KR800001105B1 - 디아제핀 유도체의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

디아제핀 유도체의 제조방법

본 발명은 근육이완제, 진정제 및 항경련제로 유용한 다음 구조식(I')의 이미다조 [1,5-a][1,4] 디아제핀 화합물 및 이의 약학적으로 무독한 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.

상기구조식에서, A는 -C(R₆)=N-이고 R₁는 수소, 저급알킬, 하이드록시 저급알킬, 아실옥시 저급알킬, 페닐, 알콕시저급알킬, 할로저급알킬, 아미노 저급알킬, 치환된 아미노저급알킬, 치환된 페닐, 피리딜, 아르알킬 또는 -COR₁₀그룹 (여기서 R₁₀은 수소 또는 저급알킬임) 또는 -COOR(여기서 R은 저급알킬임)이고 R₂''는 수소이고 R₃는 수소 또는 저급알킬이고 R₆은 페닐, 일치환페닐, 이치환페닐, 피리딜 또는 일치환피리딜이고

는 다음 구조식 a) b) c) d)를 나타내며

(상기에서 X는 수소, 염소, 브롬, 요드이고 T는 수소, 또는 저급알킬이며 R₄는 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 저급알킬, 치환된 아미노, 아미노, 하이드록시 저급알킬 또는 저급알카노일이다.)

R₅는 수소이다.

상기 기술에 있어 ''저급알킬'' 또는 ''알킬''은 C₁-C₇의 직쇄 및 측쇄의 탄화수소 라디칼을 말하며 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 등과 같은 C₁-C₄탄화수소 라디칼을 나타낸다.

''저급알킬''은 사이클로프로필 같은 환상 탄화수소 라디칼을 의미 한다.

''저급알카노일'' 또는 ''아실''은 C₁-C₇의 아실부위, 바람직하게는 C₁-C₄의 알카노산 즉 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 등으로 -COR₂₀의 부위(여기서 R₂₀은 C₁-C₆알킬 또는 수소이다)를 말한다. ''저급알카노일''은 C₂-C₇의 아세탈 또는 케탈, 예를들면 에틸렌 디옥시그룹과 같은 보호케톤을 의미한다. 케탈이나 알데하이드 보호그룹은 산화환원 및 축합반응에서, 포함된 케톤이나 알데하이드의 전환을 막는데 사용된다. ''할로겐''은 염소, 브롬, 불소, 요드를 말한다.

페닐 부위는 일치환이나 페닐부위의 2,3; 2,5; 가장 바람직하게는 2,6 위치에 이치환 된다. 적합한 일치환체는 할로겐이나 니트로이며 페닐부위의 2위치에 치환되는 것이 바람직하다. 적합한 2치환체는 2,6 또는 2,5 디-할로겐과 2,6 또는 2,5-할로겐-니트로이다.

일치환 피리딜의 경우 적당한 치환체는 할로겐이나 니트로이다.

R₃가 저급알킬일 경우 광학적 이성체가 생기고 광학적 대장체 및 라세미체는 본 발명의 범위에 속한다.

''아릴''은 페닐, 클로로페닐, 톨릴 등과 같은 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 방향족 부위이다.

여러가지 부위가 복소환의 일부를 형성할때 부위는 그들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 질소 또는 산소원자와 같은 복소원자가 붙어 있는 5내지 6각 환을 형성한다.

이리하여 복소환으로서 모르폴리노, 피페라지노, 피페리디노 및 피롤리디노와 같은 부위를 형성한다.

''알콕시''는 C₁-C₇의 직쇄 또는 측쇄의 포화 하이드로 카본옥시그룹, 바람직하게는 메톡시, 에톡시 프로폭시 등과 같은 C₁-C₄직쇄나 측쇄의 포화 하이드로카본 옥시를 의미한다.

''치환된 아미노''는 메틸아미노나 디메틸아미노 그룹 같은 저급알킬로 일치환 또는 이치환된 -NH₂그룹, 아세트아미노와 같이 질소원자 상에 저급알킬(예 : 메틸그룹)로 치환될 수 있는 아실 아미노 그룹을 뜻한다.

''아르알킬''이란 말은 방향족과 지방족 구조를 갖는 탄화수소 그룹 즉 저급알킬 수소가 모노사이클릭 아릴그룹 즉 페닐, 톨릴 등으로 치환된 탄화수소 그룹이다.

본 발명에 포함되는 화합물은 다음의 일반 구조식을 갖는다.

상기 구조식에서 R₁'는 수소 또는 저급알킬, 바람직하게는 메틸이고 R₄'는 수소, 질소 또는 할로겐 가장 바람직하게는 염소(8위치에 있는 이미다벤조 디아제핀의 벤즈 부위에 치환되는 것이 바람직함)이고 R₆'은 페닐, 또는 할로겐, 니트로, 또는 저급알킬로 치환된 페닐, 바람직하게는 할로겐(여기서 할로겐은 불소이며 페닐 부위의 2위치에 치환되는 것이 바람직함)이며, R₂''는 구조식 I'에서 정의한 바와 같다.

구조식(I)의 범위에 속하는 또 하나의 화합물류는 다음의 일반 구조식을 갖는다.

상기 구조식에서 R₁', R₂'', R₄' 및 R₆'는 상기 구조식(I'B)에서와 같고 R₃'는 저급알킬, 바람직하게는 메틸이다.

구조식(I'C)의 화합물과 이의 약학적으로 무독한 염은 광학적 이성질 현상을 나타낸다. 이러한 화합물(I'C-여기서 R₃'=CH₃)는 [엘. 피저 및 엘. 피저 1961, pp. 85-88, 레인홀드 출판주식회사의 ''고등유기화학'']의 방법과 유사한 방법으로 처리하여 광학적 에난티오머로 분할할 수 있고 화합물(I'C)의 광학적 이성체와 라세미체는 약학적 활성을 갖는다. 예를들면 구조식(I'C)화합물의 타타르산염의 경우 (+) 이성체는 (-) 이성체보다 상당히 강한 활성을 갖고 있다. 활성이 적은(-) 이성체는, 필요에 따라서, 이성체가 용해될 수 있는 유기용매 존재하에 나트륨 3급 부톡사이드와 같은 비수성 염기로 처리하여 활성이 있는 라세미체로 전환시킬 수 있다.

이 화합물의 더욱 바람직한 그룹은

가 8-클로로페닐이나 8-클로로티에노 [3,2-f] 그룹이고, R₁이 수소 또는 메틸이고 R₆가 2'-플루오로-또는 2'-클로로페닐이며 R₃가 수소인 구조식(I') 화합물의 그룹이다.

''약학적으로 무독한 염''이란 말은 염산, 브롬산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타타르산, 메탄 설폰산, 파라톨루엔 설폰산 등과 같은 무기 및 유기의 약학적으로 무독한 산을 포함한다. 이러한 염은 선행 기술로 쉽게 형성될 수 있으며 화합물의 성질이 염형태에서도 나타난다.

또한 본 발명의 범위내에 구조식(I') 화합물을 개환시킴으로써 수득된

가 R₄-페닐인 화합물도 포함된다.

이러한 화합물은 다음의 구조식을 갖는다.

