Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych imidazo|[l,5-a]l[l,4]diazepin o wzorze 1, w którym A oznacza rodnik o wzorze —C/R8/=N—, Ri oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub rodnik fenylowy, R3 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, R6 oznacza rodnik fe¬ nylowy, rodnik o-chlorowcofenylowy lub rodnik pirydylowy, a grupa Z przedstawiona wzorem 14 oznacza rodnik o wzorze 19 lub 20, przy czym X oznacza atom wodoru lub chloru, a R4 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe nitrowa, gru¬ pe cyjanowa, nizszy rodnik alkilowy, podstawio¬ na grupe aminowa, lub nizsza grupe alkanoilowa, oraz farmaceutycznie dopuszczalnych soli tych zwiazków. Zwiazi otrzymywane sposobem wedlug wynalazku wykazuja dzialanie uspokajajace i an- tykonwulsyjne.W niniejszym opisie termin „nizszy rodnik al¬ kilowy" oznacza rodnik weglowodorowy o lancu¬ chu prostym lub rozgalezionym, o 1—7, korzyst¬ nie 1—4 atomach wegla, taki jak rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, butylowy i po¬ dobne. Termin „nizszy rodnik alkilowy" obejmuje równiez cykliczne rodniki weglowodorowe, takie jak rodnik cyklopropylowy.Termin „nizsza grupa alkilowa" oznacza grupe acylowa kwasu alkanokarboksylowego o 1—7, ko¬ rzystnie 1—4 atomach wegla, taka jak grupa ace- tylowa, propionylowa, butyrylowa i podobne, rów¬ niez grupy o wzorze —CORM, gdzie Rw oznacza 10 15 20 25 rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla lub atom wodoru. Termin „nizsza grupa alkanoilowa" ozna¬ cza równiez ochroniony keton, taki jak acetal lub ketal o 2—7 atomach wegla, np. grupe etyleno- dioksy. Grupa ochronna ma na celu ochrone grupy ketonowej lub aldehydowej w reakcjach utlenia¬ nia, redukcji i kondensacji.Termin „atom chlorowca" oznacza atom chloru, bromu, fluoru lub jodu.W przypadku róznych podstawników R3 i R5 wy¬ stepuje izomeria optyczna. W zakres wynalazku wchodza sposoby wytwarzania zarówno optycz¬ nych antypodów, jak i racematów.Termin „grupa alkoksylowa" oznacza nasycona grupe alkoksylowa o lancuchu prostym lub roz¬ galezionym o 1—7 atomach wegla, korzystnie 1—4 atomach wegla, taka jak grupa metoksylowa, eto- ksylowa, propoksylowa itp.Termin „podstawiona grupa aminowa" oznacza grupe acyloaminowa, np. acetaminowa, która mo¬ ze byc podstawiona przy atomie azotu nizszym rodnikiem alkilowym, np. metylowym.Korzystnymi zwiazkami otrzymywanymi sposo¬ bem wedlug wynalazku sa zwiazki o ogólnym wzo¬ rze IB, w którym R\ oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, korzystnie metylowy, R'4 oznacza atom wodoru, grupe nitrowa lub atom chlorowca, korzystnie chloru, a R'« oznacza rodnik fenylowy lub rodnik o-chlorowcofenylowy, w któ¬ rym jako chlorowiec korzystnie wystepuje fluor. 106 837106 837 Inna korzystna klase stanowia zwiazki o wzorze 1C, w którym R'i, R'4 i R'6 maja znaczenie jak we wzorze IB, a R'i oznacza nizszy rodnik alkilo- * wy, korzystnie metylowy.Zwiazki o wzorze IG i ich farmaceutycznie do- 5 puszczalne sole wykazuja zjawisko izomerii optycz¬ nej. Taki zwiazek o wzorze 1C, gdzie R8 oznacza rodnik metylowy, mozna rozdzielic na optyczne enancjomery sposobem podobnym do opisanego 0- gólnie w Advanced Organie Chemistry, L. Fieser i M. Fieser, 1961, strony 85—88, Reinholt Publishing Co. Zarówno izomery optyczne, jak i racemiczna postac zwiazku o wzorze 1C wykazuja czynnosc farmakologiczna. Przykladowo w przypadku winia¬ nów zwiazków o wzorze IC izomer /+!/ jest znacz¬ nie aktywniejszy 00; izomeru /—/. Mniej aktywny izomer /—/ mozna, jezeli to jest pozadane, prze¬ prowadzic w aktywna forme racemiczna, np. dzia¬ lajac niewodna zasada, taka jak Ill-rzed. butylan sodu, w obecnosci organicznego rozpuszczalnika, w którym izomer ten jest rozpuszczalny.Dalsza korzystna grupe zwiazków stanowia zwiazki o wzorze 1, w których grupa Z oznacza rodnik 8-chlorofenylowy lub grupe 8-chlorotieno- {3,2-fJ, Ri oznacza atom wodoru lub rodnik mety¬ lowy, R§ oznacza rodnik 2'-fluoro- lub 2'-chloro- fenylowy, a R8 oznacza atom wodoru.Wyrazenie „farmaceutycznie dopuszczalne sole" oznacza sole dopuszczalnych w farmacji nieorga¬ nicznych i organicznych kwasów, takich jak kwas solny, bromowodorowy, azotowy, siarkowy, fosfo¬ rowy, cytrynowy, mrówkowy, maleinowy, octowy, bursztynowy, winowy, metanosulfonowy, p-tolueno- sulfonowy i podobne.W zakres wynalazku wchodza równiez zwiazki o wzorze ID, w którym XO oznacza anion orga- - nicznego lub nieorganicznego kwasu, a Rlf R8, R4 i Re maja znaczenie jak we wzorze 1. Zwiazki te otrzymuje sie przez otwarcie pierscienia zwiazków o wzorze 1, w których grupa Z oznacza rodnik R4-fenylowy.Stwierdzono, ze niektóre zwiazki o wzorze 1 ule¬ gaja w roztworze otwarciu do odpowiednich zwiaz¬ ków o wzorze ID. Takie otwarte zwiazki istnieja w roztworze w zaleznej od pH równowadze ze zwiazkami o wzorze 1, tj. ich odpowiednikami o zamknietym pierscieniu. Zwiazki o wzorze ID mozna wyodrebniac w postaci soli addycyjnych z kwasami, dzialajac na odpowiednie zwiazki z zam¬ knietym pierscieniem nieorganicznym kwasem, a nastepnie odparowujac rozpuszczalnik. Po wyod¬ rebnieniu zwiazki te wykazuja czynnosc farmako¬ logiczna porównywalna z czynnoscia odpowiednich zwiazków z zamknietym pierscieniem.Wedlug wynalazku imidazo[l,5-al[l,4Jdiazepiny o wzorze 1 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole otrzymuje sie w ten sposób, ze zwiazek o wzorze 18, w którym Rlf R8, A i grupa Z maja znaczenie jak we wzorze 1, poddaje sie dekarbo- ksylacji i ewentualnie rozdziela racemat zwiazku o wzorze 1 na enancjomery optyczne i ewentual¬ nie przeprowadza zwiazek o wzorze 1 w farma¬ ceutycznie dopuszczalna sól.Zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie przez dekar- boksylowanie zwiazków o wzorze 18 z udzialem es lub bez udzialu katalizatora i w obecnosci lub bez obecnosci rozpuszczalnika. Dekarboksylacje korzyst¬ nie prowadzi sie za pomoca ciepla, tj. przez ogrze¬ wanie w temperaturze od okolo 100°C do 350°C, 5 korzystnie 150—230°C. Jako rozpuszczalniki mozna stosowac weglowodory, np. olej mineralny, chlo¬ rowane weglowodory, etery, alkohole, np. glikol etylenowy, dwumetyloformamid, sulfotlenek dwu- metylowy i szesciometylotrójamid kwasu fosforo- 10 wego. Odpowiednimi katalizatorami tej reakcji sa przykladowo metale, takie jak miedz w postaci proszku i sole takie, jak sole Cu+ lub Ag+.Wyjsciowe zwiazki o wzorze 18 