DK167281B1 - Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive imidazooe1,5-aaaoe1,4aadiazepin-forbindelser eller farmaceutisk acceptable salte deraf - Google Patents

Description

i DK 167281 B1

Patent nr. 157.615 angår en analogifremgangsxnåde til fremstilling af hidtil ukendte, terapeutisk aktive imidazo-[1,5-a][l,4]diazepin-forbindelser med den almene formel "Yy*2 (zTN~^'c-r3 (I) ^a/Vh 10 i hvilken A betyder -C=N^ R1, R2 og R3 hver for sig betyder 1*6 hydrogen eller lavere alkyl, R6 betyder phenyl, eller halo-15 genphenyl, og oc vbetyder

KX

hvor X er hydrogen eller chlor, og R^ betyder halogen, lavere alkyl, lavere alkylamino, lavere alkanoylamino, amino, hy-25 droxy-lavere alkyl, lavere alkanoyl eller gruppen hvor R20 er hydrogen eller C^-Cg-alkyl, eller farmaceutisk 30 acceptable syreadditionssalte af disse forbindelser, og det ejendommelige ifølge hovedpatentet er, at man (a) dehydrogenerer en forbindelse med den almene formel Y/ 35 _-N—\ ®c.>: ” DK 167281 B1 2 i hvilken A, R1, R2, R3 og har den ovenfor angivne betydning, til en tilsvarende forbindelse med formlen I, 5 eller (b) omdanner en 2,3-lavere alkylendioxysubstituent i benzogruppen til R4 i betydningen en lavere alkanoylsubstitu-ent, eller (c) omdanner en lavere alkanoylsubstituent, som foreligger 10 som R4-substituent i en imidazobenzodiazepin, til en hydroxy- lavere alkylsubstituent, eller (d) ringslutter en forbindelse med den almene formel

1 ' N

Ύ) 4· fY S*2 R4--Η NH2 20 /C“° R6* i hvilken R1' er C^-Cg-alkyl, R4' er chlor eller brom, og R6' er o-halogenphenyl eller (e) underkaster en forbindelse med formlen I, hvori R4 25 betyder alkanoylamino, en mild hydrolyse til dannelse af en tilsvarende forbindelse med formlen I, hvor R4 betyder amino, eller (f) omdanner R4 i betydningen en lavere alkanoylaminosub-stituent til R4 i betydningen lavere alkylamino, eller 30 (g) oxiderer en forbindelse med den almene formel w

N_I

35 γ/' \ /k3 (z| vii'

H

DK 167281 B1 3 i / rf i hvilken A" betyder —c—N , og R^, R2, R3» R6 °9 Czl 5 L \ ^

R6 H

har den for formlen VII angivne betydning, til en tilsvarende forbindelse med formlen I, eller (k) opløser en racemisk forbindelse i dens optiske enan-10 tiomere, hvorpå man om ønsket (i) omdanner en forbindelse med formlen I til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde, der er en videreudvikling af fremgangsmåden ifølge 15 patent nr. 157.615, til fremstilling af terapeutisk aktive imidazo[1,5-a][1,4]diazepin-forbindelser.

Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse er en analogifremgangsmåde til fremstilling af terapeutisk aktive, hidtil ukendte imidazo[1,5-a][1,4]diazepin-forbin-20 delser med den almene formel »'Yy

25 A

i hvilken A betegner -C(R6)=N-, R1 betegner hydrogen, lavere alkyl eller phenyl, R3 betyder hydrogen eller lavere alkyl, R6 betyder phenyl, halogenphenyl eller pyridyl, og 3° (ΤΓ betyder gruppen —CX “Χχμχχ 35 a) b) c) hvor R4 betegner hydrogen, halogen, cyano, nitro, lavere alkyl, lavere alkylamino, lavere alkanoylamino, amino, hy- DK 167281 B1 4 droxy-lavere alkyl eller lavere alkanoyl, og X betegner hydrogen eller chlor, eller farmaceutisk acceptable salte deraf, og denne fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man decarboxylerer en forbindelse med formlen 5 Rvrco°" (zT (XVIII) i hvilken R1, R3, A og (Z Jl har de ovenfor angivne betydninger, hvorpå man, om ønsket, opløser en racemisk forbindelse med formlen (I) i dens optiske enantiomere, og, 15 om ønsket, omdanner en forbindelse med formlen (I) til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

I den foreliggende beskrivelse omfatter udtrykket "lavere alkyl" eller "alkyl" både lige og forgrenede carbon-hydridgrupper med 1-7 carbonatomer, fortrinsvis carbonhydrid-20 grupper med 1-4 carbonatomer f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl og butyl.

