DK162495B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive imidazooe1,5-aaaoe1,4aadiazepin-forbindelser eller farmaceutisk acceptable salte deraf - Google Patents

Description

DK 162495B

i

Patent nr. 157.615 angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte, terapeutisk aktive imidazo-[1,5-a][l,4]diazepin~forbindelser med den almene formel 5 R1 r2

yY

n_: ff y3 10 ''A. Y\ i hvilken A betyder —C=»N,R3, R2 og R3 hver for sig betyder 15 R6 hydrogen eller lavere alkyl, R6 betyder phenyl, eller halo-genphenyl, og (X betyder r4_CC ' vsv xw I i eiier J f

—\ —Y

25 hvor X er hydrogen eller chlor, og R4 betyder halogen, lavere alkyl, lavere alkylamino, lavere alkanoylamino, amino, hydroxy- lavere alkyl, lavere alkanoyl eller gruppen 30 r20~*O , kun R20 er hydrogen eller Cj-Cg-alkyl, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af disse forbindelser, og det ejendommelige ifølge hovedpatentet er, at man (a) dehydrogenerer en forbindelse med den almene formel 35

DK 162495 B

*γ^γ*2

N_I

r/ \/r3

5 fz| VII

i hvilken A, R1, R2, R3 og ^zjj^ har den ovenfor angivne 10 betydning, til en tilsvarende forbindelse med formlen I, eller (b) omdanner en 2,3-lavere alkylendioxysubstituent i benzogruppen til R4 i betydningen en lavere alkanoylsubstitu-ent, eller 15 (c) omdanner en lavere alkanoylsubstituent, som foreligger som R4-substituent i en imidazobenzodiazepin, til en hydroxy-lavere alkylsubstituent, eller (d) ringslutter en forbindelse med den almene formel

R\A

T_J

*'<X

r6-c—0 i hvilken R1· er C^-Cg-alkyl, R4· er chlor eller brom, og R61 er o-halogenphenyl eller 30 (e) underkaster en forbindelse med formlen I, hvori R4 betyder alkanoylamino, en mild hydrolyse til dannelse af en tilsvarende forbindelse med formlen I, hvor R4 betyder amino, eller (f) omdanner R4 i betydningen en lavere alkanoylaminosub-35 stituent til R4 i betydningen lavere alkylamino, eller (g) oxiderer en forbindelse med den almene formel

DK 162495 B

3 J« R2

TY

N_1 5 r/ \/r3 iz| vil* XA·^ 10 H .

I / Γ\ i hvilken A" betyder —C—N , og R1, R2, R3, R6 og ( z| L \

R6 H

15 har den for formlen VII angivne betydning, til en tilsvarende forbindelse med formlen I, eller (k) opløser en racemisk forbindelse i dens optiske enanti-omere, hvorpå man om ønsket (i) omdanner en forbindelse med formlen I til et farmaceu-20 tisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af terapeutisk aktive imidazo[l,5- a] [l,4]diazepin-forbindelser, som er en videreudvikling af fremgangsmåden ifølge patent nr. 157.615.

25 Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse er en analogifremgangsmåde til fremstilling af terapeutisk aktive, hidtil ukendte imidazo[l,5-a] [l,4]diazepin-forbindel-ser med den almene formel

GCX

35 i hvilken A betegner -C(R6)=N-, R1 betyder hydrogen, lavere alkyl, phenyl, mono - lavere alkylamino - lavere alkyl, dilavere alkylamino - lavere alkyl, pyridyl eller benzyl, R2 betyder gruppen -CONR12R13, i hvilken R^-2 betyder hydrogen, 4

DK 162495 B

betyder gruppen -CONR12R13, i hvilken R12 betyder hydrogen, lavere alkyl eller cycloalkyl med 3-7 cabonatomer, og R13 betyder hydrogen, lavere alkyl eller phenyl eller gruppen -(CH2)nNR14R15, i hvilken R14 og R15 hver for sig betyder 5 hydrogen eller lavere alkyl, og n er 0 til 4, eller R12 og R13 sammen danner en del af pyrrolidinring, R6 betyder phenyl eller halogenphenyl, og øc betegner gruppen 10

r4 -øeiie^f X

15 al b) hvor X betyder chlor, brom eller iod, og R4 betyder halogen eller nitro, eller farmaceutisk acceptable salte deraf.

I den foreliggende beskrivelse omfatter udtrykket "lavere alkyl" eller "alkyl" både lige og forgrende carbonhy-20 dridgrupper med 1-7 carbonatomer, fortrinsvis carbonhydrid-grupper med 1-4 carbonatomer, f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl og butyl.

Betegnelsen "halogen" omfatter alle fire former derfor, dvs. chlor, brom, fluor og iod.

25 Ved udtrykket "alkoxy" skal der forstås ligekædede eller forgrenede, mættede carbonhydridoxygrupper indeholdende fra 1 til 7 carbonatomer, fortrinsvis fra 1 til 4 carbonatomer, f.eks. methoxy, ethoxy og propoxy.

En foretrukken gruppe forbindelser er de forbindelser 30 med formlen I, hvori Θ: er en 8-chlorphenyl- eller en 8-chlorthieno[3,2f]-35 gruppe, R1 er hydrogen eller methyl, R2 er carboxamido eller dimethylcarboxamido, og R6 er 2'-fluor- eller 2 '-chlorphenyl.

Udtrykket "farmaceutisk acceptable salte" anvendes

DK 162495 S

5 i den foreliggende beskrivelse til at omfatte salte af såvel uorganiske som organiske, farmaceutisk acceptable syrer, f.eks. saltsyre, hydrogenbromidsyre, salpetersyre, svovlsyre, phosphorsyre, citronsyre, myresyre, maleinsyre, eddikesyre, 5 ravsyre, vinsyre, methansulfonsyre og para-toluensulfonsyre. Sådanne salte kan dannes forholdsvis let af enhver fagmand, når den kendte teknik og naturen af den forbindelse, der skal bringes på saltform, tages i betragtning.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig 10 ved, at man omsætter en forbindelse med den almene formel "Vy1101 " i hvilken R1, A og har <*en ovenfor angivne betydning, 20 og Y betyder lavere alkoxy eller chlor, med en aminoforbind-else med formlen HNR12R13, i hvilken R12 og R13 har den ovenfor angivne betydning, forudsat at når Y er lavere alkoxy, og R13 er gruppen -(CH2)nNR3-4R15, hvor n-0, betyder R·*·2 hydrogen, hvorpå man om ønsket opløser en racemisk forbindel-25 se med formlen I i dens optiske enantiomere og om ønsket omdanner en forbindelse med formlen I til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

De generelle reaktioner, der vist på i det følgende reaktionsskema A, illustrerer flere af de reaktioner, der 30 kan anvendes til fremstilling af udgangsforbindelserne med formlen XV. I reaktionsskemaet er R lavere alkyl, og A, R4 og R6 har den ovenfor angivne betydning. R11, R1'1 og R1,n har den i det følgende angivne betydning. Det er klart for en fagmand på området, at visse af substituenterne kan an-35 gribes under de efterfølgende reaktioner, men sådanne sårbare grupper kan modificeres før eller efter, at en sådan reaktion 6

DK 162495 B

de tilsvarende N-oxider (A=-C(R6)=N(-0) -), men enhver N-oxid-del, der er til stede i forbindelser med formlen IV, vil fjernes under omdannelsen VI -* VII.

DK 162495 B

7

Reaktionsskema A

nRch3 o CXX «> » CH,

N—NO

θ<*> 0^-0:-¾¾

1 A I

[fZ /„c^Jcoo,

W Λ-COOR

GkX w OCX w ^‘1" OH H ♦

i /n VC00R

V^COOR H

GCX m y yZ' w

- I nXcoor y γ-y COOR

tf - Y~y"

OCX »> CJGXW

X R1W H / X w X \^Νν/ε00Κ / (^(Λ^Λ.ν^ΟΟΟΗ GCa® ,.OCaw 8

DK 162495 B

Trin II -> III

Forbindelser med formlen III fremstilles ved nitro-sering af forbindelser med formlen II. En sådan nitrosering kan gennemføres med "in situ dannet" salpetersyrling. Reagen-5 ser, der kan anvendes, omfatter (1) alkalimetalnitritter, dvs. natriumnitritter, i nærværelse af organiske eller uorganiske syrer, dvs. iseddike og vandige eller ikke-vandige opløsningsmidler, (2) alkylnitritter, dvs. methylnitritter, i nærværelse af et indifferent opløsningsmiddel såsom en 10 alkohol, et chloreret carbonhydrid eller f.eks. dimethylformamid, og (3) en opløsning af nitrosylchlorid på gasform i et indifferent opløsningsmiddel og i nærværelse af en syreac-ceptor såsom pyridin. En sådan nitroseringsreaktion bør udføres ved omkring eller under stuetemperatur, dvs. i områ-15 det fra -20*C til 25°C. En aminogruppe eller en alkylamino-gruppe, der er til stede i molekylet, kan beskyttes under nitroseringsreaktionen, f.eks. ved hjælp af acylering. En sådan beskyttende gruppe kan fjernes på et bekvemt senere trin af reaktionsrækkefølgen.

20 Trin VIII -> IX

Forbindelser med formlen IX kan fremstilles ved omsætning af forbindelser med formlen VIII med dimorpholino-phosphinsyrechlorid. Omsætningen af forbindelser med formlen VIII med phosphoryleringsmidlet til dannelse af forbindelser 25 med formlen IX udføres ved behandling af forbindelserne med formlen VIII med en stærk base, der er tilstrækkelig stærk til at ionisere forbindelsen med formlen VIII til dannelse af den tilsvarende aion. Egnede baser omfatter alkalimetalal-koxider, såsom kalium-tert.butyloxid eller natriummethoxid, 30 samt alkalimetalhydrider, f.eks. natriumhydrid, og alkylli-thiumforbindelser, såsom n-butyllithium. Reaktionstemperaturen kan ligge fra 0 til 100°c, og reaktionen udføres fortrinsvis i et aprotisk polært indifferent opløsningsmiddel, dvs. et opløsningsmiddel, som ville opløseliggøre de tilstedevæ-35 rende salte af forbindelser med formlen VIII totalt eller i det mindste delvis. Foretrukne opløsningsmidler er ethere,

DK 162495 B

9 f.eks. tetrahydrofuran eller dioxan, eller tertiære amider såsom dimethylformamid.

Det er klart, at enhver aminogruppe eller substitueret aminogruppe bør være til stede på beskyttet form i 5 dette reaktionstrin, idet den beskyttende del kan fjernes senere på ethvert bekvemt trin, f.eks. efter dannelsen af forbindelsen med formlen XII.

Trin III eller IX -t IV

Forbindelser med formlen III eller formlen IX kan 10 kondenseres med den anion, der dannes ud fra en malonsyrees-ter med formlen

/OOR

* CH N\:oor 15 i hvilken R betegner en lavere alkylgruppe, til dannelse af forbindelser med formlen IV. Anionen frembringes ved deproto-nisering af malonsyreester med en egnet stærk base, f.eks. alkalimetal- eller jordalkalimetalalkoxider, -hydrider eller 20 -amider. Omsætningen af forbindelser med formlen III eller IX med malonsyreesteranionen udføres fortrinsvis i et opløsningsmiddel såsom et carbonhydrid, f.eks. benzen, toluen eller hexan, en ether, f.eks. dioxan, tetrahydrofuran eller diethylether, eller i dimethylformamid eller DMSO, ved en 25 temperatur i området fra under stuetemperatur til 150'C, fortrinsvis fra 0 til 100°C, og mest hensigtsmæssigt ved stuetemperatur.

Trin IV -» V

Forbindelser med formlen V fremstilles ved decarbo-30 xylering af forbindelser med formlen IV ved omsætning af forbindelsen med formlen IV med et alkalimetalhydroxid såsom NaOH eller KOH i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. en alkohol, en ether eller DMSO, ved en temperatur i området fra stuetemperatur til tilbagesvalingstemperatur, fortrinsvis 35 fra 60 til 100'C.

DK 162495 B

10

Trin V -4 VI

Forbindelser med formlen VI fremstilles ved nitro-sering af forbindelser med formlen V ved omsætning af sidstnævnte med salpetersyrling, der f.eks. dannes ud fra et 5 alkalimetalnitrit, et alkylnitrit eller nitrosylchlorid, ved omsætning med organisk eller uorganisk syre. Egnede opløsningsmidler til nitroseringsreaktionen omfatter ethere, alkoholer, vand og syrer, f.eks. eddikesyre, DMF, DMSO og chlorerede carbonhydrider. Reaktionen kan udføres omtrentlig 10 ved stuetemperatur, skønt en sådan temperatur ikke er kritisk.

