HU189631B - Process for preparing imidazodiazepine derivatives - Google Patents

Description

Találmányunk gyógyászatilag hatásos új (P) általános képietű inadazo(l,5-aXl ,4)diazepin-származékok (mely képletben

A jelentése valamely -C/RJ-N- általános képietű

R jelentése fenil-, halogénatommal egyszeresen 'helyettesített fenil-csoport vagy 2-piridil-csoport,

Rj jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilvagy fenilcsoport,

R”~ jelentése hidrogénatom,

Rjjelentése hidrogénatom,

Z jelentése valamely (a(, (bj vagy (cf általános képietű csoport, ahol

X jelentése hidrogén-, klór-, bróm- vagy jódatom, R₄ jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitro-, ciano-, 14 szénatomos alkil-, /14 szénatomos alkil/-amino~, /14 szénatomos alkanoil/-amino-, amino-, hidroxi-/l-4 szénatomos/-alkilvagy 14 szénatomos alkanoilcsoport,

Rg jelentése hidrogénatom) és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására.

Az (Γ) általános képietű vegyületek teljesen új vegyület-csoportot képeznek. Kémiailag legközelebb az 1.695.211, 2.237.592 és 2.221.558. számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali iratokban leírt vegyületek állnak.

A leírásban használt „kis szénatomszámú alkilcsoport” 'agy „alkilcsoport” kifejezésen egyenesvagy elágazóláncú 14 szénatomos telített szénhidrogéncsoportok értendők (pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, butilcsoport stb.)·

A ,halogénatom” kifejezés mind a négy halogént — azaz fluor-, bróm-, klór- és jódatomot — felöleli.

Az R^ helyén lévő fenilcsoport adott esetben egy halogén-helyettesítőt hordozhat. Az egyszeresen helyettesített fenilcsoportok a halogén-helyettesítőt előnyösen a fenil-gyűrű 2-helyzetében hordozzák.

Az „alkoxicsoport” kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú 14 szénatomos telített szénhidrogén-oxi-csoportok értendők (pl. metoxi-, etoxi-, propoxicsoport, stb.).

Az (Γ) általános képietű vegyületek előnyös csoportját képezik az (I’B) általános képietű származékok (mely képletben

R’j jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, előnyösen metilcsoport,

R’₄ jelentése hidrogénatom, nitrocsoport vagy halogénatom, előnyösen klóratom, amely előnyösen az imdazobenzodiazepin-gyűrű 8-helyzetéhez kapcsolódhat,

R'6 jelentése fenilcsoport, halogénatommal - előnyösen fluoratommal - helyettesített fenilcsoport, mimellett á helyettesítő előnyösen a fenil-gyűrű 2-helyzetébcn kapcsolódhat és

R’ 2 jelentése hidrogénatom.

’Az (Γ) általános képietű vegyületek további előnyös csoportját képezik a Z helyén 8-klór-feni!-. vagy 8-klór-tieno(3,2-f)-csoportot, Rj helyén hidrogénatomot vagy metilcsoportot, R. helyén 2’-fluor- vagy 2’-klór-fenilcsoportot és R^J nelyén hidrogénatomot tartalmazó származékok.

A leírásban használt .gyógyászatilag alkalmas sók” kifejezésen gyógyászatilag alkalmas szervetlen vagy szerves savakkal (pl. sósav, hidrogén-bromid, sálét» romsav, kénsav, foszforsav, citromsav, hangyasav, maleinsav, ecetsav, borostyánkősav, metán-szulfonsav, p-toluol-szulfonsav stb.) képezett sók értendők. A sók előállítása önmagukban ismert módszerekkel történik.

Azt találtuk, hogy bizonyos (p) általános képietű vegyületek oldatban gyűrűfelnyílással a megfelelő (I’D) általános képietű vegyületekké alakulnak. A nyíltláncú vegyületek és a megfelelő ciklikus (P) általános képietű vegyületek között oldatban pH-tól függő egyensúly áll fenn. Az (I’D) általános képietű vegyületeket a megfelelő ciklikus (p) általános képietű vegyületnek vizes ásványi savval történő kezelése, majd az oldószer ledesztillálása útján, savaddíciós sók alakjában izolálhatjuk. Az (I’D) általános képietű sók izolált alakban a megfelelő ciklikus analógokhoz hasonló farmakológiai hatásokkal rendelkeznek.

A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (P) általános képietű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XVIII) általános képietű vegyületet (mely képletben Rj, R^, A és (Zlf jelentése a fent megadott) dekarboxilezünk, mája kívánt esetben egy ily módon kapott (P) általános képietű vegyületet gyógyászatilag alkalmas sójává alakítunk.

A (XVIII) általános képietű vegyületeknek a megfelelő (P) általános képietű vegyületekhez vezető dekarboxrlezését katalizátor jelenlétében vagy anélkül és oldószerben vagy anélkül végezhetjük el. A dekarboxilezést előnyösen melegítés közben — általában mintegy 100°C és mintegy 350°C közötti hőmérsékleten, előnyösen mintegy 150°C és mintegy 230°C közötti hőmérsékleten — hajthatjuk végre. Oldószerként szénhidrogéneket (pl. ásványolajat), klórozott szénhidrogéneket, étereket, alkoholokat, (pl. etilén-glikolt), di metil-forma mi dót. dimetil-szulfoxidot, hexametil-foszforsav-triamidot stb. alkalmazhatunk. Katalizátorként pl. fémeket (pl. rézport) vagy fémsókat (pl. Cu⁺ vagy Ag⁺ sókat) használhatunk.

A (XVIII) általános képietű vegyületek előállítását az A-reakciósémán mutatjuk be. A képletekben Rjelentése kis szénatomszámú alkilcsoport ésA,R,, ^R3’ ^R4„ és Rz jelentése az (I) általános képletnél megadott feltéve, hogy mást nefn közlünk. A szakember számára nyilvánvaló, hogy az alábbi reakciók során bizonyos szubsztituensek átalakulhatnak és ezeket az érzékeny csoportokat a szóbanforgó reakció elvégzése előtt meg kell védeni. Az A-reakciósémán szereplő reakciók a megfelelő N-oxidokkal is elvégezhetők. (A jelentése -CIRsl-A O/-), azonban a (VI) általános képietű vegyületekben levő N-oxid csoport a (VI)— (VII) átalakulás alatt lehasad.

Az egyes reakciók részleteit az alábbiakban ismertetjük:

(II) —>(III)

A (ÍII) általános képietű vegyületeket a (II) általános képietű vegyületek nitrozálásával állítjuk elő. A nitrozálást Jn situ” képezett salétromsavval végezhetjük el. E célra reagensként pl.

1) alkálifém-nitriteket (pl. nátrium-nitritet) szerves vagy szervetlen sav (pl. jégecet) és vizes vagy nem-vizes oldószer jelenlétében,

2) alkil-nitriteket (pl. metil-nitritet) inért oldószer (pl. alkoholok, klórozott szénhidrogének vagy pl.

dimetil-formamid) jelenlétében, vagy

3) nitroztlklorid-gáz inért oldószerrel képezett oldatát, savmegkötőszer (pl. piridin) jelenlétében alkalmazhatunk.

A nitrolizálási reakciót szobahőmérséklet körüli vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten (pl. mintegy -20°C és +25°C között) hajthatjuk végre. A molekulában lévő amino- vagy alkÚ-amino-csoportot a nitrozálás alatt megvédhetjük (pl. acilezéssel). A védöcsoportot a reakció-sorozat megfelelő későbbi szakaszában eltávolítjuk.

