcusgátló hatással rendelkeznek. E pszichofarmakonokat azonban az uicus-terápiában az alkalmazható dózisban mutatott gyenge hatásuk miatt nem használták fel. E vegyületek központi idegrendszerre kifejtett hatása (pl. szedatív hatás és az izomtónus befolyásolása), továbbá az ambuláns terápiában nem kívánatos.

Az (I) általános képletű [l,2-annelált-l,4-benzodiazepin-származékok stress csökkentésén alapuló ulcus befolyásoló hatáson kívül más okok által előidézett ulcust is meglepően jól gátolják (pl. gyógyszerek — mint pl. Indometacin — által előidézett ulcust). E vegyületek meglepő módon nem mutatják a kereskedelmi forgalomban levő 1,4-benzodiazepin-származékokra jellemző központi idegrendszeri hatást, igy gyógyászati adagokban zavaró mellékhatásokkal (pl. szedatív hatás vagy izomtónus befolyásolása) nem kell számolni. E vegyületek csekély toxicitásuk révén jó terápiás indexszel rendelkeznek. Az (I) általános képletű vegyületek ezért ambuláns ulcus-kezelésre különösen alkalmasak.

Farmakológiai kísérleti módszerek leírása

1. Akut toxicitás

Az akut 7-napos toxicitást egyszeri orális adagolással ébrenlevő fehér NMRI-egereken határozzuk meg. Az LD₅₀ értékek számítása Probit-analízis módszerrel történik [Cavalli-Sforza, Gustav-Fischer-Verlag, Stuttgart (1964), Grundbegriffe dér Biometrie 10. fejezet 153— 190].

2. Patkányok Indometacin által előidézett ulcusának vizsgálata

Jahn U. és Adrián R. W.: Arzeimittelforschung (Drug Rés). 19, (1969) (36. oldal) módszerének módosított változata.

A teszt-vegyületet legalább 6 db 155—190 g testsúlyú hímpatkánynak orálisan adjuk be 0,5 ml szuszpenziós közeg/100 g állattestsúly koncentrációban. A kontroll- csoport állatai ugyanilyen mennyiségű szuszpenziós közeget kapnak. Az adagolás után 1 órával a patkányoknak orálisan 40 mg/kg Indometacint adunk be 100 g állatsúlyra számítva 0,5 ml szuszpenziós közegben. Ily módon ulcust idézünk elő. Az állatokat 24 órával az Idometacin beadása után leöljük.

Az értékelés Münchow O.: Arzneimittelforschung [Drug Research 4, (1954) 341—344] módszerével történik. Kiszámítjuk azulcusszámok átlagértékét és standard eltérését, majd meghatározzuk a teszt- és standardanyagoknak a kontrolihoz viszonyított százalékos gátló hatását.

3. Muszkulotrop tulajdonságok vizsgálata

A „tractio” teszt során a vizsgálandó anyagokat orálisan adjuk be. Az egereket 120 perc múlva mellső talpukkal vízszintesen kifeszített vékony drótra akasztjuk fel. ED₅₀ értéknek azt a dózist tekintjük, melynek hatására az állatok fele 5 másodperc alatt hátsó talpával a drótot nem érinti meg. [Theobald W. és tsai: Arzneimittelforschung 17, 561 (1967)]. Ezzel a teszttel a vizsgált vegyületeknek az izomtónusra kifejtett befolyásoló hatását vizsgáljuk.

4. Központi idegrendszerre kifejtett csillapító hatás vizsgálata (Hexobarbital alvási idő meghosszabbítása)

A teszt-vegyületet egereken orálisan adjuk be. Az állatok 30 perc múlva 64 mg/kg i. v. Hexobarbital-injekciót kapnak. Meghatározzuk azt az időpontot, mikoris az állat fekvő helyzetet vesz fel és az oldalsó helyzetben való fekvés idejét összehasonlítjuk a csak Hexobarbitallal kezelt kontroli-csoport megfelelő értékeivel. ED₅₀ értéknek azt a dózist tekintjük, melynek hatására az állatok fele négyszer hosszabb ideig tartózkodik fekvő helyzetben [Kemp. J. W., Tannhauser M. és Swinyard E. A.: Arch. int. Pharmacodyn. 193, (1971), 34—47],

Az alábbi teszt-vegyületeket alkalmazzuk:

A) l,2,4,4a-tetrahidro-9-klór-7-fenil-5H-[l,4]oxazino[4,3 -a][ 1,4]benzodiazepin-maleinát;

B) 1,2,4,4a-tetrahidro-9-fluor-7-fenil-5 H-[ 1,4]oxazino[4,3-a][ 1,4]benzodiazepin;

C) l,2,4,4a-tetrahidro-9-metil-7-fenil-5H-[l,4]oxazino[4,3-a][ 1,4]benzodiazepin;

D) l,2,4,4a-tetrahidro-10-metil-7-fenil-5H-[l,4]oxazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin;

E) l,2,4,4a-tetrahidro-9-klór-7-(2'-klór-fenil)-5H-[l,4]oxazino[4,3-a][ 1,4]benzodiazepin;

F) l,2,4,4a-tetrahidro-10-metoxi-7-fenil-5H-[l,4]-oxazino[4,3-a][l ,4]benzodiazepin;

G) l,2,4,4a-tetrahidro-10-klór-9-metil-7-fenil-5H-[l,4]oxazino[4,3-a][ 1,4]benzodiazepin;

H) l,2,4,4a-tetrahidro-9-klór-7-fenil-5H-[l,4]tiazino- [4,3-a ][ 1,4]benzodíazepin;

I) 1,2,3,4,4a,5-hexahidro-9-klór-3-allil-7-fenil-pirazino[ 1,2-a][ 1,4]-benzodiazepin-dihidroklorid .1,5 mól H₂O.0,3 mól izopropanol;

K) 1,2,3,4,4a,5-hexahidro-9-klór-3-feniletil-7-fenil-pim· zino[l,2-a][l,4]benzodiazepin;

L) 1,2,3,4,4a,5-hexahidro-3,9-dimetil-7-fenil-pirazino[l,2-a][l,4]benzodiazepin-dihidroklorid. 1,5 mól H₂O;

S) Standard.7-klór-l-metil-5-fenil-l,3-dihidro-2H-l,4178256

-benzodiazepin-2-on (Diazepam).