Med udtrykket "lavere alkanoyl" som anvendt i den foreliggende beskrivelse skal der forstås en acyldel af en alkansyre med 1-7 carbonatomer, fortrinsvis 1-4 carbonatomer, 25 f.eks. acetyl, propionyl eller butyryl, dvs. dele med formlen -COR20, hvor R20 betegner C^-Cg-alkyl eller hydrogen. Udtrykket "lavere alkanoyl" som anvendt i denne beskrivelse omfatter en beskyttet keton såsom en acetal eller ketal med 2-7 carbonatomer, f.eks. en ethylendioxygruppe. Den ketal-30 eller aldehyd-beskyttende gruppe anvendes til hindring af omdannelse af den indeholdte keton eller det indeholdte aldehyd ved oxidations-, reduktions- og kondensationsreaktioner.

Betegnelsen "halogen" anvendes til at omfatte alle 35 fire former derfor, dvs. chlor, brom, fluor og iod.

Udtrykket "farmaceutisk acceptable salte" anvendes i DK 167281 B1 5 den foreliggende beskrivelse til at omfatte såvel uorganiske som organiske, farmaceutisk acceptable syrer, f.eks. saltsyre, hydrogenbromidsyre, salpetersyre, svovlsyre, phosphor-syre, citronsyre, myresyre, maleinsyre, eddikesyre, ravsyre, 5 vinsyre, methansulfonsyre og para-toluensulfonsyre. Sådanne salte kan dannes forholdsvis let af enhver fagmand, når den kendte teknik og naturen af den forbindelse, der skal bringes på saltform, tages i betragtning.

Forbindelserne med formlen I dannes således ved de-10 carboxylering af en forbindelse med formlen XVIII med eller uden katalysator og med eller uden opløsningsmiddel. Denne decarboxylering gennemføres bekvemt ved anvendelse af varme, f.eks. ved en temperatur mellem ca. 100 og ca. 350°c, fortrinsvis mellem ca. 150 og ca. 230"C. Opløsningsmidler, som 15 kan anvendes i dette reaktionstrin, er carbonhydrider, f.eks. mineralolier, chlorerede carbonhydrider, ethere, alkoholer, f.eks. ethylenglycol, dimethylformamid, dimethylsulfoxid og hexamethylphosphorsyretriamid. Anvendelige katalysatorer er f.eks. metaller såsom kobberpulver eller metalsalte såsom 20 Cu+- eller Ag+-salte.

Foretrukne udførelses former for fremgangsmåden ifølge opfindelsen er angivet i krav 2-9.

De generelle reaktioner, der er vist i det følgende skema, illustrerer en række af de reaktioner, der kan anven-25 des til fremstilling af udgangsforbindelserne med formlen XVIII. I disse reaktionsskemaer betyder, medmindre andet er angivet, R lavere alkyl, og A, R1, R3 og Z har den ovenfor angivne betydning. Det er åbenbart for en fagmand, at visse af substituenterne kan angribes under de nedennævnte reak-30 tioner, men sådanne sårbare grupper kan modificeres før eller efter en sådan reaktion udføres. De reaktioner, der er vist i skemaet, kan også udføres med de tilsvarende li-oxider deraf (A = -C(R6)=N(-* O)-), men enhver N-oxid-del, der er til stede i forbindelser med formlen VI, vil fjernes 35 under omdannelsen af VI -> vil.

DK 167281 B1 6 o

Reaktionsskema nhch3 . <xk øik..

CH, * I 3 N—NO i * . 1

f /COOR O

H /T'COOR II S, Λ ø:5<: r-

t ✓COOR I

R RjOC-'Nv/COOR

20 ( 1 II f^cooR

Ir ha i h

25 Y^COOR R,OC^NV^COOR

ΟΓχ«. , GCX » " X ‘ i

30 * \*sCOOR y/S R1\^Nv/C00R

<*X ~ OCX»J

35 \ R H / \ \ l\x Nvv'OOOR /

rvK/* R'XTCOOH

UO< ΧΠ, nfV xvm

h V / XH

DK 167281 B1 7

Trin II -> III

Forbindelser med formlen III fremstilles ved nitro-sering af forbindelser med formlen II. En sådan nitrosering kan gennemføres med "in situ dannet" salpetersyrling. Rea-5 genser, der kan anvendes, omfatter (1) alkalimetalnitritter, dvs. natriumnitritter, i nærværelse af organiske eller uorganiske syrer, dvs. iseddike og vandige eller ikke-vandige opløsningsmidler, (2) alkylnitritter, dvs. methylnitritter, i nærværelse af et indifferent opløsningsmiddel såsom en 10 alkohol, et chloreret carbonhydrid eller f.eks. dimethylform-amid, og (3) en opløsning af et nitrosylchlorid på gasform i et indifferent opløsningsmiddel og i nærværelse af en syreacceptor såsom pyridin. En sådan nitroseringsreaktion bør udføres ved omkring eller under stuetemperatur, dvs. i 15 området fra -20°C til 25°c. En aminogruppe eller en alkylami-nogruppe, der er til stede i molekylet, kan beskyttes under nitroseringsreaktionen, f.eks. ved hjælp af acylering. En sådan beskyttende gruppe kan fjernes på et bekvemt senere trin af reaktionsrækkefølgen.