(Vili) (IX)

A (IX) általános képletű vegyületet a (VIII) általános képletű vegyületek és dimorolino-foszfinsav-klorid reakciójával állítjuk elő. A (VIII) általános képletű vegyület és a foszforilezőszer (IX) általános képletű vegyülethez vezető reakcióját oly módon végezhetjük el, hogy a (Vili) általános képletű vegyületet a megfelelő anion képzéshez elegendő erősségű bázissal kezeljük. E célra pl. alkálifém-alkoholátokat (pl. kálium-tercier butilátot vagy nárium-metilátot), vagy alkálifém-hidrideket (pl. nátrium-hidridet) vagy alkil-litium-vegyületeket (pl. n-butil-litiumot) alkalmazhatunk. A reakciót 0-100°C-on, előnyösen aprotikus poláros inért oldószerben végezhetjük el. Reakcióközegként olyan oldószereket alkalmazhatunk, amelyekben a (VIII) általános képletű vegyületek ambiens sói teljesen vagy legalábbis részben szolubilizálódnak. Oldószerként előnyösen étereket (pl. tetrahidrofuránt, dioxánt) vagy tercier amidokat (pl. dimetil-formamidot) alkalmazhatunk.

A molekulában jelenlévő amino- vagy helyettesített aminocsoportokat e reakciólépés előtt nyilvánvalóan meg kell védeni, majd a védőcsoportot a szintézis megfelelő későbbi szakaszában (pl. a /XII/ általános képletű vegyületek képződése után) eltávolítjuk.

(III) vagy (IX) (IV) .

A (VI) általános képletű vegyületeket a megfelelő (III) vagy (IX) általános képletű vegyület és egy malonsavészterből képezett (XIX) általános képletű anion kondenzációjával állítjuk elő. A képletben, R kis szénatomszámú alkilcsoportot jelent. Az aniont oly módon képezzük, hogy a malonsav-észtert megfelelő erős bázissal (pl. alkálifém- vagy alkáliföldfém-alkoholáttal, -hidriddel vagy -amiddal) deprotonizáljuk. A (III) vagy (IX) általános képletű vegyület és a malonsav-észter-anion reakcióját előnyösen oldószeres közegben (pl. benzolban, toluolban, hexánban, éterekben mint pl. dioxánban, tetrahidrofuránbán, dietiléterben, vagy dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban stb.) szobahőmérséklet és 150°C közötti hőmérsékleten — előnyösen 0-100°C-on, különösen szobahőmérsékleten — hajthatjuk végre. ,(IV)->(V)

Az (V) általános képletű vegyületeket a (IV) általános képletű vegyületek dekarboxilezésével állíthatjuk elő. A (IV) általános képletű vegyületet al· kálifém-hidroxiddal (pl. nátrium- vagy kálium-hidroxiddal) megfelelő oldószerben (pl. valamely alkoholban, éterben vagy dimetil-szulfoxidban) szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten - előnyösen 60-100°C-on kezeljük.

(V) -> (VI)

A (VI) általános képletű vegyületeket az (V) általános képletű vegyületek nitrozálásával állítjuk elő. Nitrozálószerként salétromossavat alkalmazhatunk, amelyet pl. alkálifém-nitritekből, alkil-nitritekből vagy nitrozil-kloridból szerves vagy szervetlen savakkal in situ képezhetünk. Oldószerként előnyösen étereket, alkoholokat, vizet, savakat (pl. ecetsavat), dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot stb. vagy klórozott szénhidrogéneket alkalmazhatunk. A reakciót szobahőmétsékleten végezhetjük előnyösen el, bár a reakcióhőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező.

(VI) —χ (VII)

A (VII) általános képletű vegyületeket a (VI) általános képletű vegyületek redukciójával állítjuk elő. A redukciót pl. Raney-nikkel jelenlétében hidrogénnel, vagy cinkkel és ecetsavval végezhetjük el. A redukció során fő-reakcióként a (VII) általános képletű vegyületek keletkeznek és mellék-reakciók kapcsán kis mennyiségben különböző izomerek is képződnek (azaz a megfelelő /VIIA/, /VIIB/, |VHC/ és /VIID/ rész-képletű csoportot tartalmazó vegyületek).

Megjegyezzük, hogy a fenti redukció bizonyos érzékeny csoportokat is megtámad, így az R^ helyén lévő 7-helyzetű nitrocsoport vagy a 7-helyzetű cianocsoport is redukálódik. Ezért e csoportokat a redukció előtt önmagukban ismert módszerekkel más csoportokkákell alakítani.

(VII) -¼ (XII)

A (XII) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (VII) általános képletű vegyületet egy (XX) általános képletű alkánkarbonsav-ortoészterrel (mely képletben R jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és R’l például hidrogénatomot, vagy kis szénatomszáihú alkil-csoportot képvisel, adott esetben halogénalkil-csoport is lehet, reagáltatunk, adott esetben savas katalizátor (pl. p-toluol-szulfonsav, foszforsav stb.) jelenlétében, szobahőmérsékleten vagy ennél magasabb hőfokon (pl. 25-150°C-on). Ez esetben a (XII) általános képletű vegyületekhez vezető ciklizáció spontán lejátszódik. A (XX) általános képletű ortoésztereket ekvivalens származékaik alakjában is felhasználhatjuk (pl. ortoamidok, mint pl. Ν,Ν-dimetil-formamid-dimetil-acetál: Ν,Ν,Ν’,Ν’,Ν’’,Ν’’-hexametil-metán-triamin, nitrilek, pl. acetonitril, észter-imidát, pl. CHj-C/=NH/-OCLHc)·

A fenti reakció előtt a jelenlévő amino- vagy alkil-amino-csoportokat természetesen meg kell védeni. (VII) —Λ (XI)

A (XI) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (VII) általános képletű vegyületet egy (XXI) vagy (XXII) általános képletű vegyülettel acilezünk. A képletekben X jelentése halogénatom és R, jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil vagy fenil-csoport. A reakciót oldószeres közegben végezhetjük el. Reakcióközegként pl. metilén-kloridot, étereket, klórozott szénhidrogéneket stb. alkalmazhatunk és a reakciót előnyösen savmegkötőszer (pl. szerves vagy szervetlen bázisok, mint pl. trietil-amin, piridin vagy alkálifém-karbo-31 nátok) jelenlétében végezhetjük el. A reakciót szobahőmérsékleten vagy ennél magasabb vagy alacsonyabb hőmérsékleten hajthatjuk végre, előnyösen szobahőmérsékleten dolgozhatunk. A (XI) általános képletű vegyületek esetében izoméria áll fenn ése vegyületek a (XIA) vagy (XIB) általános rész-képletet tartalmazó alakokban lehetnek jelen .

(Xi) -> (XH) _x

A (XII) általános képletű vegyületeket a (XI) általános képletű vegyületekből vagy izomerjeikből hevítéssel történő vízelvonással és gyűrűzárással állíthatjuk elő. A reakciót oldószer jelenlétében vagy anélkül végezhetjük el. Reakcióközegként pl. dimetil-formamidot, etilén-glikolt, hexametil-foszforsav-triamidot, stb. alkalmazhatunk. A reakciót 100—300°Con — előnyösen 150°C és 250°C közötti hőmérsékleten, különösen előnyösen 200°C-on — katalizátor és vízelvonószer jelenlétében vagy anélkül végezhetjük el.