Trin VI -> VII

Forbindelserne med formlen VII fremstilles ved reduktion af forbindelser med formlen VI, f.eks. med Raney-15 nikkel og hydrogen eller med zink og eddikesyre. Denne reduktion resulterer i en overvejende dannelse af forbindelser med formlen VII med samtidig bidannelse af små mængder af flere mulige isomere, dvs. forbindelser med formlerne 2° “OR NH, ΜΗ NH,

I jj-NH, \ C00R I \ COOR V \ COOR

/ \ JT\ /-{ (w&) Ove) ς®0) 2 5

Det skal bemærkes, at man ved det ovnævnte reduktionstrin vil reducere let angribelige grupper, såfremt sådanne er til stede, såsom R4, f.eks. en nitrogruppe i 7-stilling eller en CN-gruppe i 7-stilling. Disse grupper kan erstattes 30 ved i og for sig kendte metoder og som angivet i nærværende beskrivelse.

Trin VII -> XII

Forbindelser med formlen XII dannes derefter ved omsætning af forbindelser med formlen VII med en alkansyre-35 orthoester med formlen R1,C(0R)3, hvor R betyder lavere alkyl, og R1' betyder hydrogen eller lavere alkyl, eventuelt

DK 162495 B

11 i nærværelse af en syrekatalysator, f.eks. en organisk eller uorganisk syre, såsom p-toluensulfonsyre eller phosphorsyre, og ved stuetemperatu eller derover, dvs. ved fra 25 til 150eC, i hvilket tilfælde en ringslutning til forbindelsen 5 med formlen XII finder sted spontant.

Tekniske ækvivalenter til den ovennævnte ortho-ester omfatter ortho-amider, f.eks. dimethylacetalen af Ν,Ν-dimethylformamid, Ν,Ν,Ν'Ν' ,N",N"-hexamethylroethantriamin, nitriler, f.eks. acetonitril, og esterimidater, f.eks. CH3-10 C(=NH)-OC2H5.

Det er klart, at enhver tilstedeværende amino-eller alkylaminogruppe må beskyttes under denne reaktion.

Trin vil - XI

Forbindelserne med formlen XI kan fremstilles ved 15 acylering af forbindelser med formlen VII med en forbindelse med formlen RinC0X eller (R1MC0)20, hvor X betegner et halogenatom, og R1” betyder hydrogen, lavere alkyl, phenyl, pyridyl eller benzyl.

Opløsningsmidler til anvendelse ved dette proces-20 trin omfatter methylenchlorid, ethere og chlorerede carbonhy-drider, fortrinsvis i kombination med en syreacceptor såsom en organisk eller uorganisk base, f.eks. triethylamin, pyri-din eller et alkalimetalcarbonat. Reaktionen kan udføres over eller under stuetemperatur, men udføres fortrinsvis ved 25 stuetemperatur. Forbindelser med formlen XI er isomere af natur, dvs. at de kan udvise den ene eller den anden af de følgende stereokemiske strukturer: I»

NHCOR COOR

.·

(3a) (>bJ

Trin XI -» XII

35 Forbindelser med formlen XII kan også fremstilles ved dehydrogenering af forbindelser med formlen XI eller 12

DK 162495 B

isomere deraf med påfølgende ringslutning ved opvarmning. I dette reaktionstrin er betydningen af symbolet R1" i forbindelser med formlerne XI og XII begrænset til hydrogen, lavere alkyl, phenyl, pyridyl og benzyl. Dette reaktionstrin kan 5 udføres med eller uden opløsningsmiddel, f.eks. dimethyl formamid, ethylenglycol, hesamethylphosphorsyretriamid, og i et temperaturområde fra 100 til 300°C, fortrinsvis ved 150 til 250eC, f.eks. ved 200eC, med eller uden nærværelse af katalysatorer og vandbindende midler.

10 Trin IX -> X

Forbindelser med formlen X kan fremstilles ved en kondensationsreaktion mellem en forbindelse med formlen IX og den anion, der dannes ud fra en acylaminomalonsyreester med formlen

/COOR

15 θ / C-NHCOR1

'NiOOR

i hvilken R betegner lavere alkyl, og R1" betyder hydrogen, 20 lavere alkyl, phenyl, pyridyl eller benzyl, til dannelse af en forbindelse med formlen X. Anionen frembringes ved depor-tonisering af acylaminomalosyreesteren med en egnet stærk base, f.eks. et alkalimetal- eller jordalkalimetalalkoxid,-hydrid eller -amid. Omsætningen af forbindelser med formlen 25 IX med acylaminomalonsyreester-anionen udføres fortrinsvis i et opløsningsmiddel såsom et carbonhydrid, f.eks. benzen, toluen eller hexan, en ether, f.eks. dioxan, THF, diethyle-ther, DMF, DMSO, ved et temperaturområde fra under stuetemperatur til 150“C, fortrinsvis fra 0 til 100'C, navnlig ved 30 stuetemperatur.

Trin X -* XI

Forbindelser med formlen XI og isomere deraf dannes ved decarboxylering af forbindelser med formlen X med et alkalimetalalkoxid i et opløsningsmiddel såsom en ether, en 35 alkohol, DMSO eller DMF, ved over eller under stuetemperatur, fortrinsvis ved stuetemperatur. Forbindelser med formlerne 13

DK 162495 B

X og xi behøver ikke at blive isoleret, roen kan in situ omdannes til forbindelser med formlen XII.

Trin VII XIII

Forbindelser med formlen XIII dannes ved omsætning 5 af forbindelser med formlen XII med et aldehyd med formlen R1'''cho, hvor R1''' har samme betydning som R1 i formlen I eller halogen-lavere alkyl, men enhver aminogruppe eller substitueret aminogruppe og fortrinsvis enhver RCO-gruppe bør være til stede på beskyttet form. Den bekyttende del 10 kan fjernes senere, f.eks. efter dannelsen af forbindelsen med formlen XII. Opløsningsmidler, der er egnede til dette reaktionstrin, er carbonhydrider såsom benzen, alkoholer, ethere, chlorerede carbonhydrider, DMF og DMSO, med eller uden nærværelse af vandbindende midler, f.eks. molekylsigter, 15 ved over eller under stuetemperatur, fortrinsvis fra stuetemperatur til opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur.

Trin XIII XII

Forbindelser med formlen XIII kan omdannes til forbindelserne med formlen XII ved oxidation in situ med 20 oxidationsmidler såsom mangandioxid, luft og oxygen.

Som angivet ovenfor kan en slutforbindelse med formlen XII, i hvilken R4 betyder amino, omdannes til en tilsvarende forbindelse, hvor R4 betegner nitro eller cyano, via en Sandmeyer-reaktion som omhandlet i denne beskrivelse.

25 En anden metode til fremstilling af forbindelser med formlen XII, i hvilken R4 betyder nitro, består i fremstilling af en tilsvarende forbindelse med formlen VII. Den sidstnævnte forbindelse kan fremstilles ved omsætning af en tilsvarende forbindelse med formlen IX med en beskyttet 30 aminomalonsyreester med formlen

/COOR

Θ /

C-NHZ

\cOOR' 35 hvilken R betyder lavere alkyl, og z betyder benzyloxycar- 14

DK 162495 B

bonyl, idet man omdanner forbindelsen med formlen X, hvori R' betyder benzyloxy, og R4 betyder nitro, der således fremkommer, til en tilsvarende forbindelse med formlen XI som beskrevet ovenfor i forbindelse med trinet X -i XI og under-5 kaster den således fremkomne forbindelse en behandling med hydrogenbromid i iseddike, hvorved der fås en forbindelse med formlen VII, i hvilken R4 betegner nitro. Mellemprodukterne med formlen X og XI behøver ikke at blive isoleret. Forbindelsen med formlen VII, der fås på denne måde, omdannes 10 derpå videre til slutproduktet med formlen XII via reaktionstrinene VII -» XIII og XIII -» XII som beskrevet ovenfor.

Trin XII -> XVIII

Forbindelser med formlen XVIII dannes ved hydrolyse for forbindelser med formlen XII til de tilsvarende syrer, 15 fortrinsvis med alkalimetalhydroxider såsom NaOH eller KOH. Denne hydrolyse udføres bekvemt i et indifferent opløsningsmiddel. Egnede opløsningsmidler er alkoholer, f.eks. methanol og ethanol, ethere, f.eks. dioxan og tetrahydrofuran, samt dimethylformamid, i kombination med vand. Det foretrækkes 20 at udføre dette reaktionstrin ved en temperatur mellem stuetemperatur og reaktionsblandingens kogepunkt.

Forbindelsen med formlen XVIII kan omdannes til det tilsvarende syrechlorid, dvs. en forbindelse med formlen XV, hvor Y er chlor, f.eks. med phosphorpentachlorid.

25 Forbindelser med formlen I kan fremstilles ved henholdsvis aminolyse og hydrazdinolyse af forbindelser med formlen XV med en forbindelse med formlen HG, hvor G er Rl2 —N , hvor R12 og R13 har den ovenfor angivne betyd- 30 R13 ning.

Omsætningen af en forbindelse med formlen XV, hvor Y er lavere alkoxy, med en forbindelse med formlen HG, hvor G er gruppen -NR12R13, hvor R13 er hydrogen, og R12 er 35 som ovenfor angivet, udføres hensigtsmæssigt i et indifferent opløsningsmiddel eller i fravær af et opløsningsmiddel. Egnede opløsningsmidler er carbonhydrider, f.eks. hexan,

DK 162495 B

15 toluen, ethere, f.eks. tetrahydrofuran, alkoholer, f.eks. methanol eller ethanol, dimethylformamid, dimethylsulfoxid og hexaraethylphosphorsyretriamid. Det foretrækkes at udføre dette reaktionstrin ved en temperatur mellem ca. 50° C og 5 ca. 200"C, især ved en temperatur mellem 100°C og ca. 150'C, idet der anvendes atmosfæretryk eller et tryk over atmosfæretryk.

Omsætningen af en forbindelse med formlen xv, hvor Y er chlor, med en forbindelse med formlen HG udføres 10 bekvemt i et indifferent opløsningsmiddel. Egnede opløsningsmidler er cabonhydrider, f.eks. hexan og toluen, ethere, f.eks. tetrahydrofuran, chlorerede carbonhydrider, f.eks. methylenchlorid eller chlorbenzen. Det foretrækkes at udføre denne reaktion ved en temperatur mellem ca. -20*C og reakti-15 onsblandingens kogepunkt, fortrinsvis ved en temperatur mellem ca. 0 og ca. 50°c.

Det er klart, at en hydroxyalkyl-substituent må beskyttes under dette reaktionstrin.

Omsætningen af en forbindelse med formlen XV, 20 hvori Y betyder lavere alkoxy, med en forbindelse med formlen HG, hvor G er gruppen ^^R3-4 -N(R12)N , hvor R12, R14 og R15 \r15 har den ovenfor angivne betydning, udføres bekvemt i et 25 indifferent oplsøningsmiddel. Egnede opløsningsmidler er carbonhydrider, f.eks. hexan eller toluen, ethere, f.eks.

tetrahydrofuran, og alkoholer, såsom methanol og ethanol.

Reaktionen udføres fortrinsvis ved en temperatur mellem ca.

50 og ca. 150*C, navnlig mellem ca. 80 og ca. 100’C. De 30 samme begrænsninger med hensyn til substituenter, der må påregnes at blive påvirket under dette reaktionstrin, bør iagttages som angivet for reaktionen med en forbindelse HG, hvor G betegner gruppen /R12

-N

35 nR13

Forbindelser med formlen I og deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte er nyttige muskelafslappende midler, sedativer og antikonvulsive midler, og mange er 16

DK 162495 B

specielt nyttige, når de anvendes i ntravenøse og intramusku-lære præparater på grund af syreadditionssaltenes opløselighed i vandig opløsning.

Den farmakologiske aktivitet af nogle repræsenta-5 tive forbindelser fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse er blevet bestemt ved standardforsøg. De forbindelser, der blev anvendt ved disse forsøg, var følgende: 8-Chlor-6- (2-chlorphenyl) -1 -methyl - 4 H-imidaz o- [l,5-a][l,4] benzodiazepin-3 -10 carboxamid (Forbindelse A), 8-Chlor-6- (2-chlorphenyl) -l-methyl-4H-imidazo-[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3- carboxylsyre, 2,2-dimethylhydrazid (Forbindelse B) og 15 8-Chlor-N,N-diethyl-6- (2-f luorphenyl) -1-methyl-4H-imidazo- [1,5-a][1,4]benzodia- zepin-3-carboxamid (Forbindelse C).

De resultater, der blev opnået ved forsøg på den 20 hældende plade, fodchock-testen og forsøget med den ikke-anæstetiserede kat, idet der blev anvendt de ovenfor nævnte forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen, er angivet i den følgende tabel:

Fodchok 100% 25 Forbind- Hældende plade blokerende Ikke-anæstetise- else PD 50_ dosis_ ret kat MED_ A 3 mg/kg p.o. 0,5 mg/kg p.o.

B 5 mg/kg p.o. 0,5 mg/kg p.o. 0,5 mg/kg p.o.