sa nowe.Podany na rysunku schemat ilustruje reakcje 15 wytwarzania wyjsciowych zwiazków o wzorze 18.W schematach tych R oznacza nizszy rodnik al¬ kilowy, a symbole A, R^ R8, R4 i R« maja zna-, czenie jak we wzorze 1. Jest oczywiste dla fa¬ chowca, ze niektóre podstawniki moga byc ata- 20 kowane w czasie tych reakcji. Takie reaktywne grupy mozna modyfikowac przed lub po reakcji.Reakcje przedstawione na schemacie mozna prze¬ prowadzac równiez przy uzyciu odpowiednich N- -tlenków [A=^C/R6/=N/-^0—}, lecz ugrupowanie *» N-tlenkowe w zwiazkach o wzorze 6 w etapie konwersji wzór 6-*wzór 7 zostaje usniete.Zwiazki o wzorze 3 wytwarza sie przez nitrozo- wanie zwiazków o wzorze 2. Takie nitrozowanie mozna prowadzic za pomoca kwasu azotawego in 30 situ. W tym celu mozna stosowac /l/ azotyny me¬ tali alkalicznych, np. azotyn sodu, w obecnosci organicznego lub nieorganicznego kwasu, np. lo¬ dowatego kwasu octowego, /2/ azotyny alkilu, np. azotyn metylu, w obecnosci obojetnego rozpuSz- 35 czalnika, takiego jak alkohol, chlorowany weglo¬ wodór lub dwumetyloformamid i /3/ roztwór ga¬ zowego chlorku nitrozylu w obojetnym rozpusz¬ czalniku w obecnosci akceptora kwasu, takiego jak pirydyna. Reakcje nitrowania nalezy prowa- 40 dzic w temperaturze zblizonej do pokojowej lub obnizonej, tj. w zakresie —20°C do 25°C.Zwiazki o wzorze 9 mozna otrzymywac dziala¬ jac na zwiazki o wzorze 8 chlorkiem dwumorfo- linofosfoniowym. Reakcje zwiazków o wzorze 8 45 z czynnikiem fosforylujacym prowadzaca do zwiaz¬ ków o wzorze 9 prowadzi sie dzialajac na zwiaz¬ ki o wzorze 8 mocna zasada jonizujaca zwiazek o wzorze 8 do odpowiedniego anionu. Odpowied¬ nimi zasadami sa alkoholany metali alkalicznych, 50 takie jak III-rzed.butylan potasu lub metanolan sodu, wodorki metali alkalicznych, takie jak wo¬ dorek sodu i zwiazki alkilolitowe, takie jak n- -butylolit. Reakcje prowadzi sie w temperaturze 0—100aC, korzystnie w aprotycznym obojetnym 55 rozpuszczalniku, takim, który calkowicie lub co najmniej czesciowo rozpuszcza sole zwiazków o wzorze 8. Korzystnymi rozpuszczalnikami sa etery, takie jak czterowodorofuran lub dioksan albo trze¬ ciorzedowe amidy, takie jak dwumetyloformamid. 60 Zwiazki o wzorze 3 lub 9 mozna kondensowac z anionem estru malonowego o wzorze 15, w któ¬ rym R oznacza nizszy rodnik alkilowy, otrzymu¬ jac zwiazki o wzorze 4. Anion otrzymuje sie przez deprotonowanie estru malonowego za pomoca od- 05 powiedhiej mocnej zasady, takiej jak alkoholan, 15 20 29 30 35 40 45 50 555 106 837 6 wodorek lub amid metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych. Reakcje zwiazku o wzorze 3 lub 9 z anionem estru, malonowego korzystnie prowa¬ dzi sie w rozpuszczalniku, takim jak weglowodór, np. benzen, toluen lub heksan, eter, np. dioksan, czterowodorofuran, eter etylowy, dwumetyloforma- mid lub sulfotlenek dwumetylowy, w temperaturze od nizszej od pokojowej do 150°C, korzystnie 0—100°C, najkorzystniej w temperaturze pokojo¬ wej.Zwiazki o wzorze 5 wytwarza sie przez dekar- boksylacje zwiazków o wzorze 4 droga reakcji zwiazków o wzorze 4 z wodorotlenkami metali alkalicznych, takimi jak NaOH lub KOH, w od¬ powiednim rozpuszczalniku, takim jak alkohole, etery lub sulfotlenek dwumetylowy, w temperatu¬ rze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny pod chlodnica zwrotna, ko¬ rzystnie w temperaturze 60—100PC.Zwiazki o wzorze 6 otrzymuje sie przez nitro- zowanie zwiazków o wzorze 5, dzialajac na te zwiazki kwasem azotawym, otrzymanym przykla¬ dowo z azotynu metalu alkalicznego, azotynu al- kilu lub chlorku nitrozylu za pomoca organiczne¬ go lub nieorganicznego kwasu. Odpowiednimi dla reakcji nitrozowania rozpuszczalnikami sa etery, alkohole, woda, kwasy, np. kwas octowy, dwume- tyloformamid, sulfotlenek dwumetylowy i chloro¬ wane weglowodory. Reakcje mozna prowadzic w temperaturze zblizonej do pokojowej. Temperatura nie jest krytycznyn\ parametrem reakcji.Zwiazki o wzorze 7 otrzymuje sie przez reduk¬ cje zwiazków o wzorze 6, np. za pomoca niklu Raney'a i wodoru lub za pomoca cynku i kwasu octowego. Glównym produktem redukcji jest zwia¬ zek o wzorze 7, a w niewielkich ilosciach pow¬ staja izomery tego zwiazku, tj. zwiazki o wzorach 7A, 7B, 7C i 7D. Nalezy zauwazyc, ze w etapie redukcji moga zostac zredukowane grupy wrazli¬ we na dzialanie czynników redukujacych, np. gru¬ pa 7-N02 lub 7-CN /podstawniki R4/. Zwiazki o wzorze 18, w którym R4 oznacza grupe nitrowa lub cyjanowa, mozna wytwarzac poprzez zwiazki o wzorze 10, jak opisano ponizej.Zwiazki o wzorze 12 otrzymuje sie dzialajac na zwiazki o wzorze 7 órtoestrami kwasów alkano- karboksylowych o wzorze RiC/OR/i, w którym R oznacza nizszy rodnik alkilowy, a Rt oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, ewentualnie w obecnosci kwasowego katalizatora, np. kwasu organicznego lub nieorganicznego takiego jak kwas p-tojuenosulfonowy, kwas fosforowy itp., w tem¬ peraturze pokojowej lub podwyzszonej, np. 25— —lSO0^, w którym to przypadku nastepuje sa¬ morzutna cyklizaeja do zwiazku o wzorze 12. Tech¬ nicznymi równowaznikami powyzszego ortoestru sa ortoamidy, np. dwuetyloacetal N,N-dwumetylofor- mamidu, N,N,N^NT,N''-szesciometylomet-anotrój- amina, nitryle, np. acetonitryl oraz imidoestry, np.CEr-C/=NH/—OCtH5.Zwiazki o wzorze 11 mozna otrzymywac acylujac zwiazki o wzorze 7 zwiazkiem o wzorze RiCOX lub /RiCO^O, w których to wzorach X oznacza atom chlorowca, a Ri oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, lub rodnik fenylowy. Odpowiedni¬ mi w tej reakcji rozpuszczalnikami sa chlorek metylenu, etery, chlorowane weglowodory itp., ko¬ rzystnie lacznie z akceptorem kwasu, takim jak organiczna lub nieorganiczna zasada, np. trójety- 5 loamina, pirydyna lub weglan metalu alkaliczne¬ go. Reakcje mozna prowadzic w temperaturze niz¬ szej lub wyzszej od pokojowej, korzystnie w tem¬ peraturze pokojowej. Zwiazki o wzorze 11 istnieja w postaci stereoizomerów przedstawionych wzo- |0 rami HA i 11B.Zwiazki o wzorze 12 mozna równiez otrzymywac przez odwodnienie zwiazków o wzorze 11 lub ich izomerów z równoczesna cyklizaeja przez ogrzewa¬ nie. Reakcje prowadzi sie bez rozpuszczalnika lub lg w rozpuszczalniku, takim jak dwumetyloformamid, glikol etylenowy, szesciometylotrójamid kwasu fo¬ sforowego, w temperaturze 100—300PC, korzyst¬ nie 150—250°C, np. 200°C, bez lub z udzialem katalizatora i czynnika wiazacego wode. 