(IX) —A (X)

A (X) általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy valamely (IX) általános képletű vegyületet egy acil-amino-malonsav-észterből képezett (XXIII) általános képletű (mely képletben R jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és Rj ”, jelentése hidrogénatom kis szénatomszámú, alkil- vagy fenilcsoport) anionnal kondenzálunk. Az aniont az aefl-amino-malonsav-észterből megfelelő erős bázissal (pl. alkálifém- vagy alkáliföldfém-alkoholátok, -hidridek vagy -amidok) történő deprotonizálással képezhetjük. A (IX) általános képletű vegyület és az acil-amino-malonsav-észter-anion reakcióját előnyösen oldószeres közegben végezhetjük el. Reakcióközegként pl. szénhidrogéneket (pl. dioxánt, tetrahidrofuránt, dietilétert, dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot, stb.) alkalmazhatunk. A reakciót szobahőmérséklet alatti hőfok és 150°C közötti hőmérsékleten — előnyösen 0—100°C-on, különösen szobahőmérsékleten -hajthatjuk végre.

(X) - (XI)

A (XI) általános képletű vegyületeket és izomerjeiket a (X) általános képletű vegyületek dekarbo_; xilezésével állítjuk elő. A reakciót alkálifém-alkoholátokkal, oldószeres közegben (pl. éterekben, alkoholokban, dimetil-szulfoxidban, dimetil-formamidban stb.), szobahőmérsékleten vagy ennél magasabb vagy alacsonyabb hőmérsékleten - előnyösen szobahőmérsékleten - hathatjuk végre. A (X) és (XI) általános képletű vegyületek izolálás nélkül in situ közvetlenül a (XII) általános képletű vegyületekké alakíthatók. ' (xn) — (xi rt)

A (XIÍI) általános képletű vegyületeket a (VII) általános képletű vegyületek és R,CH0 általános képletű aldehidek reakciójával állítjuk elő. Rj jelentése az (I) általános képletnél megadott, az amino-, helyettesített amino- és előnyösen az RCO-csoportok csak védett alakban lehetnek jelen. A védőcsoportot a szintézis későbbi szakaszában - pl. a (XII) általános képletű vegyületek képződése után - eltávolítjuk. A reakcióban oldószerként szénhidrogéneket (pl. benzolt), alkoholokat, étereket, klórozott szénhidrogéneket, dimetil-formamidot, di metil-szulfoxidót stb. alkalmazhatunk. A reakciót vízmegkötőszer (pl, molekulaszita) jelenlétében vagy anélkül végezhetjük el. A reakciót szobahőmérsékleten vagy ennél magasabb vagy alacsonyabb hőmérsékleten hajthatjuk végre. Előnyösen szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten dolgozhatunk.

(XIII) — (XII)

A (XIÍI) általános képletű vegyületeket a (XII) általános képletű vegyületek oxidációjával állítjuk elő. Az oxidációt oxidálószerekkel (pl. mangán-dioxid, levegő, oxigén stb.) in situ végezhetjük el.

Az R₄ helyén aminocsoportot tartalmazó (XII) általános képletű vegyületeket Sandmeyer reakcióval a megfelelő, R_a helyén nitro- vagy cianocsoportot tartalmazó (ΧΠ) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk.

Az IL· helyén nitro- vagy cianocsoportot tartalmazó (XII) általános képletű vegyületeket továbbá a megfelelő (VII) általános képletű vegyületeken keresztül is előállíthatjuk. Ezeket a vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (IX) általános képletű vegyületet egy (XXIV) általános képletű, védett amino-malonsav-észterből származó anionnal reagáltatjuk (mely képletben R jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és Z benziloxi-karbonil-csoportot jelent), az ily módon kapott, R. helyén benziloxicsoportot és R, helyén nitro- vagy cianocsoportot tartalmazó (Xj általános képletű vegyületet — a (X) — (XI) lépés során ismertetett módon - a megfelelő (XI) általános képletű vegyületté alakítjuk, melyből hidrogén-bromiddal jégecetben elvégzett kezeléssel elkészítjük a megfelelő, R, helyén nitro- vagy cianocsoportot tartalmazó (VII) altalános képletű vegyületet. A (X) és (XI) általános képletű közbenső termékeket nem kell izolálni. Az ily módon kapott (VII) általános képletű vegyületeket a (VII) (XIII) és (XIII) - (XII) lépésekkel alakítjuk a (XII) általános képletű vegyületekké.

(XII) — (XVIII)

A (XVIII) általános képletű vegyületeket a (XII) általános képletű vegyületek hidrolízisével állíthatjuk elő. A hidrolízist alkálifém-hidroxidokkal (pl. nátrium- vagy kálium-hidroxiddal) végezhetjük el. A hidrolízist előnyösen inért oldószerben hajthatjuk végre. Reakcióközegként alkoholokat (pl. metanolt vagy etanolt), étereket (pl. dioxánt, tetrahidrofuránt), dimetil-formamidot stb. vagy ezek vízzel képezett elegyeit alkalmazhatjuk. A hidrolízist előnyösen szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre.

A fenti reakcióban a molekulában adott esetben jelenlévő aciloxi-alkil-csoportok nyilvánvalóan a megfelelő hidroxil-alkil-csoportokká alakulnak. Az R, helyén adott esetben lévő -COOR.q csoport szintén hidrogénatomra cserélődik fel, hidrolízis és dekarboxileződés útján. A halogén-alkil-csoportból a fenti reakciólépésben hidroxi-alkil-csoport keletkezik.

A ketálcsoportot (pl. etiléndioxo-csoportof) tartalmazó (I) általános képletű imidazobenziodiazepin· -származékokban lévő ketálcsoportot enyhén savas hidrolízissel a megfelelő ketonná alakíthatjuk. A ketonokat racém szekunder vagy tercier alkoholokká alakíthatjuk. A fenti két lépest a 3.846.410 sz. Ame-41 . 2 rikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetett reakciókörülmények között végezhetjük el.

Az (Γ) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sókat a gyógyászatban izomrelaxáns, szedatív és antikonvulzlv készítmények előállítására alkalmazhatjuk. Különösen előnyösen készíthetünk intravénás vagy intramuszkuláris készítményeket, a savaddíciós sók vizes oldatokban való jó oldhatósága révén.

Az (1>) általános képletű vegyületeket és gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és inért szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagot tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A gyógyászati készítmények hatóanyagtartalma a hatóanyag aktivitásától és a készítmény-típustól függően mintegy 0,1-40 mg, előnyösen 1 -40 mg,

A hatóanyagot előnyösen belsőséges (pl. parenterális vagy enterális) adagolásra alkalmas formában készíthetjük ki. A készítmények szokásos gyógyszeripari hordozóanyagokat(pl. vizet, zselatint, keményítőt, magnézium-sztearátot, talkumot, növényi olajokat stb.) tartalmazhatnak és pl. tabletták, elixirek, kapszulák, oldatok, emulziók stb. alakjában állíthatók elő.

A jelen szabadalmi leírásban több szakcikkre és Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásra hivatkozunk. Az idézett és az ezekben foglalt kitanítás a jelen szabadalmi leírás részét képezi.

A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek gyógyászati hatékonyságát az alábbi tesztekkel igazoljuk.