Az eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk öszsze:

Tesztvegyület	LD_5o p. o. (mg/kg)	Indometacin által előidézett ulcus	Traction teszt ^ED50 (mg/kg)	Hexobarbitál alvási idő négyszeres meghosszabbításához szükséges dózis (mg/kg)
p. o. (mg/kg	%-OS gátlás
A	2260	150	61	285,0	31,6
B	>1370	100	77	>296	80,3
C	>1430	200	68	>316	139
D	>1470	100	70	>316	138
E	>1470	100	86	>316	11,8
F	>1430	100	42	>308	202
G	>1520	200	77	>-327	119
H	>1470	100	74	316	153
I	1090	200	81	>316	100
K	>1310	200	85	>284	110
L	1010	250	70	>215	164
S	887	12*	28	4,2	1,5

* A Diazepam standard már alacsony dózisban erős pszichofarmakológiai hatást mutat úgy, hogy az állatok a jobb ulcusgátlás vizsgálatához szükséges magasabb dózist nem tolerálnak.

A fenti értékekből egyértelműen látható, hogy az (I) általános képletű vegyületek és sóik csekély központi idegrendszeri hatások mellett nagyon jó ulcusgátló hatással rendelkeznek.

Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel készíthetjük ki szokásos formákban (pl. oldat, kúp, tabletta, kapszula vagy drazsé). Az egyszeri dózis felnőtteknél orális adagolás esetében 50—150 mg és a napi dózis 150— 450 mg.

A találmányunk szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben Rj, R_2i Rj, R₄ és R₅ jelentése a fent megadott és Y és Z azonos vagy különböző lehet és jelentésük reakcióképes csoport, pl. halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom, vagy toluolszulfoniloxi-, benzolszulfoniloxi- vagy metánszulfoniloxi-csoport) valamely alkálifém- vagy alkáliföldfémhidroxid, alkálifém- vagy alkáliföldfémkarbonát, alkálifém- vagy alkáliföldfémszulfid vagy egy R NH₂ általános képletű amino-vegyület (ahol R a fenti jelentésű) vagy a megfelelő alkálifémamid jelenlétében 60—120 C°-os hőmérsékleten, adott esetben iners oldószerben ciklizálunk és adott esetben egy ily módon kapott (I) általános képletű bázist savaddíciós sójává alakítunk vagy sójából felszabadítunk.

Kiindulási anyagként előnyösen olyan (II) általános képletű vegyületeket alkalmazhatunk, melyekben Y és Z azonos jelentésű. Különösen kedvezően alkalmazhatunk Y és Z helyén klóratomot tartalmazó (II) általános képletű kiindulási anyagokat. Amennyiben Y és Z jelentése valamely szulfoniloxi-csoport, előnyösen toluolszulfoniloxi-csoportot képviselnek.

E (II) általános képletű kiindulási anyagokat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet (mely képletben R]—R_s jelentése a fent megadott) a megfelelő szulfonilkloriddal (pl. p-toluolszulfonilkloriddal) reagáltatunk iners oldószer jelenlétében. A képződő szulfonsavésztert nem szükséges a további átalakítás előtt izolálni.

Az (I) általános képletű anellált oxazino- és tiazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin-származékokat oly módon állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet előnyösen nátrium-, kálium-, kalcium- vagy báriumhidroxiddal, -karbonáttal vagy -szulfiddal reagáltatunk. A ciklizálást előnyösen szerves oldószer (pl. kis szénatomszámú alkanol, aceton, dietiléter, dioxán, tetrahidrofurán, piridin, dimetilszulfoxid vagy dimetilformamid) jelenlétében célszerűen víz hozzáadása közben végezhetjük el. A reakciót előnyösen oly módon hatjhatjuk végre, hogy a reakcióban résztvevő komponenseket oldatban tartjuk.

Az (I) általános képletű anellált pirazino[l,2-a][l,4]benzodiazepinek előállítását a fenti oldószerekben vagya primer szerves amin feleslegében végezhetjük el.

A reakciót normál vagy nagyobb nyomáson végezhetjük el. Az ammónia vagy alacsony forráspontú aminok felhasználásával történő gyűrűzárást zárt berendezésben végezzük el.

Az 1,4-benzodiazepin-váz fenil-gyűrűjére utólag is bevihetünk halogénatomot vagy nitro-csoportot önmagában ismert módon. Halogénezőszerként pl. N-klór-szukcinimidet vagy N-bróm-szukcinimidet alkalmazhatunk. A nitro-csoport bevitelét szokásos nitráló ágensekkel (pl. réz(II)nitrát-trihidráttal ecetsavanhidridben) végezhetjük el.

Az (I) általános képletű l,2,3,4,4a,5-hexahidro-7-fenil-pirazino[ 1,2-a][l ,4]benzodiazepin-származékok —NH— csoportját önmagában ismert módon utólagosan alkilezhetjük. A reakciót halogénalkilén-vegyületekkel [lásd Houben—Weyl XI/1 kötet (1957) 24. oldal], dialkilszulfonátokkal (pl. dimetilszulfonáttal vagy dietilszulfonáttal vagy etiléndiszulfonáttal, lásd ugyanott 207. oldal), R'—SO₃R általános képletű szulfonsavészterekkel (ahol R' pl. metil-, fenil- vagy 4-metil-fenilcsoportot és R alkil-csoportot jelent, lásd ugyanott 217. oldal) vagy etilén- vagy propilénoxiddal (lásd ugyanott 311. oldal) végezhetjük el.

Az (I) általános képletű l,2,3,4,4a,5-hexahidro-3-(hidroxi-alkil)-7-fenil-pirazino[l,2-a]-[l,4]benzodiazepin-származékokban levő hidroxialkil-csoportot utólagosan metoxialkil-csoporttá [Houben—Weyl VI/3 kötet 24. oldal (1965)] vagy halogénalkil-csoporttá [lásd ugyanott V/3 kötet 862. oldal (1962)] alakíthatjuk.

Az Y és Z helyén halogénatomot tartalmazó (II) általános képletű 1,4-benzodiazepin-származékok (ahol Rj—R_s jelentése a fent megadott) és a (III) általános képletű vegyületek (ahol Rj—R₅ jelentése a fent megadott) előállítása a 2.221.558 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratban és a 2.520.937 számú NSZKbeli szabadalmi leírásban került ismertetésre. Az alapreakció acildiaminok kb. 90—130 C’-on végrehajtott ciklizációja; ekkor közvetlenül a (II) általános képletű

1,4-benzodiazepineket kapjuk vagy 1,5-benzodiazepinés 1,+benzodiazepin-származékok keveréke keletkezik, melyet nukleofil reagensekkel történő kezeléssel rendezünk át 1,4-benzodiazepin-származékokká. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.