20

Trin VIII -> IX

Forbindelser med formlen IX kan fremstilles ved omsætning af forbindelser med formlen VIII med dimorpholino-phosphinchlorid. Omsætningen af forbindelser med formlen 25 VIII med phosphoryleringsmidlet til dannelse af forbindelser med formlen IX udføres ved behandling af forbindelserne med formlen VIII med en stærk base, der er tilstrækkelig stærk til at ionisere forbindelsen med formlen VIII til dannelse af den tilsvarende anion. Egnede baser omfatter alkalimetal-30 alkoxider, såsom kalium-t ert. butyl oxid eller natriummethoxid, samt alkalimetalhydrider, f.eks. natriumhydrid, og alkyl-lithiumforbindelser, såsom n-butyllithium. Reaktionstemperaturen kan ligge fra 0 til 100°C, og reaktionen udføres fortrinsvis i et aprotisk polært indifferent opløsningsmid-35 del, dvs. et opløsningsmiddel, som ville opløseliggøre de tilstedeværende salte af forbindelser med formlen VIII totalt DK 167281 B1 8 eller i det mindste delvis. Foretrukne opløsningsmidler er ethere, f.eks. tetrahydrofuran eller dioxan, eller tertiære amider såsom dimethylformamid.

Det er klart, at enhver aminogruppe eller substitueret 5 aminogruppe bør være til stede på beskyttet form i dette reaktionstrin, idet den beskyttende del kan fjernes senere på ethvert bekvemt trin, f.eks. efter dannelsen af forbindelsen med formlen XII.

10 Trin III eller IX -» IV

Forbindelser med formlen III eller formlen IX kan kondenseres med den anion, der dannes ud fra malonsyreester med formlen

>^C00R

15 θ C5H

'Xs^C00R

i hvilken R betegner en lavere alkylgruppe, til dannelse af forbindelser med formlen IV. Anionen frembringes ved depro-tonisering af malonsyreester med en egnet stærk base, f.eks.

20 alkalimetal- eller jordalkalimetalalkoxider, -hydrider eller -amider. Omsætningen af forbidnelser med formlen III eller IX med malonsyreesteranionen udføres fortrinsvis i et opløsningsmiddel såsom et carbonhydrid, f.eks. benzen, toluen eller hexan, en ether, f.eks. dioxan, tetrahydrofuran eller 25 diethylether, eller i dimethyl formamid eller DMSO, ved en temperatur i området fra under stuetemperatur til 150*C, fortrinsvis fra 0 til 100*C, og mest hensigtsmæssigt ved stuetemperatur.

30 Trin IV -> V

Forbindelser med formlen V fremstilles ved decarboxy-lering af forbindelser med formlen IV ved omsætning af forbindelsen med formlen IV med et alkalimetalhydroxid såsom NaOH eller KOH i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. en alko- 35 hol, en ether eller DMSO, ved en temperatur i området fra stuetemperatur til tilbagesvalingstemperatur, fortrinsvis DK 167281 B1 9 fra 60 til 100°C.

Trin V -> VI

Forbindelser med formlen VI fremstilles ved nitrose-5 ring af forbindelser med formlen V ved omsætning af sidstnævnte med salpetersyrling, der f.eks. dannes ud fra et alkalimetalnitrit, et alkylnitrit eller nitrosylchlorid, ved omsætning med organisk eller uorganisk syre. Egnede opløsningsmidler til nitroseringsreaktionen omfatter ethere, 10 alkoholer, vand og syrer, f.eks. eddikesyre, DMF, DMSO og chlorerede carbonhydrider. Reaktionen kan udføres omtrentlig ved stuetemperatur, skønt en sådan temperatur ikke er kritisk.

15 Trin VI -4 VII

Forbindelserne med formlen VII fremstilles ved reduktion af forbindelser med formlen VI, f.eks. med Raney-nikkel og hydrogen eller med zink og eddikesyre. Denne reduktion resulterer i en overvejende dannelse af forbindelser med 20 formlen VII med samtidig bidannelse af små mængder af flere mulige isomere, dvs. forbindelser med formlerne <r00R NH2 NH NHj

II ) NH* V— C00R ? \—COOR j1 Y—COOR

- y-\ /K /-< /-(

VIIA VIIB VIIC VII D

Det skal bemærkes, at man ved det ovennævnte reduk-30 tionstrin vil reducere let angribelige grupper, såfremt sådanne er til stede, såsom R^, f.eks. en nitrogruppe i 7-stilling eller en CN-gruppe i 7-stilling. Disse grupper kan erstattes ved i og for sig kendte metoder og som angivet i nærværende beskrivelse.

35 DK 167281 B1 10

Trin VII -> XII

Forbindelser med formlen XII dannes derefter ved omsætning af forbindelser med formlen VII med en alkansyre-orthoester med formlen R1MC(OR)3, hvor R betyder lavere 5 alkyl, og R1" betyder hydrogen, lavere alkyl, alkoxy-lavere alkyl eller halogen-lavere alkyl, eventuelt i nærværelse af en syrekatalysator, f.eks. en organisk eller uorganisk syre, såsom p-toluensulfonsyre eller phosphorsyre, og ved stuetemperatur eller derover, dvs. ved fra 25 til 150eC, i hvilket 10 tilfælde en ringslutning til forbindelsen med formlen XII finder sted spontant.