A) Pentametiléntetrazol-teszt

A teszt szerint az összes kontroll-állaton (egereken) görcsös rohamok és elpusztulás előidézéséhez szükséges pentametiléntetrazol mennyiségét meghatározzuk. A fenti alap-érték meghatározása után a teszt-vegyületet dózisonként 44 egérből álló csoport dlllatainak orálisan beadagoljuk. Ezután az állatoknak a kísérlet elején meghatározott alapértéknek megfelelő dózisban pentametiléntetrazolt adunk be. A görcsös rohamoktól mentes és a kísérletet túlélő állatok számát feljegyezzük. ED$q értéknek azt a dózist tekintjük, melynek hatására az állatok 50%ánál görcsös rohamok egyáltalán nem jelentkeznek és a kísérletet túlélik.

B) Ébrenlévő macskán folytatott kísérletek

A macskákat orálisan kezeljük és megfigyeljük, hogy a tünetek (általában ataxia) fellépnek-e. Kezdetben egy macskát és 50 mg/kg dózist alkalmazunk Hatás fellépésekor a dózist változtatjuk és minden dózishoz í-3' macskát alkalmazunk. Az eredmények a minimális hatásos dózist (MED) adják. Ez a kísérlet az izomrelaxáns hatás meghatározásához fontos.

C) Küzdő teszt .

Ez a teszt az izomrelaxáns és/vagy félelemoldó (trankvilláns) hatással rendelkező vegyületek vizsgálatára szolgál. Két egeret felfordított pohár alatt elhelyezett rácsra helyezünk és az állatok lábára a rácson keresztül ütéseket mérünk. Az állatok ezáltal izgalmi állapotba kerülnek, mely időnként rövid összecsapásokban nyilvánul meg. Kiválasztunk egy egérpárt, mely kétperces kísérleti időszak alatt legalább ötször összecsap. Az állatoknak a teszt-vegyületet orálisan beadjuk és a kísérletet egy óra múlva megismételjük. A teszt-vegyületet 100 mg/kg maximális dózisig logaritmikusán emelkedő dózisokban adagoljuk. Azt a dózist tekintjük 100%-osan gátló dózisnak, melynek hatására mindhárom kiválasztott egérpárnál az összecsapások elmaradnak.

Az eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze. A teszt-vegyületek az (p) általános képletnek felelnek meg, Z jelentése (a) általános képletű csoport.

			B	C	A
I			1	10	2,2
II			0,5	10	2,1
III			<1	10	2,2
IV			1	5	2
V			0,1	2,0	0,89
I	Rck3	R2 ’ H2	R3 HJ	8*1	R6 H6
II	-CH,	H	H	• 8-Cl	2-F
III	-chí	H	H	8-C1	2-C1
IV	C2.H5	H	H	8-C1	2-F
V	-cél'	H	H	8-NCL	2-C1
	Eljárásunk: t	ovábbi	részleteit	az alábbi	példákban

ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.

1. példa

1,5 g 8-klór-6-/2-fluor-fenil/4H-imidazo(l,5-aXl,4)benzodiazepin-3-karbonsav és 10 ml ásványolaj szuszpenzióját 6 percen át 230°C-on melegítjük. A reakcióelegyet 1 n sósav és éter között megosztjuk. A vizes fázist ammóniával meglúgositjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumokat szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 60 g kovasavgélen kromatografáljuk és 25 térfogat % metilén-kloridot tartalmazó etil-acetáttal eluáljuk. A kevésbé poláros 8-klór-6-/2-fluor-feníl/-6H-imidazo(l ,5-a)(l ,4)benzodiazepin etil-acetátos kristályosítás után 195—196°C -on olvadó színtelen kristályokat képez. Kitermelés: 350 mg.

A polárosabb komponenst éterből kristályosítjuk. A kapott 8-klór-6-/2-fluor -fenil/4H-imdazo(l ,5-a)-(1,4)benzodiazepin 150—151°C-on olvad. Kitermelés: 0,8 g.

A kiindulási anyagot következőképpen állíthatjuk elő:

200 g (0,695 mól) 7-klór-l ,3-dihidro-5-/2-fluor-fenil/-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on, 2 liter tetrahidrofurán és 250 ml benzol oldatát jégfürdőn hűtés közben metil-aminnal telítjük. Ezután 190 g (1 mól) titán-tetraldoridnak 250 ml benzollal képezett oldatát csepegtetjük be 15 peré alatt. Az adagolás befejeződése után az elegyet keverés közben 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A szerves anyagot leszűrjük és tetrahidrofuránnal alaposan kimossuk. A vizes réteget elválasztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó kristályos 7-k3ór-5-/2-fluor-feni1/-2-/metil-amino/-3H-l ,4-benzodiazepin 204—205°C-on olvad. Kitermelés: 205 g.

A termék analitikai tisztaságú mintája metilén-klorid és etanol elegyéből történő átkristályosítás után 204—206°C-on olvad.

A) 8.63 g (0,125 mól) nátrium-nitritet három részletben 15 perc alatt 30,15 g (0,1 mól) 7-klór-5-/2-fiuor-fenil/-2-/meriI-amino/-3H-l ,4-benzodiazepin és 150 ml jégecet oldatához adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd vízzel hígítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumokat telített nátrium-hidrogén-klorid-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk — a végén toluolos azeotrop desztillaciót alkalmazunk. 29 g nyers 7-klór-5-/2-fluor-fenil/-2-N-nitrozó-metil-amino/-3H-l,4-benzodiazepint kapunk, sárga olaj alakjában,

B) 27,6 g (0,4 mól) nátrium-nitritet 30 perc alatt részletekben 90,45 g (0,3 mól) 7-kIór-5-/2-fluor-fenil/-2-metil-amino/-3H-l ,4-benzodiazepin és 400 ml jégecet oldatához adunk. Az adagolás befejeződése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd 1 liter vízzel hígítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel, majd 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal kétszer-kétszer mossuk, az oldatot szárítjuk és bepároljuk. Sárga olaj alakjában 96 g nyers 7-klór-572-fluor-fenil/-2-/N-nitrozó-metil-amino/-3H-l,4-benzodiazepin marad vissza.

A fenti anyagot 300 ml dimetil-formamidban oldjuk és az oldatot 150 ml dimetil-malonát, 40,4 g ícállum-tercier butilát és 500 ml dimetil-formamid szobahőmérsékleten eló'zetesen 10 percen át kevert elegyéhez adjuk. A reakcióelegyet nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük, majd 150 ml jégecettel megsavanyítjuk, vizzel és vizes nátrium-karbonát-oldattal hígítjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék etanolos kristályosítása után 53,5 g színtelen, 170—172°C-on olvadó kristályos 7-klór-l,3-dihidro-2-/dimetoxi-malonilidén/-5-/2-fluor-fenil/-2H-l,4-benzodiazepint kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája metilén-klorid és etanol elegyéből történő átkristályosítás után változatlan olvadáspontot mutat.

g (0,05 mól) 7-klór-l ,3-dihidro-2-/dimetoxi-maIonilidén/-5-/2-fluor-fenil/-2H-l ,4-benzodiazepin, 400 ml metanol és 3,3 g (0,059 mól) kálium-hidroxid elegyét nitrogén-atmoszférában 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása melett forraljuk. Az oldószer nagyrészének ledesztillálása után kapott maradékot vízzel hígítjuk és a kiváló kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A kapott 7-klór-1,3-dihidro-572-fluor-feni]/-2-/rnetoxikarbonil-metilén/-2H-l ,4-benzodiazepin 158-160°C-on olvad. A termék analitikai tisztaságú mintája metilénklorid és hexán elegyéből történő átkristályosítás után 161-162°C-on olvad.

g (0,08 mól) 7-klór-l ,3-dihidro-5-/2-fluor-fenil/-2-/metoti-karbonil-metilén/-2H-l ,4-benzodiazepin és 250 ml jégecet oldatához 8,8 g (0,125 mól) nátrium-nitritet adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 10 percen át keverjük, majd 250 ml vízzel hígítjuk. A kristályosán kiváló terméket szűrjük, vízzel, metanollal és éterrel mossuk és szárítjuk. Sárga kristályok alakjában 7-klór-5-/2-fluor-feníl/-«-/hidroxi-imino/-3H-l ,4-benzodiazepin-2-ecetsav-metilésztert kapunk. Op.: 238-241°C (bomlás).