20 Zwiazki o wzorze 10 mozna otrzymywac w re¬ akcji kondensacji zwiazku o wzorze 9 z anionem estru acyloaminomalonowego o wzorze 18, w któ¬ rym R oznacza nizszy rodnik alkilowy, a Ri ozna¬ cza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub rod- te nik fenylowy. Anion otrzymuje sie przez deprote- nowanie estru acyloaminomalonowego odpowied¬ nia mocna zasada, taka jak alkoholan, wodorek lub amidek metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych. Reakcje zwiazków o wzorze 0 z anio- 30 nem estru acyloaminomalonowego prowadzi sie korzystnie w rozpuszczalniku, takim jak weglowo¬ dór, np. benzen, toluen lub heksan, eter, np. diok¬ san, czterowodorofuran lub eter metylowy, surlo- . tlenek dwumetylowy lub dwumetyloformamid, w 35 temperaturze nizszej od pokojowej lub wyzszej, do 150°C, korzystnie 0—100°C, najkorzystniej w temperaturze pokojowej.Zwiazki o wzorze 11 i ich izomery otrzymuje sie przez dekarboksylacje zwiazków o wzorze 10 40 za pomoca alkoholanów metali alkalicznych w roz¬ puszczalniku, takim jak etery, alkohole, sulfotle¬ nek dwumetylowy, dwumetyloformamid itp., w tem¬ peraturze nizszej lub wyzszej od pokojowej, kp- rzystnie w temperaturze pokojowej. Zwiazki o 45 wzorze 10 i 11 nie musza byc wyodrebnione, lecz mozna je in situ przeprowadzac w zwiazki o wzorze 12.Zwiazki o wzorze 13 otrzymuje sie w ?#*fc9Ji zwiazków o wzorze 7 z aldehydem o wzojze, R|G{&, 50 w którym Rt ma znaczenie jak we wzojze t Qdpp- wiednimi w tym etapie reakcji rpzpusjcz|4|*Uiami sa weglowodory, takie jak benzen, alfcphoJe, dte*y, chlorowane weglowodory, dwumetylpfprn§uaj4^si|l- fotlenek dwumetylowy itp., ewentualnie, w G&ac- 55 nosci czynnika wiazacego wode, np, sita mgj&jtu- larnego. Reakcje prowadzi sie w ternppraturze wyzszej lub nizszej od pokojowej, kor^ys^tnje w zakresie od temperatury pokojowej 4o tempera- tury wrzenia rozpuszczalnika. 60 Zwiazki o wzorze 13 mozna przeprQwajtea£ w zwiazki o wzorze 12 przez utlenienie in sitw» za pomoca czynników utleniajacych, takich jak dwu¬ tlenek manganu, powietrze, tlen itp.Inny sposób wytwarzania zwiazków o wzorze |2, 05 w którym R4 oznacza grupe nitrowa lub cyjanowa,106 837 8 polega na wytworzeniu odpowiedniego zwiazku o wzorze 7. Zwiazek o wzorze 7 mozna otrzymac dzia¬ lajac na odpowiedni zwiazek o wzorze 9 estrem kwasu aminomalonowego z chroniona grupa amino- _wa o wzorze 17, w którym R oznacza nizszy rod¬ nik alkilowy, a Z oznacza grupe benzyloksykarbo- ny^owa. Otrzymany w ten t sposób zwiazek o wzo¬ rze 10, w którym Rx oznacza grupe benzyloksylowa, a R4 oznacza grupe nitrowa lub cyjanowa, przepro¬ wadza sie w odpowiedni zwiazek o wzorze 11, jak wyzej opisano dla etapu 10-^11, a na ten zwiazek^ dziala sie bromowodorem w lodowatym kwasie octowym, otrzymujac zwiazek o wzorze 7, w którym R4 oznacza grupe nitrowa lub cyjanowa.Zwiazków przejsciowych o wzorach 10 i 11 nie Jezeba wyodrebniac. Otrzymany w powyzszy spo¬ sób zwiazek o wzorze 7 przeprowadza sie dalej dp koncowego produktu o wzorze 12 przez etapy reakcyjne 7—^13 i 13-.12, jak wyzej opisano., Zwiazki o wzorze 18 otrzymuje sie przez hydro¬ lize zwiazków o wzorze 12 do odpowiednich kwa- .sów, korzystnie za pomoca wodorotlenków metali ,alkalicznych, np. NaOH lub KOH. Hydrolize ko¬ rzystnie prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalni¬ ku. Odpowiednimi rozpuszczalnikami sa alkohole, . np. metanol lub etanol, etery, np. dioksan lub . czterowodorofuran i dwumetyloformamid, w pola¬ czeniu z woda. Ten etap reakcji korzystnie pro¬ wadzi sie w temperaturze od pokojowej do tem¬ peratury wrzenia mieszaniny reakcyjnej.Zwiazki o wzorze 1 i ID oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole tych zwiazków mozna stosowac jako srodki .zwalniajace naprezenie miesni, srodki uspokajajace i przeciwskurczowe, szczególnie w preparatach dozylnych i domiesniowych, z powo¬ du Tozpuszczalnosci soli addycyjnych z kwasami w roztworach wodnych. 10 15 20 25 30 Nieoczekiwanie stwierdzono, ze nowe pochodne imidazo{l,5-aJ[l,4]diazepiny o wzorze 1 znacznie przewyzszaja pod wzgledem korzystnych wlasci¬ wosci farmakologicznych znane zwiazki o zblizo¬ nej budowie i podobnym kierunku dzialania. Wy¬ niki odpowiednich badan porównawczych przed¬ stawione sa w tablicach 1 i 2. Szczególnie warta podkreslenia jest doskonala rozpuszczalnosc no^ wyeh zwiazków w wodzie, tak np. nowe zwiazki sa 200—20 000 razy lepiej rozpuszczalne w wodzie niz Diazepam, co znacznie ulatwia ich stosowa¬ nie oraz resorpcje przez organizm.Tablica 1 Zwiazek dwuchlorowodorek-8-chloro-6- -/2-fluorofenylo/-l-metylo-4H- -imidazo{l,5-a}[l,4]benzodiaze- piny • dwuchlorowodorek-8-chloro-1- -metylo-6-fenylo-4H-imidazo- - [1,5-aJ[l,4]ibenzodiazepiny maleinian-8-chloro-6-/2-fluoro- fenylo/-l-metylo-4H-imidazo- (l,5-a][l,4]-benzodiazepiny maleinian-8-chloro-6-/2-chloro- fenylo/-l-metylo-4H-imidazo- [l,5-a)[l,4]-benzodiazepiny maleinian-8-chloro-l,4-dwume- tylo-6-/2-fluorofenylo/-4H- -imidazo(l,5-a)[l,4Jbenzodiape- piny Diazepam Rozpuszczal¬ nosc w wodzie! przy RT 1 0,5 g/ml 1,0 g/ml 0,01 g/ml 0,04 g/ml 0,02 g/ml 0,00005 g/ml | Tablica 2 1 .1 L Zwiazek | 1 1 8-chloro- l-metylo-6-fenylo-4H-imidazo- r i[1,5-aJil,4]-benzodiazepina i; &-clilóró-6^/2-fluorofenylo/-1-metylo- 1r -4H*imidazoi[l,5-a]i[ l,4]benzodiazepina ;rl-etyro-8-chloro-6-/2-fluorofemylo/-4H- jr -*imidazoi[1,5-aJ[l,4]benzodiazepina fdwuchlorowodorek-8-chloro-l,4-dwu- 1 metylo-6-/2-fluorofenylo/-4H-imidazo- {l,5-aJ[l,4]benzodiazepiny 8-chloro-6-/2-chlotofenylo/-l,3-dwu- nietyro-4H-imidazq[ 1,5-aJ[l,4Jbenzo- diazepina 8-chloro-6-/2-chlorofenylo/-4H-imidazo- 1 [l,5-a][l,4|benzodiazepina l-etylo-8-chloro-6-/2-chlorofenylo-3- '-metylo-4H-imidazo([ 1,5-aJ[l,4]-benzo- diazepina A ED60 /mg/kg P-o/ 2 5,4 2,1 2 1,5 3 B Dawka /mg/kg p.o/ 3 20 10 5 5 12,5 25 12,5 C ED50 /mg/kg p.o/ 4 75 15 75 25 283 100 D ED50 /mg/kg p.o/ 5 10 0,5 0,25 2,5 1 2,5 E i LD50 Ang/kg p.o/ 6 775 775 1000 1000 1000 1000 I 1000106 837 10 1 D-winiam/-/-8-chloro- l,4-dwumetylo-6- -/2-fluorofenylo/-4H-imidazo£l,5-a]![l,4]- benzodiazepiny 5-tlenek-8-chloro-6-/2-fluorofenylo/-l- -metylo-4H-imidazq[l,5-a][l,4Ibenzo- diazepiny maleinian-6-/2-chlorofenylo/-1-metylo- -8-nitro-4H-imidazQ[l,5-aJ[l,4]benzo- diazepiny 8-chloro-l,3-dwumetylo-6-/2-fluoro- fenylo/-4H-imidazo;[l,5-a]l[l,4]benzo- diazepina Diazepam 2 0,12 4,66 0,89 3,7 1,62 3 2,5 50 2 10 10 4 15 40 5 25 25 5 0,5 2,5 ?