1. példa

2. példa g 7-klór-l-(P-klór-etil)-2-klórmetil-5-fenil-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepin, 100 ml dioxán és 250 ml 6%-os nátriumhidroxid oldatát 5,5 órán át visszafolyató 5 hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot kloroformból izoláljuk, majd II. aktivitású alumíniumoxidon metilénkloriddal kromatografáljuk. 12,8 g l,2,4,4a-tetrahidro-9-klór-7«fenil-5H-[l,4]oxazino[4,3-a][l,4]benzodiazepint 10 kapunk olaj alakjában. A maleinát olvadáspontja izopropanoj-éter-elegyből történő kristályosítás után 143— 145 C°. A bázis hexános kristályosítás után 156— 158 C°-on olvad.

A fenti eljárással analóg módon l-( p-klór-etil)-2-klór- 15 metil-5-fenil-2,3-dihidro-1 Η-1,4-benzodiazepinbőI, illetve a megfelelő 7-fluor-, 7-bróm-, 7-nitro-, 7-metil-, 8-metil-, 7-trifluormetil-, 7,8-dimetil-, 8-metoxi-, 7,8-diklór-, 8-klór-7-metil-, 7-bróm-8-metil-, 7,8-metiléndioxi-származékból vagy 7-klór-l-(P-klór-etil)-2-klórme- 20 til-5-[(3'-trifluormetil-fenil)-, illetve (3',4'-diklór-fenil)]-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepinből vagy 7-fluor-l-( p-klór-etil)-2-klórmetil-5-(3 ',4',5 '-trimetoxi-fenil)-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepinekből kiindulva az alábbi vegyületeket állítjuk elő: 25

Vegyület

Op. C° l,2,4,4a-tetrahidro-7-fenil-5H-[l,4-oxazino-

[4,3-a][l ,4]benzodiazepin	102—105
Li^^a-tetrahidro-O-fluor^-fenil-ŐH-fl^-	30
oxazino[4,3-a][ 1,4]bcnzodiazepin 1,2,4,4a-tetrahidro-9-bróm-7-fenil-5H-[ 1,4]-	154—156
oxazíno[4,3-a][l ,4]benzodiazepin l,2,4,4a-tetrahidro-9-nitro-7-fenil-5H-[l,4J-	176—179
oxazino[4,3-a][l ,4]benzodiazepin 1,2,4,4a-tetrahidro-9-metil -7 -fenil-5H-[l ,4]-	142—145 35
oxazino[4,3-a][ 1,4]benzodiazepin 1,2,4,4a-tetrahidro-10-metil-7 -fenil -5H-[ 1,4]-	174—176
oxazino[4,3-a][ 1,4]benzodiazepin	123—124
l,2,4,4a-tetrahidro-9-trifluormetil-7-fenil-	40
-5H-[ 1,4]oxazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin l,2,4,4a-tetrahidro-9-10-dimetil-7-fenil-5H-	olaj*
[ 1,4]oxazino[4,3-a][ 1,4]benzodiazepin 1,2,4,4a-tetrahidro-10-metoxi-7-fenil-5H-	132—134
[ 1,4]oxazino[4,3-a)ri ,4]benzodiazepin l,2,4,4a-tetrahidro-9,10-diklór-7-fenil-5H-	107—110 45
-[1,4]-oxazino[4,3-a][l ,4]benzodiazepin l,2,4,4a-tetrahidro-10-klór-9-metil-7-fenil-	163—165
-5H-[ 1,4]oxazino[4,3-a][ 1,4]benzodiazepin	115—118
l,2,4,4a-tetrahidro-9-bróm-10-metil-7-fenil-	50
-5H-[l,4]oxazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin l,2,4,4a-tetrahidro-9,10-metiléndioxi-7-fenil-5H-[l,4]oxazino[4,3-a][l,4]benzodia-	117—119
zepin	156—158
l,2,4,4a-tetrahidro-9-klór-7-(3'-trifluormetil-fenil)-5H-[l,4]oxazinof4,3-a][l,4Jbenzo-	55
diazepin l,2,4,4a-tetrahidro-9-klór-7-(3',4'-diklór-fenil)-5H-[ 1,4]oxazino[4,3-a][ 1,4]benzo-	104—107
diazepin 1,2,4,4a-tetrahidro-9-fluor-7 -(3 ',4 ',5 '-trimetoxi-fenil)-5H-[l,4]oxazino[4,3-a][l,4]-	145—148 60
benzodiazepin \ ♦ IR: 1615 cm'¹ (C=N—).	165—166
/	65

8,0 g 7-klór-l-(fí-hidroxi-etil)-2-hidroximetil-5-(2'-klór-fenil)-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepin és 5,2 g p-toluolszulfoklorid 80 ml dioxánnal képezett szuszpenziójához keverés közben 5,2 g káliumhidroxid és 17,2 ml víz oldatát adjuk, majd a reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A szerves fázist a vizes rétegtől elválasztjuk, majd vákuumban bepároljuk. A reakcióterméket kloroformból izoláljuk. II. aktivitású alumíniumoxidon történő kroma fogra fá1á« után 4,8 g l,2,4,4a-tetrahidro-9-klór-7-(2'-klór-fenil)-5H-[l,4]oxazino[4,3-a][l,4]benzodiazepint kapunk. Op.: 140—141 C°.

A fenti eljárással analóg módon l-( [3-hidroxi-etil)-2-hidroximetil-5-[(2'-klór-fenil)-, illetve (2'-fluor-fenil)J-2,3-dihidro-1 Η-1,4-benzodiazepinből kiindulva l,2,4,4a-tetrahidro-7-(2'-klór-fenil)-5H-[l,4]oxazino[4,3-a][l,4]benzodiazepint (olaj; IR: 1615 cm^-1/ =N—); illetve l,2,4,4a-tetrahidro-7-(2'-fluor-fenil)-5H-[l,4]oxazino[4,3-a][l,4]benzodiazepint [olaj: IR: 1610 cm^-1 (C= / =N—)] állítunk elő.

3. példa

10,0 g 7-klór-l-(j3-klóretil)-2-klórmetil-5-fenil-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepint 100 ml etanolban

7,2 g nátriumszulfid-nonahidráttal 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a reakcióterméket kloroformban izoláljuk. II. aktivitású alumíniumoxidon metilénkloridban történő kromatográfiás tisztítás és hexános kristályosítás után 5,4 g l,2,4,4a-tetrahidro-9-klór-7-fenil-5H-[l,4]tiazino[4,3-a][l,4]benzodiazepint kapunk. Op.: 136—138 C°.