30 C 24,5 mg/kg p.o. 1 mg/kg p.o. 2,5 mg/kg p.o.

De hidtil ukendte forbindelser med formlen I og deres syreadditionssalte kan ifølge opfindelsen inkorporeres i farmaceutiske dosispræparater indeholdende fra ca. 0,1 til 35 ca. 40 mg, fortrinsvis 1-40 mg, idet dosis reguleres efter art og individuelle krav. De hidtil ukendte forbindelser med foralen I samt deres farmaceutisk acceptable salte kan indgives internt, f.eks. parenteralt eller enteralt, i konventionelle farmaceutiske dosisforaer. Eksempelvis kan de 40 inkorporeres i konventionelle flydende eller faste bærestof-

DK 162495 B

17 fer, såsom vand, gelatine, sitvelse, magnesiumstearat, talk, vegatabliske olier eller lignende til fremstilling af tabletter, eliksirer, kapsler, opløsninger, emulsioner og lignende i overensstemmelse med accepteret farmaceutisk praksis.

5

Eksempel 1 0,74 g (2 mmol) methyl-8-chlor-l-methyl-6-phenyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxylat opvarmes i 30 ml methanolisk ammoniak ved 120*0 i 18 timer i en lukket 10 beholder. Opløsningsmidlet inddampes, og remanensen omkrystalliseres fra en blanding af methylenchlorid og ethanol, hvorved der fås 8-chlor-l-methyl-6-phenyl-4H-imidazo[l,5- a][l,4]benzodiazepin-3-carboxamid i form af farveløse krystaller med smp. 335 til 340*0.

15 Udgangsmaterialet kan fremstilles som følger: 26 g (0,232 mmol) kalium-tert.butoxid sættes til en blanding af 300 ml dimethylformamid og 50 ml (0,44 mol) dimethylmalonat. Efter omrøring under nitrogen i 10 min. tilsættes der en opløsning af 66 g (0,209 mol) 7-chlor-2-20 (N-nitrosomethylamino) -5-phenyl-3H-l, 4-benzodiazepin-4-oxid i 100 ml dimethylformamid i løbet af 10 min. Blandingen opvarmes derpå langsomt på dampbad og holdes ved 65* C i 10 min. Efter afkøling til stuetemperatur tilsættes der 40 ml iseddike efterfulgt af 1 liter vand i løbet af 30 min. under 25 skrabning fra tid til anden. De fældede krystaller opsamles, vaskes med vand og opløses i methylenchlorid. Opløsningen tørres over natriumsulfat og koncentreres til et ringe rumfang. Produktet krystalliseres ved tilsætning af hexan, hvorved der fås 7-chlor-l,3-dihydro-2-(dimethoxymalonyliden)-30 5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-4-oxid med smp. 188 til 190*C.

En analytisk prøve omkrystalliseres fra en blanding af methylenchlorid og hexan og har smp. 194 til 195"C.

A) En blanding af 40,8 g (0,1 mol) 7-chlor-l,3-dihy-dro-2-(dimethoxymalonyliden) -5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepin-35 4-oxid, 250 ml methanol, 250 ml tetrahydrofuran og 1 teskefuld Raney-nikkel hydrogeneres ved atmosfæretryk i 5 timer.

IS

DK 162495 B

Katalysatoren fjernes ved filtrering, og filtratet inddampes.

Ved krystallisation af remanensen fra en blanding af methy-lenchlorid og 2-propanol fås der 7-chlor-l, 3-dihydro-2-(dime-thoxymalonyliden) -5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin i form af 5 farveløse krystaller med smp. 160 til 163°C. Til analyse omkrystalliseres forbindelsen fra 2-propanol og har smp.

165 til 166°C.

En anden modifikation af krystallerne med smp. 138 til 140°C fås i nogle tilfælde.

10 B) 4 ml phosphortrichlorid sættes til en opløsning af 4 g (0,01 mol) 7-chlor-l,3-dihydro-2-(dimethoxymalonyli-den)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-4-oxid i 100 ml methylen-chlorid. Efter henstand ved stuetemperatur natten over vaskes opløsningen med 10% vandig natriumcarbonatopløsning. Methy-15 lenchloridlaget tørres og inddampes, og krystallisation af remanensen fra 2-propanol og omkrystallisation fra en blanding af methylenchlorid og 2-propanol giver 7-chlor-l,3-dihydro-2- (dimethoxymalonyliden) -5-phenyl-2H-l, 4-benzodiaze-pin med smp. 165 yil 166°C.

20 En blanding af 115 g (0,3 mol) 7-chlor-l,3-dihydro- 2-(dimethoxymalonyliden)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin, 1,5 liter methanol og 14,4 g (0,36 mol) natriumhydroxid opvarmes til tilbagesvaling i 5 timer under nitrogenatmosfære. Den kolde reaktionsblanding fortyndes gradvis med 2,5 25 liter vand under isafkøling. De fældede krystaller opsamles, vaskes med vand og tørres i vakuum ved 60°C, hvorved der fås 7-chlor-l, 3-dihydro-2-(methoxycarbonylmethylen) -5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin i form af et grålig hvidt produkt med smp. 167—170°C. En analytisk prøve omkrystalliseres fra 30 ether og udviser smp. 171 til 173"C.

2,8 g (0,04 mol) natriumnitrit sættes til en opløsning af 8 g (0,025 mol) 7-chlor-l,3-dihydro-2-(methoxycarbonylmethylen) -5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin i 100 ml iseddike. Blandingen omrøres under nitrogen i 10 min. Produktet begynd-35 er at udkrystallisere efter nogle få min. Efter fortynding med 100 ml vand opsamles det fældede produkt, vaskes med 19

DK 162495 B

vand, tørres og omkrystalliseres fra en blanding af tetrahy-drofuran og methanol, hvorved der fås 7-chlor-a-hydroxyimino- 5-phenyl-3H-l, 4-benzodiazepin-2-eddikesyremethylester i form af gule krystaller med smp. 235 til 237'C under sønder-5 deling.

3,6 g (0,01 mol) 7~chlor-a-hydroxyimino-5-phenyl-3H- l,4-benzodiazepin-2-eddikesyremethylester opløses i en blanding af 200 ml tetrahydrofuran og 100 ml methanol ved opvarmning. Der tilsættes 1 teskefuld Raney-nikkel, og blandingen 10 hydrogeneres ved atmosfæretryk, indtil hydrogenoptagelsen tager af (1 time og lo min.). Katalysatoren fjernes ved filtrering, og filtratet inddampes, mod slutningen azeotro-pisk med toluen. Remanensen opløses i 20 ml methanol. Efter tilsætning af 3 ml triethylorthoacetat og 0,3 ml ethanolisk 15 hydrogenchlorid (5%) opvarmes opløsningen til tilbagesvaling i 5 min. Den remanens, der efterlades efter inddampning, fordeles mellem methylenchlorid og mættet vandig natriumbi-carbonatopløsning. Den organiske fase skilles fra, tørres og inddampes. Ved krystallisation af remanensen fra ether 20 fås der methyl-8-chlor-l-methyl-6-phenyl-4H-imidazo[l,5- a][l,4]benzodiazepin-3-carboxylat, der efter omkrystallisati-on fra en blanding af methylenchlorid, ether og hexan har smp. 254 til 256°C.

25 Eksempel 2

En blanding af 0,74 g (2 mmol) methyl-8-chlor-l-me-thyl-6-phenyl-4H-imidazo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-carbo-xylat og 20 ml ethanol indeholdende 25% methylamin opvarmes til 120*C i 18 timer i en lukket beholder. Opløsningsmidlet 30 afdampes, og remanensen krystalliseres fra en blanding af methylenchlorid og ethanol, hvorved der fås 8-chlor-l-methyl- 6-phenyl-4H-imidazo [ 1,5-a ] [ 1,4 ] benzodiazepin-3N-methyl-carbo-xamid med smp. 260-263°C. En analytisk prøve omkrystalliseres fra en blanding af tetrahydrofuran og ethanol.

35 20

DK 162495 B

Eksempel 3

En blanding af 7,7 g methyl-8-chlor-6-(2-fluorphenyl)- 1-methy 1-4H-imidazo [ 1,5-a] [ 1,4 ] benzodiazepin-3-carboxylat, 100 ml isobutanol og 20 ml hydrazin opvarmes til tilbagesva-5 ling i 1 time. Det rå produkt, der fås efter inddampning, chromatograferes over 250 g silicagel under anvendelse af 5% ethanol i methylenchlorid. De rene fraktioner slås sammen og inddampes. Ved krystallisation af remanensen fra en blanding af methylenchlorid og ether fås der 8-chlor-6-(2-fluor-10 phenyl) -l-methyl-4H-imidazo [ 1,5-a ] [ 1,4 ] benzodiazepin-3-carboxyl syre-hydra z id i form af farveløse krystaller med smp.

235 til 237°C.

Udgangsmaterialet ken fremstilles som følger:

En opløsning af 200 g (0,695 mol) 7-chlor-l,3-dihydro-15 5-(2-fluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on i 2 liter tetra- hydrofuran og 250 ml benzen mættes med methylamin under afkøling i et isbad. En opløsning af 190 g (1 mol) titante-trachlorid i 250 ml benzen tilsættes gennem en dråbetragt i løbet af 15 min. Efter tilsætningen omrøres blandingen og 20 tilbagesvales i 3 timer. Der sættes langsomt 600 ml vand til den afkølede reaktionsblanding. Det uorganiske materiale skilles fra ved filtrering og vaskes grundigt med tetrahydro-furan. Det vandige lag skilles fra, og den organiske fase tørres over natriumsulfat og inddampes. Den krystallinske 25 remanens af 7-chlor-5-(2-fluorphenyl)-2-methylamino-3H-l,4-benzodiazepin opsamles og har smp. 204 til 206“C. En analytisk prøve omkrystalliseres fra en blanding af methylenchlorid og ethanol og har smp. 204 til 206eC.

A) 8,63 g natriumnitrit (0,125 mol) sættes i tre 30 portioner over et tidsrum på 15 min. til en opløsning af 30,15 g (0,1 mol) 7-chlor-5-(2-fluorphenyl)-2-methylamino-3H-l,4-benzodiazepin i 150 ml iseddike. Efter omrøring i 1 time ved stuetemperatur fortyndes reaktionsblandingen med vand og ekstraheres med methylenchlorid. Ekstrakterne vaskes 35 med mættet natriumbicarbonatopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes, til slut azeotropisk med toluen, hvorved 21

DK 762495 B

der fås 29 g rå 7-chlor-5-(2-fluorphenyl) -2-(N-nitrosomethyl-araino)-3H-1,4-benzodiazepin i form af en gul olie.

B) 27,6 g natriumnitrit (0,4 mol) sættes i portioner i løbet af 30 min. til en opløsning af 90,45 g (0,3 mol) 7-5 chlor-5- (2-fluorphenyl)-2-methylamino-3H-l,4-benzodiazepin i 400 ml iseddike. Efter fuldstændig tilsætning omrøres blandingen ved stuetemperatur i 1 time og fortyndes med 1 liter vand og ekstraheres med methylenchlorid. Ekstrakterne vaskes to gange med vand og derpå med 10%’s vandig natrium-10 carbonatopløsning. Opløsningen tørres og inddampes, hvorved der fås rå 7-chlor-5-(2-fluorphenyl)-2-(N-nitrosomethylami-no)-3H-1,4-benzodiazepin i form af en gul olie.

Dette materiale opløses i 300 ml dimethylformamid og sættes til en blanding af 150 ml dimethylmalonat, 40,4 g 15 kalium-tert. butoxid og 500 ml dimethyl formamid, der er blevet omrørt ved stuetemperatur i 10 min. Reaktionsblandingen omrøres under nitrogen natten over ved stuetemperatur, symes ved tilsætning af 50 ml iseddike, fortyndes med vand og vandig natriumcarbonatopløsning, tørres over natriumsulfat 20 og inddampes. Ved krystallisation af remanensen fra ethanol fås der 7-chlor-l,3-dihydro-2-(dimethoxymalonyliden)-5-(2-fluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin som farveløse krystaller med smp. 170 til 172‘C. Til analyse omkrystalliseres produktet fra en blanding af methylenchlorid og ethanol, og smelte-25 punktet er herved uændret.

En blanding af 20 g (0,05 mol) 7-chlor-l,3-dihydro- 2-(dimethoxymalonyliden)-5-(2-fluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin, 400 ml methanol og 3,3 g (0,059 mol) kaliumhydroxid opvarmes til tilbagesvaling under nitrogen i 5 timer. Efter 30 afdampning af hovedparten af opløsningsmidlet fortyndes remanensen gradvis med vand, og de fældede krystaller opsamles, vaskes med vand og tørres, hvorved der efterlades 7-chlor-1,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2-(dimethoxycarbonylme-thylen)-2H-l,4-benzodiazepin med smp. 158 til 160eC.

35 Til analyse omkrystalliseres forbindelsen fra en blanding af methylenchlorid og hexan, og smp. er herefter 22

DK 162495 B

161 til 162 eC.

8,8 g natriumnitrit (0,125 mol) sættes til en opløsning af 28 g (0,08 mol) 7-chlor-l,3-dihydro-5-(2-fluorphe-nyl) -2- (methoxycarbonylmethylen) -2H-1,4-benzodiazepin i 250 5 ml iseddike. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 10 min. og fortyndes derpå med 250 ml vand. Det krystallinske produkt skilles fra ved filtrering, vaskes med vand, methanol og ether og tørres, hvorved der fås 7-chlor-5-(2-fluorphe-nyl) -a-hydroxyimino-3H-l, 4-benzodiazepin-2-eddikesyremethyl-10 ester i form af gule krystaller med smp. 238 til 241°C under sønderdeling.