상기 구조식에서 X^-는 유기 및 무기산의 음이온이고 R₁,R₂'',R₃,R₄및 R₆는 구조식(I')에서와 같다.

용액중의 구조식(I')의 어떤 화합물은 구조식(I'D)의 상응하는 화합물로 개환된다. 이런 개환 화합물은 구조식(I')의 화합물 즉 상응하는 폐환 화합물과 용액중에서 PH에 의존하는 평형 상태로 존재한다.

구조식(I'D)의 화합물은 이들의 상응하는 폐환 화합물을 수성무기산으로 처리한후 용매를 증발시킴으로써 산부가염으로서 유리될 수 있다. 유리시 이염은 원래의 상응하는 폐환 화합물과 비교되는 약학적 활성을 나타낸다.

본 발명에 따라 구조식(I')의 이미다조 [1,5-a][1,4] 디아제핀 및 이의 약학적으로 무독한 산부가염은 다음과 같이 제조한다.

즉 다음 구조식(XVIII)의 화합물을 탈카복실화 시켜 제조한다.

상기 구조식에서 R₁, R₃, A 및

는 상술한 바와 같다.

구조식(I') 화합물은 구조식(XVIII)의 화합물을 촉매 존재 또는 부재하에, 용매 존재 또는 부재하에 탈카복실화 시켜서 제조한다. 탈카복실화 반응은 100℃ 내지 350℃, 바람직하게는 150℃ 내지 230℃에서 수행하는 것이 효과적이며 용매로는 광유 같은 탄화수소; 염소화 탄화수소, 에테르, 알콜(예 : 에틸렌 글리콜) 디메틸포름 아마이드, 디메틸 설폭사이드, 헥사메틸포스포릭 트리아마이드 등이 있다. 촉매로는 구리분말 같은 금속이나 Cu⁺또는 Ag⁺염 같은 금속염이 유용하다.

다음 반응식 A에 나타난 반응들은 출발물질인 구조식(XVIII)의 화합물을 제조하기 위한 반응들이다.

이 반응들에서 R은 저급알킬이고 A,R₁,R₃,R₄및 R₆는 구조식(I')에서와 정의한 바와 같다.

어떤 치환체가 반응중 공격받기 쉬울 경우 이 공격받기 쉬운 그룹은 반응 전이나 후에 변형 시킬수 있다.

반응식 A에 나타난 반응은 상응하는 N-옥사이드[A=-C(R)=N(→O)-]와 반응 시키지만 구조식(VI)의 화합물에 존재하는 N-옥사이드 부위는 (VI)→(VII)로 전환되는 동안 제거된다.

반응단계 (II)→(III)

구조식(III)의 화합물은 구조식(II)의 화합물을 니트로화시켜 제조한다. 니트로화 반응은 아질산으로 수행하는 것이 효과적이다.

사용되는 시약으로는 1) 유기 또는 무기산(예 : 빙초산)과 수용성 또는 비수용성 용매 존재하에서 알칼리 금속 아질산염(예 : 아질산 나트륨); 2) 알콜, 염소화 탄화수소(예 : 디메틸 포름아마이드)와 같은 불활성 용매하에서 알킬 아질산염(예 : 아질산 메틸); 3) 피리딘과 같은 산수용체와 불활성 용매 존재하에서 염화 니트로실 기상 용액 등이 있다.

이러한 니트로화 반응은 실온보다 낮거나 같은 온도 즉-25° 내지 25℃에서 수행하는 것이 효과적이다. 분자내에 존재하는 아미노그룹 또는 알킬 아미노그룹은 아실화 시킴으로써 니트로화 반응동안 보호할 수 있으며 이러한 보호그룹은 다음의 반응 단계에서 쉽게 제거될 수 있다.

반응단계(VIII)→(IX)

구조식(IX)의 화합물은 구조식(VIII)의 화합물을 디모르폴리노포스핀 클로라이드와 반응시켜 제조할 수 있다. 구조식(IX)의 화합물을 수득하기 위한 구조식(VIII)의 화합물과 포스포릴화제와의 반응은 구조식(VIII)의 화합물을 충분량의 강염기로 처리하여 구조식(VIII)의 화합물을 이온화시켜 상응하는 음이온을 형성시킴으로써 이루어진다. 적합한 염기로는 칼륨 3급-부톡사이드 또는 나트륨 메톡사이드와 같은 알칼리 금속 알콕사이드, 수소화 나트륨과 같은 알칼리금속 수소화물, η-부틸리튬과 같은 알킬리튬 화합물 등이 있다. 반응 온도는 0℃ 내지 100℃이며 반응은 아프로틱 극성 불활성 용매, 즉 구조식(VIII)의 화합물의 염을 전체적으로 또는 적어도 일부는 용해시키는 용매에서 수행하는 것이 바람직하다.

적합한 용매로는 테트라하이드로푸란이나 디옥산과 같은 에테르, 또는 디 메틸 포름아마이드와 같은 3급 아민이 있다.

존재하는 아미노 또는 치환된 아미노 그룹은 이 반응단계에서 보호되어야 하며 이 보호된 부위는 다음단계, 즉 구조식(XII)의 화합물을 제조한 후 쉽게 제거할 수 있다.

반응단계(III) 또는 (IX)→(IV)

구조식(III) 또는 구조식(IV)의 화합물을 다음 구조식의 말로닉 에스테르로부터 유도된

(여기서 R은 저급알킬이다)

음이온과 축합시켜 구조식(IV)의 화합물을 제조할 수 있다. 이 음이온은 말로닉 에스테르를 알카리금속 또는 알칼리토금속 알콕사이드, 하이드라이드 또는 아미드와 같은 적합한 강 염기로 프로톤을 제거하므로써 생성된다. 구조식(III) 또는 (IX)의 화합물과 말로닉 에스테르 음이온과의 반응은 벤젠, 톨루엔, 헥산과 같은 탄화수소나 디옥산, THF, 디에틸에테르, DMF, DMSO 등과 같은 에테르 용매 존재하에 실온이하 내지 150℃, 바람직하게는 0° 내지 100℃, 더욱 바람직하게는 실온에서 수행하는 것이 효과적이다.

반응단계(IV)→(V)

구조식(V)의 화합물은 구조식(IV)의 화합물을 NaOH나 KOH와 같은 알칼리금속 수산화물과 알콜, 에테르, DMSO와 같은 적합한 용매 존재하에 실온 내지 환류온도, 바람직하기로는 60° 내지 100℃에서 탈카복실화 반응시킴으로써 제조된다.

반응단계(V)→(VI)

구조식(VI)의 화합물은 알칼리금속 아질산염, 알킬 아질산염, 염화니트로실을 유기 또는 무기산과 반응시킴으로써 얻어진 아질산과 구조식(V)의 화합물을 니트로화 반응시켜 제조한다. 니트로화 반응에 적합한 용매로는 에테르, 알콜, 물, 아세트산과 같은 산, DMF, DMSO 및 염소화탄화수소 등이 있다.

이 반응은 실온에서 수행할 수 있지만 한정되어 있는 것은 아니다.