Tekniske ækvivalenter til den ovennævnte ortho-ester omfatter ortho-amider, f.eks. dimethylacetalen af N,N-dime-thylformamid, N,N,N',N',N",NM-hexamethylmethantriamin, ni-15 triler, f.eks. acetonitril, esterimidater, f.eks. CH3-C(=NH)OC2H5.

Det er klart, at enhver tilstedeværende amino- eller alkylaminogruppe må beskyttes under denne reaktion.

20 Trin VII -> XI

Forbindelserne med formlen XI kan fremstilles ved acylering af forbindelser med formlen VII med en forbindelse med formlen R1U,C0X eller (R^'CCJ^O, hvor X betyder et ha-logenatom, og R1- betyder hydrogen, lavere alkyl, phenyl, 25 alkoxy-lavere alkyl, substitueret phenyl, pyridyl eller aralkyl.

Opløsningsmidler til anvendelse ved dette procestrin omfatter methylenchlorid, ethere og chlorerede carbonhydri-der, fortrinsvis i kombination med en syreacceptor såsom en 30 organisk eller uorganisk base, f.eks. triethylamin, pyridin eller et alkalimetalcarbonat. Reaktionen kan udføres over eller under stuetemperatur, men udføres fortrinsvis ved stuetemperatur. Forbindelser med formlen XI er isomere af natur, dvs. at de kan udvise den ene eller den anden af de 35 følgende stereokemiske strukturer: DK 167281 B1 11

NHCOR1 ''' ^OOR

*ί \-COOR V \-NHCOR1

/-Λ M

5

XI A XI B

Trin XI XII

Forbindelser med formlen XII kan også fremstilles ved dehydratisering af forbindelser med formlen XI eller 10 isomere deraf med påfølgende ringslutning ved opvarmning. Dette reaktionstrin kan udføres med eller uden opløsningsmiddel, f.eks. dimethylformamid, ethylenglycol, hexamethyl-phosphorsyretriamid, og i et temperaturområde fra 100 til 300eC, fortrinsvis ved 150 til 250*C, f.eks. ved 200“C, med 15 eller uden nærværelse af katalysatorer og vandbindende mid ler.

Trin IX -> X

Forbindelser med formlen X kan fremstilles ved kon-20 densationsreaktion mellem en forbindelse med formlen IX og den anion, der dannes ud fra acylaminomalonsyreesteren med formlen

.COOR

θ C-NHCOR1'"

25 ^COOR

i hvilken R betegner lavere alkyl, og R1· betyder hydrogen, lavere alkyl, phenyl, alkoxy-lavere alkyl, substitueret phenyl, pyridyl eller aralkyl, til dannelse af en forbindelse med formlen X. Anionen frembringes ved deprotonisering af 30 acylaminomalonsyreester med en egnet stærk base, f.eks. et alkalimetal- eller jordalkalimetalalkoxid, -hydrid eller -amid. Omsætningen af forbindelser med formlen IX med acyl-aminomalonsyreester-anionen udføres fortrinsvis i et opløsningsmiddel såsom et carbonhydrid, f.eks. benzen, toluen 35 eller hexan, en ether, f.eks. dioxan, THF, diethylether, DMF, DMSO, ved et temperaturområde fra under stuetemperatur DK 167281 B1 12 til 150°C, fortrinsvis fra 0 til 100*C, navnlig ved stuetemperatur .

Trin X -+ XI

5 Forbindelser med formlen XI og isomere deraf dannes ved carboxylering af forbindelser med formlen X med et al-kalimetalalkoxid i et opløsningsmiddel såsom en ether, en alkohol, DMSO eller DMF, ved over eller under stuetemperatur, fortrinsvis ved stuetemperatur. Forbindelser med formlerne 10 X og XI behøver ikke at blive isoleret, men kan in situ omdannes til forbindelser med formlen XII.

Trin VII -* XIII

Forbindelser med formlen XIII dannes ved omsætning 15 af forbindelser med formlen VII med et aldehyd med formlen R^CHO, hvor R1 har den i forbindelse med formel I angivne betydning, men enhver aminogruppe eller substitueret amino-gruppe og fortrinsvis enhver RCO-gruppe bør være til stede på beskyttet form. Den beskyttende del kan fjernes senere, 20 f.eks. efter dannelsen af forbindelsen med formlen VII. Opløsningsmidler, der er egnede til dette reaktionstrin, er carbonhydrider såsom benzen, alkoholer, ethere, chlorerede carbonhydrider, DMF og DMSO, med eller uden nærværelse af vandbindende midler, f.eks. molekylsigter, ved over eller 25 under stuetemperatur, fortrinsvis fra stuetemperatur til opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur.