11,25 g (0,03 mol) 7-chlor-5-(2-fluorphenyl)-a-hydro-xyimino-3H-l, 4-benzodiazepin-2-eddikesyremethylester hydrogeneres ved atmosfæretryk med Raney-nikkel i en blanding af 15 750 ml tetrahydrofuran og 500 ml methanol. Nikkelet skilles fra ved filtrering, og filtratet inddampes. Remanensen opløses i 100 ml methanol, og der tilsættes 11 ml triethylor-thoacetat og 5 ml ethanolisk hydrogenchlorid (5%). Blandingen opvarmes til tilbagesvaling i 10 min., inddampes, og remanen-20 sen fordeles mellem methylenchlorid og vandig natriumbicarbo-natopløsning. Methyl enchl or idopløsningen tørres og inddampes, og remanensen chromatograferes over 300 g silicagel under anvendelse af en blanding af methylenchlorid og ethylacetat i rumfangsforholdet 1:3. De rene fraktioner kombineres og 25 inddampes og krystalliseres fra ether, hvorved der fås me-thyl-8-chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5- a][l,4]benzodiazepin-3-carboxylat med smp. 162 til 164°C.

En analytisk prøve omkrystalliseres fra en blanding af ethylacetat og hexan.

30

Eksempel 4 4 ml pyrrolidin sættes til en opløsning af syrechlorid fremstillet ud fra 1,85 g 8-chlor-6-( 2-fluorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxylsyre og 1,25 35 g phosphorpentachlorid i 250 ml methylenchlorid. Dernæst tilsættes der 100 ml af en 10%'s vandig natriumcarbonatopløs-

DK 162495 B

23 ning, og tofaseblandingen omrøres ved stuetemperatur i 1 time. Den organiske fase skilles fra, tørres og inddampes.

Ved krystallisation af remanensen fra en blanding af 2-propa-nol og ether fås der l-[8~chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-5 4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-oyl]pyrrolidin i form af et farveløst produkt med smp. 220 til 221"C efter omkrystallisation fra en blanding af ethylacetat og hexan.

Udgangsmaterialet kan fremstilles som følger:

En blanding af 7,7 g (0,02 mol) methyl-8-chlor-6-(2-10 fluorphenyl) -l-methyl-4H-imidazo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin- 3-carboxylat, 2,24 g (0,04 mol) kaliumhydroxid, 200 ml methanol og 6 ml vand opvarmes til tilbagesvaling i 3¾ time. Opløsningsmidlet inddampes delvis, og remanensen gøres sur med iseddike og fortyndes med vand, medens den er varm. De 15 udfældede krystaller opsamles efter afkøling i en blanding af is og vand og tørres, hvorved der fås 8-chlor-6-(2-fluor-phenyl) -l-methyl-4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-3-carboxyl syre. Til analyse omkrystalliseres forbindelsen fra en blanding af methlenchlorid, methanol og ethylacetat, og den 20 har herefter smp. 271 til 274“C under sønderdeling.

Eksempel 5 10 ml 2,2-dimethylhydrazin sættes til en opløsning af syrechlorid fremstillet som beksrevet i eksempel 24 ud fra 25 1,85 g 8-chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5- a] [l,4]benzodiazepin-3-carboxylsyre og 1,25 g phosphorpenta-chlorid i 250 ml methylenchlorid. Efter tilsætning af 100 ml 10%'s vandig natriumcarbonatopløsning omrøres blandingen i 30 min. ved stuetemperatur. Det organiske lag skilles 30 fra, tørres og inddampes. Ved krystallisation af remanensen fra en blanding af ether og ethanol får der 8-chlor-6-(2-fluorphenyl) -l-methyl-4H-imidazo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin- 3-carboxylsyre, 2,2-dimethylhydrazid i form af et farveløst produkt. En analytisk prøve renses ved chromatografering 35 over den 30-dobbelte mængde silicagel, idet der anvendes 10% (rumfang pr. rumfang) ethanol i methylenchlorid. Forbind- 24

DK 162495 B

elsen krystalliseres fra en blanding af methylenchlorid, ethylacetat og hexan og har smp. 238 til 240"C.

Eksempel 6 1,25 g (0,006 mol) phosphorpentachlorid sættes til 5 en suspension af 1,85 g (0,005 mol) 8-chlor-6-(2-fluorphe-nyl) -l-methyl-4H-imidazo [ l, 5-a] [1,4] benzodiazepin-3-carboxyl-syre i 250 ml methylenchlorid. Efter omrøring i 30 min. i et isbad tilsættes der 15 ml diethylamin, efterfulgt af 100 ml 10%·s vandig natriumcarbonatopløsning. Tofasesystemet 10 omrøres i 30 min. ved stuetemperatur. Det organiske lag skilles fra, tørres over natriumsulfat og inddampes. Ved krystallisation af remanensen fra en blanding af methylen-chlorid og ether fås der 8-chlor-N,N-diethyl-6-(2-fluor-phenyl) -l-methyl-4H-imidazo[l,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-car-15 boxamid med smp. 182 til 188°C. En analytisk prøve omkrystalliseres fra en blanding af ethylacetat og hexan og har smp.

183 til 185°C.

Eksempel 7 20 5 ml 2-(dimethylamino)-ethylamin sættes til en opløs ning af syrechlorid fremstillet som beskrevet i eksempel 6 ud fra 1,85 g (5 mmol) 8-chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-carboxylsyre og 1,25 g phosphorpentachlorid i 250 ml methyl enchlorid. Efter til-25 sætning af 100 ml 10%'s vandig natriumcarbonatopløsning omrøres blandingen i 30 min. ved stuetemperatur. Methylen-chloridlaget skilles fra, tørres og inddampes. Ved krystallisation af remanensen fra en blanding af 2-propanol og ether fås der 8-chlor-N- (2-dimethylaminoethyl )-6-(2-fluorphenyl) -30 l-methyl-4H-imidazo[l, 5-a] [ 1,4]benzodiazepin-3-carboxamid med smp. 209 til 211°C. En analytisk prøve omkrystalliseres fra en blanding af ethylacetat og hexan og har smp. 210 til 213‘C.

35 Eksempel 8 20 ml (25%) methanolisk ammoniak· sættes til en opløs-

DK 162495 B

25 ning af syrechlorid fremstillet som beskrevet i eksempel 6 ud fra 1,85 g 8-chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H~imida-zo[l,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxylsyre og 1,25 g phos-phorpentachlorid i 250 ml methylenchlorid. Efter omrøring i 5 10 min. tilsættes der 50 ml 10%'s vandig natriumcarbonatop- løsning, og omrøringen fortsættes i l time ved stuetemperatur. Methlenchloridlaget skilles fra, tørres og inddampes. Remanensen opløses i en blanding af methylenchlorid og ethanol, og opløsningen filtreres over et lag af silicagel, 10 hvorpå filtratet inddampes. Ved krystallisation af remanensen fra ethanol fås der 8-chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxamid i form af farveløse krystaller. En analytisk prøve omkrystalliseres fra en blanding af ethanol og tetrahydrofuran og har smp.

15 300 til 305*C.

Eks.emp_gl._2 4 ml dimethylamin sættes til en opløsning af syrechlo-ridet fremstillet som beskrevet i eksempel 6 ud fra 1,85 g 20 (0,005 mol) 8-chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imida- zo[l,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxylsyre og 1,25 g (0,006 mol) phosphorpentachlorid i 250 ml methylenchlorid. Efter omrøring ved stuetemperatur i 1 time vaskes reaktionsblandingen med 10%'s vandig natriumcarbonatopløsning, tørres og 25 inddampes. Remanensen renses ved chromatografering over 40 g silicagel under anvendelse af 5% (rumfang pr. rumfang) ethanol i methylenchlorid. Ved krystallisation af de kombinerede rene fraktioner fra en blanding af ether og hexan fås der 8-chlor-6-(2-fluorphenyl)-l,N,N-trimethyl-4H-imida-30 zo[l,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxamid i form af farveløse krystaller med smp. 177 til 179°C. Der iagtages også en lavere smeltende modifikation med smp. 158 til 160eC.

Eksempel 10 35 En opløsning af 1,0 g (2,31 mmol) 8-chlor-6-(2-fluor- phenyl) -l-phenyl-4H-imidazo [ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-3-carbo- 26

DK 162495 B

xylsyre i 5 ml thionylchlorid tilbagesvales i h time og sættes dernæst forsigtigt og dråbevis til 70 ml kold, 40%'s vandig dimethylamin. Det brune, faste stof opsamles, vaskes med vand, tørres og chromatograferes på silicagel under 5 anvendelse af ethylacetat som elueringsmiddel, hvorved der fås N,N-dimethyl-[8-chlor-6-(2-fluorphenyl) -l-phenyl-4H-imidazo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin]-3-carboxamid i form af et brunt skum. Tre ganges omkrystallisation fra en blanding af acetone og vand giver en analytisk prøve med smp. 221 til 10 223 eC.

Udgangsmaterialet kan fremstilles som følger:

En opløsning af 3,75 g (0,01 mol) 7-chlor-5-(2-fluor-phenyl) -a-hydroxyimino-3H-l, 4-benzodiazepin-2-eddikesyreme-thylester i 300 ml tetrahydrofuran og 200 ml methanol hydro-15 generes ved atmosfæretryk i 1¾ time i nærværelse af 1 teskefuld Raney-nikkel. Katalysatoren skilles fra ved filtrering over celit, og filtratet inddampes under formindsket tryk, til slut azeotropisk med toluen. Remanensen opløses i 20 ml pyridin og behandles med 4 ml bezoylchlorid. Efter henstand 20 ved stuetemperatur i 15 min. fordeles reaktionsblandingen med methyl enchl or id og 1 N natriumhydroxidopløsning. Det organiske lag tørres og inddampes til slut azeotropisk med toluen. Ved krystallisation af remanensen fra ether fås der 2- [benzoylamino-methoxycarbonylmethylen] -7-chlor-5- (2-fluor-25 phenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin med smp. 210 til 213°C. En analytisk prøve omkrystalliseres fra en blanding af ethylacetat og hexan og udviser smp. 217 til 219°C med blødgøring ved 150 til 160°c.

En opløsning af 1,15 g (2,5 mmol) 2-[(benzoylamino)-30 methoxycarbonylmethylen] -7-chlor-5- (2-f luorphenyl) -1,3-dihy-dro-2H-l,4-benzodiazepin i 10 ml hexamethylphosphorsyretri-amid opvarmes til tilbagesvaling i 10 min. Den mørke blanding fordeles mellem vand og en blanding med ether og methylen-chlorid. Det organiske lag vaskes med vand, tørres og inddam-35 pes. Remanensen opløses i methylenchlorid og filtreres over aktiveret aluminiumoxid med ethylacetat. Filtratet inddampes 27

DK 162495 B

og chromatograferes over 20 g silicagel under anvendelse af 10% (rumfang pr. rumfang) ethylacetat i methylenchlorid.

Ved krystallisation af de kombinerede rene fraktioner fra en blanding af ether og hexan fås der methyl-8-chlor-6-(2-5 fluorphenyl) -l-phenyl-4H-imidazo[l,5-a] [1,4]benzodiazepin- 3-carboxylat med smp. 208 til 209°C.

Til en opløsning af 2,66 g (5,77 mmol) methyl-8-chlor- 6- (2-fluorphenyl) -l-phenyl-4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiaze-pin-3-carboxylat i 50 ml tilbagesvalende methanol sættes 10 der en opløsning af 755 mg (11,5 mmol) kaliumhydroxid i 10 ml vand, og den fremkomne blanding opvarmes i 2½ time. Opløsningsmidlet fjernes i vakuum, remanensen opløses i 50 ml varm eddikesyre, og opløsningen udhældes derpå i 100 ml koldt vand. Produktet opsamles, vaskes med vand og lufttør-15 res, hvorved der fås 8-chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-phenyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxylsyre i form af et grålig - hvidt fast stof. En analytisk prøve omkrystalliseres fra benzen og udviser smp. 267-269*C.

20 Eksempel 11

En opløsning af 1,0 g (2,31 mmol) 8-chlor-6-(2-fluor-phenyl)-l-phenyl-4H-imidazo[l,5-a] [l,4Jbenzodiazepin-3-carbo-xylsyre i 5 ml thionylchlorid tilbagsvales i h time og sættes dernæst forsigtigt og dråbevis til 70 ml kold ammoniumhydro-25 xid. Det lyserøde, faste stof opsamles, vaskes med vand, lufttørres og chromatograferes på silicagel under anvendelse af ethylacetat som elueringsmiddel, hvorved der fås 8-chlor- 6-(2-fluorphenyl) -l-phenyl-4H-imidazo[l,5-a] [l,4]benzodiaze-pin-3-carboxamid i form af et brunt skum. Triturering med 30 acetone giver en analytisk prøve i form af et hvidt pulver med smp. 260 til 262"C.