반응단계(VI)→(VII)

구조식(V)의 화합물은 구조식(VI)의 화합물을 라니 니켈 및 수소 또는 아연 및 아세트산으로 환원시켜 제조한다. 이 환원 반응으로 구조식(VII)의 생성물과 더불어 여러가지 가능한 이성체 즉 다음의 구조식의 화합물이 부 생성물로서 소량씩 수득된다.

상기 환원 반응 단계에서는 공격 받기 쉬운 그룹을 R₄(예 : 7위치의 NO₂또는 7위치의 CN)로 대치시킬 수 있다. 이런 그룹은 기지의 방법으로 치환시킬수 있다.

반응단계(XII)→(XII)

구조식(XII)의 화합물은 구조식(VII)의 화합물을 다음 구조식의 알카노산 오르토 에스테르의 임의로 유기 또는 무기산(예 : P-톨루엔 설폰산, 인산) 같은 산촉매 존재하에 실온 또는 그 이상의 온도 즉 25° 내지 150℃에서 반응시켜 제조하며 이때 동시에 화합물(XII)의 폐환 반응이 일어난다.

R₁''C (OR)₃

(여기서 R은 저급알킬이고 R₁''은 수소, 저급알킬, 알콕시, 저급알킬, 할로저급알킬).

상기 오르토 에스테르에는 N,N-디메틸포름 아마이드의 디메틸 아세탈과 같은 오르토아마이드, N,N,N',N''-N''-헥사메틸메탄트리아민; 아세토니트릴과 같은 니트릴; CH₃-C(NH)-OC₂H₅와 같은 에스테르 이미데이트 등이 있다.

이 반응에서, 존재하는 아미노나 알킬아미노 그룹은 반응동안 보호된다.

반응단계(VII)→(XI)

구조식(XI)의 화합물은 다음 구조식의 화합물을 구조식(VII)의 화합물과 아실화 반응시켜 제조한다.

R₁''' COX 또는 (R₁'''CO)₂O

(여기서 X는 할로겐이고 R₁'''은 수소, 저급알킬, 페닐, 알콕시 저급알킬, 치환된 페닐, 피리딜, 아르알킬이다) 이 반응에 필요한 용매로는 염화메틸렌, 에테르, 염화탄화 수소 등이 있으며 특히 트리에틸아민, 피리딘 또는 알칼리 금속탄산염과 같이 유기 또는 무기 염기와 같은 산소용체와 함께 혼합된 형태로 사용하는 것이 바람직하다. 또한 이 반응은 실온보다 높거나 낮은온도, 바람직하기로는 실온에서 수행할 수 있다. 구조식(IX)의 화합물은 자연 상태에서 이성체를 갖고 있으며 다음의 입체화학적 구조를 갖는다.

반응단계(XI)→(XI)

구조식(XII)의 화합물은 구조식(XI)의 화합물 또는 이의 이성체를 가열하여 탈수소화시키고 동시에 폐환시켜 제조한다. 이 반응은 DMF, 에틸렌글리콜, 헥사메틸포스포릭 트리아마이드와 같은 용매의 존재 또는 부제하에 100° 내지 300℃, 바람직하게는 150 내지 250℃ 더욱 바람직하게는 200℃에서 촉매와 물 결합제 존재 또는 부재하에 수행된다.

반응단계(IX)→(X)

구조식(X)의 화합물은 구조식(IX)의 화합물을 다음 구조식의 아실아미노 말노닉 에스테르로부터 유도된 음이온과 축합시켜 제조한다.

(여기서 R은 저급알킬이고 R₁'''은 수소, 저급알킬, 페닐, 알콕시 저급알킬, 치환된 페닐, 피리딜, 아르알킬)

음이온은 아실아미노 말로닉 에스테르를 알칼리 금속 또는 알칼리토금속 알콕사이드, 하이드라이드 또는 아미드와 같은 적합한 강염기로 프로폰을 제거함으로써 생성된다. 구조식(IX)의 화합물과 아실아미노 말로닉 에스테르 음이온과의 반응은 벤젠, 톨루엔, 헥산과 같은 탄화수소, 디옥산, THF, 디에틸 에테르, DMF, DMSO 등과 같은 에테르 용매 존재하에 실온보다 낮은 온도내지 150℃, 바람직하게는 0° 내지 100℃, 더욱 바람직하게는 실온에서 수행하는 것이 효과적이다.

반응단계(X)→(XI)

구조식(XI)의 화합물과 이의 이성체는 구조식(X)의 화합물을 에테르, 알콜, DMSO, DMF 등과 같은 용매 존재하에 실온보다 낮거나 높은 온도, 바람직하게는 실온에서 알칼리 금속 알콕사이드와 탈카복실화와 반응시켜 제조한다. 구조식(X) 및 (IX)의 화합물은 분리할 필요가 없지만 동일 반응계 내에서 구조식(XII)의 화합물로 전환될 수 있다.

반응단계(VII)→(XIII)

구조식(XIII)의 화합물은 구조식(VII)의 화합물을 구조식 R₁CHO (여기서 R₁은 구조식 I에서와 같다)의 알데하이드와 반응시켜 제조한다. 아미노 또는 치환된 아미노그룹, 바람직하게는 RCO-그룹은 보호된 형태로 존재해야하며 이 보호 부위는 다음 단계, 즉 구조식(XII)의 화합물이 생성된 후에 제조될 수 있다. 이 반응에 필요한 용매는 벤젠, 알콜, 에테르, 염소화 탄화 수소, DMF, DMSO 등과 같은 탄화수소이다. 이 반응은 분자체와 같은 물 결합제 존재하, 또는 부재하에 실온보다 높거나 낮은온도, 바람직하게는 실온 내지 용매의 환류온도에서 수행하는 것이 효과적이다.

반응단계(XIII)→(XII)

구조식(XIII)의 화합물은 이산화망간, 공기, 산소와 같은 산화제로 산화시킴으로서 구조식(XII)의 화합물로 전환될 수 있다. 상기에서 지적한 바와같이 R₄가 아미노인 구조식(XII)의 최종 화합물은 샌드마이어 반응에 의해 R₄가 니트로 또는 시아노인 상응하는 화합물로 전환될 수 있다.

R₄가 니트로 또는 시아노인 구조식(XII)의 화합물을 제조하는 또 다른 방법은 상응하는 구조식(VII)의 화합물을 제조하는데 있다. 구조식(VII)의 화합물은 구조식(IX)의 화합물을 다음 구조식(VII)의 보호된 아미노 말로닉 에스테르와 반응시켜 R₁이 벤질옥시이고 R₄가 니트로 또는 시아노인 구조식(X)의 화합물을 얻고 수득된 화합물을 반응단계 X→XI에 기술한 바와같이 구조식(XI)의 화합물로 전환시킨 다음 이 화합물을 빙초산 내에서 브롬화수소로 처리하여 R₄가 니트로 또는 시아노인 구조식(VII)의 화합물을 얻는다. 중간물질인 구조식(X) 및 (XI)의 화합물은 분리할 필요가 없다. 이렇게 수득된 구조식(VII)의 화합물은 반응단계 VII→XIII 및 XIII←XII를 거쳐 구조식(XII)의 화합물로 전환된다.

상기 구조식에서 R은 저급알킬이고 Z는 벤질옥시 카보닐이다.