11,25 g (0,03 mól) 7-klór-5-/2-fluor-fenil/-a-/hidroxi-imino/-3H-l ,4-benzodiazepin-2-ecetsav-metilésztert 750 ml tetrahidrofurán és 500 ml metanol elegyében melegítés közben oldunk. Ezután 20 g Raney-nlk* kelt adunk hozzá és az elegyet atmoszférikus nyomáson 4 órán át hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szürletet bepároljuk, a végén toluolos azeotropot képezve. A maradékot 100 ml etanolban oldjuk, 10 ml ortohangyasav-trietilésztert és 5 ml 5%-os etanolos sósavat adunk hozzá és az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 10 percen át forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk a maradékot metilén-klorid és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A metilén-kloridos réteget elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk. A kapott 8-klór-6-/2 fluor-fenil/-4H-imidazo(l ,5-aXl ,4)-benzodiazepin-3-karbonsav-metilésztert 179-181°C-on olvad. Kitermelés: 4,6 g.

1,48 g (0,004 mól) 8-klór-6-/2-fluor-fenil/4H-imidazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-3-karbonsav-metilészter, 0,5 g (0,009 mól) kálium-hidroxid, 50 ml metanol és 2 ml víz elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett nitrogén-atmoszférában 3 órán át forraljuk. A metanolt részben ledesztilláljuk, a maradékot jégecettel megsavanyitjuk és a még forró oldatot vízzel hígítjuk. Jegesvizes fürdőben való lehűtés után a kiváló kristályokat szűrjük és vákuumban szárítjuk. A kapott 8-klór-6-/2-fluor-fenil/-4H-imidazofl ,5-a)(l ,4)benzodiazepin-3-karbonsav 245— 247 C-on olvad (bomlás). Kitermelés: 1,2 g .

2. példa

0,5 g (0,00129 mól) 8-ciano-6-/2-fluor-fenil/-l-metiI4H-imidazo(l ,5-a)(l ,4)benzodiazepin-3-karbonsav-etilészter, 100 ml etanol és 10 ml víz oldatához 0,14 g (0,0026 mól) kálium-hidroxidot adunk. A reakcióelegyet 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk és 10 ml vizet adunk hozzá. Ezután ecetsavval megsavanyítjuk, szűrjük és 20 ml diklór-metánnal extraháljuk. A fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A szűrletből kb. 0,2 g hidrolizált terméket kapunk és az extrakciós lépésnél kb. ugyanennyit nyerünk. A kapott terméket 3 ml vízmentes hexametil-foszforsav-triamidhoz adjuk és 30 percen át argon-atmoszférában 200— 205°C-on melegítjük. Ezután lehűtjük és 50 ml jegesvizet, majd 1 ml ammónium-hidroxidot adunk hozzá. Az oldatot leszűrjük és a szürleteket 25 ml diklór-metánnal extraháljuk, majd szárazrapároljuk. A maradékhoz vizet adunk, az oldatot szűrjük és a csapadékokat összegyűjtjük, diklór-metánban oldjuk, szilikagél-lemezeken vastagrétegkromatografálásnak vetjük alá és 15% metanolt tartalmazó etil-acetátal hívjuk elő. A terméket tartalmazó szilikagélt lekaparjuk (Rp 4-5) metanollal keverjük és szűrjük. Izopropanol és éter elegyéből történő kristályosítás után 198—203°C-on olvadó 8-ciano-6-/2-fluor-fenil/-l-metil-4H-imidazo(l ,5-aXl ,4)-benzodiazepint kapunk, csaknem fehér prizmák alakjában. Kitermelés: 5 mg.

A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:

g (0,0348 mól) 7-ciano-l ,3-dihidro-5-72-fluor-fenil/-lH-l ,4-benzodiazepin-2-on és 150 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatához argon-atmoszférában

2,4 g (0,0537 mól) 54%-os nátrium-hidridet adunk és az elegyet keverés közben 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet 0°C-61 ra hűtjük és 13,7 g (0,0537 mól) foszforo-dimorfolid-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 18 óra múlva szüljük, kis térfogatra bepároljuk és étert adunk hozzá. A kiváló csapadékot szűrjük és diklórmetán-éterelegyből átkristálvosítjuk. Rúdkristályok alakjában 11 g 194—197°C-on olvadó 7-ciano-5-/2-fíuor-fenil/-2-(bisz-/morfolino/-foszfiniloxi)-3H-1,4-ben zodiazepint kapunk.

100 ml vízmentes NJN-dimetil-formamidhoz nitrogén-atmoszférában 1,6 g (0,036 mól) 54%-os nátrium-hidridet és 8,3 g (0,038 mól) acetamido-dietil-malonátot adunk keverés közben. 30 perc elteltével 10 !; (0,02 mól) 7-ciano-5-/2-fluor-fenil/-2-(bisz-/morölino/-foszfiniloxi)-3H-l ,4-benzodiazepint adunk hozzá. A reakcióelegyet 64 óra múlva 4 ml ecetsavat tartalmazó jegesvízbe öntjük Az elegyet szűrjük, a szilárd anyagot 50 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és kis térfogatra bepároljuk. Az oldatot Florisil-oszlopon kromatografáljuk és 2 liter diklór-metánnal eluáljuk, ezt az eluátumot elöntjük. Az oszlopot ezután 1 liter 10 : 1 arányú diklórmetán-éter-eleggyel, majd 2 liter éterrel eluáljuk. Az éteres frakciót diklór-metán és éter elegyéből kétszer átkristályosítjuk. Fehér, 138—140°C-on olvadó prizmák alakjában 1,5 g acetilamino-(7-ciano-5-/2-fluor-fenil/-3H-l,4-benzodiazepín-2Íl)-malonsav-dietilésztert kapunk.

Az oszlopot 1,5 liter 10 : 1 arányú etilacetát-metanol-eleggyel eluáljuk. Az eluátumot bepároljuk és a maradékot éterből kristályosítjuk. Diklór-metán és éter elegyéből történő átkristályosítás után 0,3 g 8-ciano-6-/2-fluor-fenil/-l-metil-4H-imidazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-3-karbonsav-etilésztert kapunk, Op.: 272-274°C.