Eksempel 12

En omrørt suspension af 1,2 g (0,0031 mol) ethyl-8-35 chlor-6-(2-chlorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4Jben-zodiazepin-3-carboxylat i 25 ml methylenchlorid afkøles i 28

DK 162495 B

et isbad og behandles med 0,7 g (0,004 mol) phosphorpenta-chlorid i portioner. Blandingen beskyttes méd et tørrerør og omrøres i kulden i yderligere 30 min., i hvilket tidsrum det meste af det faste stof opløses. Under fortsat afkøling 5 og omrøring behandles blandingen med ammoniakgas i 5 min. og omrøres i yderligere 30 min. i kulden. Blandingen inddampes i vakuum, hvorved der fås et lyst, fast stof, som omrøres med fortyndet vandig ammoniak og filtreres gennem en grov sintret glastragt. Efter vaskning med vand lufttørres det 10 fast stof på filtertragten, hvorved der fås 8-chlor-6-(2-chlorphenyl) -l-methyl-4H-imidazo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin- 3-carboxamid. Ved omkrystallisation af en prøve fra en blanding af methylenchlorid og ethanol i forholdet 2:1 fås der hvide plader med smp. 318 til 320°C under sønderdeling.

15 Udgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måde:

En omrørt suspension af 4 g (0,09 mol) af en 54%'s mineraloliedispension af natriumhydrid i 315 ml dimethylform-amid under argonatmosfære behandles med 21 g (0,096 mol) diethylacetamidomalonat i flere portioner. Omrøring ved 20 stuetemperatur fortsættes i 30 min., hvorpå der i én portion tilsættes 31,4 g (0,06 mol) 7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-2-[bis-(morpholino) -phosphinyloxy]-3H-1,4-benzodiazepin. Efter omrøring i yderligere 7 timer ved stuetemperatur hældes den mørke blanding ud over is og eddikesyre under omrøring og 25 fortyndes med vand (ca. 2 liter) til dannelse af et cremefarvet, fast stof. Det faste stof skilles fra ved filtrering, vaskes med vand og lufttørres på filteret, hvorved der fås acetylamino- [7-chlor-5- (2-chlorphenyl) -3H-1,4-benzodiazepin- 2-yl] -malonsyrediethylester. Det tørrede produkt røres med 30 en ringe mængde 2-propanol under opvarmning på dampbad, indtil opløsning finder sted. Ved afkøling til stuetemperatur fås der et gråligt hvidt, fast stof. Omkrystallisation af en prøve fra den ottedobbelte mængde ethanol giver gråligt hvide mikronåle med smp. 153 til 155°C.

35 En opløsning af natriumethyl at fremstilles ved opløs ning af 0,8 g (0,04 g-atm.) natriummetal i 50 ml absolut 29

DK 162495 B

ethanol og beskyttet af et tørrerør. 10,1 g (0,02 mol) ace-tylamino- [7-chlor-5- (2 -chlorphenyl) -3H-1,4-benzodiazepin- 2-yl]-malonsyrediethylester sættes i én portion til den omrørte opløsning, og omrøring i en tør atmosfære fortsættes 5 ved stuetemperatur i 5 timer. Den fremkomne blanding gøres sur med eddikesyre koncentreres i vakuum. Remanensen fordeles mellem fortyndet ammoniumhydroxid og methylenchlorid. Efter adskillelse af lagene tørres det organiske lag over natriumsulfat og inddampes ved formindsket tryk, hvorved der fås 10 et lysebrunt, amorft, fast stof. Det faste stof opløses i 75 ml vandfri ether og sættes til en varm opløsning af 5 g maleinsyre i 200 ml ether. Efter dekantering fra en ringe mængde brunt, gummiagtig stof koncentreres opløsningen på dampbad til ca. 100 ml. Afkøling ved stuetemperatur med 15 skrabning fra tid til anden giver anledning til krystallisation efter ca. 30 min. Når krystallisationen er fuldstændig, skilles de orange krystaller fra ved filtrering, vaskes med ether og lufttørres på filtratet, hvorved der fås 2-[(acetyl-amino)-ethoxycarbonylmethyl]-7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-1,3-20 dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-maleinat. Omkrystallisation af en lille prøve fra ethylacetat (5 ml pr. g) giver gule mikro-nåle med smp. 139 til 142eC under sønderdeling.

En opløsning af 3,2 g (0,0073 mol) 2-[(acetylamino)-ethoxycarbonylmethyl ] -7-chlor-5- (2 -chlorphenyl) -1,3-dihydro-25 2H-l,4-benzodiazepin i 15 ml hexamethylphosphoramid omrøres under nitrogen og opvarmes til 200 til 210*C i 10 min. Efter afkøling til stuetemperatur hældes opløsningen ud i isvand og fortyndes med mere vand, indtil fældningen er fuldstændig.

Det lysebrune, faste stof filtreres, vaskes med vand og 30 lufttørres på filteret. Ved omrøring med 2 ml ethylacetat pr. gram opløses det faste stof og omkrystalliseres øjeblikkeligt. Det lysebrune, faste stof skilles fra ved filtrering, vaskes med en blanding af ethylacetat og petroleumsether i forholdet 1:1 og lufttørres, hvorved der fås ethyl-8-chlor-35 6-(2-chlorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a] [l,4]benzodiaze- pin-3-carboxylat. Omkrystallisation af en prøve fra en opløs- 30

DK 162495 B

ning af en blanding af methylenchlorid og ethylacetat ved fjernelse af methylenchloridet ved kogning giver gråligt hvide nåle med smp. 214 til 215°C.

5 Eksempel 13 8-Chlor-6-12-chlorphenvn -1-f2-ovridvl) -4H-imidazori.5-a1-Γ1.41benzodiazepin-3-carboxamid 3 g (0,0145 mol) phosphorpentachlorid sættes til en suspension af 4 g (0,0089 mol) 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-Ι-ΙΟ (2-pyridyl)-4H-imidazo[l,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-3-carboxylsyre i 250 ml methylenchlorid afkølet med en blanding af is og vand. Efter omrøring i 30 minutter over en blanding af is og vand indføres der ammoniakgas, indtil blandingen viser alkalisk reaktion. Det tilsættes derefter vandig ammoniak 15 (20 ml) og 200 ml methylenchlorid, og omrøringen fortsættes i 15 minutter. Det organiske lag skilles fra, tørres over natriumsulfat og ledes over en pude af silicagel under anvendelse af 5%'s ethanol i methylenchlorid (efter rumfang). Opløsningen inddampes, og remanensen krystalliseres fra en 20 blanding af ethanol og ethylacetat, hvorved der fås gråligt hvide krystaller, som til analyse omkrystalliseres fra en blanding af methylenchlorid og ethylacetat og derefter udviser smp. 255 til 257"C, genstørkning og smeltning påny ved 275-278eC.

25 Udgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måde: 5,3 g (0,01 mol) 7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-2-[bis(mor-pholino)-phosphinyloxy]-3H-l,4-benzodiazepin sættes til en blanding af 10 ml dimethylmalonat, 20 ml dimethyl formamid og 2,2 g (0,02 mol) kalium-tert. but oxid, der er omrørt ved 30 stuetemperatur i 5 min. under nitrogenatmosfære. Reaktionsblandingen omrøres dernæst og opvarmes på dampbad i 15 min.

Efter tilsætning af 1,5 ml iseddike krystalliseres produktet ved gradvis fortynding med vand. De udfældede krystaller opsamles, vaskes med vand og tørres i vakuum, hvorved der 35 fås 7 -chlor-5- (2-chlorphenyl) -2-dimethoxymalonyliden-l, 3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin, der omkrystalliseres til analy- 31

DK 162495 B

se fra ethylacetat og udviser smp. 205 til 207°C.

En blanding af 12,6 g (0,03 mol) 7-chlor-5-(2-chlor-phenyl) - 2 -d imethoxyma lonyliden-1,3 -dihydro-2H-l, 4-benzodiaze-pin, 300 ml methanol og 2,1 g (0,0375 mol) kaliumhydroxid 5 opvarmes til tilbagesvaling under nitrogen i 4½ time, der afdestilleres 200 ml methanol, og remanensen fortyndes med vand. De udskilte krystaller opsamles, vaskes med vand og tørres, hvorved der fås 7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-2,3-dihy-dro-2-[(methoxycarbonyl)-methylen]-lH-l,4-benzodiazepin med 10 smp. 154 til 158"C. Forbindelsen omkrystalliseres til analyse fra en blanding af methylenchlorid og methanol og udviser smp. 158 til 159°C.

2,2 g (0,031 mol) natriumnitrit sættes i portioner i løbet af 5 min. til en omrørt opløsning af 7,2 g (0,02 mol) 15 7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-2,3-dihydro-2-[(methoxycarbonyl)-methylen]-lH-l,4-benzodiazepin i 75 ml iseddike. Efter omrøring i yderligere 15 min. fortyndes blandingen med 100 ml vand, og de fældede krystaller opsamles, vaskes med vand, methanol og ether, hvorved der fås rå 7-chlor-5-(2-chlor-20 phenyl) -a-hydroxyimino-3H-l, 4-benzodiazepin-2-eddikesyreme-thylester, som omkrystalliseres fra en blanding af tetrahy-drofuran og methanol, hvorved der fås lysegule krystaller med smp. 223 til 225*C under sønderdeling.

7,8 g (0,02 mol) 7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-a-hydroxy-25 imino-3H-l,4-benzodiazepin-2-eddikesyremethylester opløses i en blanding af 200 ml tetrahydrofuran og 100 ml ethanol under opvarmning. Opløsningen hydrogeneres i nærværelse af Raney-nikkel (2 teskefulde) ved atmosfæretryk i 2 timer. Katalysatoren fraskilles ved filtrering over celit, og fil-30 tratet inddampes under formindsket tryk. Ved krystallisation af remanensen fra ethanol fås der 2-[ (amino)-methoxycarbonyl-methylen] -7-chlor-5-(2-chlorphenyl) -1,3-dihydro-2H-l, 4-benzo-diazepin i form af orangefarvede krystaller med smp. 115 til 117eC, under sønderdeling. Omkrystallisation af dette 35 solvatiserede produkt fra en blanding af ether og hexan giver gule nåle med smp. 145 til 150*C under sønderdeling.

32

DK 162495 B

Methvl-8-chlor-6- (2-chlorphenvl) -l-(2-pyridvl)-4H-imidazon.5-a1 (l^lbenzodiazepin-s-carboxylat

En blanding af 8,5 g (0,02 mol) 2-[(aminoJmethoxycar-bonylmethylen]-7-chlor-5- (2-chlorphenyl)-l,3-dihydro-2H-5 1,4-benzodiazepin-ethanolat, 200 ml toluen, 4 ml pyridin-2-carboxaldehyd og 15 ml molekylesigte 4A opvarmes til tilbagesvaling i 10 minutter. Blandingen filtreres over celit, og filtratet inddampes. Ved krystallisation af remanensen fra en blanding af ethylacetat og ether fås der gråligt 10 hvide krystaller med smp. 282 til 285eC. En analytiske prøve omkrystalliseres fra en blanding af methylenchlorid og ethylacetat og viser smp. 283 til 285°C.

8-Chlor-6- (2-chlorphenyl) -1- (2-Pvridvl) -4H-imida-zori.5-a1Γ1.41benzodiazepin-3-carboxvlat 15 En blanding af 4,3 g (0,009 mol) methyl-8-chlor-6- (2 -chi orphenyl )-1-(2 -pyridyl) -4H-imidazo [1,5-a][1,4] benzo-diazepin-3-carboxylat, 200 ml methanol, 10 ml vand og 1,7 g (0,03 mol) kaliumhydroxid opvarmes til tilbagesvaling i 4 timer. Efter delvis afdampning af opløsningsmidlet gøres 20 remanensen sur med iseddike og fortyndes med vand. Det udfældede produkt opsamles, vaskes med vand og tørres, hvorved der efterlades et krystallinsk materiale, som til analysebrug omkrystalliseres fra en blanding af methylenchlorid, methanol og ethylacetat, hvorved der fås smp. .262 til 265'C under 25 sønderdeling.

Eksempel 14 8-Chlor-6-( 2-chlorphenvl) -l-(propvl) -4H-imidazon, 5-aln.41benzodiazepin-3-carboxamid 30 Omsætning af 1,5 g (3,5 mmol) methyl-8-chlor-6-(2- chlorphenyl) -1-(propyl) -4H-imidazo[ 1,5-a] [l,4]benzodiaze-pin-3-carboxylat med 20 ml methanol isk ammoniak giver under de i eksempel 15 beskrevne betingelser et slutprodukt, der efter krystallisation fra en blanding af methylenchlorid og 35 ethanol udviser smp. 298 til 300eC.

Udgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måde: 33

DK 162495 B

Methyl-8-chlor-6-(2-chlorphenyl)-l-propvl-4H-imida-zon.5-a1 n.41benzodiazepin-3-carboxvlat

En blanding af 4,5 g (0,0107 mol) 2-[(amino)methoxy-carbonylmethy1 en ] -7-chlor-5-(2-chlorphenyl) -1,3-dihydro-2H-5 1,4-benzodiazepin-ethanolat, 100 ml methlenchlorid, 2 ml butylaldehyd og 5 g molekylsigte 5A omrøres ved stuetemperatur i 15 minutter. Der tilsættes derpå 10 g aktiveret mangan-dioxid, og omrøringen fortsættes i yderligere 15 minutter. Blandingen filtreres over celit, og filtratet inddampes.