A fenti eljárással analóg módon l-([3-klór-etil)-2-klórmetil-5-fenil-2,3-dihidro-1 Η-1,4-benzodiazepinből, illetve 7-fluor-, 7-nitro-, 7-metil- és 8-metoxi-származékából, illetve 7-(2'-fluor-fenil)-származékából és a 7-klór-l-(P-klór-etiI)-2-klórmetil-5-(3'-trifluormetil-fenil)-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepinből kiindulva az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

Vegyület

1,2,4,4a-tetrahidro-7-fenil-5H-[ 1,4]tiazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin l,2,4,4a-tetrahidro-9-fluor-7-fenil-5H-[l,4]tiazmo[4,3-a][l,4]benzodiazepin l,2,4,4a-tetrahidro-9-nitro-7-fenil-5H-[l,4]tiazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin l,2,4,4a-tetrahidro-9-metil-7-fenil-5H-[l,4jtiazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin l,2,4,4a-tetrahidro-10-metoxi-7-fenil-5H-[l,4]tiazino[4,3-all,4]benzodiazepin

1,2,4,4a-tetrahidro-7-(2'-fluor-feniO*5II>

Op^

125-128

168—170

166—172

143—146

125—131

Vegyűlet ___________________________Op· C°

-[l,4]tiazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin olaj (IR:

1610 cm^-1\ (C=N—) Z

1,2,4,4a-tetrahidro-9-klór-7-(3 '-trifluormetil-feniI)-5H-[l,4]tiazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin 102—104

4. példa g 7-klór-l-([3-klór-etil)-2-klórmetil-5-fenil-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepint 200 ml metanolban 20 g ammóniagázzal üveg-autoklávban 16 órán át 90— 95 C°-on reagáltatjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, majd a reakcióelegyet kloroformban felveszszük és híg vizes nátriumhidroxid-oldattal mossuk, szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott olajos reakcióterméket éterben felvesszük. A tömény oldatból 5 g l,2,3,4,4a,5-hexahidro-9-klór-7-fenil-pirazino[l,2-a][l,4]benzodiazepin kristályosodik ki. Op.: 132—135 C°.

A fenti eljárással analóg módon l-((3-klór-etil)-2-klórmetil-5-fenil-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepinből, illetve 7-bróm-, 7-metil-, 8-metoxi-, 7,8-dimetil- és 7-bróm-8-metil-származékából, továbbá 7-klór-l-( β-klóretil)-2-klórmetil-5-(2'-klór-fenil)-, illetve 7-klór-, vagy 7-bróm-l-( p-klóretil)-2-klórmetil-5-(3',4'-diklór-feni!)-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepinből kiindulva az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

Vegyűlet Op. C° l,2,3,4,4a,5-hexahidro-7-fenil-pirazinofl,2-a][l,4]benzodiazepin olaj

IR: 3500 cm-^NH); 1610 cm¹ \ z (C=N~)

Z l,2,3,4,4a,5-hexahidro-9-bróm-7-fenil-pirazinofl ,2-a][l ,4]benzodiazepin 133—138 l,2,3,4,4a,5-hexahidro-9-metil-7-fenil-pirazino[l,2-a][l ,4]benzodiazepin-ditozilát 192—198 l,2,3,4,4a,5-hexahidro-10-metoxi-7-fenil-pirazino[ 1,2-a][ 1,4]benzodiazepin olaj

IR: 3500 cm-’ (NH); 1610 cm¹ \ Z (C=N—)

Z l,2,3,4,4a,5-hexahidro-9,10-dimetil-7-fenil-pirazino[l,2-a][l ,4]benzodiazepin-ditozilát 232—234 l,2,3,4,4a,5-hexaxahidro-9-bróm-10-metil-7-fenil-pirazino-[ 1,2-a][l ,4]benzodiazepin-ditozilát 260—263 l,2,3,4,4a,5-héxahidro-9-klór-7-(2'-klór-fenil)-pirazino[ 1,2-a][ 1,4]benzodiazepin 131—137 l,2,3,4,4a,5-hexahidro-9-klór-7-(3',4'-diklór-fenil)-pirazino[ 1,2-a][l ,4]benzodiazepin olaj

IR: 3500 cm-¹ (NH); 1610 cm~ⁱ (C=N—) / /

Vegyűlet Op. C° l,2,3,4,4a,5-hexahidro-9-bróm-7-(3',4'-diklór-fenil)-pirazino[l,2-a][l,4]benzodiazepin-dihidroklorid mól izopropanol.0,3 mól víz 210—212

5. példa

18,4 g 7-klór-l-({3-klór-etil)-2-klórmetil-5-fenil-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepint 200 ml metanolban 10 g metilaminnal 16 órán át 110 C°-on üvegautoklávban reagáltatunk. A reakcióelegy feldolgozása után 12 g l,2,3,4,4a,5-hexahidro-9-klór-3-metil-7-fenil-pirazino[l,2-a][l,4]benzodiazepin-dihidroklorid-monohidrátot kapunk. Op.: 262 C° (bomlás).

A fenti eljárással analóg módon 7-kIór-1-( β-klór-etil)-2-klórmetil-5-fenil-2,3-dihidro-1 Η-1,4-benzodiazepint metanolban

a) izpropilaminnal; b) n-butilaminnal; c) tercier-butilaminnal; d) allilaminnal; e) etanolaminnal és f) β-(3,4-dimetoxi-fenil)-etilaminnal reagáltatva az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

Vegyűlet Op. C°

a) 1,2,3,4,4a,5-hexahidro-9-klór-3-izopropil-

-7-fenil-pirazino[l ,2-a][ 1,4]benzodiazepin-dihidroklorid.2,5 mól H₂O 236—245 bomlás

b) 1,2,3,4,4a,5-hexahidro-9-klór-3-butil-7-

-fenil-pirazinori,2-a][l,4]benzodiazepin 104—106

c) l,2,3,4,4a,5-hexahidro-9-klór-3-(tercier-

-butil)-7-fenil-pirazino[ 1,2-a][ 1,4]benzodiazepin 143—146

d) l,2,3,4,4a,5-hexahidro-9-klór-3-allil-7-

-fenil-pirazino[l,2-a][l,4]benzodiazepin-dihidroklorid.1,5 mól H₂O.0,3 mól izopropanol 230—233 (bomlás)

e) 1,2,3,4,4a,5-hexahidro-9-klór-3-( β-hidroxi-

-etil)-7-fenil-pirazino[l,2-a][l,4]benzodiazepin 129—131 dihidroklorid. 2,5 mól H₂O alakjában 216 (bomlás)

f) l,2,3,4,4a,5-hexahidro-9-klór-3-(3,4-

-dimetoxi-feniletil)-7-fenil-pirazino[l,2-a][l,4]benzodiazepin-dihidroklorid-dihidrát 180 (bomlás)