Trin XIII -> XII

Forbindelser med formlen XIII kan omdannes til for-30 bindeiserne med formlen XII ved oxidation in situ med oxidationsmidler såsom mangandioxid, luft og oxygen.

Som angivet ovenfor kan en slutforbindelse med formlen XII, i hvilken R4 betyder amino, omdannes til en tilsvarende forbindelse, hvor R4 betegner nitro eller cyano, via en 35 Sandmeyer-reaktion som omhandlet i denne beskrivelse.

En anden metode til fremstilling af forbindelser med DK 167281 B1 13 formlen XII, i hvilken R4 betyder nitro eller cyano, består i fremstilling af en tilsvarende forbindelse med formlen VII. Den sidstnævnte forbindelse kan fremstilles ved omsætning af en tilsvarende forbindelse med formlen IX med en 5 beskyttet aminomalonsyreester med formlen

^COOR

θ ^

C-NHZ

^COOR

i hvilken R betyder lavere alkyl, og Z betyder benzyloxycar-10 bonyl, idet man omdanner forbindelsen med formlen X, hvori R1 betyder benzyloxy, og R4 betyder nitro eller cyano, der således fremkommer, til en tilsvarende forbindelse med formlen XI som beskrevet ovenfor i forbindelse med trinet X -» XI og underkaster den således fremkomne forbindelse en be-15 handling med hydrogenbromid i iseddike, hvorved der fås en forbindelse med formlen VII, i hvilken R4 betegnes nitro eller cyano. Mellemprodukterne med formlen X og XI behøver ikke at blive isoleret. Forbindelsen med formlen VII, der fås på denne måde, omdannes videre til forbindelsen med 20 formlen XII via reaktionstrinene VII -» XIII og XIII -» XII som beskrevet ovenfor.

Trin XII -» XVIII

Forbindelser med formlen XVIII dannes ved hydrolyse 25 af forbindelser med formlen XII til de tilsvarende syrer, fortrinsvis med alkalimetalhydroxider såsom NaOH eller KOH. Denne hydrolyse udføres bekvemt i et indifferent opløsningsmiddel. Egnede opløsningsmidler er alkoholer, f.eks. methanol og ethanol, ethere, f.eks. dioxan og tetrahydrofuran, samt 30 dimethyl formamid, i kombination med vand. Det foretrækkes at udføre dette reaktionstrin ved en temperatur mellem stuetemperatur og reaktionsblandingens kogepunkt.

Det er åbenbart, at en acyloxyalkylgruppe, der er til stede under dette reaktionstrin, vil blive hydrolyseret 35 til den tilsvarende hydroxyalkylgruppe, som igen kan omdannes tilbage til acyloxyalkylgruppen på et bekvemt senere trin.

DK 167281 B1 14

En R1-gruppe i betydningen -COOR10 vil også blive hydrolyseret og decarboxyleret til en tilsvarende forbindelse, i hvilken R1 betegner hydrogen. -COOR10-delen kan genindføres fra en formyl- eller hydroxymethylgruppe på kendt måde. En 5 tilstedeværende halogenalkylgruppe kan påvirkes i dette reaktionstrin og give en tilsvarende hydroxyalkylforbindelse, som også kan omdannes tilbage til halogenalkylforbindelsen på et senere trin på sædvanlig måde. Enhver forbindelse med formlen XII, hvori R4 betegner hydroxyalkyl, bør beskyttes 10 under dette hal ogener ings reakt ionstrin, f.eks. i form af tetrahydropyranylether-derivatet deraf.

I forbindelse med formlen I, hvor en ketalgruppe, f.eks. en ethylendioxogruppe, er til stede i en imidazoben-zodiazepin, kan sådanne ketalgrupper omdannes til den til-15 svarende keton ved at underkaste ketalgruppen en mild syrehydrolyse. Ketonen kan dernæst omdannes til en sekundær eller tertiær alkohol, der har racemisk natur. Reaktionsbetingelserne herfor for de ovennævnte to trin findes beskrevet i US patentskrift nr. 3.846.410.

20 Forbindelser med formlerne I og deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte er nyttige muskelafslappende midler, sedativer og antikonvulsive midler, og mange er specielt nyttige, når de anvendes i intravenøse og intramu-skulære præparater på grund af syreadditionssaltenes oplø-25 selighed i vandig opløsning.

De hidtil ukendte forbindelser med formlen I og deres syreadditionssalte kan inkorporeres i farmaceutiske dosispræparater indeholdende fra ca. 0,1 til ca. 40 mg, fortrinsvis 1-40 mg, idet dosis reguleres efter art og individuelle 30 krav. De hidtil ukendte forbindelser med formlen I samt deres farmaceutisk acceptable salte kan indgives internt, f.eks. parenteralt eller interalt, i konventionelle farmaceutiske dosisformer. Eksempelvis kan de inkorporeres i konventionelle flydende eller faste bærestoffer, såsom vand, 35 gelatine, stivelse, magnesiumstearat, talk, vegetabilske olier eller lignende til fremstilling af tabletter, elik- DK 167281 B1 15 sirer, kapsler, opløsninger, emulsioner og lignende i overensstemmelse med acceptabel farmaceutisk praksis.