3. példa

1,5 g (3,48 millimól) 8-klór-6-/2-fluor-fenil/-l-fenil-4H-imidazo(l ,5-a)(l ,4)benzodiazepin-3- ₀ -karbonsav és 20 ml ásványolaj szuszpenziót 190 Con félórán át erőteljesen keverjük. A sötétszínű szuszpenzíót hexánban szuszpendáljuk, 1 n sósavval kétszer extraháljuk, hexánnal egyszer mossuk, és 5%os vizes nátrium-karbonát-oldattal semlegesítjük. A kiváló terméket (800 mg) szűrjük és levegőn szárít; juk, majd a szürletet bepároíjuk. Csaknem fehér, szilárd anyag alakjában 220 mg 8-klór-6-/2-fluor-fenil/-l -feniI/-4H-imidazo(l ,5-a)(l ,4)benzodiaze- ? pint kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintáját szilikagélen való oszlopkromatografálással és etil-acetátos eluálással kapjuk. Oq. 241 —243°C.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

3,75' g (0,01 mól) 7-klór-5-/2-fluor-fenil/-a-/hidroxi-imino/-3H-l ,4-benzodiazepin-2-ecetsav-metilészter, 300 ml tetrahidrofurán és 200 ml metanol oldatát atmoszférikus nyomáson 1,5 órán át egy teáskanálnyi Raney-nikkel jelenlétében hidrogénezzük. A katalizátort celiten való átszűréssel eltávolítjuk és a szürletet vákuumban bepároljuk, a végén toluolos azeotropot képezve. A maradékot 20 ml piridinben oldjuk és 4 ml benzoil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 percen át állni hagyjuk, majd metiíén-klorid és 1 n nátrium-hidroxid-oldat között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk, a végén toíuolos azeotropot képezve. A maradék étercs kristályosítása után 2,3 g 210-213°C-on olvadó 2-(/benzoil-amino/-metoxikarbonil-meti1én)-7-klór-5-/2-fluor-fenil/-l ,3-dihidro-2H-l ,4-benzodiazepint kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája etilacetát-hexán-elegyből történő átkristályosítás után 217—219^ÖCon olvad és 150—160°C-on lágyul.

1,15 g (2,5 millimól 2-(/benzoil-amlno/-metoxikarbonil-metilén)-7-klór-5-/2-fluor-fenil/-l ,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepln és 10 ml hexametil-foszforsav-triatnid oldatát 10 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A sötétszín( elegyet víz és éter-metilénklorid-elegy között megosztjuk. A szerves réteget vízzel mossuk, szárítjuk és beparoljuk. A maradékot metilén-kloridban oldjuk és aktivált alumínium-oxidon átszűrjük, etil-acetátban. A szürletet bepároljuk, 20 g szilikagélen kromatografáljuk és 10 térfogat % etil-acetátot tartalmazó metifén-kloriddal eluáljuk. Az egyesített átlátszó frakciók éter-hexán-elegyből történő kristályosítása után kapott 55 mg 8-klór-6-/2-fluor-fenil/-l-fenil-4H-imidazo(l ,5 -aYl ,4)benzodiazepin-3-karbonsav-metilészter 208-209°C-on olvad.

2,66 g (5,77 millimól) 8-klór-6-/2-fluor-fenil/-l-fenil-4H-imidazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-3-karbonsav-metilészter és 50 ml metanol forrásban lévő oldatához 755 mg (11,5 millimól) kálium-hidroxidnak 10 ml vízzel képezett oldatát adjuk. A reakcióelegyet 2,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 50 ml forró ecetsavban oldjuk és az oldatot 100 ml hideg vízbe öntjük. A terméket összegyűjtjük, vízzel mossuk és a levegőn szárítjuk. Csaknem fehér, szilárd anyag alakjában

2,5 g 8-klór-6-/2-ftuor-fenil/-l-fenil4H-imidazo(l,5-a)-(1,4)benzodiazepin-3-karbonsavat kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája benzolos átkristályosítás után 267—269°C-on olvad.

4. példa

1,3 g 8-bróm-l-meti]-6-/2-piridil/-4H-imidazo(l,5-aXl ,4)benzodiazepin-3-karbonsav és 20 ml etilén-glikol oldatát 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet víz és metilénklorid-toluol-elegy között megosztjuk. A szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradék éter és 2-propanol elegyéből történő kristályosítása után cserszínű kristályok alakjában 0,4 g 8-bróm-l-metil-6-/2-piridil/-4H-imidazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepint kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája etilacetát-hexán-elegyből történő átkristályosítás után 189-190°C-on olvad.

A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:

g (0,25 mól) 54%-os ásványolajos nátrium-hidriddiszperziót r&zletekben keverés közben 63,2 g (0,2 mól) 7-bróm-l,3-dihidro-5-/2-piridiI/-2H-l,4-benzodiazepin-2-on és 1 liter tetrahidrofurán oldatához adunk argon-atmoszférában. A reakcióelegyet gőzfürdőn 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és részletekben 76,2 g (0,3 mól) dimorfolino-foszfinsav-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet további 5 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd a sőt ét színű elegyet Celiten átszűrjük. A szürletet vákuumban bepároljuk ét a sö-71 tétszlnű maradékot éterben felforraljuk. Cserszínű kristályok alakjában 49,5 g 7-bróm-2-(bisZ'/morfolino/-foszfinil-oxi)-5-/2-piridil/-3H-l,4-benzodiazepint kapunk. A termék mintáját 2 ml metilén-kloridban oldjuk, szűrjük, a szürletet 10 ml etil-acetáttal hígítjuk és jégfürdőn lehűtjük. Az átkristályosított, enyhén cserszínű lemezek 180-182°C-on bomlás közben olvadnak.

g (0,2 mól) 50%-os nátrium-hidriddiszperziónak 500 ml vízmentes dimetil-formamiddal képezett szuszpenziójához 43 g (0,2 mól) dietil-acetamido-malonátot adunk. Az elegyet argon-atmoszférában szobahőmérsékleten 1 órán át forraljuk. A szobahőmérsékletre hűtött elegyhez 53,4 g (0,1 mól)

7-bróm-2-(bisz-/niorfolino/-foszfiniloxí)-5-/2-piridil/-3H-1,4-benzodiazepint adunk, A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük és gőzfürdőn 2 órán át melegítjük. A lehűtött oldatot víz és metilénklorid- és éter elegye között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etilacetát-éter-elegyből beoltással kristályosítjuk. Csaknem fehér, 240-243°C-on olvadó kristályok alakjában 6 g 8-bróm-l -metil-6-/2-piridil/-2H-imidazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-3-karbonsav-etilésztert kapunx. A beoltó kristályokat a termék 30-szoros mennyiségű szilikagélen történő kromatográfiás tisztításával és 5 térfogat % metanolt tartalmazó etil-acetáttal való eluálásával készítjük el. A termék analitikai tisztaságú mintája 243244°C-on olvad.

2,15 g (5 núllimól) 8-bróm-l -metil-6-/2-ptridil|-4H-imidazo(l ,5-a)(l ,4)benzodiazepin-3-karbonsav-etilészter, 50 ml metanol, 0,84 g (15 millimól) kálium-hidroxid és 2,5 ml víz elegyét 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A metanol nagyrészét ledesztilláljuk és a maradékot víz és éter között megosztjuk. A vizes fázist ecetsavval megsavanyítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumokat szárítjuk és bepároljuk. A maradék metilénklorid-etilacetát-elegyből történő kristályosítása után színtelen kristályok alakjában

1,7 g 8-bróm-l-metil-6-/2-piridilMH-imidazo(l ,5-a)-(1,4)benzodiazepin-3-karbonsavat kapunk. Op. 245— 25O°C. A termék analitikai tisztaságú mintája mentolos átkristályositás után 245-250°C-on (bomlás) olvad, előzetes zsugorodás után.