6. példa

Metilamint metanolos oldatban 90—95 C°-os hőmérsékleten üvegautoklávban az alábbi vegyületekkel reagáltatunk :

a) 7-klór-l-(P-klór-etil)-2-klórmetil-5-(2'-klór-fenil-2,3-dihidro-1 Η-1,4-benzodiazepin;

b) 7-klór-l-^-klór-etil)-2-klórmetil-5-(2'-metoxi-fenil)-2,3-dihidro-1 Η-1,4-benzodiazepin;

c) 7-metil-1 -(βΛ10Γ-είί1)-240όπηεύ1-5-ί'εηί1-2,3-άίΰί0Γθ-1 Η-1,4-benzodiazepin;

hét és jelentésük reakcióképes csoport, előnyösen halogénatom, különösen klór- vagy brómatom, vagy toluolszulfoniloxi-, benzolszulfoniloxi- vagy metánszulfoniloxi-csoport) valamely alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid, alkálifém- vagy alkáiiföldfém-karbonát, alkálifém- vagy alkáliföldfém-szulfid vagy egy R—NH₂ általános képletű amino-vegyület (ahol R a fenti jelentésű) vagy a megfelelő alkálifémamid jelenlétében 60— 120 C°-os hőmérsékleten, adott esetben iners oldószerben ciklizálunk, majd kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyület 1,4-benzodiazepin-vázának fenil-gyürűjére halogénatomot vagy nitro-csoportot viszünk be; kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű 1,2,3,44a,5-hexahidro-7-fenil-pirazino[l ,2-a][ 1,4]benzodiazepin-származék /NH-csoportját alkilezzük; kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű l,2,3,4,4a,5-hexahidro-3-(hidroxialkil)-7-fenil-pirazino[ 1,2-a][ 1,4]benzodiazepin hídroxialkil-csoportját metoxialkil- vagy halogénalkil-csoporttá alakítjuk; majd kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sójává alakítunk vagy sójából felszabadítunk. (Elsőbbsége: 1979. augusztus 10.)

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, melyekben Y és Z jelentése azonos jelentésű, éspedig klóratom vagy toluolszulfoniloxi-csoport. (Elsőbbsége: 1978. augusz10 tus 16.)

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja R₄ és/vagy R₅ helyén a 9- és/vagy 10-helyzetben hidrogénatomot, klóratomot, brómatomot vagy metilcsoportot; a 9-helyzetben fluoratomot, nitro- vagy trifluormetil-csoportot és a 10-helyzetben metoxi- vagy metiltio-csoportot vagy R₄ és R_s helyén 9,10-metiléndioxi- vagy etiléndioxi-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1978. augusztus 16,)

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a 7-helyzetben helyettesítetlen vagy trifluormetil-, metíléndioxi- vagy etiléndioxi-csoporttal helyettesített fenilcsoportot vagy 1—3 azonos vagy különböző halogénatommal, metil- vagy metoxi-csoporttal helyettesített fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1978. augusztus 16.)

5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja X helyén oxigénatomot, kénatomot vagy =NR általános képletű imino-csoportot — ahol R jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-csoport, a végállásban fenil-csoporttal helyettesített 1—2 szénatomos alkil-

10-metoxi-, 9,10-metiléndioxi-, 9-bróm-10-metil- vagy 9-trifluormetil-csoport) azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1978. augusztus 16.)

7. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja I általános képletű 1,2,4,4,4a-tetrahidro-7-(helyettesített fenil)-5H-[l,4]oxazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin-származékok előállítására (ahol R₄ és/vagy R_s jelentése hidrogénatom, 9-klór-, 9-nitro- vagy 11-nitro-csoport és a fenilcsoport helyettesítője 2'-klóratom; vagy R₄ és/vagy R_s jelentése hidrogénatom vagy 9-krómatom és a fenilcsoport helyettesítője 2'-fluoratom; vagy R₄ jelentése 9-klóratom, R_s jelentése hidrogén és a fenilcsoport helyettesítője 3'-trifiuormetil-csoport vagy 3'- és 4'-helyzetű klóratom vagy R₄ jelentése 9-fluoratom, R₅ jelentése hidrogén és a fenilcsoport helyettesítője a 3',4',5'-trimetoxi-csoport) azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1978. augusztus 16.)

8. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja I általános képletű l,2,4,4a-tetrahidro-7-fenil-5H-[l,4]tiazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin-származékok előállítására (ahol R₄ jelentése hidrogénatom, 9-klór-, 9-fluor-, 9-nitro-, 9-metil- vagy 10-metoxi-csoport, R₅Rp R₂ és R₃ jelentése hidrogénatom; vagy R₄ jelentése

9- klóratom R₅, R, és R₃ hidrogénatom és R₂ jelentése 3'-trifluormetil-csoport; vagy R₄, R₅, R₂ és R₃ jelentése hidrogénatom és R_a jelentése 2'-fluor-atom) azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1978. augusztus 16.)

9. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja I általános képletű l,2,3,4,4a,5-hexahidro-9-kIór-7-fenil-pirazino[ 1,2-a][ 1,4]benzodiazepin-származékok előállítására (ahol X jelentése =NR csoport, melyben R hidrogénatom, metil-, izopropil-, butil-, tercier-butil-, izopentil-, neopentil-, allil-, β-hidroxi-etil-, β-klór-etil-, β-metoxi-etil-, 3-hidroxi-propil-, benzil-, feniletil- vagy 3,4-dimetoxi-fenil-etil-csoport) azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1979. augusztus 10.)

10. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja I általános képletű l,2,3,4,4a,5-hexahidro-3-metil-7-fenil-pirazino[ 1,2-a][ 1,4]benzodiazepinek előállítására (ahol R₄ és/vagy R₅ jelentése hidrogénatom, 9-fluor-, 9-nitro-, 10-metoxi-, 9-metil-, 10-metil-, 9,10-diklór- vagy 9,10-dimetil-csoport és R_t—R₃ jelentése hidrogénatom; vagy R₄ és/vagy R_s jelentése hidrogénatom, 9-klór-,

10- metil- vagy 9-bróm-10-metil-csoport R₂, R₃ jelentése hidrogénatom és Rj jelentése 2'-klóratom; vagy R4 jelentése 9-klóratom, R₍ jelentése 2'-metoxi-csoport R5, R₂ és R₃ hidrogénatom) azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1978. augusztus 16.)

11. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja I általános képletű l,2,3,4,4,4a,5-hexahidro-7-fenil-pirazino[l,2-a][l,4]benzodiazepin-származékok előállítására (ahol R₄ és/vagy R₃ jelentése hidrogénatom, 9-bróm-, 9-metil-, 9,10-dimetil-, 10-metoxi- vagy 9-bróm, 10-metil-csoport és Rj—R₃ jelentése hidrogénatom; vagy R₄ jelentése 9-klór-atom, R₅, R3 hidrogénatom és Rj, R₂ jelentése 2'-helyzetű klór- vagy 3' és helyzetű klóratom; vagy R₄ jelentése 9-brómatom, Rsj R₃ hidrogénatom és R_b R₂ jelentése 3' és 4'-helyzehi klóratom) azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindu 1 csoport, a végállásban klóratommal, hidroxil- vagy metoxi-csoporttal helyettesített 2—3 szénatomos alkilcsoport vagy allíl-csoport — tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1978. augusztus 16.)

6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja I általános képletű l,2,4,4a-tetrahidro-7-fenil-5H-[ 1,4]oxazino[4,3-a][l ,4]benzodiazepin-származékok előállítására (ahol R₄ és/vagy R_s jelentése hidrogén-, 9-fluor-, 9-klór-, 9-bróm-, 9-nitro-, 11-nitro-, 9-metil-,

10-metil-, 9,10-dimetil-, 9,10-diklór-, 10-klór-9-metil-,

A fenti eljárással analóg módon a megfelelő 7-fenil.vegyületből kiindulva l,2,4,4a-tetrahidro-9-nitro-7-fenil-5H-[l,4]oxazino[4,3-a][l,4]benzodiazepint (op.: 142 __]45 c°) és l,2,4,4a-tetrahidro-ll-nitro-7-fenil-5H-[l,4]oxazino[4,3-a][l,4]benzodiazepint (op.: 184—

186 C°) állítunk elő.

10. példa

4,9 g l,2,3,4,4a,5-hexahidro-9-klór-3-(fi-klór-etil)-7-fenil-pirazinof 1,2-a][l ,4]benzodiazepin-dihidroklorid. 1,0mól H₂O.0,6mól izopropanolt 0,75 g nátrium és 70 ml metanol oldatához adunk és a reakcióelegyet 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert ledesztillálása után visszamaradó anyagot kloroformban oldjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, majd az oldószert ledesztilláljuk, 3,3 g l,2,3,4,4a,5-hexahidro-9-klór-3-( p-metoxi-etil)-7-fenil-pirazino[ 1,2-a][ 1,4]benzodiazépint kapunk. A termék dihidrokloridja 0,7 mól vízzel kristályosodik; op.: 237—240 C° (etanolból).

11. példa

4,0 g l,2,3,4,4a,5-hexahidro-9-klór-3-((3-hidroxi-etil)-7-fenil-pirazino[l,2-a][l,4]benzodiazepin-dihidroklorid.2,5 mól H₂O-t 8, g nátriumhidrid és 100 ml dimetilformamid elegyéhez adunk. Ezután 1,5 g metiljodidot adunk hozzá és a reakcióoldatot 4 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószer ledesztillálása után kapott nyersterméket II. aktivitású alumíniumoxidon kromatografáljuk és kloroformmal eluáljuk. 1,7 g l,2,3,4,4a,5-hexahidro-9-klór-3-(P-metoxi-etil)-7-fenil-pirazino[l,2-a][l,4]benzodiazepint kapunk. A termék dihidrokloridja alakjában 0,7 mól vízzel kristályosodik. Op.: 237—240 C°.

12. példa

10,0 g l,2,4,4a-tetrahidro-5-(2'-fluor-fenil)-5H-[l,4Joxazino[4,3-a][l,4]benzodiazepint 150 ml metilénkloridban 6,0 g N-bróm-szukcinimiddel 3,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. Szokásos feldolgozás után 4,0 g olajos l,2,4,4a-tetrahidro-9-bróm-7-(2'-fluor-fenil)-5H-[l,4]oxazino[4,3-a][l,4]benzodiazepint kapunk. IR_: 1610 cm^-1.

13. példa

100 mg l,2,4,4a-tetrahidro-9-klór-7-fenil-5H-[l,4]tia^Z|no[4,3-a][l,4]benzodiazepint tartalmazó kapszulák készítése. 1 kapszula összetétele a következő:

Hatóanyag 100mg

Laktóz _90mg

Aerosil 4

Talkum 4

Magnéziumsztearát 2mg gédanyagok keverékéből 100 mg hatóanyagtartalmú kapszulákat készítünk.

14. példa mg l,2,4,4a-tetrahidro-9-klór-7-fenil-5H-[l,4]oxazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin-maleinátot tartalmazó tabletták készítése.

1 tabletta összetétele a következő:
Hatóanyag	50 mg
Laktóz	60 mg
Kukoricakeményítő	30 mg
Primojel	4 mg
Zselatin	2 mg
Aerosil	2 mg
Magnéziumsztearát	2 mg

összsúly: 150 mg

A zselatinból vízzel 10%-os nyákot készítünk. A hatóanyagot, a laktózt, a kukoricakeményítőt és a Primojelt összekeverjük és a korábbiak szerint elkészített nyákkal 1,5 mm nyílású szitán keresztül granuláljuk. A granulátumot 40 C°-on szárítjuk, a szitán ismét átvisszük, az Aerosil 200-as és a magnéziumsztearáttal összekeverjük és tablettákká préseljük. A szerszám mérete: 9 mm. A többi (I) általános képletű hatóanyagból hasonlóképpen készíthetünk tablettákat.

15. példa mg l,2,3,4,4a,5-hexahidro-3,9-dimetil-7-fenil-pirazino[ 1,2-a][ 1,4]benzodiazepin-dihidroklorid .1,5 mól

H₂O-t tartalmazó drazsék készítése.

A 14. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan elkészített tablettákat ismert eljárással bevonattal látjuk el. A kész méhviasz segítségével fényesítjük.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás (I) általános képletű új anellált 7-fenil-l,4-benzodiazepin-származékok és savaddíciós sóik előállítására (mely képletben

X jelentése oxigénatom, kénatom vagy =NR általános képletű imino-csoport, ahol

R hidrogénatomot, a végállásban adott esetben fenilcsoportottal helyettesített 1—5 szénatomos alkilcsoportot — mely fenil-csoport adott esetben egy vagy két metoxi- vagy 3,4-metilén- vagy 3,4-etiléndioxi-csoporttal helyettesítve lehet — vagy a végállásban halogénatommal, hidroxil- vagy metoxi-csoporttal helyettesített 2—5 szénatomos alkil-csoportot vagy 3—5 szénatomos alkenil-csoportot jelent:

Rj,R₂, R₃, R₄ és R₅ azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidrogénatom, halogénatom, trifluormetil-, nitro-, alkil-, alkoxi- vagy alkiltio-csoport — mimellett az alkil-csoportok 1—4 szénatomot tartalmaznak — vagy két szomszédos csoport együtt metiléndioxi- vagy etiléndioxi-csoportot képez) azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R_p R₂, R₃, R₄és R₅ jelentése a fent megadott és Y és Z azonos vagy különböző leösszsúly: 200 mg