10 Ved krystallisation af remanensen fra ether fås der et slutprodukt med smp. 196 til 198eC. En analytisk prøve fås ved omkrystallisation fra en blanding af ethylacetat, tetrahydro-furan og hexan og udviser smp. 197 til 198*C.

15 Eksempel 15 8-chlor-6- (2-chlorphenvl) -l-isopropyl-4H-imidazon.5-alΓ1.4lbenzodiazepin-3-carboxamid

En blanding af 1,3 g (3 mmol) methyl-8-chlor-6-(2-chlorphenyl) -l-isopropyl-4H-imidazo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-20 3-carboxylat og 20 ml methanol indeholdende 20 vægtprocent ammoniak opvarmes i en autoklav til 130°c i 20 timer. Opløsningsmidlet afdampes, og remanensen krystalliseres fra en blanding af methylenchlorid og ethanol, hvorved der fås et slutprodukt med smp. 328 til 330°C. En analytisk prøve omkry-25 stalliseres fra de samme opløsningsmidler.

Udgangsmaterialet kan fremstilles som følger: Methvl-8-chlor-6- (2-chlorphenvl) -l-isopropvl-4H-imida-zofl.5-a1 fl^lbenzodiazepin-S-carboxvlat

Under anvendelse af den i eksempel 14, andet afsnit, 30 beskrevne fremgangsmåde, men ved erstatning af butylaldehyd med isobutylaldehyd, fås der et slutprodukt, der krystalliseres fra ether. Produktet omkrystalliseres til analyse fra en blanding af ethylacetat, tetrahydrofuran og hexan og udviser derefter smp. 234 til 235'C.

35 34

DK 162495 B

Eksempel 16 1,1 g (5,2 vmol) phosphorpentachlorid sættes til en suspension af 1,6 g (4 mmol) 6-(2-chlorphenyl)-l-methyl-8-nitro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxylsyre i 5 100 ml methylenchlorid afkølet i isvand. Efter omrøring i 30 min. i isvand tilledes der en strøm af ammoniak, indtil blandingen er alkalisk, og omrøringen fortsættes i 1 time ved stuetemperatur. Der tilsættes vand, og det organiske lag skilles fra, tørres og inddampes. Ved krystallisation 10 af remanensen fra en blanding af methanol og ethylacetat fås der 6-(2-chlorphenyl) -l-methyl-8-nitro-4H-imidazo[l,5- a] [l,4]benzodiazepin-3-carboxamid i form af gullige krystaller med smp. 300"C. En analytisk prøve fås ved omkrystallisation fra de samme opløsningsmidler.

15 Udgangsmaterialet kan fremstilles som følger: 43 g (0,2 mol) diethylacetamidomalonat sættes til en suspension af 10 g (0,2 mol) natriumhydrid (50%'s i mineralolie) i 500 ml tørt dimethylformamid. Blandingen opvarmes til 50·C i 30 min. under argon. Efter tilsætning af 53 g 20 (0,1 mol) 5-(2-chlorphenyl)-2-[bis-(morpholino)-phosphiny- loxy]-7-nitro-3H-l,4-benzodiazepin opvarmes reaktionsblandingen på dampbad i 1 time. Den afkølede brune blanding fordeles mellem vand og en blanding af methylenchlorid og ether.

Den organiske fase vaskes med vand, tørres og inddampes.

25 Remanensen chromatograferes over 1 kg silicagel under anvendelse af ethylacetat. De rene fraktioner kombineres og inddam pes. Krystallisation af remanensen fra en blanding af methylenchlorid og ether giver ethyl-6-(2-chlorphenyl)-l-methyl-8-nitro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxylat i 30 form af lysegule krystaller med smp. 233 til 234*C. En analytisk prøve omkrystalliseres fra ethylacetat og giver smp.

234 til 235°C.

En blanding af 4,25 g (0,01 mol) ethyl-6-(2-chlor-phenyl) -l-methyl-8-nitro-4H-imidazo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-35 3-carboxylat, 100 ml methanol, 1,12 g (0,02 mol) kaliumhydroxid og 4 ml vand opvarmes til tilbagesvaling under nitro- 35

DK 162495 B

gen i 3 timer. Hovedparten af methanolen fordampes, og remanensen fordeles mellem vand og ether. Den vandige fase vaskes med ether, gøres sur med eddikesyre og ekstraheres med methy-lenchlorid. Ekstrakterne tørres og inddampes. Krystal 1 isat ion 5 af remanensen fra en blanding af methylenchlorid og ethyla-cetat giver 6-(2-chlorphenyl)-l-methyl-8-nitro-4H-imidazo-[1,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxylsyre med smp. 272 til 274*C under sønderdeling. En analytisk prøve omkrystalliseres fra en blanding af methanol og ethylacetat og har smp. 274 10 til 276°C under sønderdeling.

Eksempel 17

Til 0,8 g (0,00204 mol) 8-chlor-6-(2-chlorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,5-a]thieno[3,2-f][1,4]diazepin-3-carbo-15 xylsyre i 100 ml tør dichlormethan i et isbad sættes der 0,46 g (0,0022 mol) phosphorpentachlorid. Efter 30 min. forløb gennembobles der ammoniak i 5 min. under omrøring.

Efter 2 timer tilsættes der 75 ml vand, og produktet skilles fra ved filtrering. Dichlormethanen skilles fra, tørres og 20 inddampes. Produktet, der fås ved krystallisation af remanensen fra ethanol, kombineres med den første fældning og omkrystalliseres fra en blanding af chloroform og ethanol, hvorved der fås 8-chlor-6-(2-chlorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5- a]thieno[3,2-f][1,4]diazepin-3-carboxamid i form af hvide 25 stave med smp. 300 til 305°C.

Udgangsmaterialet kan fremstilles som følger:

En opløsning af 50 g (0,161 mol) 7-chlor-5-(2-chlor-phenyl )-1,3 -dihydro-2H-thieno [2,3-e][l,4] diazepin-2-on i 900 ml tør tetrahydrofuran og 300 ml tør benzen afkøles i 30 et isbad, der gennembobles methylamin, indtil opløsning er mættet, og en opløsning af 40 g (0,209 mol) titantetrachlorid i 100 ml benzen tilsættes dråbevis under omrøring. Efter 4 timer ved stuetemperatur tilsættes der nogle få gram is, og reaktionsblandingen filtreres. Fældningen vaskes flere gange 35 med varm tetrahydrofuran, og de kombinerede filtrater inddampes. Remanensen fordeles mellem 250 ml dichlormethan og 200 36

DK 162495 B

ml vand og filtreres. Dichlormethanopløsningen skilles fra, tørres og inddampes. Denne remanens og fældningen omkrystalliseres fra en blanding af tetrahydrofuran og ethanol, hvorved der fås 7-chlor-5-(2-chlorphenyl) -2-methylamino-3H-thie-5 no[2,3-e][l,4]diazepin. En prøve omkrystalliseres til analyse fra en blanding af tetrahydrofuran og hexan, hvorved der fås bleggule prismer med smp. 259 til 262*C.

En blanding af 40 g (0,123 mol)' 7-chlor-5-(2-chlor-phenyl)-2-methylamino-3H-thieno[2,3-e][l,4]diazepin, 700 ml 10 dichlormethan og 350 ml pyridin afkøles i et isbad, og der gennembobles nitrosylchlorid i 20 min. under omrøring. Efter 1 times forløb gennembobles der nitrosylchlorid i yderligere 5 min., hvorpå der langsomt tilsættes 600 ml vand. Dichlorme-thanlaget skilles fra, vaskes med 200 ml vand, tørres over 15 vandfrit natriumsulfat og inddampes til tørhed. Olien opløses i dichlormethan og filtreres gennem 400 g florisil. Materialet elueres med dichlormethan og dernæst med ether. Ved krystallisation af dichlormethanfraktionen fra en blanding af ether og petroleumsether fås der 7-chlor-5-(2-chlorphe-20 nyl)-2-(N-nitrosomethylamino)-3H-thieno[2,3-e] [l,4]diazepin, og yderligere produkt fås fra etherfraktionen. En prøve omkrystalliseres til analyse fra en blanding af ether og petroleumsether og giver gule prismer med smp. 104 til 107"C.

En blanding af 3,4 g (0,03 mol) kalium-tert.butoxid, 25 7 ml dimethylmalonat og 20 ml dimethyl formamid omrøres i 5 min. under nitrogenatmosfære. Efter tilsætning af 3,55 g (0,01 mol) 7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-2-(N-nitrosomethylami-no) -3H-thieno[2,3-e] [l,4]diazepin omrøres blandingen og opvarmes på dampbad i 5 min., gøres sur ved tilsætning af 3 30 ml eddikesyre og krystalliseres ved langsom tilsætning af vand. Det fældede materiale samles, vaskes med vand og methanol og opløses i methylenchlorid. Opløsningen tørres og inddampes, og remanensen krystalliseres fra ethanol, hvorved der fås 7-chlor-5- (2-chlorphenyl) -1,3-dihydro-2-dimethoxyma-35 lonyliden-2H-thieno[2,3-e] [l,4]diazepin i form af lyserøde krystaller, der omkrystalliseres fra ethanol til analyse og 37

DK 162495 B

udviser smp. 158 til 1608C.

En blanding af 2,15 g (5 mmol) 7-chlor-5-(2-chlor-phenyl) -1,3-dihydro-2-dimethoxymalonyliden-2H-thieno|;2,3- e][l,4]diazepin, 50 ml methanol og 0,7 g (1,25 mmol) kalium-5 hydroxid opvarmes til tilbagesvaling under nitrogen i 3 timer. Opløsningsmidlet inddampes partielt, og remanensen fordeles mellem methylenchlorid og mættet natriumbicarbonat-opløsning. Den organiske fase tørres og inddampes. Den fremkomne rå 7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-2,3-dihydro-2-(methoxycar-10 bonylmethylen)-2H-thieno[2,3-e][l,4]diazepin og opløses i 20 ml iseddike. 0,5 g Natriumnitrit tilsættes, og blandingen omrøres i 15 min. ved stuetemperatur, fortyndes med vand og ekstraheres med methylenchlorid. Ekstrakterne vaskes med vand og natriumbicarbonatopløsning, tørres og inddampes.

15 Ved krystallisation af remanensen fra en blanding af methylenchlorid og ether og omkrystallation fra en blanding af tetrahydrofuran og methanol fås der 7-chlor-5-(2-chlorphe-nyl)-a-hydroxyimino-3H-thieno[2,3-e] [l,4]diazepin-2-eddikesy-remethylester i form af gule krystaller med smp. 242 til 20 2458C under sønderdeling.

0,4 g (1 mmol) 7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-a-hydroxyimi-no-3H-thieno [ 2,3-e] [ 1,4 ] diazepin-2-eddikesyremethylester opløses ved opvarmning i 30 ml tetrahydrofuran og 20 ml ethanol. Efter tilsætning af lh teskefuld Raney-nikkel hydro-25 generes blandingen i 45 min. ved atmosfæretryk. Katalysatoren skilles fra ved filtrering, og filtratet inddampes. Remanensen opløses i 10 ml methanol og behandles med 0,4 mol trie-thylorthoacetat og 3 dråber ethanolisk hydrogenchlorid.

Efter opvarmning til tilbagesvaling i 10 min. inddampes 30 opløsningsmidlet, og remanensen fordeles mellem methylenchlorid og natriumbicarbonatopløsning. Det organiske lag tørres og inddampes. Ved chromatografering af remanensen over 10 g silicagel under anvendelse af en blanding af methylenchlorid og ethylacetat i rumfangs forholdet 3:5 og krystallisation 35 af den fremkomne remanens efter fjernelse af elueringsmidlet fra ethanol fås der methyl-8-chlor-6-(2-chlorphenyl)-l-me-

DK 162495B

38 thyl-4H-imidazo[l,5-a]thieno[3,2-f] [l,4]diazepin-3-carboxylat med smp. 211 til 212°C.

Til 10 ml methanol og 1 ml vand sættes der 0,1 g (0/000247 mol) methylen-8-chlor-6-(2-chlorphenyl)-1-methyl-5 4H-imidazo[l,5-a]thieno[3,2-f][l,4]diazepin-3-carboxylat og 0,028 g (0,000493 mol) kaliumhydroxid. Reaktionsblandingen tilbagesvales i 2 timer og inddampes. Remanensen opløses i 10 ml vand, vaskes med 10 ml ether og. gøres derpå sur med eddikesyre. Blandingen ekstraheres med 30 ml dichlormethan, 10 der tørres over vandfrit natriumsulfat, koncentreres, afkøles og filtreres. Ved omkrystallisation af fældningen fra en blanding af dichlormethan og ether fås der 8-chlor-6-(2-chlorphenyl) -l-methyl-4H-imidazo [ 1,5-a] thieno [ 3,2-f] [l,4]dia-zepin-3-carboxylsyre i form af hvide prismer med smp. 242 15 til 247®C.