Eksempel 1 5 En suspension af 1,5 g 8-chlor-6-(2-fluorphenyl)-4H- imidazo[l,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carboxylsyre i 10 ml mineralolie opvarmes til 230°C i 5 minutter. Reaktionsblandingen fordeles med 1 N saltsyre og ether. Den vandige fase gøres alkalisk med ammoniak og ekstraheres med methylenchlo-10 rid. Ekstrakterne tørres og inddampes, og remanensen chro-matograferes over 60 g silicagel under anvendelse af 25% (rumfang pr. rumfang) methylenchlorid i ethylacetat. Den mindre polære 8-chlor-6-(2-fluorphenyl)-6H-imidazo[l,5-a]- [l,4]benzodiazepin krystalliseres fra ethylacetat, hvorved 15 der fås farveløse krystaller med smp. 195-196"C.

Den mere polære komponent krystalliseres fra ether, hvorved der fås 8-chlor-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[1,5- a][l,4]benzodiazepin med smp. 150 til 151®C.

Udgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måde: 20 En opløsning af 200 g (0,695 mol) 7-chlor-l,3-dihydro- 5-(2-fluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on i 2 liter te-trahydrofuran og 250 ml benzen mættes med methylamin under afkøling i et isbad. En opløsning af 190 g (1 mol) titan-tetrachlorid i 250 ml benzen tilsættes gennem en dråbetragt 25 i løbet af 15 minutter. Efter tilsætningen omrøres blandingen og tilbagesvales i 3 timer. Der sættes langsomt 600 ml vand til den afkølede reaktionsblanding. Det uorganiske materiale skilles fra ved filtrering og vaskes grundigt med tetrahy-drofuran. Det vandige lag skilles fra, og den organiske 30 fase tørres over natriumsulfat og inddampes. Den krystallinske remanens af 7-chlor-5-(2-fluorphenyl)-2-methylamino-3H-l,4-benzodiazepin opsamles og har smp. 204 til 206°C. En analytisk prøve omkrystalliseres fra en blanding af methylenchlorid og ethanol og har smp. 204 til 206®C.

DK 167281 B1 16 A) 8,63 g natriumnitrit (0,125 mol) sættes i tre portioner over et tidsrum på 15 minutter til en opløsning af 30,15 g (0,1 mol) 7-chlor-5-(2-fluorphenyl)-2-methylamino-3H-l,4-benzodia2epin i 150 ml iseddike. Efter omrøring i 1 5 time ved stuetemperatur fortyndes reaktionsblandingen med vand og ekstraheres med methylenchlorid. Ekstrakterne vaskes med mættet natriumbicarbonatopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes til slut azeotropisk med toluen, hvorved der fås 29 g rå 7-chlor-5-(2-fluorphenyl)-2-(N-nitrosome-10 thylamino)-3H-l,4-benzodiazepin i form af en gul olie.

B) 27,6 g natriumnitrit (0,4 mol) sættes i portioner i løbet af 30 minutter til en opløsning af 90,45 g (0,3 mol) 7-chlor-5- (2-f luorphenyl) -2-methylamino-3H-l,4-ben- zodiazepin i 400 ml iseddike. Efter fuldstændig tilsætning 15 omrøres blandingen ved stuetemperatur i 1 time og fortyndes med 1 liter vand og ekstraheres med methylenchlorid. Ekstrakterne vaskes to gange med vand og derpå med 10%'s vandig natriumcarbonatopløsing. Opløsningen tørres og inddampes, hvorved der fås rå 7-chlor-5-(2-fluorphenyl)-2-(N-nitrosome-20 thylamino)-3H-l,4-benzodiazepin i form af en gul olie.

Dette materiale opløses i 300 ml dimethylformamid og sættes til en blanding af 150 ml dimethylmalonat, 40,4 g kalium-tert.butoxid og 500 ml dimethyl formamid, der er blevet omrørt ved stuetemperatur i 10 minutter. Reaktionsblandingen 25 omrøres under nitrogen natten over ved stuetemperatur, symes ved tilsætning af 50 ml iseddike, fortyndes med vand og vandig natriumcarbonatopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes. Ved krystallisation af remanensen fra ethanol fås der 7-chlor-l,3-dihydro-2-(dimethoxymalonyliden)-5-(2-30 fluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin som farveløse krystaller med smp. 170 til 172°C. Til analyse omkrystalliseres produktet fra en blanding af methylenchlorid og ethanol, og smeltepunktet er herved uændret. En blanding af 20 g (0,05 mol) 7-chlor-l, 3-dihydro-2- (dimethoxymalonyliden)-5-(2-fluor-35 phenyl)-2H-1,4-benzodiazepin, 400 ml methanol og 3,3 g (0,059 DK 167281 Bl 17 mol) kaliumhydroxid opvarmes til tilbagesvaling under nitrogen i 5 timer. Efter afdampning af hovedparten af opløsningsmidlet fortyndes remanensen gradvis med vand, og de fældede krystaller opsamles, vaskes med vand og tørres, 5 hvorved der efterlades 7-chlor-l,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)- 2-(dimethoxycarbonylmethylen)-2H-l,4-benzodiazepin med smp.