A hatóanyagot a segédanyagokkal összekeverjük és nagyságú kapszulákba töltjük. A hatóanyag és a se178256

d) 8-metil-l-(p-klór-etil)-2-klórmetil-5-fenil-2,3-dihidro-1 Η-1,4-benzodiazepi n;

e) 8-metil-l-({J-klór-etil)-2-klórrnetil-5-(2'-klór-fenil-2,3-dihidro-l Η-1,4-benzodiazepin;

f) 7-bróm-8-metil-l-(P-klór-etil)-2-klórmetil-5-(2'-klór- 5 -fenil)-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepin;

g) 7,8-dimetil-1 -( p-klór-etil)-2-klórmetil-5-fenil-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepin;

h) —m ) 1 -( p-klór-etil)-2-klórmctil-5-fenil-2,3-dihidro-

-lH-l,4-benzodiazepin, illetve 7-fluor-, 7-nitro-, 7,8- 10 -diklór- és 8-metoxi-származéka;

n) l-(p-klór-etil)-2-klórmetil-5-(2'-klór-fenil)-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepin.

így az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

-7-fenil-pirazino[l,2-a][l,4]benzodiazepin-dihidroklorid. 1 mól H₂0.1 mól etanolt kapunk. Kitermelés: 3 g.

A fenti eljárással analóg módon 7-klór-l-(β-klór-etil)-2-klórmetil-5-fenil-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepint β-metoxi-etilaminnal, 1,3-amino-propanollal, feniletilaminnal, izopentilaminnal és neopentilaminnal reagáltatva az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

Vegyület

a) l,2,3,4,4a,5-hexahidro-9-klór-3-metil-7-(2'klór-fenil)-pirazino[l,2-a][l,4]benzodiazepin

b) 1,2,3,4,4a, 5-hexahidro-9-klór-3-metil-7-(2'-metoxi-fenil)-pirazino[ 1,2-a][ 1,4]- benzodiazepin; IR: 1615 cm^-1 (C=N—) /

c) 1,2,3,4,4a,5-hexahidro-3,9-dimetil-7-fenil-pirazino[l ,2-aj[l ,4]benzodiazepin-dihidroklorid. 1,5 mól H₂O

d) l,2,3,4,4a,5- hexahidro-3,10-dimetil-7-fenil-pirazino[l ,2-a][ 1,4]benzodiazepin

e) l,2,3,4,4a,5-hexahidro-3,10-dimetil-7-(2'-klór-fenil)-pirazino[l ,2-a][ 1,4]benzodiazepin

f) 1,2,3,4,4a,5-hexahidro-9-bróm-3,10-di-metil-7-(2'-klór-fenil)-pirazino[l,2-a][l,4]benzodiazepin

g) l,2,3,4,4a,5-hexahidro-3,9,10-trimetil-7-fenil-pirazino[ 1,2-a][ 1,4]benzodiazepin

h) 1,2,3,4,4a,5-hexahidro-3-metil-7-fenil-pirazinofl ,2-a][ 1,4]benzodiazepin

i) 1,2,3,4,4a,5-hexahidro-9-fluor-3-metil-7-fenil-pirazino[ 1,2-a][ 1,4]benzodiazepin-dihidrokíorid.0,3 mól etanol

Op. C°

137—138 olaj
230—233

164—165

145—147

106—108

139—140

111—114

k) l,2,3,4,4a,5-hexahidro-9-nitro-3-metil-7-fenil-pirazino[l ,2-a][l ,4]benzodiazepin

l) 1,2,3,4,4a,5-hexahidro-9,10-diklór-3-metil-7-fenil-pirazino[l,2-a][l,4Jbenzodiazepin

m) l,2,3,4,4a,5-hexahidro-10-metoxi-3-metil-7-fenil-pirazino[l,2-a][l,4]benzodiazepin

n) l,2,3,4,4a,5-hexahidro-3-metil-7-(2'-klór· -fenil)-pirazino[l,2-a][l,4]benzodiazepin

200 (bomlás)

191—194

158—160

121—123

136—138

Vegyület l,2,3,4,4a,5-hexahidro-9-klór-3-( β-metoxi-etil)-7-fenil-pi razino[ 1,2-a][ 1,4]benzodiazepin-dihidroklorid.0,7 mól H₂O l,2,3,4,4a,5-hexahidro-9-klór-3-(Y-hidroxi-propil)-7-fenil-pirazino[l,2-a][l,4]benzodiazepin-dihidroklorid. 1 mól H₂O l,2,3,4,4a,5-hexahidro-9-klór-3-(fenil-etil)-7-fenil-pirazinof 1,2-a][ 1,4]benzodiazepin l,2,3,4,4a,5-hexahidro-9-klór-3-izopentil-7-fenil-pirazino[l,2-a][l,4]benzodiazepin-dihidroklorid 0,5 mól H₂0.1 mól etanol l,2,3,4,4a,5-hexahidro-9-klór-3-neopentil-7-fenil-pirazino[ 1,2-a][ 1,4]benzodiazepin-dihidroklorid

0,3 mól H₂0.1 mól etanol

8. példa

Op. C°

237—240

205 · (bomlás)

119-,121

240—245

215 (bomlás)

4,0 g l,2,3,4,4a,5-hexahidro-9-klór-3-^-hidroxi-etil)-7-fenil-pirazino[l ,2-a][l ,4]benzodiazepin-dihidroklorid.2,5 mól H₂O-t 15 ml tionilkloriddal 20 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. Az oldószert ledesztilláljuk, a bázist jéghűtés közben híg vizes nátriumhidroxid-oldattal felszabadítjuk és kloroformból izoláljuk. Izopropanolos átkristályosítás után 3,2 g l,2,3,4,4a,5-hexahidro-9-klór-3-(p-klór-etil)-7-fenil-pirazino-[ 1,2-a][ 1,4]benzodiazepin-dihidroklorid • 1,0 mól H₂O.0,6 mól izopropanolt kapunk. Op.: 220 C° (bomlás).