Eksempel 18 0,46 g (2,2 mmol) phosphorpentachlorid sættes til en suspension af 0,785 g (2 mmol) 8-chlor-6-(2-chlorphenyl)-1-20 methyl-4H-imidazo[l,5-a]thieno[3,2-f][1,4]diazepin-3-carbo-xylsyre i 50 ml methylenchlorid. Efter omrøring under nitrogen i et isbad i 30 min. indføres der dimethylamin, indtil reaktionsblandingen er alkalisk. Den omrøres i 30 min. ved stuetemperatur og vaskes med mættet natriumbicarbonatopløs-25 ning, tørres og inddampes. Ved krystallisation af remanensen fra en blanding af ethylacetat og ether fås der 8-chlor-6-(2-chlorphenyl) -1, N, N-trimethyl-4H-imidazo [ 1,5-a] thieno [3,2- f] [l,4]diazepin-3-carboxamid i form af gråligt hvide krystaller, der til analyse omkrystalliseres fra ethylacetat og 30 giver smp. 197 til 200°C.

Eksempel 19 8-Chlor-6- (2-chlorphenvl) -l-(2-dimethvlaminoethvl) -4H-imidazon.5-a1 n.41benzodiazepin-3-carboxamid 35 En blanding af 0,46 g methyl-8-chlor-6-(2-chlorphe nyl) -l-(2-dimethylaminoethyl) -4H-imidazo[l,5-a] [l,4]benzo- 39

DK 162495 B

diazepin-3-carboxylat og 10 ml methanol indeholdende 20% ammoniak opvarmes i en bombe i 20 timer ved 130°C. Opløsningsmidlet afdampes, og remanensen chromatograferes over silicagel (7 g) under anvendelse af 20% ethanol i methylen-5 chlorid. Ved krystallisation af de rene fraktioner fra 2-propanol fås det rene produkt med smp. 249-251'C.

Udgangsmaterialet kan fremstilles som følger:

Methvl-8-chlor-6-(2-chlorphenvl)-1-(2-dimethvlamino-ethvl)-4H-imidazo Γ1.5-alΓ1.41benzodiazepin-3-carboxylat 10 5 ml dimethylamin og 2 ml acrolein sættes til en opløsning af 4,5 g (0,0107 mol) 2-[ (amino)methoxycarbonylme-thylen] -7-chlor-5- (2-chlorphenyl) -1,3-dihydro-2H-l, 4-benzo-diazepin-ethanolat i 100 ml methylenchlorid. Efter omrøring i 10 minutter ved stuetemperatur tilsættes der 12 g aktiveret 15 mangandioxid, og omrøringen fortsættes i 15 minutter. Mangan-dioxidet fjernes ved filtrering over celit, og filtratet inddampes. Ved krystallisation af remanensen fra en blanding af ethanol og ether fås der et slutprodukt, som omkrystalliseres fra en blanding af ethylacetat, methanol og hexan til 20 analyse og udviser smp. 203 til 204*C.

Eksempel 20 2,4 9 (0,02 mol) phenylacetaldehyd sættes til en opløsning af 3,8 g (0,01 mol) 2-[(amino)-methoxycarbonyl-25 methylen]-7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzo-diazepin i methylenchlorid. Efter tilsætning af 10 g molekyl-sigte 5A omrøres blandingen ved stuetemperatur i 15 min. og behandles med 10 g aktiveret mangandioxid i yderligere 15 min. ved stuetemperatur. Det uorganiske materiale skilles 30 fra ved filtrering over silicagel. Filtratet inddampes, og remanensen krystalliseres fra en blanding af ether og hexan, hvorved der fås methyl-l-benzyl-8-chlor-6-(2-chlorphenyl) -4H-imidazo[l,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxylat i form af farveløse krystaller med smp. 155 til 158°c. En analytisk 35 prøve omkrystalliseres fra en blanding af ethylacetat og hexan og har smp. 160 til 162'C.

40

DK 162495 B

En blanding af 2 g (4,2 romol) methyl -1 -benzyl-8 -chlor-6-(2-chlorphenyl)-4H-imidazo[1,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-carboxylat, 1 g kaliumhydroxid, 50 ml methanol og 5 ml vand opvarmes til tilbagesvaling i 4 timer under en nitrogen-5 atmosfære. Opløsningsmidlet inddampes, remanensen opløses i vand, og opløsningen gøres sur med eddikesyre. De udfældede krystaller samles, vaskes med vand og opløses i methylenchlo-rid. Opløsningen tørres og inddampes. Ved krystallisation fra en blanding af methylenchlorid og ethylacetat fås der 10 l-benzyl-8-chlor-5-(2-chlorphenyl) -4H-imidazo[l,5-a] [l,4]ben-zodiazepin-3-carboxylsyre med smp. 305 til 310°C under sønderdeling.

Materialet fra det foregående afsnit suspenderes i 30 ml methylenchlorid. Der tilsættes 0,8 g phosphorpentachlo-15 rid, og blandingen omrøres over en blanding af is og vand i 30 min. Der tilledes derpå ammoniakgas, indtil reaktionsblandingen bliver alkalisk. Efter omrøring i 15 min. ved stuetemperatur tilsættes der vandig ammoniak, og tofasesy-stemet omrøres i yderligere 15 min. Methylenchloridfasen 20 skilles fra, tørres og inddampes. Den krystallinske remanens omkrystalliseres fra en blanding af ethylacetat og methanol, hvorved der fås l-benzyl-8-chlor-6-(2-chlorphenyl)-4H-imida-zo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxamid som et farveløst produkt med smp. 282 til 284°C.

25 En analytisk prøve chromatograferes over silicagel (40-dobbelt mængde) under anvendelse af en blanding af methylenchlorid og methylacetat i rumfangsforholdet 1:1 til elue-ring. Smp. 286 til 288eC.

30 Eksempel 21 8-Chlor-6-phenvl-4H-imidazo Γ1.5-a 1Γ1.41 benzodiazepin- 3-carboxaroid

En blanding af 5 g methyl-8-chl0r-6-phenyl-4H-imida-zo[l,5-a][l,4)benzodiazepin-3-carboxylat og 100 ml methanol 35 indeholdende 20% ammoniak opvarmes til 130"C i en autoklav i 8 timer. De udfældede krystaller opsamles og omkrystallise- 41

DK 162495 B

res fra en blanding af tetrahydrofuran og methanol, hvorved der fås et slutprodukt med smp. 295 til 296°C. En analytisk prøve omkrystalliseres fra en blanding af dimethylformamid og ether og udviser smp. 296-297*C.

5 Udgangsmaterialet kan fremstilles som følger:

Methvl-8-chlor-6-phenvl-4H-imidazo Γ1.5-a1Γ1,41benzo-diazepin-3-carboxvlat 2 teskefulde Raney-nikkel sættes til en opløsning af 10 g (0,028 mol) 7-chlor-a-hydroxyimino-5-phenyl-3H-l,4-10 benzodiazepin-2-eddikesyre-methylester i en blanding af 200 ml methanol og 200 ml tetrahydrofuran. Blandingen hydrogeneres ved atmosæretryk i 5 timer. Katalysatoren skilles fra ved filtrering over cel it, og filtratet inddampes til tørhed. Remanensen opløses i 100 ml methanol, og opløsningen behand-15 les med 10 ml triethylorthoformiat og 5 ml ethanolisk hydro-genchlorid. Efter tilbagesvaling af blandingen i 10 minutter inddampes opløsningsmidlet under formindsket tryk, og remanensen fordeles mellem methylenchlorid og mættet vandig natriumbicarbonatopløsning. Den organiske fase tørres og 20 inddampes. Ved krystallisation af remanensen fra ether fås der et slutprodukt, som efter omkrystallisation fra en blanding af methylenchlorid og ether til analyseformål udviser smp. 235-236‘C.

25 Eksempel 22 8-Chlor-6-f2-fluorphenvl) -4H-imidazon.5-a] fl.41benzo-diazepin-3-carboxamid 2,6 g (0,0125 mol) phosphorpentachlorid sættes til en suspension af 3,55 g (0,01 mol) 8-chlor-6-(2-fluorphenyl)-30 4H-imidazo[l,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxylsyre i 200 ml methylenchlorid, der er afkølet med en blanding af is og vand. Efter omrøring i 30 minutter indføres der ammoniakgas, indtil reaktionsblandingen er alkalisk. Efter yderligere 15 minutter tilsættes der vandig ammoniak, og omrøringen fort-35 sættes i 30 minutter. Reaktionsblandingen fordeles dernæst mellem vand og methylenchlorid indeholdende 10% ethanol 42

DK 162495 B

efter rumfang pr. rumfang. Den organiske fase tørres og ledes over en pude af silicagel. Opløsnignen inddampes, og den faste remanens omkrystalliseres fra ethanol, hvorved der fås et slutprodukt. En analytisk prøve omkrystalliseres 5 fra en blanding af tetrahydrofuran og ehtanol og udviser smp. 292-294°C.

Udgangsmaterialet kan fremstilles som følger: 11,25 g (0,03 mol) 7-chlor-5-(2-fluorphenyl)-a-hydro-xyimino-3H-l,4-benzodiazepin-2-eddikesyremethylester opløses 10 i en blanding af 750 ml tetrahydrofuran og 500 ml methanol ved opvarmning. Der tilsættes 20 g Raney-nikkel, og blandingen hydrogeneres ved atmosfæretryk i 4 timer. Katalysatoren fjernes ved filtrering, og filtratet inddampes, til slut azeotropisk med toluen. Remanensen opløses i 100 ml methanol.

15 Efter tilsætning af 10 ml triethylorthoformiat og 5 ml etha-nolisk hydrogenchlorid (5%) opvarmes blandingen til tilbagesvaling i 10 min. Den inddampes dernæst, og remanensen fordeles mellem methylenchlorid og mættet vandig natriumbicarbo-natopløsning. Methylenchloridlaget skilles fra, tørres og 20 inddampes, og remanensen krystalliseres fra ether, hvorved der fås methyl-8-chlor-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[l,5- a][l,4]benzodiazepin-3-carboxylat, der omkrystalliseres fra en blanding af methylenchlorid, ether og hexan og har smp.

179 til 181°C.

25 En blanding af 1,48 g (0,004 mol) methyl-8-chlor-6- (2-fluorphenyl) -4H-imidazo[l,5-a] [1,4 Jbenzodiazepin-3-carbo-xylat, 0,5 g (0,009 mol) kaliumhydroxid, 50 ml methanol og 2 ml vand opvarmes til tilbagesvaling i 3 timer under nitrogenatmosfære. Methanolen inddampes partielt, og remanensen 30 gøres sur med iseddike og fortyndes med vand, medens opløsningen endnu er varm. Krystallerne opsamles efter afkøling i en blanding af is og vand og tørres i vakuum, hvorved der fås 8-chlor-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[l,5-a] [l,4]benzo-diazepin-3-carboxylsyre med smp. 245 til 247°C under sønder-35 deling.

43

DK 162495 B

Eksempel 23 8-Chlor-6-(2-fluorohenvl)-4H-imidazo Γ1.5-al[1.41ben-zodiazepin-3-carboxamid

En blanding af 5 g (0,013 mol) methyl-8-chlor-6-(2-5 chlorphenyl) -4H-imidazo[l,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carboxylat og 75 ml methanol indeholdende 20% ammoniak opvarmes i en autoklav til 130'C i 18 timer. Reaktionsblandingen, fra hvilken produktet er krystalliseret, opvarmes i en blanding af methanol og methylenchlorid, indtil opløsningsprocessen 10 er fuldstændig. Ved filtrering og koncentrering fås der et slutprodukt med smp. > 300°C. Den analytiske prøve omkrystalliseres fra en blanding af methylenchlorid og ethanol.

Udgangsmaterialet kan fremstilles som følger:

Methvl-8-chlor-6-(2-chlorphenvl)-4H-imidazo Γ1.5-a1Γ-15 1.4]benzodiazepin-3-carboxvlat

En blanding af 9 g 2-[(amino)-methyxycarbonylmethy-len]-7-chlor-5-(2-fluorphenyl) -1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiaze-pin-ethanolat, 100 ml toluen og 20 ml triethylorthoformiat opvarmes til tilbagesvaling i 15 minutter. Opløsningsmidlet 20 inddampes under formindsket tryk, og den krystallinske remanens opsamles med ether og omkrystalliseres fra en blanding af ethylacetat og methanol, hvorved der fås et slutprodukt med smp. 206 til 208°C.

25 Eksempel 24 8-Chlor-N.N-dimethvl-6-phenyl-4H-imidazofl.5-al-f1.41benzodiazepin-3-carboxamid

En blanding af 5 g (0,014 mol) methyl-8-chlor-6-phe-nyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxylat, 2,4 g 30 (0,043 mol) kaliumhydroxid, 10 ml vand og 140 ml methanol opvarmes til tilbagesvaling i 6 timer. Opløsningsmidlet af dampes, og remanensen opløses i vand. Opløsningen filtreres og gøres sur med iseddike. De udfældede krystaller opsamles og krystalliseres fra en blanding af methylenchlorid og 35 ethanol, hvorved der fås 8-chlor-6-phenyl-4H-imidazo[l,5- a][1,4]benzodiazepin-3-carboxylsyre med smp. 268-270°C.