5. példa

1,5 g 6-/2-klór-fenil/-l-metil-8-nitro-4H-imidazo(1,5-a)(l ,4)benzodiazepin-3-karbonsav és 10 ml etilén-glikol oldatát visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 1 órán át forraljuk. A reakcióelegyet metilénklorid-toluol-elegy és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossukí szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 100 ml 2-propanolban oldjuk és 0,6 g maleinsavat adunk hozzá. A meleg oldathoz étert adva a Só kikristályosodik. A kiváló anyagot szűrjük, 2-propanollal és éterrel mossuk. Cserszínű kristályok alakjában 1 g 6-/2-klór-fenil/-l-metil-8-nitro-4H-lmidazo(l ,5-a)(l ,4)benzodiazepin-maleátot kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája 2-propanolos átkristályositás után 150 152°C-on olvad. A bázist a fenti sóból szabadítjuk fel. Op.: 170-173^ÖC (etilacetát -hexán-elegyből való kristályosítás után).

A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:

g (0,2 mól) dietil-acetamido-malonátot 10 g (0,2 mól) nátrium-hidrid 50%-os ásványolajos diszperziójának 500 ml vízmentes dimetil-formamiddal képezett szuszpenziójához adunk. Az elegyet 30 percen át 50°C-on melegítjük, argon-atmoszférában majd 53 g (0,1 mól) 5-/2-klór-fenil/-2^bisz-/morfolino/-foszfiniloxi)-7-nitro-3H-l,4-benzodiazepint adunk hozzá. A reakcióelegyet gőzfürdőn egy órán át melegítjük, majd a lehűtött barna elegyet víz és metilénklorid-éter-elegy között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 1 kg szilikagélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és éter elegyéből kristályosítjuk. Halványsárga 233-234°C-on olvadó kristályok alakjában 9,5 g 6-/2-klór-fenil/-l-metil-8-nitro-4H-imidazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-3-karbonsav-etilésztert kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája etil-acetátos átkristályositás után 234—235°C-on olvad.

4,25 g (0,01 mól) 6-/2-kIór-ferjil/-l-metil-8-nitro-4H-imidazo(l ,5-a)(l ,4)benzodiazepin-3-karbonsav-etilészter, 100 ml metanol, 1,12 g (0,02 mól) kálium-hidroxid és 4 ml víz elegyét nitrogén-atmoszférában 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A metanol nagy részét ledesztilláljuk és a maradékot víz és éter között megosztjuk. A vizes fázist éterrel mossuk, ecetsavval megsavanyítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumokat szárítjuk és bepároljuk. A maradék metilénklorid-etilacetát-elegyből történő kristályosítása után 3 g 272-274°C-on bomlás közben olvadó óő/2-klór-fenil/-l-metil-8-nitro-4H-imidazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-3-karbonsavat kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája metanol-etílacetát-elegyből történő átkristályositása után 274-276°C-on olvad (bomlás).

6. példa

1,2 g 1 -metil-8-nitro-6-fenil-4H-imidazo(l ,5-a)-(l,4)benzodiazepin-3-karbonsavat 15 ml hexametil-foszforsav-triamidban visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 3 percen át forralunk. A lehűtött oldatot metilénklorid-éter-elegy és vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist nátriumhidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárijuk és bepároljuk. A maradékot 30 g szilikagélen kromatografáljuk és 3 térfogat % etanolt tartalmazó metilénkloriddal eluáljuk. A tiszta frakciókat éter-metilénklorid-etilacetát-elegyből kristályosítjuk. A kapott 0,27 g l-metil-8-nitro-6-fenil-4H-imidazo(l,5-aXl ,4)-benzodiazepin 168-170^cC-on olvad. A termék maleátja etil-acetátból 0,5 mól oldószenei kristályosodik. Op.: 125-128°C (bomlás).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

g (0,125 mól) 50%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperzióhoz 28,1 g (0,1 mól) 1,3-dihidro-7-nítro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepln-2-on és 300 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát adjuk. A feakdóelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd

30,2 g (0,12 mól) dimorfolino-foszflnsav-kloridot adunk hozzá és további 4 órán át keverjük. A termék víz és éter hozzáadásakor kristályosodik. A kiváló anyagot összegyűjtjük és metilén-kloridban oldjuk.

Az oldatot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetátból kristályosítjuk. A kapott nyers 7-nitro-2-(biszr/morfolino/-foszfiniloxi)-5-fenll-3H-l ,4 -benzodiazepin 208-209°C-on olvad. Kitermelés: 20 g.

A kapott anyag egy részét 9,8 g 8,6 g (0,04 mól) dietil-acetamido-malonát, 2 g (0,04 mól) 50%-os ásványolajos nátrium-hidrid-szuszpenzió és 75 ml dimetil-formamid, előzetesen 40°C-on 30 percen át melegített elegyéhez adjuk. Az adagolás befejeződése után a reakcióelegyet gőzfürdőn 30 percen át melegítjük, majd víz és éter között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 250 g szilikagélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Az egyesített tiszta fraxciókat bepároljuk és a maradékot metilén-klorid és éter elegyéből kristályosítjuk. Csaknem fehér, 240-241°C-on olvadó kristályok alakjában 1,1 g 1 -metil-8-nitro-6-fenil4H-imidazo(l ,5-aXl ,4)benzodiaze_pin-3-karbonsav-etilésztert kapunk. Op.: 240-241^óC. A termék analitikai tisztaságú mintáját etil-acetátos kristályosítás után kapjuk.

I, 95 g (5 millimól) 1-metil-8-nitro-6-fenil 4H-imidazoQ ,5-aXl ,4)benzodiazepin-3-karbonsav-etilészter, 50 ml metanol, 0,56 g (0,01 mól)kálium-hidroxid és 2 ml víz elegyét nitrogén-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 3 órán át forraljuk. Az oldószert részben ledesztilláljuk, a maradékot 2 ml jégecettel megsavanyítjuk és 10 térfogat % etanolt tartalmazó metilén-klorid és víz között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetát és metanol elegyéből kristályosítjuk. Szalmaszínű kristályok alakjában 1,2 g l-metil-8-nitro-6-fenil-4H-imidazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-3-karbonsavat kapunk. A termék analitika tisztaságú mintája a fenti oldószer-elegyből történő átkristályosítás után 240-243°C-on olvad, (bomlás).

7. példa

8-klór-6-/2-fluor-fenil/-l-metil-4H-imidazo(l ,5-a)-(1,4jbenzodiazepin és

8-klór-6-/2-fluor-fenil/-l-metil-6H-imidaze(l ,5-a)-(1,4)benzodiazepin előállítása

185 mg 8-klór-6-/2-fluor-fenil/-l-metil4H-imidazo-, -(1,5-a)(l ,4)benzodiazepin-3-karbonsav és 5 ml etilén-glikol oldatát nitrogén-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 1 órán át forraljuk. A lehűtött reakcióelegyet éter-toluol-elegy és telített nátrium-hídrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 7 g szilikagélen kromatografáljuk és 3% etanolt tartalmazó metilén-kloriddal eluáljuk. A kevésbé poláros 8-klór-6-/2-fluor-fenil/-l-metil-6H4midazo(l ,5-a)(l ,4)benzodiazepint (12 mg, op.: 177—179°C) cs a 8-klór-6-/2-fluor-fenil/-l-metil4H-imidazofl ,5-a)(l ,4)benzodiazepint (110 mg, op.: 151 -153°C) kapjuk.