9. példa

5,5 g l,2,4,4a-tetrahidro-7-(2'-klór-fenil)-5H-[l,4Joxazino[4,3-a][l,4]benzodiazepint 45 ml ecetsavanhidridben oldunk és 35 C°-on részletekben 5,14 g réz(II)nitrát-trihidrátot adunk hozzá. A hőmérsékletet 1,5 órán át ezen az értéken tartjuk, majd a reakció-oldatot jégre öntjük. Ezután híg vizes nátriumhidroxid-oldattal és ammóniumhidroxid-oldattal elegyítjük, majd a reak^c,ó' terméket kloroformból izoláljuk. Ezután II. aktivitású alumíniumoxidon kromatografáljuk és metilénklorid-kloroform-eleggyel eluáljuk. Éteres átkristályosítás után 2,0 g kristályos l,2,4,4a-tetrahidro-9-nitro-7-(2 -klór-fenil)-5H-fl,4]oxazino[4,3-a][l,4]benzodiazepint (op.: 164—166 C°) és 1,2 g izomer l,2,4,4a-tetrahidro-1 l-nitro-7-(2'-klór-fenil)-5H-[l ,4jexazino[4,3-a][l,4]ben\ / zodiazepint (olaj) kapunk; IR 1595, 1615 cm ¹ ’ \ ⁷

C=N—).

/

7. példa
3,7 g 7-klór-l-([i-klór-ctil)-2-klórmetil-5-fenil-2,3-dihidro-lH-l,
4-benzodiazepirit 50 ml benzilaminban 60
5,5 órán át 120 C°-on melegítünk. A benzilamin feleslegét vákuumban ledesztilláljuk, a reakcióterméket híg nátriumhidroxid-oldattal elegyítjük és kloroformból izoláljuk. Etanolos átkristályosítás után 236—239 C°-on olvadó (bomlás) l,2,3,4,4a,5-hexahidro-9-klór-3-benzil- 65 . 178256 anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1978. augusztus

16.)

12. Az 1—12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás továbbfejlesztése gyógyászati készítmények, különösen ulcusellenes hatású gyógyászati készítmények előállítására azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet (mely képletben

X jelentése oxigénatom, kénatom vagy =NR általános képletű imino-csoport, ahol

R hidrogénatomot, a végállásban adott esetben fenilcsoporttal helyettesített 1—5 szénatomos alkilcsoportot — amely fenil-csoport adott esetben egy vagy két metoxi- vagy 3,4-metilén- vagy 3,4-etiléndioxi-csoporttal helyettesítve lehet — vagy a végállásban halogénatommal, hidroxil- vagy metoxicsoporttal helyettesített 2—-5 szénatomos alkilcsoportot vagy 3—5 szénatomos alkenil-csoportot jelent;

Rj, R₂, Rj, R₄és R₅ azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidrogénatom, halogénatom, trifluormetil-, nitro-, alkil-, alkoxi- vagy alkiltio-csoport — mimellett az alkil-csoportok 1—4 szénatomot tartalmaznak — vagy két szomszédos csoport együtt metiléndioxi- vagy etiléndioxi-csoportot képez) vagy gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóját mint hatóanyagot gyógyászatilag alkalmas iners hordozóanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1979. augusztus 10.)

13. Eljárás (I) általános képletű új anellált 7-fenil-l,4benzodiazepin-származékok és savaddiciós sóik előállítására (mely képletben

X jelentése oxigénatom, kénatom vagy =NR általános képletű imino-csoport, ahol

R hidrogénatomot, a végállásban adott esetben fenilcsoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkilcsoportot — mely fenil-csoport adott esetben egy vagy két metoxi- vagy 3,4-metilén- vagy 3,4-etiléndioxi-csoporttal helyettesítve lehet — vagy a végállásban halogénatommal, hidroxil- vagy metoxi-csoporttal helyettesített 2—4 szénatomos alkil-csoportot vagy 3—4 szénatomos alkenil-csoportot jelent; Rj, R₂. R₃, R₄ és R₅ azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidrogénatom, halogénatom, trifluormetil-, nitro-, alkil-, alkoxi- vagy alkiltio-csoport — mimellett az alkil-csoportok 1—4 szénatomot tartalmaznak — vagy két szomszédos csoport együtt metiléndioxi- vagy etiléndioxi-csoportot képez) azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R_p R₂, R₃, R₄ és R₅ jelentése a fent megadott és Y és Z azonos vagy különböző lehet és jelentésük reakcióképes csoport, előnyösen halogénatom, különösen előnyösen klór- vagy brómatom, vagy toluolszulfoniloxi-, benzolszulfoniloxi- vagy metánszulfoniloxi-csoport) valamely alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid-, alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonát, alkálifém- vagy alkáliföldfém-szulfid vagy egy NH₂—R általános képletű amino-vegyület (ahol R a fenti jelentésű) vagy a megfelelő alkálifémamid jelenlétében 60— 120 C°-os hőmérsékleten, adott esetben iners oldószerben ciklizálunk, majd kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyület 1,4-benzodiazepin-vázának fenil-gyűrűjére halogénatomot vagy nitro-csoportot viszünk be; kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű l,2,3,4,4a,5-hexahidro-7-fenil-pirazino[l,2-a][l,4]benzodiazepin-származék /NH-csoportját alkilezzük; kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű 1,2,3,4,4a-

5-hexahidro-3-(hidroxialkil)-7-fenil-pirazino[l,2-a][l,4Jbenzodiazepin hidroxialkil-csoportját metoxialkil- vagy halogénalkil-csoporttá alakítjuk; majd kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sójává alakítunk vagy sójából felszabadítunk. (Elsőbbsége: 1978. augusztus 16.)

14. A 13. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése gyógyászati készítmények, különösen ulcusellenes hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet (mely képletben

X jelentése oxigénatom, kénatom vagy =NR általános képletű imino-csoport, ahol

R hidrogénatomot, a végállásban adott esetben fenilcsoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkilcsoportot — mely fenil-csoport adott esetben egy vagy két metoxi- vagy 3,4-metilén- vagy 3,4-etiléndioxí-csoporttal helyettesítve lehet — vagy a végállásban halogénatommal, hidroxil- vagy metoxi-csoporttal helyettesített 2—4 szénatomos alkil-csoportot vagy 3—4 szénatomos alkenil-csoportot jelent;

Rj, R₂, Rj, R₄ és R₅ azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidrogénatom, halogénatom, trifluormetil-, nitro-, alkil-, alkoxi- vagy alkiltio-csoport — mimellett az alkil-csoportok 1—4 szénatomot tartalmaznak — vagy két szomszédos csoport együtt metiléndioxi- vagy etiléndioxi-csoportot képez) vagy gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóját mint hatóanyagot gyógyászatilag alkalmas iners hordozóanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1978. augusztus 16.)

Egy lap képletekkel

A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója

S3.38.66-* Alföldi Nyomda, Debrecen — Felelős vezető: Benkő István igazgató

178256 Nemzetközi osztá'vozás: C 07 D 487/04 C 07 D 498/04

C 07 D 513/04 (II)