반응단계(XII)→(X V III)

구조식(X V III)의 화합물은 구조식(XII)의 화합물을 NaOH나 KOH 같은 알칼리금속 수산화물로 가수분해하여 제조한다. 이 가수분해 반응은 불활성 용매내에서 수행하는 것이 효과적이며 적합한 용매로는 알콜(예 : 메탄올, 에탄올), 에테르(예 : 디옥산, 테트라 하이드로푸란); 디메틸포름 아마이드 등이 물과 수화된 형태의 것이다.

또 이 반응은 실온 내지 반응 혼합물의 비점에서 수행된다.

이 반응 단계에서 존재하는 아실옥시 알킬그룹은 가수분해되어 상응하는 하이드록시 알킬 그룹으로 되는데 이는 다음 단계에서 다시 아실옥시 알킬 그룹으로 전환된다. -COOR₁₀에서 R₁₀그룹은 가수분해되고 탈 카복실화 되어 R₁이 수소인 상응하는 화합물로 전환된다. -COOR₁₀부위는 기지의 방법으로 포르밀 혹은 하이드록시메틸 그룹으로부터 재도입된다. 이 반응에서 존재하는 할로알킬 그룹은 공격을 당하여 상응하는 하이드록시알킬 화합물로 되며 이 화합물은 다음 단계에서 다시 할로알킬 화합물로 전환될 수 있다. R₄가 하이드록시알킬인 구조식(XII)의 화합물은 할로겐화 반응 동안에 이의 테트라하이드로 피라닐 에테르 유도체 형태로 보호되어야 한다.

케탈기(예 : 에틸렌 디옥시 그룹)가 이미다졸 벤즈 디아제핀에 존재하는 구조식(I')화합물에서 케탈기는 약산으로 가수분해시킴으로써 상응하는 케톤으로 전환될 수 있다. 또한 이 케톤은 자연 상태에서 라세미체인 2급이나 3급 알콜로 전환될 수 있다. 위의 두 반응의 조건은 미합중국 특허 제3,846,410호에 기술되어 있다.

구조식(I'), (I'A) 및 (I'D) 화합물과 이들의 약학적으로 무독한 산부가염은 근육이완제, 진정제 및 항경련제로 유용하며 산부가염의 수용액에 대한 용해도로 인하여 정맥내 및 근육내 투여가 가능하다.

본 발명의 화합물과 이의 산부가염은 그 종류와 필요성에 따라 0,1 내지 40㎎을 사용할 수 있으나 1내지 40㎎을 1회 투여하는 것이 바람직하다. 구조식(I'), (I'A) 및 (I'D)와 이의 산부가염은 장내투여 또는 비경구 투여할 수 있다. 이와 같은 활성성분을 물, 젤라틴, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 식물류 등등과 섞어서 정제, 엘리서제, 캅셀, 액제 및 유제로 만들어서 투여할 수 있다.

다음 실시예는 본 발명을 상세히 설명하기 위함이며 이때의 온도는 별다른 언급이 없는 한 섭씨 온도이다.

190g(1몰)의 4염화티타늄을 250㎖의 벤젠에 녹인 용액을 15분에 걸쳐 드롭핑 여두(dropping funnel)를 통해 가한다음 교반하고 3시간 환류시킨다. 냉각된 반응혼액에 600㎖의 물을 천천히 가한다.

무기물질을 여과하여 분리하고 테트라하이드로푸란으로 잘 세척한다. 수층을 분리하고 유기층을 황산마그네슘상에서 탈수시켜 7-클로로-5-(2-플루오로페닐)-2-메틸-아미노-3-1,4-벤조디아제핀 결정을 얻는다. 융점 : 204내지 206° 분석용 시료는 염화메틸렌/에탄올로 재결정시킨다. 융점 : 204내지 206°

A) 8.63g(0,125몰)의 아질산 나트륨을, 30.15g(0.1몰)의 7-클로로-5-(2-플루오로페닐)-2-메틸아미노-3H-1,4-벤조디아제핀을 150㎖의 빙초산에 녹인 용액에 3회로 나누어 15분에 걸쳐 가하고 실온에서 1시간 교반한후 반응혼액을 물로 희석하고 염화 메틸렌으로 추출한다. 추출액을 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고 황산나트륨상에서 탈수, 증발시키고 최종적으로 톨루엔과 공비 증류시켜 29g의 7-클로로-5-(2-플루오로페닐)-2-(N-니트로소메틸아미노)-3H-1,4-벤조디아제핀을 황색 오일로서 얻는다.

B) 27.6g(0.4몰)의 아질산 나트륨을, 7-클로로-5-(2-플루오로페닐)-2-메틸아미노-3H-1,4-벤조디아제핀 90.45g(0.3몰)을 400㎖의 빙초산에 녹인 용액에 30분에 걸쳐 소량씩 가한 다음 실온에서 1시간 교반하고 1ℓ의 물로 희석한 후 염화 메틸렌으로 추출한다. 추출물을 물로 2회 세척하고 10% 중탄산나트륨 용액으로 1회 세척한다. 용액을 건조, 증발시켜 7-클로로-5-(2-플루오로페닐)-2-(N-니트로소메틸아미노)-3H-1,4-벤조디아제핀을 황색 오일상으로 얻는다.

이 물질을 300㎖의 디메틸포름 아마이드에 용해시키고 이를 150㎖의 디메틸 말로네이트, 40.4g의 칼슘 3급-부톡사이드 및 500㎖의 디메틸 포름아미드의 혼합물에 가한 다음 10분간 교반한다. 반응 혼액을 질소 대기하에 실온에서 철야 교반하고 50㎖의 빙초산을 가하여 산성화시키고 물과 중탄산나트륨 수용액으로 가하여 희석한 후 황산 나트륨상에서 탈수, 증발시킨다. 잔류물을 에탄올로 재결정시켜 융점이 170 내지 172°인 무색 결정의 7-클로로-1,3-디하이드로-2-(디메톡시 말로닐리델)-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀을 얻는다. 분석시 생성물을 염화 메틸렌/에탄올로 재결정시킨다(융점은 변화 없음).

20g(0.05몰)의 7-클로로-1, 3-디하이드로-2-(디메톡시말로닐리델)-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀, 400㎖의 메탄올 및 3.3g(0.059몰)의 수산화 칼륨의 혼합물을 질소 대기하에 5시간동안 환류 가열한다. 용매를 증발시킨 후 잔류물을 물로 희석하고 침전되는 결정을 모아 세척하고 건조시켜 융점이 158 내지 160°인 7-클로로-1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-2-(디메톡시카보닐메틸렌)-2H-1, 4-벤조디아제핀을 얻는다. 분석시 염화 메틸렌/헥산으로 재결정시킨다. 융점 : 161 내지 162°

8.8g의 아질산나트륨(0.125몰)을, 28g(0.08몰)의 7-클로로-1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-2-(메톡시카보닐메틸렌)-2H-1,4-벤조디아제핀을 250㎖의 빙초산에 녹인 용액에 가하여 실온에서 10분간 교반한 후 250㎖의 물로 희석한다. 침전된 결정성 생성물을 여과하고 물, 메탄올 및 에테르로 세척한 다음 건조시켜 융점이 238 내지 241°(분해)인 7-클로로-5-(2-플루오로페닐)-α-하이드록시이미노-3H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산 메틸에스테르를 황색 결정으로 얻는다.