A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:

II. 25 g (0,03 mól) 7-klór-5-/2-fluor-fenil/-a-hidroxi-imino/-3H-l,4-benzodiazepin-2-ecetsav-metilésztert atmoszférikus nyomáson 750 ml tetrahidrofurán és 500 ml metanol elegyében Raney-nikkel jelenlétében hidrogénezünk. A nikkelt leszűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot 100 ml metanolban oldjuk, majd 11 ml ortoecetsav-trietílésztert és 5 ml 5%-os etanolos sósavat adunk hozzá, A reakcióelegyet 10 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, bepároljuk és a maradékot metilén-klorid és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A metilén-kloridos oldatot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 300 g szilikagélen kromatografáljuk és 1 : 3 térfogatarányú metilénklorid-etilacetat-eleggyel eluáljuk. A tiszta frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Éteres kristályosítás után 4,5 g 162-164^σϋ-οη olvadó 8-klór-6-/2-fluor-fenil/-l-metil4H-imidazo(l,5-a)XI ,4)benzodiazepin-3-karbonsav-metilésztert kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintáját etilacetát hexán-elegyből való átkristályosítás után kapjuk.

7,7 g (0,02 mól) 8-klór-6-/2-fluor-fenil/-l-metil4H-imidazo(l ,5-a)(l ,4)benzodiazepin-3-karbonsavmetilészter, 2,24 g (0,04 mól) kálíum-hidroxid, 200 ml metanol és 6 ml víz elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 3,5 órán át forraljuk. Az oldószert részben ledesztilláljuk, a maradékot jégecettel megsavanyítjuk és a még forró elegyet vízzel hígítjuk. A kiváló kristályokat szűrjük·. Az elegyet jegesvízzel lehűtjük, a kiváló kristályokat szűrjük és szárítjuk. Ily módon 6,5 g 8-ldór-6-/2-fluor-fenil/-l-metil4H-imidazo(l ,5-a)(l ,4)benzodiazepin-3-karbonsavat kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája metilénklorid-metanol-etilacetát-elegyből való átkristályosítás után 271-274°C-on olvad, (bomlás).

8. példa

Az 1-7. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

1-metil-6-fenil4H-imidazo(l ,5-a)(l ,4)benzodiazepin, op.: 180—182°C.

8-etil-6-/2-fluor-fenil/-l-metil4H-imidazo(l ,5-aXl ,4)-benzodiazepin, op.: 152—154°C, 8-amino-6-/2-fluor-fenil/-l-metil4H-imidazo(l ,5-a)X14Jbenzodiazepin-izopropanolát, op.: 135—

8-acetil-l -metil-6-fenil4H-imidazo)l ,5-aXl ,4)benzodiazepin-dipikrát, op.: 225—23Ó°C, racém-8-/l -hidroxi-etil/1 -metil-ó-feniMH-imidazoíl ,-5-a)(l ,4)benzodiazepin-dipikrát, op.: 223-225ⁿC, 8-acetamido-6-/2 -fluor-fenil/-1 -metil4H-imidazo(l ,5-a)(l ,4)benzodiazepin, op.: 326—331°C (bomlás),

6-/2-fluor-fenil/-l-metil-8-metilamino4H-irnidazo(l ,-5-a)(l ,4)benzodiazepin, op.: 255-259°C,

8-klór-l -metil-6-fenil4H-imidazo(l ,5 -a)(l ,4)benzodiazepin, op.: 168—170°C, l-metil-6-fenil4H-imidazo(l ,5-aXl ,4)tieno(2,3-fXl ,4)diazepin, op.: 223—225°C.

Claims (8)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás (I’l általános képletű imidazo(l ,5-a)XI ,4)diazepin-szarmazékok (mely képletben

   A jelentése valamely -C(RJ=N- általános képletű csoport, ahol jelentées fenil-, halogénatommal egyszeresen helyettesített fenil csoport vagy 2-piridil-csoport,

   Rj jelentése hidrogénatom, 14 szénatomos alkilvagy fenilcsoport,

   R2” jelentése hidrogénatom.

   189 631

   Rj jelentése hidrogénatom, (g£ jelentése valamely (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport,ahol 5

   X jelentése hidrogén-, klór-, bróm- vagy jódatom,

   R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitro-, ciano-, 14 szénatomos alkil-, /14 szénatomos alkil/amino-, /14 szénatomos alkanoil/-ami- _n no-, ainino-, hidroxi-/14 szénatomos/alkilvagy 14 szénatomos alkanoilcsoport,

   Rj jelentése hidrogénatom) és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására, azzal j e 11 e m e z v e.hogy valamely (XVIII) általános képletű vegyületet (mely j g képletben RÍ, Rj, A és jelentése a fent megadott) dekarboxilezünk, majd kívánt esetben egy ily módon kapott (I,) általános képletű vegyületet ismert módon gyógyászatilag alkalmas sójává alakítunk. (Elsőbbsége: 1976. március 4.)
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás a (ff helyén 20 lévő (b) és (c) általános képletű csoportokban X helyén klór-, bróm- vagy jódatomot tartalmazó (I’) általános képletű vegyületek előállítására (ahol R,,

   Ra”, Rj és Rj jelentése az 1. igénypontban megafflitt), azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. 25 (Elsőbbsége: 1975. augusztus 7.)
3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás Rí helyén hidrogénatomot vagy 14 szénatomos alkilcsoportot, helyén valamely (a) általános képletű csoportot, helyén hidrogénatomot^ nitrocsoportot vagy halogénatomot és Rz helyén adott esetbfen halogén- 30 atommal helyettesített fenilcsoportot tartalmazó (I j általános képletű vegyületek előállítására (ahol Ra”,

   Rj és R<- jelentése az 1. igénypontban megádon), azzal j ed 1 e m e z v e, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1975. augusztus 35

   7·)
4. 4. Az 1. vagy 3. igénypont szerinti eljárás R. helyén 8-helyzetű halogénatomot és R- helyén 2-halogén-fenil-csoportot tartalmazó (!’) áfialános képletű vegyületek előállítására (azol R,, Ra”, Ra és Rj jelentése az 1. igénypontban megadott), ázni jellemezve,- hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1975- augusztus 7.)
5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás R- helyén 8-helyzetű klóratomot és Rz helyén 2-klór- vagy 2-fluor-fenil-csoportot tartalmazó (!’) általános képletű vegyületek előállítására (ahol R,, Ra”, Rj és Re jelentése az 1. igénypontban megadott), azzá jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

   (Elsőbbsége: 1975. augusztus 7.)
6. 6.. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R, helyén metilcsoportot tartalmazó (I’LáUalános kepletű vegyületek előállítására (ahol ,

   Ra”, Rj és R-jelentése az 1. igénypontban megadott), azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk-(Elsőbbség: 1975. augusztus 7.)
7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 8-ldór-6-/2-fluor-fenil/-l-metil4H-imidazo(l ,5-aXl ,4)benzodiazepin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1976. március 4.)
8. 8. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal j e 11 e m e z v e.hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (Γ) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas sóját mint hatóanyagot (mely képletben R,, Ra”, Rj, R- A és ©C jelentése az 1. igénypontban megadott) gyógyászatilag alkalmas Inért hordozóanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbség: 1976. március 4.)