¦ 0,1 2,5 0,2 c.d. tablicy 2 6; —' : - ~^ "' ...;. . ¦. —^ . - 300 1000 1 A=test antymetrazolowy B=test agresji C=test na pochylej plaszczyznie D=test na nieuspionym kocie E=toksycznosc Nowe zwiazki o wzorze 1 i ich sole addycyjne z kwasami mozna przeprowadzac w preparaty far¬ maceutyczne o zawartosci od okolo 0,1 do okolo 40 mg skladnika czynnego w dawce, najkorzystniej 1—40 mg, w zaleznosci od rodzaju i indywidual¬ nych postaci. Nowe zwiazki o wzorach 1 i ID oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole mozna wprowadzac wewnetrznie, np. pozajelitowo lub do- jelitowo, w konwencjonalnych preparatach farma¬ ceutycznych. Przykladowo mozna je mieszac z kon¬ wencjonalnymi cieklymi lub stalymi nosnikami, takimi jak woda, zelatyna, skrobia, stearynian magnezu, talk, oleje roslinne i podobne, otrzymu¬ jac tabletki, eliksiry, kapsulki i emulsje wedlug dopuszczalnej praktyki farmaceutycznej.Przyklad I. Zawiesine 1,5 kwasu 8-chloro- -6-/2-fluorofenylo-4H-imidazo:Il,5-a}[l,4]benzodia- zepinokarboksylowego-3 w 10 ml oleju mineral¬ nego ogrzewa sie w temperaturze 230°C w ciagu 5 minut. Nastepnie mieszanine reakcyjna rozdzie¬ la sie pomiedzy In kwas solny • i eter. Warstwe wodna alkalizuje sie za pomoca amoniaku, po czym ekstrahuje za pomoca chlorku metylenu. Ekstrakt suszy sie i oddestylowuje rozpuszczalnik, zas po¬ zostalosc chromatografuje na 60 g zelu krzemion¬ kowego przy uzyciu 25% /objetosciowo-objetoscio- wych/ roztworu chlorku metylenu w octanie etylu.Mniej polarna 8-chloro-6-/2-fluorofenylo/-6H-imi- dazoi[l,5-a]i[l,4}-benzodiazepiny krystalizuje sie z octanu etylu i uzyskuje bezbarwne krysztaly o temperaturze topnienia 195—196°C.Bardziej polarna 8-chloro-6-/2-fluorofenylo/-4H- -imidazo-[l,5-aJ[l,4]-benzodiazepine krystalizuje sie z eteru i otrzymuje produkt o temperaturze top¬ nienia 150—151°C.Material wyjsciowy mozna otrzymac w sposób nastepujacy.Roztwór 200 g /0,695 m/ 7-chloro-l,3-dwuwodoro- -5-/2-fluorofenylo/-2H-l,4-benzodiazepinonu-2 w 2 litrach czterowodorofuranu i 250 ml benzenu nasy- 25 40 45 50 55 60 05 ca sie metyloamina przy jednoczesnym oziebianiu w kapieli z lodem. Do mieszaniny w ciagu 15 mi¬ nut dodaje sie z wkraplacza 190 g /l. m/ cztero- chlorku tytanu w 250 ml benzenu. Po dodaniu calosc miesza sie i ogrzewa w temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu'3 godzin. Do oziebionej mieszaniny powoli dodaje sie 600 ml wody. Substancje nieorganiczne oddziela sie za po¬ moca saczenia i dobrze przemywa czterowodorofu* ranem. Warstwe wodna oddziela sie, zas warstwe organiczna suszy nad siarczanem sodowym i od¬ destylowuje z niej rozpuszczalnik. Krystaliczna po¬ zostalosc stanowi T-chloro-S-^-fluofofenylo/^-me2- tyloamino-3H-l,4-benzodiazepina o temperaturze topnienia 204—206°C. Analityczna próbke zwiazku krystalizuje sie ponownie z mieszaniny: chlorku metylenu i etanolu i topi sie ona w temperaturze 204—206°C.A. 8,63 g /0,125 m/ azotynu sodowego dodaje sie w trzech porcjach w ciagu 15 minut do roztworu 30,15 g /0,1 m/ 7-chloro-5-/2-fluorofenylo/-2-mety- loamino-3H-l,4-benzodiazepiny w 150 ml lodowa¬ tego kwasu octowego. Calosc miesza' sie w tem¬ peraturze pokojowej w ciagu 1 godziny, po czym mieszanine reakcyjna rozciencza sie woda i ek¬ strahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakt przemywa sie nasyconym roztworem kwasnego weglanu so-- dowego, suszy nad siarczanem sodowym i odde¬ stylowuje rozpuszczalnik, stosujac pod koniec de¬ stylacje azeotropowa z toluenem. Uzyskuje sie 29 g surowej 7-chloro-5-/2-fluorofenylo/-2-/N-riitrózome- tyloamino/-3H-l,4-benzodiazepiny w postaci: oleju o barwie zóltej.B. 27,6 g /0,4 mola/ azotynu, sodowego dodaje sie porcjami w ciagu 30 minut do roztworu 90,45 g /0,3 m/ 7-chloro-5-//2-fluorofenylo/-2-metyloamino- -3H-l,4-benzodiazepiny w 400 ml lodowatego kwa¬ su octowego. Po zakonczeniu dodawania calosc miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 1,106 837 11 godziny, po czym rozciencza za pomoca 1 litra wody i ekstrahuje za pomoca chlorku metylenu.Ekstrakt dwukrotnie przemywa sie woda, nastep¬ nie 10°/o( wodnym roztworem weglanu sodowego, po czym suszy i oddestylowuje rozpuszczalnik, u- zyskujac surowa 7-chloro-5-/2-fluorofenylo/-2-/N- -nitrozometyloamino/-3H-l,4-benzodiazepine w po¬ staci oleju ó barwie zóltej.Substancje te rozpuszcza sie w 300 ml dwume- tyloformamidu i Uzyskany roztwór dodaje do mie¬ szaniny 150 ml malonianu dwuetylu, 40,4 g III- -rzed.butanolanu potasu i 500 ml dwumetylofor- mamidu, która uprzednio mieszano w temperatu¬ rze pokojowej w ciagu 10 minut. Calosc miesza sie w atmosferze azotu w ciagu nocy w temperaturze pokojowej, po czym zakwasza za pomoca 50 ml lodowatego kwasu octowego, rozciencza woda i wodnym roztworem weglanu sodowego. Nastepnie suszy nad siarczanem sodowym i oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc krystalizuje sie z eta¬ nolu, otrzymujac 7-chloro-l,3-dwuwodoro-2-/dwu- metoksymalonylideno!/-5-/2-fluorofenylo/-2H-l,4- -benzodiazepiny w postaci bezbarwnych kryszta¬ lów o temperaturze topnienia 170—172°C. Dla celów analitycznych produkt ponownie krystali¬ zowano z mieszaniny chlorku metylenu i etanolu, uzyskujac substancje o identycznej temperaturze topnienia.Mieszanine 20 g /0,05 im/ 7-chloro-l,3-dwuwodoro- -2-/dwumetoksymalonylideno/-5-/2-fluorofenylo/- -2H-lj4-benzodiazepiny, 400 ml metanolu i 3,3 g /0,059 m/ wodorotlenku potasowego ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu w ciagu 5 godzin. Nastepnie od¬ destylowuje sie wieksza czesc rozpuszczalnika, zas pozostalosc stopniowo rozciencza woda. Powstale krysztaly odsacza sie, przemywa woda i suszy, o- trzymuje 7-chloro-l,3-dwuwodoro-5-/2-fluorofeny- lo/^2-/dwumetoksykarbonylometyleno/-2H-l,4-ben- zódiazepine ó temperaturze topnienia 158—160°C.Próbke dla celów analitycznych krystalizuje sie z mieszaniny chlorku metylenu i heksanu. Topi sie ona w temperaturze 161—162°C. 8,0 g /0,125 m/ azotynu sodowego dodaje sie do roztworu 28 g /0,Ó8 m/ 7-chloro-l,3-dwuwodoro-5- V2-Iiuorofenylo/-2-/metoksyka]toonylometyleno/- -2H-l,4-benzodiazepiny w 250 nil lodowatego kwa¬ su octowego. Calosc miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 10 minut, po czym rozciencza 250 ml wody. Krystaliczny produkt odsacza sie, przemywa woda, metanolem i eterem, po czym su¬ szy. Otrzymuje sie ester metylowy kwasu 