[실시예 1]

1.5g의 8-클로로-6-(2-플루오로페닐)-4H-이미다졸[1,5-a[1,4] 벤조디아제핀 3-카복실산을 10㎖의 무기유에 녹인 현탁액을 230°로 5분 가열하고 반응혼액을 1N 염산과 에테르에 분배시킨다. 수성상을 암모니아로 알칼리화시키고 염화 메틸렌으로 추출한다. 추출물은 건조, 증발시키고 잔류물을, 용출제로서 25%(V/V)의 염화 메틸렌을 에틸 아세테이트에 녹인 용액을 사용한 60의 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 저극성인 8-클로로-6-(2-플루오로페닐)-6H-이미다조[1,5-a][1,4] 벤조디아제핀을 얻고 이를 에틸 아세테이트로 결정화시켜 융점이 195 내지 196°인 무색 결정을 얻는다.

다극성 성분을 에테르로 결정화시켜 8-클로로-6-(2-플루오로페닐)-4H-이미다조[1,5-a][1,4] 벤조디아제핀을 얻는다. 융점 : 150 내지 151°

출발 물질은 다음과 같이 제조한다.

200g(0.695몰)의 7-클로로-1, 3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온을 2ℓ의 테트라하이드로푸란과 250㎖의 벤젠에 녹인 용액을 빙욕에서 냉각시키면서 메틸 아민으로 포화시킨다.

7-클로로-5-(2-플루오로페닐)-α-하이드록시이미노-3H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산 메틸에스테르(11.25g : 0.03몰)을 750㎖의 테트라하이드로푸란과 500㎖의 메탄올로 된 혼합물에 가열하여 용해시킨다. 20g의 라니닉켈을 가하여 대기압하에서 4시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 여과 제거하고 여액을 톨루엔과 공비, 증발시킨다. 잔류물을 100㎖의 메탄올에 용해시키고 10㎖의 트리에틸 오르토포르메이트와 5㎖의 에탄올성 염화수소(5%)를 가한 후 10분간 환류시키며 가열한다. 그 후 증발시켜서 남은 잔류물을 염화메틸렌과 불포화 중탄산나트륨 수용액에 분배시킨다.

염화 메틸렌층을 분리시키고 건조, 증발시킨 후 잔류물을 에테르로 결정화시켜 8-클로로-6-(2-플루오로페닐)-4H-이미다조[1,5-a][1,4] 벤조디아제핀-3-카복실레이트를 얻으며 이것을 염화메틸렌/에테르/헥산으로 재결정시킨다. 융점 : 179 내지 181°

1.48g(0.004몰)의 메틸 8-클로로-6-(2-플루오로페닐)-4H-이미다조[1,5-a][1,4] 벤조디아제핀 3-카복실레이트, 0.5g(0.009몰)의 수산화칼륨, 50㎖의 메탄올 및 2㎖의 물의 혼합액을 질소 대기하에서 3시간 동안 환류 가열시킨다.

메탄올을 일부 증발시키고 잔류물을 빙초산으로 산성화시킨 다음 용액이 뜨거울 때 물로 희석시킨다. 빙수로 냉각시킨 후 결정을 모아 진공 건조시켜 8-클로로-6-(2-플루오로페닐)-4H-이미다조[1,5-a][1,4]-벤조디아제핀 3-카복실산(융점 : 245 내지 247°(분해))을 얻는다.

[실시예 2]

0.5g(0.00129몰)의 에틸 8-시아노-6-(2-플루오로페닐)-1-메틸-4H-이미다조[1,5-a][1,4] 벤조디아제핀-3-카복실레이트를 100㎖의 에탄올과 10㎖의 물에 녹인 용액을 0.14g(0.0026몰)의 수산화 칼륨으로 처리한다. 30분간 환류시킨 후 증발시키고 10㎖의 물을 가한다. 이것을 아세트산으로 산성화시키고 여과한 후 20㎖의 디클로로메탄으로 추출하고 분리, 건조, 증발시킨다. 여과시 0.2g의 가수분해된 생성물을 얻고 추출시에도 동량의 물질이 얻어진다. 이 물질을 3㎖의 우수헥사메틸포스포르아마이드에 가하고 아르곤 존재하에 200 내지 205℃에서 30분간 방치한다. 냉각시킨 후 50㎖의 빙수와 1㎖의 수산화암모늄을 가한다. 이 용액을 여과하고 여액을 25㎖의 디클로로메탄으로 추출한 후 증발, 건조시킨다. 물을 가하고 이 용액을 여과한 후 합한 침전물을 디클로로메탄에 용해시키고, 15%의 메탄올을 함유한 에틸 아세테이트 용액을 사용한 2개의 실리카겔 후 층에서 전개시킨다. Rf치가 4-5인 생성물을 끓여 모아 메탄올과 함께 교반하고 여과한다. 이것을 이소프로판올과 에테르의 혼액으로 결정화시켜 백색 프리즘상의 8-시아노-6-(2-플루오로페닐)-1-메틸-4H-이미다조[1,5-a][1,4] 벤조디아제핀을 얻는다. 융점 : 198 내지 203°.

출발물질은 다음과 같이 제조한다.

10g(0.358몰)의 7-시아노-1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-2-온을 아르곤 대기하에 150㎖의 무수 테트라하이드로푸란에 녹인 용액을 2.4g(0.0537몰)의 54% 수소화나트륨으로 처리하고 교반한 후 1시간 환류시킨다. 0°까지 냉각시키고 13.7g(0.0537몰)의 포스포로디모르폴리딕 클로라이드를 가한다. 18시간 후 반응 혼액을 여과하고 적은 량으로 농축시킨 후 에테르를 가한다. 침전물을 여과하고 디클로로메탄과 에테르의 혼액으로 재결정시켜 백색 봉상의 7-시아노-5-(2-플루오로페닐)-2-비스-(모르폴리노) 포스피닐옥시-3H-1,4-벤조디아제핀을 얻는다. 융점 : 194 내지 197°

질소 대기하에서 100㎖의 무수 N,N-디메틸포름아마이드에 1.6g(0.036몰)의 54% 수소화나트륨을 가하고 8.3g(0.038몰)의 아세트 아미도 디에틸말로네이트를 교반하면서 가한다.

30분 후 10g(0.02몰)의 7-시아노-5-(2-플루오로페닐)-2-비스-(모르폴리노) 포스피닐옥시-3H-1,4-벤조디아제핀을 가하고 64시간 후 4㎖의 아세트산을 함유한 빙수에 붓는다. 이것을 여과하고 고체 잔류물을 100㎖의 디클로로메탄에 용해한 후 50㎖의 물로 세척하고 무수황산 나트륨 상에서 탈수시켜 소량으로 농축시킨다. 이 용액을 플로리실 컬럼상에서 크로마토그래피하고 폐기한 2ℓ의 디클로로메탄으로 용출시킨 다음 디클로로메탄올은 버린다. 또 디클로로 메탄/에테르(10/1)의 혼액 1ℓ로 용출시킨 다음 2ℓ의 에테르로 용출시킨다.