158 til 160°C.

Til analyse omkrystalliseres forbindelsen fra en blanding af methylenchlorid og hexan, og smp. er herefter 10 161 til 162 °C.

8,8 g natriumnitrit (0,125 mol) sættes til en opløsning af 28 g (0,08 mol) 7-chlor-l,3-dihydro-5-(2-fluorphe-nyl)-2-(methoxycarbonylmethylen)-2H-l,4-benzodiazepin i 250 ml iseddike. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 10 15 minutter og fortyndes derpå med 250 ml vand. Det krystallinske produkt skilles fra ved filtrering, vaskes med vand, methanol og ether og tørres, hvorved der fås 7-chlor-5-(2-f luorphenyl) -a-hydroxyimino-3H-l, 4-benzodiazepin-2-eddike-syremethylester i form af gule krystaller med smp. 238 til 20 241°C under sønderdeling.

11,25 g (0,03 mol) 7-chlor-5-(2-fluorphenyl)-a-hy-droxyimino-3H-l,4-benzodiazepin-2-eddikesyremethylester opløses i en blanding af 750 ml tetrahydrofuran og 500 ml methanol ved opvarmning. Der tilsættes 20 g Raney-nikkel, 25 og blandingen hydrogeneres ved atmosfæretryk i 4 timer. Katalysatoren fjernes ved filtrering, og filtratet inddampes til slut azeotropisk med toluen. Remanensen opløses i 100 ml methanol. Efter tilsætning af 10 ml triethylorthoformiat og 5 ml ethanolisk hydrogenchlorid (5%) opvarmes blandingen 30 til tilbagesvaling i 10 minutter. Den inddampes dernæst, og remanensen fordeles mellem methylenchlorid og mættet vandig natriumbicarbonatopløsning. Methylenchloridlaget skilles fra, tørres og inddampes, og remanensen krystalliseres fra ether, hvorved der fås methyl-8-chlor-6-(2-fluorphenyl)-4H-35 imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxylat, der omkrystalliseres fra en blanding af methylenchlorid, ether og DK 167281 B1 18 hexan og har sitip. 179 til 181°C.

En blanding af 1,48 g (0,004 mol) methyl-8-chlor-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[l,5-a][1,4]benzodia2epin-3-carboxyl at, 0,5 g (0,009 mol) kaliumhydroxid, 50 ml methanol og 5 2 ml vand opvarmes til tilbagesvaling i 3 timer under nitro genatmosfære. Methanolen inddampes partielt, og remanensen gøres sur med iseddike og fortyndes med vand, medens opløsningen endnu er varm. Krystallerne opsamles efter afkøling i en blanding af is og vand og tørres i vakuum, hvorved der 10 fås 8-chlor-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[l,5a] [l,4]benzodia-zepin-3-carboxylsyre med smp. 245 til 247"C under sønderdeling.

Eksempel 2

En opløsning af 0,5 g (0,00129 mol) ethyl-8-cyano-6-15 (2-fluorphenyl) -l-methyl-4H-imidazo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin- 3-carboxylat i 100 ml ethanol og 10 ml vand behandles med 0,14 g (0,0026 mol) kaliumhydroxid. Efter tilbagesvaling i 30 minutter inddampes reaktionsblandingen, og der tilsættes 10 ml vand. Blandingen gøres sur med eddikesyre, og filtreres 20 og ekstraheres med 20 ml dichlormethan, der skilles fra, tørres og inddampes. Ca. 0,2 g af det hydrolyserede produkt fås fra filtreringen, og samme mængde fås fra ekstraktionen. Dette materiale sættes til 3 ml tørt hexamethylphosphoramid og holdes ved 200 til 205*C i 30 minutter under argon. Der 25 afkøles, og der tilsættes 50 ml isvand og 1 ml ammoniumhydroxid. Opløsningen filtreres, og filtraterne ekstraheres med 25 ml dichlormethan og inddampes til tørhed. Der tilsættes vand, og opløsningen filtreres, og de kombinerede fældninger opløses i dichlormethan og fremkaldes på 2 silicagel-30 tyktlagspiader i en opløsning af ethylacetat indeholdende 15% methanol. Den silicagel, der indeholder produktet, skrabes af (Rf-værdi = 4-5) , omrøres med methanol og filtreres. Materialet krystalliseres fra en blanding af isopropanol og ether, hvorved der fås 8-cyano-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-35 4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin i form af gråligt hvide prismer med smp. 198 til 203°C.