7-chloro- -5-/2-fluorofenylo/-a-hydrolksyimino-3H-l,4-benzo- diazepinoootowego-2 w postaci krysztalów o bar¬ wie zóltej i temperaturze topnienia 238—241°C /z rozkladem/. ll25 g /903 m/ estru metylowego kwasu 7-chlo- ro-5-/2-fluorofenylo/-a-hydroksyimino-3H-l,4-ben- zodiazepinooctowego-2 rozpuszcza sie w mieszani¬ nie *75t) ml czterowodorofuranu i 500 ml metanolu stosujac Ogrzewanie. Nastepnie do roztworu do¬ daje sie 20 g niklu Raney'a i mieszanine wodoru- je Si$ pód cisnieniem atmosferycznym w ciagu 4 gdflzin. Nastepnie katalizator odsacza sie i z prze¬ saczu oddestylowuje rozpuszczalnik stosujac pod 10 15 20 25 30 35 45 50 55 CO 12 koniec destylacje azeotropowa z toluenem. Pozo¬ stalosc rozpuszcza sie w 100 ml metanolu, a do roztworu dodaje 10 ml ortomrówczanu trójetylu i 5 ml 5°/o etanolowego roztworu chlorowodoru.Calosc ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w ciagu 10 minut, po czym z mieszaniny reakcyjnej oddestylowuje sie rozpuszczalnik, zas pozostalosc rozpuszcza w mieszaninie chlorku metylenu i na¬ syconego wodnego roztworu kwasnego weglanu so¬ dowego. Warstwe organiczna oddziela sie, suszy i oddestylowuje z niej rozpuszczalnik. Pozostalosc krystalizuje sie z eteru i uzyskuje ester metylo¬ wy kwasu 8-chloro-6-/2-fluorofenylo/-4H-imidazo- i[l,5-a]l[l,4]benzodiazepinokarboksylowego-3. Zwiazek ten ponownie krystalizowany z mieszaniny chlor¬ ku metylenu, eteru i heksanu topi sie w tempe¬ raturze 179—181°C.Mieszanine 1,48 g /0,004 m/ estru metylowego kwasu 8-chloro-6-/2-fluorofenylo/-4H-imidazo,[l,5- -a][l,4]-benzodiazepinokarboksylowego-3, 0,5 g /0,009 m/ wodorotlenku potasowego, 50 ml meta¬ nolu i 2 ml wody ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze azo¬ tu w ciagu 3 godzin. Nastepnie oddestylowuje sie czesc metanolu, zas pozostalosc zakwasza za po¬ moca lodowatego kwasu octowego i rozciencza woda w chwili, gdy roztwór pozostaje jeszcze w podwyzszonej temperaturze. Mieszanine reakcyjna oziebia sie w kapieli lodowo-wodnej. Otrzymana krystaliczna substancje odsacza sie i suszy pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskujac kwas 8-chlo- ro-6-/2-fluorofenylo/-4H-imidazQtl,5-a]|[l,4Jbenzo- diazepinokarboksylowy-3 o temperaturze topnienia 245—247°C /z rozkladem/.Przyklad II. Do roztworu 0,5 g /0,00129 m/ estru etylowego kwasu 8-cyjano-6-/2-fluorofenylo/- -l-metylo-4H-imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepino- karbdksylowego-3 w 100 ml etanolu i 10 ml wody dodaje sie 0,14 g ,/0,0026 m/ wodorotlenku potaso¬ wego. Mieszanine ogrzewa sie do wrzenia w cia¬ gu 30 minut, a nastepnie odparowuje i dodaje 10 ml wody. Mieszanine zakwasza sie kwasem octowym, saczy i ekstrahuje 20 ml dwuchlorometanu, który oddziela sie, suszy i odparowuje. W wyniku od¬ saczenia uzyskuje sie okolo 0,2 g produktu hy¬ drolizy i taka sama ilosc uzyskuje sie w wyniku ekstrakcji. Substancje te dodaje sie do 3 ml su¬ chego szesciometylofosforoamidu i ogrzewa w cia¬ gu 30- minut w temperaturze 200—205°C w atmo¬ sferze argonu. Mieszanine ochladza sie i dodaje 50 ml lodowatej wody i 1 ml wodorotlenku amo¬ nu. Roztwór przesacza sie, przesacz ekstrahuje sie 25 ml dwuchlorometanu i odparowuje do sucha.Dodaje sie nastepnie wode i roztwór saczy sie.Polaczone osady rozpuszcza sie w dwuchlorometa- nie i rozdziela na 2 plytkach pokrytych gruba war¬ stwa zelu krzemionkowego stosujac octan etylu zawierajacy 15% metanolu. Zel krzemionkowy za¬ wierajacy produkt /Rf—4—5/ zgarnia sie, miesza z metanolem i saczy. Produkt krystalizuje sie z mieszaniny izopropanolu i eteru uzyskujac 8-cyja- no-6-/2-fluorofenylo/-l-metylo-4H-imidazo-i[l,5-a|- [l,4]-benzodiazepine w postaci prawie bialych pryzmatycznych krysztalów o temperaturze topnie¬ nia 198—103°C.106 13 Material wyjsciowy wytwarza sie w sposób na¬ stepujacy.Roztwór 10 g /0,0358 m/ 7-cyjano-l,3-dwuwodoro- -5-/2-fluorofenylo/-lH-l,4-benzodiazepinonu-2 w 150 ml suchego czterowodorofuranu poddaje sie s w atmosferze argonu dzialaniu 2,4 g /0,0537 m/ 54% wodorku sodowego i miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze wrzenia. Mieszanine ochla¬ dza sie do temperatury 0°C i dodaje sie 13,7 g /0,0537 m/ chlorku dwumorfolidofosforowego. Po n uplywie 18 godzin mieszanine reakcyjna saczy sie, zateza do niewielkiej objetosci i dodaje eteru.Osad odsacza sie i rekrystalizuje z mieszaniny dwuchlorometanu i eteru uzyskujac 7-cyjano-5-/2- -fluorofenylo/-2-dwu-/morfolino/-fosfinyloksy-3H- i! -1,4-benzodiazepine w postaci bialych precików o temperaturze topnienia 194—197°C.Do 100 ml suchego N,N-dwumetyloformamidu w atmosferze azotu dodaje sie, mieszajac 1,6 g /0,036 m/ 54% wodorku sodowego oraz 8,3 g /0,038 m/ 2< acetamidomalonianu dwuetylu. Po uplywie 30 mi¬ nut dodaje sie 10 g /0,02 m/ 7-cyjano-5-/2-fluorq- fenylo/-2-dwu-/morfolino/-fosfinyloksy-3H-l,4- -benzodiazepiny i reakcje prowadzi sie w ciagu 64 godzin. Mieszanine reakcyjna wlewa sie nastep- 2! nie do lodowatej wody zawierajacej 4 ml kwasu octowego. Mieszanine odsacza sie, a osad rozpusz¬ cza w 100 ml dwuchlorometanu, który przemywa sie 50 ml wody, suszy nad bezwodnym siarcza¬ nem sodowym i zateza do niewielkiej objetosci. 30 Roztwór ten chromatografuje sie na kolumnie wy¬ pelnionej florisilem i eluuje 2 litrami dwuchloro¬ metanu, który odrzuca sie. Nastepnie eluuje sie 1 litrem mieszaniny dwuchlorometanu i eteru w sto¬ sunku 10:1, a w koncu 2 litrami eteru. Frakcje 35 eterowa rekrystalizuje sie dwukrotnie z mieszani¬ ny dwuchlorometanu i eteru uzyskujac ester dwu- etylowy kwasu /acetyloamino/-:[7-cyjano-5-/2-flu- orofenylo/-3H-l,4^benzodiazepinylo-2]-malonowego w postaci bialych pryzmatycznych krysztalów o 40 temperaturze topnienia 138—140°C.Kolumne eluuje sie 1,5 litra mieszaniny octanu etylu i metanolu w stosunku 10:1. Eluent zateza sie, a pozostalosc krystalizuje sie- z eteru. Po re¬ krystalizacji z mieszaniny dwuchlorometanu i ete- 45 ru uzyskuje sie ester etylowy kwasu 8-cyjano-6- -/2-fluorofenylo/-l-metylo-4H-imidazo-{l,5-a][l,4]- -benzodiazepinokarboksylowego-3 w postaci prawie bialych pryzmatycznych krysztalów o temperatu¬ rze topnienia 272—274°C. 50 Przyklad III. Zawiesine 1,5 g /3,40 milimoli/ kwasu 8-chloro-6-/2-fluorofenylo/-l-fenylo-4H-imi- dazo[l,5-aIl,4]Hbenzodiazepinokarboksylowego-3 w 20 ml oleju mineralnego silnie miesza sie w tem¬ peraturze 190°C w ciagu 0,5 godziny. Zawiesine 55 o ciemnej barwie miesza sie z heksanem i dwu¬ krotnie esktrahuje za pomoca 1 n roztworu kwasu solnego. Kwasna warstwe wodna przemywa sie heksanem, po czym zobojetnia za pomoca 5%« wodnego roztworu weglanu sodowego. Wytracony » osad odsacza sie i suszy na powietrzu. Z przesa¬ czu oddestylowuje sie rozpuszczalnik i uzyskuje 8-chloro-6-/2-fluorofenylo/- 1-fenylo-4H-imidazo- -![l,5-al[l,4pbenzodiazepine w postaci ciala stalego o barwie prawie bialej. Analityczna próbke uzy- 65 837 14 skuje sie za pomoca chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym przy uzyciu octanu etylu i otrzymuje produkt o temperaturze topnienia 241—243°C. i Material wyjsciowy otrzymuje sie w sposób na¬ stepujacy.Roztwór 3,75 g /0,01 m/ estru metylowego kwa¬ su 7-chloro-5-/2-fluorofenylo/-a-hydroksyimino-3H- -l,4-benzodiazepinooctowego-2 w mieszaninie 300 ml ) czterowodorofuranu i 200 ml metanolu wodoruje sie pod cisnieniem atmosferycznym w ciagu 1,5 godziny w obecnosci lyzeczki do herbaty niklu Raney'a. Nastepnie katalizator odsacza sie przez warstwe celitu, zas z przesaczu pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowuje sie rozpuszczalnik sto¬ sujac pod koniec destylacje azeotropowa z tolue¬ nem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 20 ml pirydyny i poddaje dzialaniu 4 ml chlorku benzoilu. Calosc utrzymuje sie w temperaturze pokojowej w ciagu ? 15 minut, po czym mieszanine reakcyjna rozdzie¬ la sie pomiedzy chlorek metylenu i 1 n roztwór wodorotlenku sodowego. Warstwe organiczna od¬ dziela sie, suszy i za pomoca destylacji azeotra- powej z toluenem oddestylowuje rozpuszczalnik. 1 Pozostalosc krystalizuje sie z eteru otrzymujac 2-[/benzoiloamino/metoksykarbonylometyleno]-7- -chloro-5-/2-fluorofenylo/-l,3-dwuwodoro-2H-l,4- -benzodiazepine o temperaturze topnienia 210— —213°C. Analityczna próbke ponownie krystalizuje sie z mieszaniny octanu etylu i heksanu uzyskujac produkt o temperaturze topnienia 217^219°C i temperatura mieknienia 150—160°C.Roztwór 1,15 g /2,5 milimoli/ 2-,[/benzoiloamino/- -meoksy,karbonylometyleno]-7-chloro-5-/2-fluorofe- nylo/-l,3-dwuwodoro-2H-l,4-benzodiazepiny w 10 ml szesciometylotrójamidu kwasu fosforowego ogrze¬ wa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 minut. Nastepnie mieszanine reakcyjna o ciemnej barwie rozdziela sie pomie¬ dzy wode i mieszanine eteru i chlorku metylenu.Warstwe organiczna przemywa sie woda, suszy i oddestylowuje z niej rozpuszczalnik. Pozostalosc rozpuszcza sie w chlorku metylenu i roztwór lacz¬ nie z octanem etylu saczy sie przez warstwe ak¬ tywowanego tlenku glinu. Z przesaczu oddestylo¬ wuje sie rozpuszczalnik, zas pozostalosc chroma- tografuje sie na 20 g zelu krzemionkowego przy uzyciu 10% /objetosciowo-objetosciowych/ roztworu octanu etylu w chlorku metylenu. Frakcje zawie¬ rajace czysty produkt laczy sie i po oddestylowa¬ niu krystalizuje z mieszaniny eteru i heksanu, dajac ester metylowy kwasu 8-chloro-6-/2-fluoro- fenylo/-l-fenylo-4H-imida,zo[l,5-a][l,4Ibenzodiaze- pinokarboksylowego-3 o temperaturze topnienia 208—209°C.Do roztworu 2,66 g /5,77 milimoli/ estru mety¬ lowego kwasu 8-chloro-6-/2-fluorofenylo/-l-fenylo- -4H-imidazoi[l,5-a]{l,4]benzodiazepinokaTboksylo- wego-3 w 50 ml wrzacego metanolu dodaje sie roztwór 755 mg /11,5 milimoli/ wodorotlenku po¬ tasowego w 10 ml wody, po czym otrzymana mie¬ szanine ogrzewa w ciagu 2,5 godzin. Nastepnie pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowuje sie rozpuszczalnik, zas pozostalosc rozpuszcza w 50 ml goracego kwasu octowego, po czym roztwór wy-106 837 15 16 lewa do 100 ml oziebionej wody. Produkt odsa¬ cza sie, przemywa woda i suszy na powietrzu.Otrzymuje sie kwas 8-chloro-6-/2-fluorofenylo/-l- -fenylo-4H-imidazotl,5-a}[l,4]-benzodiazepinokarbo- ksylowego-3 w postaci ciala stalego o barwie bia- 5 tej. Analityczna próbke ponownie krystalizuje sie z benzenu i otrzymuje substancje o temperaturze topnienia 267—269°C.Przyklad IV. Roztwór 1,3 g kwasu 8-broino- -l-metylo-6-/2-pirydylo/-4H-imidazo,[l,5-a][l,4]- 10 -benzodiazepinokarbóksylowego-3 w 20 ml glikolu etylenowego ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny. Na¬ stepnie mieszanine reakcyjna rozpuszcza sie w mieszaninie wody, chlorku metylenu i toluenu. 15 Warstwe organiczna przemywa sie nasyconym roz¬ tworem kwasnego weglanu sodowego, suszy i od¬ destylowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc krystalizu¬ je sie z mieszaniny eteru i propanolu-2 otrzymujac 8-brorno-l-metylo-6-/2-pirydylo-4H-imidazo-[l,5-aJ- 2o [l,4]-benzodiazepiny w postaci krysztalów o bar¬ wie brunatnej. Analityczna próbke ponownie kry- atalizuje sie z mieszaniny octanu etylu i heksanu o temperaturze topnienia 189—190°C.Material wyjsciowy otrzymuje sie w sposób na- 25 stepujacy.Do roztworu 63,2 g /0,2 m/ 7-bromo-l,3-dwuwo- doro-5-/2-pirydylo/-2H-l,4-benzodiazepinonu-2 w 1 litrze czterowodorofuranu w atmosferze argonu, mieszajac, dodaje sie porcjami 11 g /0,25 m/ 54% 30 dyspersji wodorku sodowego w oleju mineralnym.Calosc ogrzewa sie w lazni parowej w tempera¬ turze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, nastepnie roztwór oziebia sie do tempe¬ ratury pokojowej, dodaje do niego porcjami 76,2 g 35 /0,3 m/ chlorku dwumorfolinofosfinowego. Calosc miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 5 godzin, po czym saczy przez warstwe celitu. Z przesaczu pod zmniejszonym cisnieniem oddesty- lowuje sie rozpuszczalnik, zas pozostalosc o barwie 40 ciemnej miesza z eterem i ogrzewa w tempera¬ turze wrzenia. Otrzymuje sie krystaliczna 7-bro- mo-2-dwu-/morfolino/-fosfinyloksy-5-/2-pirydylo/- -3H-l,4-benzodiazepine. Próbke zwiazku rozpuszcza sie w 2 ml chlorku metylenu, saczy, rozciencza 45 za pomoca 10 ml octanu etylu, oziebia w kapieli lodowej i otrzymuje plytki o barwie jasnobrunat- nej i temperaturze topnienia 180—182°C /z rozkla¬ dem/. 