에테르 획분을 디클로로메탄과 에테르의 혼합액으로 2회 재결정시켜 백색 프리즘상의 (아세틸아미노)[7-시아노-5-(2-플루오로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀-2-일] 말론산디에틸 에스테르를 얻는다. 융점 : 138 내지 140°

컬럼을 에틸아세테이트/메탄올(10/1)의 혼액 1.5ℓ로 용출시키고 용출물을 농축시킨 후 잔류물을 에테르로 결정화시키고 디클로로메탄과 에테르의 혼액으로 재결정시켜 백색 프리즘상의 에틸 8-시이노-6-(2-플루오로페닐)-1-메틸-4H-이미다조[1,5-a][1,4] 벤조디아제핀-3-카복실레이트를 얻는다. 융점 : 272 내지 274°

[실시예 3]

20㎖의 무기유에 1.5g(3.48밀리몰)의 8-클로로-6-(2-플루오로페닐)-1-페닐-4H-이미다조[1,5-a][1,4] 벤조디아제핀-3-카복실산을 녹여 190°에서 30분간 격렬히 교반한다. 검은 현탁액을 헥산으로 슬러리화하고 1N 염산으로 2회 추출한다. 산성의 수성층을 헥산으로 1회 세척하고 5%의 탄산나트륨 수용액으로 중성화시킨다. 침전물을 모아서 풍건시키고 여액을 농축시켜 회백색 고체형의 8-클로로-6-(2-플루오로페닐)-1-페닐-4H-이미다조[1,5-a][1,4] 벤조디아제핀을 추가분을 얻는다. 분석시 에틸 아세테이트를 용출제로 사용한 실리카겔상에서 크로마토그래피 한다. 융점 : 241 내지 243°

출발물질은 다음과 같이 제조한다.

300㎖의 테트라하이드로푸란과 200㎖의 메탄올에 3.75g(0.01몰)의 7-클로로-5-(2-플루오로페닐)-α-하이드록시이미노-3H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산메틸 에스테르를 녹인 용액을 대기압하에서 1테이블스푼의 라니니켈 존재하에 1시간 30분 동안 수소화 시킨다. 촉매를 셀라이트 상에서 여과 분리시키고 여액은 감압하에 증발시킨 후 최종적으로 톨루엔으로 공비 증류시킨다. 잔류물을 20㎖의 피리딘에 용해시키고 4㎖의 벤조일클로라이드로 처리한다. 실온에서 15분간 방치한 후 반응혼액을 염화메틸렌과 1 수산화나트륨 용액에 분배시킨다. 유기층은 건조, 증발시키고 톨루엔으로 공비 증류시킨다. 잔류물을 에테르로 결정화시키면 융점이 210 내지 213°인 2-(벤조일아미노) 메톡시카보닐메틸렌-7-클로로-5-(2-플루오로페닐)-1,3-디하이드로-2H-1,4-벤조디아제핀을 얻는다. 분석시 에틸아세테이트/헥산으로 재결정시킨다. 융점 : 217 내지 219°. 150 내지 160°에서 유연성을 지닌다.

10㎖의 헥사메틸포스포릭 트리아마이드에 1.15g(2.5밀리몰)의 2-[(벤조일아미노)-메톡시카보닐메틸렌]-7-클로로-5-(2-플루오로페닐)-1,3-디하이드로-2H-1,4-벤조디아제핀을 녹인 용액을 10분간 환류, 가열시킨다. 검은 혼합물을 물과 에테르/염화메틸렌에 분배시키고 유기층은 수세하여 건조증발시킨다. 잔류물은 염화메틸렌에 용해시키고 활성 산화알미늄 상에서 에틸 아세테이트와 함께 여과한다. 여액을 증발시키고 염화메틸렌의 10%(V/V)의에틸 아세테이트를 녹인 용액을 사용한 20g의 실리카겔 상에서 크로마토그래피 한다.

합한 순수한 획분을 에테르/헥산으로 결정화시켜 메틸 8-클로로-6-(2-플루오로페닐)-1-페닐-4H-이미다조[1,5-a][1,4] 벤조디아제핀-3-카복실레이트를 얻는다. 융점 : 208 내지 209°

50㎖의 환류 메탄올에 2.66g(5.77밀리몰)의 메틸 8-클로로-6-(2-플루오로페닐)-1-페닐-4H-이미다조[1,5-a][1,4] 벤조디아제핀-3-카복실레이트를 녹인 용액에, 10㎖의 물에 755㎎(11.5밀리몰)의 수산화칼륨을 녹인 용액을 가하고 반응 혼액을 2.5시간 동안 가열한다. 용매를 진공 제거하고 잔류물을 50㎖의 뜨거운 아세트산에 용해시킨 후 100㎖의 냉수에 붓는다. 생성물을 모아 물로 세척하고 건조시켜 회백색 고체의 8-클로로-6-(2-플루오로페닐)-1-페닐-4H-이미다조[1,5-a][1,4] 벤조디아제핀-3-카복실산을 얻는다. 분석시 벤젠으로 재결정시킨다. 융점 : 267 내지 269°

[실시예 4]

1.3g의 8-브로모-1-메틸-6-(2-피리딜)-4H-이미다조[1,5-a][1,4] 벤조디아제핀-3-카복실산을 20㎖의 에틸렌 글리콜에 녹인 용액을 1시간 환류하에 가열한다. 반응 혼합물을 물과 염화메틸렌/톨루엔에 분배하고, 유기층을 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척한 후 건조, 증발시킨다. 잔류물을 에틸/2-프로판올로 결정화시켜 황갈색 결정의 8-브로모-1-메틸-6-(2-피리딜)-4H-이미다조[1,5-a][1,4] 벤조디아제핀을 얻는다. 분석시 에틸아세테이트/헥산으로 재결정시킨다. 융점 : 189 내지 190°

출발물질은 다음과 같이 제조한다.

무기유에 분산시킨 54%의 수소화나트륨(11g, 0.25몰)를, 63.2g(0.2몰)의 7-브로모-1,3-디하이드로-5-(2-피리딜)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온을 1ℓ의 테트라하이드로푸란에 녹여 교반한 용액에 아르곤 대기하에 조금씩 가한다. 증기욕 중에서 1시간 환류시킨 후 용액을 실온으로 냉각시키고 76.2g(0.3몰)의 디모르폴리노포스핀 산클로라이드를 조금씩 가하여 처리한 다음 실온에서 5시간 계속 교반한다.

검은색 혼합물을 셀라이트로 여과한다. 여액을 진공 농축시키고 검은색잔류물을 에테르와 끓여서 황갈색 결정의 7-브로모-2-비스(모르폴리노)포스피닐옥시-5-(2-피리딜)-3H-1,4-벤조디아제핀을 얻고 이를 염화 메틸렌에서 재결정시키고 여과한 후 10㎖의 에틸아세테이트로 희석하고 빙욕에서 냉각시켜 융점이 180 내지 182° (분해)인 연황갈색 판상 결정을 얻는다.