DK 162495 8 44 1 g af denne syre omrøres sammen med 1,3 g phosphor-pentachlorid og 100 ml methylenchlorid ved stuetemperatur i 2 timer. Dimethylamin bobles gennem blandingen under afkøling, indtil der fås en klar opløsning med basisk pH-værdi.

5 Opløsningen vaskes derpå med natriumchloridopløsning og vand. Methylenchloridlaget tørres og inddampes.

Ved krystallisation af remanensen fra ether fås slutproduktet, som omkrystalliseres fra en blanding af methylenchlorid og ethylacetat til analyse og udviser smp. 231-233°c.

10

Eksempel 25 8-Chlor-6- f 2-chlorphenvH -N. N-diroethvl-4H-imidazori. 5- a)fl.41benzodiazepin-3-carboxamid

En blanding af 2 g methyl-8-chlor-6-(2-chlorphenyl)-15 4H-imidazo[l,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-3-carboxylat, 15 ml hexamethylphosphorsyretriamid og 1,5 g lithiumchlorid opvarmes til 225°C. Den afkølede reaktionsblanding fordeles mellem vand og en blanding af methylenchlorid og ether. Den organiske fase vaskes med vandig bicarbonatopløsning, tørres og 20 inddampes. Ved krystallisation fra ether fås slutproudktet, som omkrystalliseres fra en blanding af ethylacetat og methanol til analyse og udviser smp. 240 til 242'C.

Eksempel 26 25 8-Chlor-6-phenyl-l .N.N-trimethvl-4H-imidazon. 5-al- Γ1.41benzodiazepin-3-carboxamid

En blanding af 1,5 g (4,2 mmol) 8-chlor-l-methyl-6-phenyl-4H-imidazo [ 1,5-a] (1,4 ] benzodiaZepin-3-carboxylsyre, 1,7 g (8 mmol) phosphorpentachlorid og 100 ml methylenchlorid 30 omrøres under argonatmosfære i 3 timer. Der indføres dimethylamin ved stuetemperatur, indtil der fås en klar opløsning med basisk pH-værdi. Opløsningen vaskes med ether, tørres og inddampes. Ved krystallisation af remanensen fra en blanding af ethylacetat, ether og hexan og omkrystallisation 35 fra ether fås der et slutprodukt med smp. 173 til 175°C.

Udgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måde: 45

DK 162495 B

En blanding af 7,3 g (0,02 mol) methyl-8-chlor-l-methyl-6-phenyl-4H-imidazo [ 1,5-a] [1,4] benzodiazepin-3-carbo-xylat, 2,24 g (0,04 mol) kaliumhydroxid, 200 ml methanol og 6 ml vand opvarmes til tilbagesvaling i 4 timer. Methanolen 5 fjernes delvis under formindsket tryk, og remanensen gøres sur med iseddike og krystalliseres ved tilsætning af vand. Krystallerne opsamles, vaskes med vand og tørres, hvorved der fås 8-chlor-l-methyl-6-phenyl-4H-imidazo[l,5-a] [l,4]ben-zodiazepin-3-carboxylsyre i form af et grålighvidt produkt.

10 Til analyse omkrystalliseres det fra ethylacetat, hvorefter det har smp. 270 til 273'C under sønderdeling.

Eksempel 27 8-Chlor-6- (2-f luorphenyl 1 -l-methvl-N-Phenvl-4H-imida- 15 zo Γ1.5-a1Γ1.41benzodiazepin-3-carboxamid 1.3 g (6,25 mmol) phosphorpentachlorid sættes til en suspension af 1,9 g (5 mmol) 8-chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a] [1,4]benzodiazépin-3-carboxylsyre i 100 ml methylenchlorid. Efter omrøring i 30 minutter under 20 afkøling over en blanding af is og vand tilsættes der 7 ml anilin, og omrøringen fortsættes i 30 minutter ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen fordeles mellem 10%'s vandig natriumcarbonatopløsning og methylenchlorid. Det organiske lag tørres og inddampes. Ved krystallisation af remanensen 25 fra ether og omkrystallisation fra en blanding af methylenchlorid og ethanol fås et slutprodukt, som omkrystalliseres til analyse fra en blanding af tetrahydrofuran og ethanol og derefter udviser smp. 228 til 2888C.

30 Eksempel 28 8-Chlor-N-cvclopropvl-6- (2-fluorohenvl) -l-methvl-4H-imidazon.5-al [l,41benzodiazepin-3-carboxamid 1.3 g (6,25 mmol) phosphorpentachlorid sættes til en suspension af 1,9 g (5,1 mmol) 8-chlor-6-(2-fluorphenyl)-1- 35 methyl-4H-imidazo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-carboxylsyre i 100 ml methylenchlorid. Efter omrøring i 30 minutter over 46

DK 162495 B

en blanding af is og vand tilsættes der 3 ml cyclopropylamin, og omrøringen fortsættes i 10 minutter. Reaktionsblandingen vaskes med vandig natriumcarbonatopløsning, tørres og inddampes. Remanensen ledes over en pude af silicagel under anvend-5 else af 10% (rumfang pr. rumfang) ethanol i methylenchlorid.

Ved krystallisation af produktet fra en blanding af ethylace-tat og hexan fås der et slutprodukt i form af krystaller med smp. 196 til 197ec.

10 Eksempel 29 8-Chlor-6- (2-chlorphenyl) -l.N.N-trimethvl-4H-imida-zon.5-al ri.41benzodiazepin-3-carboxamid

En omrørt suspension af 3,6 g (0,0093 mol) 8-chlor-6- (2-chlorphenyl) -l-methyl-4H-imidazo [ 1,5-a] [ 1,4]benzodiaze-15 pin-3-carboxylsyre i 75 ml dichlormethan afkøles i et isbad og behandles med 2,1 g (0,01 mol) phosphorpentachlorid i portioner. Reaktionsblandingen beskyttes ved hjælp af et tørrerør, og omrøringen i kulden fortsættes i yderligere 30 minutter. Under fortsat afkøling bobles der dimethylamin 20 gennem opløsningen i 5 minutter, og omrøringen fortsættes i yderligere 30 minutter. Blandingen inddampes til tørhed ved formindsket tryk. Den gummiagtige remanens omrøres med vand og gøres basisk med ammoniumhydroxidopløsning. Ved ekstraktion med methylenchlorid efterfulgt af tørring og inddampning 25 i vakuum fås der et gulbrunt skum. Dette skum opløses i 600 ml kogende ether og filtreres til fjernelse af noget uopløseligt materiale. Efter koncentrering af filtratet på et dampbad til ca. 250 ml filtreres der påny. Yderligere koncentrering til ca. 100 ml under skrabning fra tid til anden bevir-30 ker, at en krystallisation indledes. Kolben fjernes fra varmekilden og afkøles ved stuetemperatur natten over. De gråligt hvide prismer skilles fra ved filtrering, vaskes med ether og lufttørres på filtertragten, hvorved der fås et slutprodukt med smp. 225-230°c. Ved omkrystallisation af 35 en prøve fra en blanding af benzen og ether hæves smeltepunktet til 228 til 232°C.

47

DK 162495 B

Udgangsmaterialet kan fremstilles som følger:

En omrørt opløsning af 4,1 g (0,01 mol) ethy 1 -3-chlor-6-(2-chlorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiaze-pin-3-carboxylat i 100 ml methanol indeholdende 3 ml vand 5 og 1,2 g (0,02 mol) kaliumhydroxid opvarmes under tilbagesvaling og under nitrogenatmosfære i 4½ time og koncentreres ved formindsket tryk til fjernelse af methanolen. Remanensen opløses i koldt vand og gøres sur med eddikesyre, hvorved der fås et gråligt hvidt, fast stof. Efter lufttørring på 10 filteret natten over fås der 8-chlor-6-(2-chlorphenyl)-1-methy 1-4H-imidazo [ 1,5-a j [1,4]benzodiazepin-3-carboxylsyre.

Ved omkrystallisation af en prøve fra en blanding af methy-lenchlorid og ethanol i forholdet 1:1 fås der hvide småplader med smp. 265 til 267°C under sønderdeling.

15

Eksempel 3 0 8-Chlor-6- (2-chlorphenvl) -l-dimethvlaminomethvl-4H-imldazon.5-a1 Γ1.41 benzodiazepin-3-carboxamid

En blanding af 0,44 g (1 mmol) methyl-8-chlor-6-(2-20 chlorphenyl) -l-dimethylaminomethyl-4H-imidazo[l,5-a] [l,4]ben-zodiazepin-3-carboxylat og 15 ml methanol indeholdende 20% ammoniak opvarmes i 16 timer til 130°C i en autoklav. Opløsningsmidlet af dampes, og remanensen krystalliseres fra en blanding af ethanol og ether, hvorved der fås et slutprodukt.

25 En analytisk prøve renses ved passage over silicagel under anvendelse af en blanding af methylenchlorid og ethylacetat i rumfangsforholdet 1:1 og krystallisation fra ethylacetat, hvorved der fås smp. 242-245‘C.

Udgangsmaterialet kan fremstilles som følger: 30 Methyl-8-chlor-e- (2-chlorphenvl^ -1-dimethylaminome- t)iyl-4H-imidazo Γ1.5-al Γ1.4 ]benzodiazepin-3-carboxylat

En blanding af 0,435 g (1 mmol) methyl-8-chlor-l-chlormethyl-6- (2-chlorphenyl) -4H-imidazo[ 1,5-a] (1,4]benzodiazepin-3-carboxylat, 15 ml tetrahydrofuran og 1,5 ml di-35 methylamin opvarmes i et lukket rør ved 100*C i 3 timer. Opløsningsmidlet afdampes, og remanensen fordeles mellem 48

DK 162495 B

methylenchlorid og vandig natriumbicarbonatopløsning. Den organiske fase tørres og inddampes, og remanensen krystalliseres fra ether, hvorved der fås et slutprodukt. En analytisk prøve omkrystalliseres fra en blanding af ethylacetat og 5 hexan og udviser smp. 181 til 183“C.

Claims (4)

1. Analogifremgangsmåde, der er en videreudvikling af fremgangsmåden ifølge patent nr. 157.615 til fremstilling af terapeutisk aktive imidazo[l,5-a] [l,4]diazepin-forbindel-5 ser med den almene formel 'Vr*' - OCX - 15. hvilken A betegner -C(R6)=N-, R1 betegner hydrogen, lavere alkyl, phenyl, mono - lavere alkylamino - lavere alkyl, dilavere alkylamino - lavere alkyl, pyridyl eller benzyl, R2 betyder gruppen -CONR12R13, i hvilken R12 betyder hydrogen, lavere alkyl, eller cycloalkyl med 3-7 cabonatomer, og

20 R13 betyder hydrogen, lavere alkyl eller phenyl eller gruppen -(CH2)nNR14R15, i hvilken R14 og R15 hver for sig betyder hydrogen eller lavere alkyl, og n er 0 til 4, eller R12 og R13 sammen danner en del af pyrrolidinring, R6 betyder phenyl eller halogenphenyl, og ΘΓ betyder gruppen 30 *4 a) b) hvor X betyder chlor, brom eller iod, og R4 betyder halogen eller nitro, eller farmaceutisk acceptable salte af disse 35 forbindelser, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med formlen DK 162495 B 'ΧΓ. OCX. " i hvilken R1, A og har den ovenfor angivne betydning, 10 og Y betyder lavere alkoxy eller chlor, med en aminoforbind-else med formlen HNR12R13, i hvilken R12 og R13 har den ovenfor angivne betydning, forudsat at når Y er lavere alkoxy, og R13 er gruppen -(CH2)nNR14R15, hvor n=0, betyder R12 hydrogen, hvorpå man om ønsket opløser en racemisk forbind-15 else med formlen I iders optiske enantiomere og om ønsket omdanner en forbindelse med formlen I til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af 8-chlor-6- (2-fluorphenyl) -l-methyl-4H-imidazo[l,5-a] [l,4]ben- 20 zodiazepin-3-carboxamid, kendetegnet ved, at man behandler en forbindelse med formlen XV, hvori /"V 4 , i hvilken R4 betyder chlor i (zU betegner B?—[- |l 8-stilling, R1 er methyl, og R6 er 2-fluorphenyl, med ammoni-25 ak.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af 8-chlor-6- (2 -chlorphenyl) -1, N, N-trimethyl-4H-imidazo [1,5a]-thieno[3,2-f ] [1,4]diazepin-carboxamid, kendetegnet ved, at man behandler en forbindelse med formlen XV, hvori øc betyder XX , i hvilken X er chlor, R1 er methyl, og R6 er 2-chlorphenyl, med dimethylamin.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af 8-chlor-6- (2-chlorphenyl) -4H-imidazo [ 1,5-a] [ 1,4 ]benzodiaze- 35 pin-3-carboxamid, kendetegnet ved, at man behandler en forbindelse med formlen XV, i hvilken er DK 162495 B R<-fY , hvor R4 er chlor i 8-stilling, R1 er hydrogen, og R6 er 2-chlorphenyl, med ammoniak.