43 g /0,2 m/ acetamidomalonianu dwuetylu do- ^ daje sie do zawiesiny 10 g /0,2 m/ 50°/c dyspersji wodorku sodowego w oleju mineralnym w 500 ml bezwodnego dwumetyloformamidu. Calosc miesza sie w atmosferze argonu w ciagu 1 godziny w tem¬ peraturze pokojowej, po czym ogrzewa na lazni ^ parowej w ciagu 20 minut. Nastepnie mieszanine reakcyjna oziebia sie do temperatury pokojowej i dodaje do niej 53,4 g /0,1 m/ 7-bromo-2-;[dwu- /morfolino/-fosfinyloksy]-5-/2-pirydylo/-3H-l,4- -benzodiazepiny. Calosc miesza sie w ciagu 1 go- 6a dziny w temperaturze pokojowej, po czym po¬ nownie ogrzewa w temperaturze wrzenia na laz¬ ni parowej, w ciagu 2 godzin. Roztwór oziebia sie i rozdziela pomiiedzy wode i mieszanine chlor¬ ku metylenu i eteru, Warstwe organiczna oddzie- ?i la sje, przemywa woda, suszy i oddestylowuje z niej rozpuszczalnik. Pozostalosc krystalizuje sie po zaszczepieniu z mieszaniny octanu etylu i eteru, otrzymujac ester etylowy kwasu 8-bromo-l-metylo- -6-/2-pirydylo/-4H-imidazo(l,5-a][l,4]-benzt)diaze- pinokarboksylowego-3 w postaci krysztalów o bar¬ wie prawie bialej i temperaturze topnienia 240— —243°C. Próbke do zaszczepienia uzyskuje sie za pomoca chromatografowariia na 30-krotnej ilosci zelu krzemionkowego, przy uzyciu 5% /objetoscio- wo-objetosciowych/ roztworu metanolu w octanie etylu. Analityczna próbke substancji ponownie krystalizuje sie z octanu etylu i otrzymuje produkt o temperaturze topnienia 243—244°C.Mieszanine 2,15 g /5 milimoli/ estru etylowe¬ go kwasu 8-brorno- l-metylo-6-/2-pirydylo/-4H-imi- dazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepinokarboksylowego-3, 50 ml metanolu, 0,84 g /15 milimoli/ wodorotlenku potasowego i 2,5 ml wody ogrzewa sie w tempe¬ raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin. Nastepnie wieksza czesc metanolu odde¬ stylowuje sie, zas pozostalosc rozpuszcza w mie¬ szaninie wody i eteru. Warstwe wodna oddziela sie, zakwasza za pomoca kwasu octowego i ekstra¬ huje za pomoca chlorku metylenu. Ekstrakt suszy sie i oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny chlorku metylenu i octanu etylu, otrzymujac kwas 8-bromo-l-metylo- -6-/2-pirydylo/-4H-imidazoH[l,5-aJ[l,4]-benzodiaze- pinokarboksylowy-3 w postaci bezbarwnych kry¬ sztalów. Analityczna próbke krystalizuje sie z me¬ tanolu i otrzymuje produkt o temperaturze top¬ nienia 245—250°C /z rozkladem/ z uprzednim spie¬ kaniem.Przyklad V. Mieszanine 1,5 g kwasu 6-/2- -chlorofenylo/-l-metylo-8-nitro-4H-imidazo-|[l,5-a]- [l,4]-benzodiazepinokarboksylowego-3 i 10 ml gli¬ kolu etylenowego ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny.Nastepnie mieszanine reakcyjna rozdziela sie po¬ miedzy mieszanine chlorku metylenu i toluenu a nasycony wodny roztwór kwasnego weglanu so¬ dowego. Warstwe organiczna oddziela1 sie, prze¬ mywa woda i suszy, po czym oddestylowuje z niej rozpuszczalnik. Pozostalosc rozpuszcza sie w 10 ml propanolu-2 i do uzyskanego roztworu daje 0,6 g kwasu maleinowego. Nastepnie do goracego roz¬ tworu dodaje sie eter, po czym krystalizuje sól.Krystaliczny produkt saczy sie, przemywa propa- nolem-2 i eterem, otrzymujac maleinian 6-/2-chlo- rofenylo/-l-metylo-8-nitro-imidazo-{l,5-a]![l,4]- -benzodiazepiny w postaci krysztalów o barwie brunatnej. Substancje te ponownie krystalizuje sie z propanolu-2, otrzymujac produkt dla celów ana¬ litycznych o temperaturze topnienia 150—152°C. Z uzyskanej soli uwalnia sie wolna zasade i kry- / stalizuje ja z mieszaniny octanu etylu i heksanu otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 170— —173°C. .Material wyjsciowy otrzymuje sie w sposób na^ stepujacy. 43 g /0,2 m/ acetamidomalonianu dwuetylu do¬ daje sie do zawiesiny 10 g /0,2 m/ -wodorku so¬ dowego 50%. dyspersja w oleju mineralnym w 500 ml bezwodnego dwumetyloformamidu, Mieszanine106 837 17 18 reakcyjna ogrzewa sie w temperaturze 50°C w atmosferze argonu w ciagu 30 minut, po czym dodaje do niej 53 g /0,1 m/ 5-/2-chlorofenylo/-2- -[dwu-/morfolino/-fosfinyloksy}-7-nitro-3H-l,4- -benzodiazepiny i calosc ogrzewa na lazni parowej w ciagu 1 godziny. Nastepnie mieszanine reakcyj¬ na o barwie brazowej oziebia sie i rozpuszcza w mieszaninie chlorku metylenu i eteru. Warstwe organiczna przemywa sie wóda, suszy i oddestylo¬ wuje rozpuszczalnik. Pozostalosc chromatografuje sie na 1 kg zelu krzemionkowego przy uzyciu octa¬ nu etylu. Frakcje zawierajace czysty produkt la¬ czy .sie i oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozosta¬ losc krystalizuje sie z mieszaniny chlorku metylenu i eteru, uzyskujac ester etylowy kwasu 6-/2-chlo- rofenylo/-l-metylo-8-nitro-4H-imidazo-[l,5-aJ[l,4]- -benzodiazepinokarboksylowego-3 w postaci kry¬ sztalów o barwie jasnozóltej i temperaturze top¬ nienia 233—234°C. Analityczna próbke ponownie krystalizuje sie z octanu etylu i uzyskuje produkt o temperaturze topnienia 234—235°C.Mieszanine 4,25 g /0,01 m/ estru etylowego kwa¬ su 6-/2-chlorofenylo/-l-metylo-8-nitro-4H-imidazo- -[l,5-a][l,4]-benzodiazepinokarboksylowego-3, 100 ml metanolu, 1,12 g /0,02 m/ wodorotlenku potaso¬ wego i ¦ 4 -ml wody ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze azo¬ tu w ciagu 3 godzin. Nastepnie oddestylowuje sie wiekszosc metanolu, zas pozostalosc rozpuszcza w mieszaninie wody i eteru. Warstwe wodna oddzie¬ la sie, przemywa eterem i zakwasza za pomoca kwasu octowego, po czym ekstrahuje za pomoca chlorku metylenu. Ekstrakt suszy sie i oddestylo¬ wuje rozpuszczalnik. Pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny chlorku metylenu i octanu etylu, otrzy¬ mujac kwas 6-/2-chlorofenylo/-l-metylo-8-nitro-4H- -imidazo-;[l,5-aJ[l,4]-benzodiazepinokarboksylowy-3 o temperaturze topnienia 272—274°C /z rozkladem/.Analityczna próbke substancji przekrystalizowuje sie z metanolu/octanu etylu, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 274—276°C /rozklad/.Przyklad VI. Zawiesine 1,2 g kwasu 1-metylo- -8-nitro-6-fenylo-4H-imidazo-.[l,5-a][l,4]-benzodia- zepinokarbóksylowego-3 w 15 ml szesciometylotrój- amidu kwasu fosforowego ogrzewa sie w tempe¬ raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 minut. Nastepnie roztwór oziebia sie i rozdzie¬ la pomiedzy mieszanine chlorku metylenu i eteru oraz wodny roztwór kwasnego weglanu sodowe¬ go. Warstwe organiczna oddziela sie, przemywa roztworem kwasnego weglanu, suszy i oddestylo¬ wuje rozpuszczalnik. Pozostalosc chromatografuje sie na 30 g zelu krzemionkowego przy uzyciu 3% /objetosciowo-objetosciowych/ roztworu etanolu w chlorku metylenu. Frakcje zawierajace czysty pro¬ dukt laczy sie, oddestylowuje rozpuszczalnik, zas pozostalosc krystalizuje z mieszaniny eteru, chlor¬ ku metylenu i octanu etylu, otrzymujac 1-metylo- -8-nitro-6-fenylo-4H-imidazo-;[l,5-a)[l,4]-benzodia- zepine o temperaturze topnienia 168—170°C. Zwia¬ zek ten przeprowadza sie w jego maleinian, który krystalizuje sie z octanu etylu i otrzymuje produkt solwatowany rozpuszczalnikiem /w ilosci 0,5 mola/ o temperaturze topnienia 125—128°C /z rozkladem/. 