디에틸아세트아미도 말로네이트(43g, 0.2몰)을, 수소화나트륨을 무기유에 분산시킨 분산액(50%) 10g(0.2몰)을 500㎖의 무수 디메틸포름아마이드에 현탁시킨 현탁액에 가한다. 이 혼합물을 아르곤 대기하에서 실온에서 1시간 교반하고, 증기 욕중에서 20분간 가열한다. 이 반응혼액에 7-브로모-2-[비스(모로폴리노)포스피닐옥시]-5-(2-피리딜)-3H-1,4-벤조디아제핀(534g, 0.1몰)을 가하여 실온으로 한다. 실온에서 1시간 더 교반한 후 다시 증기욕상에서 2시간 가열한다.

냉각시킨 용액을 물과 염화메틸렌/에테르에 분배하고 유기층을 분리시켜 물로 세척한 후 증발, 건조시킨다.

잔류물을 에틸아세테이트/에테르에서 결정핵을 가하여 결정화시켜 융점이 240 내지 243°인 회백색 결정의 에틸-8-브로모-1-메틸-6-(2-피리딜)-4H-이미다조[1,5-a][1,4] 벤조디아제핀-3-카복실레이트를 얻는다. 결정핵은 에틸아세테이트중의 5%(V/V) 메탄올을 사용한 실리카겔 30배량으로 크로마토그라피하여 정제하여 얻는다.

융점 : 243 내지 244°

2.15g(5밀리몰)의 에틸 8-브로모-1-메틸-6-(2-피리딜)-4H-이미다조[1,5-a][1,4] 벤조디아제핀-3-카복실레이트, 50㎖의 메탄올 : 0.84g(15밀리몰)의 수산화칼륨 및 2.5㎖의 물의 혼합물을 5시간 환류하에 가열시킨다. 메탄올을 증발시키고 잔류물을 물과 에테르에 분배한다. 수성층을 아세트산으로 산성화시키고 염화메틸렌으로 추출한다. 추출액을 건조, 증발시킨다. 잔류물을 염화메틸렌/에틸 아세테이트로 결정화시켜 무색 결정의 8-브로모-1-메틸-6-(2-피리딜)-4H-이미다조 [1,5-a][1,4] 벤조디아제핀-3-카복실산을 얻고 분석시 이것을 메탄올로 재결정시킨다. 융점 : 245 내지 250°(분해)

[실시예 5]

1.5g의 6-(2-클로로페닐)-1-메틸-8-니트로-4H-이미다조 [1,5-a][1,4] 벤조디아제핀-3-카복실산, 10㎖의 에틸렌글리콜의 혼합물을 1시간 가열, 환류시킨다. 반응 혼합물을 염화메틸렌/톨루엔과 포화 중탄산나트륨 수용액에 분배하고 유기층을 물로 세척한 후 건조, 증발시킨다. 잔류물을 10㎖의 2-프로판올에 용해시키고 0.6g의 말레산으로 처리한다. 에테르를 상기 더운 용액에 가하면 염이 결정화된다. 이를 수집하고 2-프로판올 및 에테르로 세척하여 황갈색 결정의 6-92-클로로페닐)-1-메틸-8-니트로-4H-이미다조 [1,5-a][1,4] 벤조디아제핀 말레이트를 얻으며 분석시 이것을 2-프로판올로 재결정시킨다.

융점 : 150 내지 152°

이염으로 부터 유리된 유리 염기는 에틸아세테이트/헥산으로 결정화시킨다.

융점 : 170 내지 173°

출발물질은 다음과 같이 제조한다.

디에틸 아세트아미도 말로네이트(43g,0.2몰)를, 10g(0.2몰)의 수소화나트륨(무기유에서 50%)를 500㎖의 무수 디메틸포름아마이드에 현탁시킨 액에 가한다. 혼액을 아르곤 대기하에서 30분간 50°로 가열하고 53g(0.1몰)의 5-(2-클로로페닐)-2-[비스(모르폴리노)-포스피닐옥시]-7-니트로-3H-1, 4-벤조디아제핀을 가한후 반응 혼액을 증기욕에서 1시간 가열한다. 냉각시킨 갈색 혼액을 물과 염화메틸렌/에테르에 분배하고 유기층을 물로 세척한 후 탈수, 증발시킨다. 잔류물을, 에틸아세테이트를 사용한 실리카겔 1㎏으로 크로마토그래피한다. 순수한 획분을 합하고 증발시킨 다음 염화 메틸렌/에테르로 재결정시켜 융점이 233 내지 234℃인 연 황색 결정의 에틸 6-(2-클로로페닐)-1-메틸-8-니트로-4H-이미다조[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-3-카복실레이트를 얻는다. 분석시 에틸아세테이트로 재결정시킨다.

융점 : 234 내지 235°

4.25g(0.01몰)의 에틸 6-(2-클로로페닐)-1-메틸-8-니트로-4H 이미다조 [1,5-a][1,4]벤조디아제핀-3-카복실레이트, 100㎖의 메탄올 1.12g(0.02몰)의 수산화칼륨 및 4㎖의 물의 혼합물을 질소 대기하에 3시간 가열 환류시킨다. 메탄올을 증발시키고 잔류물을 물과 에테르에 분배한다. 수층을 에테르로 세척한 후 아세트산으로 산성화시키고 염화 메틸렌으로 추출한 다음 추출물을 건조, 증발시킨다. 잔류물을 염화 메틸렌/에틸 아세테이트로 결정화시켜 융점이 272 내지 274° (분해)인 6-(2-클로로페닐)-1-메틸-8-니트로-4H-이미다조 [1,5-a][1,4] 벤조디아제핀 3-카복실산을 얻는다. 분석시 시료는 메탄올/에틸 아세테이트로 재결정시킨다.

융점 : 274 내지 276° (분해)

[실시예 6]

1.2g의 1-메틸-8-니트로-6-페닐-4H-이미다조[1,5-a][1,4] 벤조디아제핀-3-카복실산을 15㎖의 헥사메틸 포스포르산 트리아마이드에 현탁시킨 액을 3시간 동안 환류하에 가열한다. 냉각시킨 용액을 염화 메틸렌/에테르와 중탄산나트륨 수용액에 분배하고 유기상을 중탄산나트륨 용액으로 세척한 후 건조, 증발시킨다. 잔류물을, 염화 메틸렌중의 에탄올 3%(V/V)를 사용한 실리카겔 30g으로 크로마토그래피한다. 순수한 획분을 에테르/염화 메틸렌/에틸 아세테이트 결정화시켜 융점이 168 내지 170°인 1-메틸-8-니트로-6-페닐-4H-이미다조 [1,5-a][1,4] 벤조디아제핀을 얻는다. 이 화합물을 0.5몰의 용매와 함께 에틸 아세테이트로 결정화시키면 말레에이트염이 된다.

융점 : 125 내지 128° (분해)

출발물질은 다음과 같이 제조한다.

6g(0.125몰)의 수소화 나트륨 분산액(무기유에서 50%몰), 28.1g(0.1몰)의 1,3-디하이드로-7-니트로-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-2-을 300㎖의 무수테트라하이드로푸란에 놓인 용액에 가하고 실온에서 1시간 교반한후 30.2g(0.12몰)의 디모르폴리노포스피닌 클로라이드를 가하고 4시간 교반한다. 생성물을 에테르와 물로 결정화시키고 침전을 모아 염화 메틸렌에 용해시킨다.

용액을 건조, 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트로 결정화시켜 융점이 208 내지 209°인 7-니트로-2-[비스(모르폴리노)포스피닐옥시]-5-페닐-3H-1,4-벤조디아제핀을 얻는다.

이 물질 일부를, 디에틸 아세트아미노 말로 네이트 8.6g(0.04몰), 수소화나트륨 현탁액(무기유에 50%) 2g(0.04몰) 및 디메틸 포름아마이드 75㎖의 혼합물에 가하고 40℃에서 30분간 가열한다. 반응 혼액을 증기욕에서 30분간 가열한 후 물과 에테르에 분배한다. 유기상을 물로 세척한 후 탈수, 증발시킨다. 잔류물을, 에틸아세테이트를 용출제로 한 실리카겔 250g상에서 크로마토그래피한다. 순수한 획분을 합하고 증발시킨다음 잔류물을 염화메틸렌/에테르로 결정화시켜 융점이 240 내지 241°인 회백색 결정의 에틸 1-메틸-8-니트로-6-페닐-4H-이미다조[1,5-a][1,4] 벤조디아제핀-3-카복실레이트를 얻는다. 분석시 에틸 아세테이트로 재결정시킨다.

1.95g(5밀리몰)의 에틸 1-메틸-8-니트로-6-페닐-4H-이미다조 [1,5-a][1,4] 벤조디아제핀-3-카복실레이트, 50㎖의 메탄올, 0.56g(0.01몰)의 수산화 칼륨 및 2㎖의 물로된 혼합물을 질소 대기하에 3시간 가열, 환류시키고 용매를 부분적으로 증발시킨 다음, 잔류물을 2㎖의 빙초산으로 산성화시키고 에탄올과 물 10%(V/V)를 함유하는 염화메틸렌에 분배한다. 유기층을 증발, 건조시키고 잔류물을 에틸 아세테이트/메탄올로 결정화시켜 담황색결정의 1-메틸-8-니트로-6-페닐-4H-이미다조 [1,5-a][1,4] 벤조디아제핀-3-카복실산을 얻고 분석시 이를 같은 용매로 재결정시킨다.

융점 : 240 내지 243° (분해)

[실시예 7]

8-클로로-6-(2-플루오로페닐)-1-메틸-4H-이미다조 [1,5-a][1,4] 벤조디아제핀과 8-클로로-6-(2-플루오로페닐)-1-메틸-6H-이미다조 [1,5-a][1,4] 벤조디아제핀

185㎎의 8-클로로-6-(2-플루오로페닐)-1-메틸-4H-이미다조 [1,5-a][1,4] 벤조디아제핀-3-카복실산을 5㎖의 에틸렌 글리콜에 녹인 용액을 질소 대기하에 1시간 동안 가열, 환류시킨다.

냉각시킨 반응 혼합물을 에테르/톨루엔과 포화 중탄산나트륨용액에 분배시킨다. 유기상을 분리, 건조, 증발시키고 잔류물을 7g의 실리카겔 상에서 3%(V/V)의 에탄올(염화 메틸렌중의)을 사용하여 크로마토그라피하여 둘다 극성이 약한 8-클로로-6-(2-플루오로페닐)-1-메틸-6H-이미다조 [1,5-a][1,4] 벤조디아제핀(융점 : 177 내지 179°)과 8-클로로-6-(2-플루오로페닐)-1-메틸-4H-이미다조 [1,5-a][1,4] 벤조디아제핀(융점 : 151 내지 153°)을 얻는다.

출발물질은 다음과 같이 제조한다.

7-클로로-5-(2-플루오로페닐)-α-하이드록시이미노-3H-1, 4-벤조디아제핀-2-아세트산 메틸 에스테르(11.25g, 0.03몰)을 750㎖의 테트라하이드로푸란과 500㎖의 메탄올의 혼합물 내에서 대기압하에 라니닉켈을 사용하여 수소화시킨다. 닉켈을 여과 제거하고 여액을 증발시킨다. 잔류물을 100㎖의 메탄올에 용해시키고 11㎖의 트리에틸오르토아세테이트와 5㎖의 에탄올성 염화수소 (5%)를 가한다. 혼합물을 환류시키며 10분간 가열하고 증발시킨후 잔류물을 염화메틸렌과 중탄산나트륨 수용액에 분배시킨다. 염화 메틸렌용액을 건조 증발시키고 잔류물을 300g의 실리카겔상에서 염화 메틸렌/에틸아세테이트(3:1)를 사용하여 크로마토그라피한다. 투명한 획분을 모아 증발시킨 후 에테르로 결정화시켜 메틸-8-클로로-6-(2-플루오로페닐)-1-메틸-4H-이미다조 [1,5-a][1,4] 벤조디아제핀-3-카복실레이트(융점 : 162 내지 164°)를 얻는다. 분석시 생성물을 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정시킨다.

7.7g(0.02몰)의 메틸-8-클로로-6-(2-플루오로페닐)-1-메틸-4H-이미다조 [1,5-a][1,4] 벤조디아제핀-3-카복실레이트, 2.24g(0.04몰)을 수소화칼륨, 200㎖의 메탄올과 6㎖의 물로 구성된 혼합물을 3.5시간 동안 환류하에 가열한다.

용매를 일부 증발시키고 잔류물을 빙초산으로 산성화시킨후 물로 희석한다. 빙수로 냉각시킨후 침전된 결정을 모아 건조시켜 8-클로로-6-(2-플루오로페닐)-1-메틸-4H-이미다조 [1,5-a][1,4] 벤조디아제핀-3-카복실산을 얻는다. 분석시 이를 염화메틸렌/메탄올/에틸아세테이트로 재결정시킨다.

융점 : 271 내지 274° (분해)

Claims (1)

1. 다음 구조식(XVIII)의 화합물을 탈카복실화 시킴을 특징으로 하여 다음 구조식(I')의 화합물 및 이의 산부가염을 제조하는 방법.

   

   상기 구조식에서 A는 -C(R₆)=N-이고 R₁은 수소, 저급알킬, 하이드록시 저급알킬, 아실옥시 저급알킬, 페닐, 알콕시 저급알킬, 할로저급알킬, 아미노 저급알킬, 치환된 아미노 저급알킬, 치환된 페닐, 피리딜, 아르알킬 또는 -COR₁₀그룹(여기서 R₁₀은 수소 또는 저급 알킬이다) 또는 -COOR(여기서 R은 저급알킬이다)이고 R₂''는 수소이고 R₃는 수소 또는 저급알킬이고 R₆는 페닐, 일치환페닐, 이치환페닐, 피리딜 또는 일치환 피리딜이고

   

   는 다음 구조식 a), b), c), d)를 나타내며

   

   (상기에서 X는 수소, 염소, 브롬 또는 요드이고 T는 수소 또는 저급알킬이고 R₄는 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 저급알킬, 치환된 아미노, 아미노, 하이드록시 저급알킬 또는 저급알카노일) R₅는 수소이다.