15 Material wyjsciowy otrzymuje sie w sposób na¬ stepujacy. 6 g /)0,125 ara/ dyspersji wodorku sodowego 50% w oleju mineralnym dodaje sie do roztworu 28,1 g 5 /0,1 m/ l,3-dwuwodoro-7-nitro-5-fenylo-2H-l,4-ben- zodiazepinonu-2 w 300 ml bezwodnego czterowodo- rofuranu. Calosc miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej, po czym dodaje 30,2 g /0,12 m/ chlorku dwumorfólinofosfinowego i mie- 10 szanie kontynuuje w ciagu 4 godzin. Do miesza¬ niny dodaje sie wode i eter w celu krystalizacji zakwasza za pomoca 2 ml lodowatego kwasu octo¬ wego, po czym calosc rozdziela sie pomiedzy chlo¬ rek metylenu zawierajacy 10% objetosciowo-obje¬ tosciowych etanolu i wode. Warstwe organiczna oddziela sie, suszy i oddestylowuje rozpuszczalnik.Pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny octanu etylu i metanolu otrzymujac kwas l-metylo-8-nitro- -6-fenylo-4H-imidazo-[l,5-a]i[l,4]-benzodiazepino- 20 karboksylowy-3 w postaci krysztalów o barwie slomkowej. Analityczna próbke substancji uzysku¬ je sie za pomoca krystalizacji z tych samych roz¬ puszczalników i otrzymuje produkt o temperaturze topnienia 240—243°C /z rozkladem/. 25 Przyklad VII. 8-chloro-6-/2-fluorofenylo/-l- -metylo-4H-imidazo-.[l,5-al[l,4}-benzodiazepina i 8- -chloro-6-/2-fluorofenylo/-l-metylo-6H-imidazo- -[l,5-a][l,4]-benzodiazepina.Roztwór 185 ml kwasu 8-chloro-6-/2-fluorofeny- 30 lo/-l-metylo-4H-imidazo-;[l,5-aIl,4]-benzodiazepino- -3-karbóskylowego w 5 ml glikolu etylenowego o- grzewa sie w ciagu 1 godziny do wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu. Oziebiona mieszanine rozdziela .sie miedzy mieszanine eteru 35 z toluenem i nasycony roztwór kwasnego weglanu sodu. Faze organiczna oddziela sie, suszy i odpa¬ rowuje. Pozostalosc poddaje sie chromatografii na 7 g zelu krzemionkowego, stosujac jako czynnik eluujacy 3% /objetosciowo/ roztwór etanolu w 40 chlorku metylenu. Otrzymuje sie mniej polarna 8-chloro-6-/2-fluorofenylo/-l-metylo-6H-imidazo- -[l,5-a]i[l,4]-benzodiazepine o temperaturze topnie¬ nia 177—179°C i 8-chloro-6-/2-fluorofenylo/-l-me- tylo-4H-imidazo-[l,5-aHl,4]-benzodiazepine o tempe- 45 raturze topnienia 151—153°C.Material wyjsciowy otrzymuje sie w sposób na¬ stepujacy. 11,25 g/ 0,03 m/ estru metylowego kwasu 7-chlo- ro-5-/2-fluorofenylo/-a-hydroksyimino-3H-l,4- 50 -benzodiazepinooctowego-2 wodoruje sie pod cis¬ nieniem atmosferycznym w obecnosci niklu Raney'a w mieszaninie 750 ml czterowodorofuranu i 500 ml metanolu. Nastepnie nikiel odsacza sie i z prze¬ saczu oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc 55 rozpuszcza sie w 100 ml metanolu, po czym do roztworu dodaje 11 ml ortooctanu \trójetylu i 5 ml etanolowego /5%/ roztworu chlorowodoru. Calosc ogrzewa sie w ciagu 10 minut w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym rozpusz- 60 czalnik oddestylowuje,, zas pozostalosc rozdziela po¬ miedzy chlorek metylenu i wodny roztwór kwasne¬ go weglanu sodowego. Warstwe organiczna oddzie¬ la sie, suszy i oddestylowuje rozpuszczalnik.. Po¬ zostalosc chromatografuje sie na 300 g zelu krze- 65 mionkowego przy uzyciu mieszaniny chlorku me-106 837 19 tylenu i octanu etylu w stosunku objetosciowym 1:3. Frakcje zawierajace czysty produkt laczy sie i oddestylowuje rozpuszczalnik, po czym pozosta¬ losc krystalizuje z eteru otrzymujac ester metylo¬ wy kwasu 8-chloro-6-/2-fluorofenylo/-l-metylo-4H- -imidazo-[l,5-a](l,4]-benzodiazepinokarboksylowe- go-3 o temperaturze topnienia 162—164°C. Anali¬ tyczna próbke ponownie krystalizuje sie z mie¬ szaniny octanu etylu i heksanu.Mieszanine 7,7 g /0,02 m/ estru metylowego kwa¬ su 8-chloro-6-/2-fluorofenylo/-l-metylo-4H-imidazo- -[l,5-a]l[l,4]-benzodiazepinokarboksylowego-3, 2,24 g /0,04 m/ wodorotlenku potasowego, 200 ml meta¬ nolu i 6 ml wody ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3,5 godzi¬ ny. Nastepnie oddestylowuje sie czesc rozpuszczal¬ nika, a pozostalosc zakwasza za pomoca lodowa¬ tego kwasu octowego i rozciencza woda w pod¬ wyzszonej temperaturze. Po oziebieniu w kapieli z lodem uzyskane krysztaly odsacza sie i suszy otrzymujac kwas 8-chloro-6-i/2-fluorofenylo/-l-me- tylo-4H-imidazo-[l,5-a](l,4]-benzodiazepinokarbo- ksylowy-3. Dla celów analitycznych próbke zwiaz¬ ku ponownie krystalizuje sie z mieszaniny chlor- metylenu, metanolu i octanu etylu i otrzymuje sie substancje o temperaturze topnienia 271—274°C /z rozkladem/.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania imidazo-;[l,5-a]i[l,4]-diaze- pin o wzorze 1, w którym A oznacza rodnik NHCH3 WZÓR 2 CHo I J * N—NO WZ0R 3 ^V 20 —C/R6/='N—, Ri oznacza atom wodoru, nizszy rod¬ nik alkilowy, lub rodnik fenylowy, R8 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, R8 oznacza rodnik fenylowy, rodnik o-chlorowcofenylowy, lub 5 rodnik pirydylowy a grupa Z przedstawiona wzo¬ rem 14 oznacza grupe o wzorze 19 lub 20, przy czym X oznacza atom wodoru lub chloru, a R4 oznacza atom wodoru lub chlorowca, grupe nitro¬ wa lub cyjanowa, nizszy rodnik alkilowy, podsta- 10 wiona grupe aminowa lub nizsza grupe alkanoilo- wa oraz farmaceutycznie dopuszczalnych soli tych zwiazków, oraz zwiazków w których podwójne wiazanie w polozeniu 5, 6 miedzy atomem wegla a atomem azotu jest otwarte przez rozszczepienie, 15 znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 18, w któ¬ rym Ri, R8, A i grupa Z maja znaczenie wyzej podane, poddaje sie dekarboksylacji i ewentualnie racemiczny zwiazek o wzorze 1 rozdziela sie na enancjomery optyczne, albo ewentualnie przepros 20 wadza sie zwiazek o wzorze 1 w farmaceutycznie dopuszczalna sól. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 8-chloro-6-/2-fluorofe- nylo/-l-metylo-4H-imidazo-[l,5-a]i[l,4]-benzodiaze- 25 piny, dekarboksyluje sie kwas 8-chloro-6-/2-fluoro- fenylo/-l-metylo-4H-imidazo-;[l,5-aIl,4]-benzodia- zepino-3-karboksylowy. 3. Sposób wytwarzania 8-chloro-6-/2-fluorofeny- lo/-l,4-dwumetylo-4H-imidazo^[l,5-a]|[l,4]-benzodia- 30 zepiny, znamienny tym, ze dekarboksyluje sie kwas 8-chloro-6-/2-fluorofenylo/-l,4-dwumetylo-4H- -imidazo[l,5-aIl,4]benzodiazepino-3-karboksylowy, WZ0R 8 y SCHEMAT106 837 WZÓR 9 WZÓR 5 COOR ;oor ,R3 WZÓR 10 SCHEMAT (cd.1] R-|OC—" N\^COOR z»K5<3 WZdR 11 WZÓR 12 SCHEMAT (cd.2)106 837 ^ COOR COOR WZÓR 15 R1\^N^ /COOH WZdR 18 0 .COOR C—NHCOR1 COOR WZÓR 16 WZÓR 19 0 /COOR C—NHZ COOR' WZÓR 17 Ti if WZÓR 20 PL PL PL