DK 167281 B1 19

Udgangsmaterialet: kan fremstilles på følgende måde:

En opløsning af 10 g (0,0358 mol) 7-cyano-l,3-dihydro- 5-(2-fluorphenyl)-lH-l,4-benzodiazepin-2-on i 150 ml tør tetrahydrofuran under argon behandles med 2,4 g (0,0537 mol) 5 54%'s natriumhydrid, og reaktionsblandingen omrøres og til bagesvales i l time. Blandingen afkøles til 0eC, og der tilsættes 13,7 g (0,0537 mol) phosphordimorpholinchlorid. Efter 18 timer filtreres reaktionsblandingen, koncentreres til et ringe rumfang, og der tilsættes ether. Fældningen 10 filtreres fra og omkrystalliseres fra en blanding af dichlor-methan og ether, hvorved der fås 7-cyano-5-(2-fluorphenyl)- 2-bis-(morpholino)-phosphinyloxy-3H-l,4-benzodiazepin i form af hvide stave med smp. 194 til 197°C.

Til 100 ml tørt Ν,Ν-dime thyl formamid under nitrogen 15 sættes der 1,6 g (0,036 mol) 54%'s natriumhydrid, og der tilsættes 8,3 g (0,038 mol) acetamidodiethylmalonat under omrøring. Efter 30 minutter tilsættes der 10 g (0,02 mol) 7-cyano-5- (2-fluorphenyl) -2-bis- (morpholino) -phosphinyloxy-3H-l,4-benzodiazepin, og efter 64 timer udhældes reaktions-20 blandingen i isvand indeholdende 4 ml eddikesyre. Blandingen filtreres, og det faste stof opløses i 100 ml dichlormethan, der vaskes med 50 ml vand, tørres over vandfrit natriumsulfat og koncentreres til et lille rumfang. Denne opløsning chro-matograferes over en kolonne af florisil og elueres med 2 25 liter dichlormethan, der bortkastes. Der elueres derpå med 1 liter af en blanding af dichlormethan og ether i forholdet 10:1 og dernæst med 2 liter ether. Etherfraktionen omkrystalliseres to gange fra en blanding af dichlormethan og ether, hvorved der fås (acetylamino)-[7-cyano-5-(2-fluor-30 phenyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2-yl]-malonsyrediethylester i form af hvide prismer med smp. 138 til 140°C.

Kolonnen elueres med 1 1/2 liter af en blanding af ethylacetat og methanol i forholdet 10:1. Eluenten koncentreres, og remanensen krystalliseres fra ether. Ved omkry-35 stallisation fra en blanding af dichlormethan og ether fås der ethyl-8-cyano-6- (2-fluorphenyl) -l-methyl-4H-imidazo[l,5- DK 167281 B1 20 a][l,4]benzodiazepin-3-carboxylat i form af gråligt hvide prismer med smp. 272 til 274°C.

Eksempel 3

En suspension af 1,5 g (3,48 mmol) 8-chlor-6-(2-fluor-5 phenyl) -l-phenyl-4H-imidazo[ 1,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carb-oxylsyre i 20 ml mineralolie omrøres kraftigt ved 190®C i 1/2 time. Den mørke suspension opslæmmes derpå med hexan og ekstraheres to gange med 1 N saltsyre. Det sure vandige lag vaskes derefter en gang med hexan og neutraliseres med 5%'s 10 vandig natriumcarbonatopløsning. Det fældede produkt opsamles og lufttørres. Ved koncentrering af filtratet fås der et yderligere udbytte af 8-chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-phenyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin i form af et gråligt hvidt fast stof. En analytisk prøve fås ved kolonnechroma-15 tografi på silicagel og eluering med ethylacetat. Smp. 241 til 243‘C.

Udgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måde:

En opløsning af 3,75 g (0,01 mol) 7-chlor-5-(2-fluorphenyl ) -a-hydroxyimino-3H-l, 4-benzodiazepin-2-eddikesyreme-20 thylester i 300 ml tetrahydrofuran og 200 ml methanol hydrogeneres ved atmosfæretryk i 1 1/2 time i nærværelse af 1 teskefuld Raney-nikkel. Katalystoren skilles fra ved filtrering over celit, og filtratet inddampes under formindsket tryk,til slut azeotropisk med toluen. Remanensen opløses i 25 20 ml pyridin og behandles med 4 ml benzoylchlorid. Efter henstand ved stuetemperatur i 15 minutter fordeles reaktionsblandingen med methylenchlorid og 1 N natriumhydroxidopløsning. Det organiske lag tørres og inddampes til slut azeotropisk med toluen. Ved krystallisation af remanensen 30 fra ether fås der 2-[benzoylamino-methoxycarbonylmethylen]-7-chlor-5- (2 -f luorphenyl) -1,3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin med smp. 210 til 213ec. En analytisk prøve omkrystalliseres fra en blanding af ethylacetat og hexan og udviser smp. 217 til 219 eC med blødgøring ved 150 til 160“C.

35 En opløsning af 1,15 g (2,5 mmol) 2-[(benzoylamino)- methoxy carbonylmethylen] -7-chlor-5- (2-f luorphenyl) -1,3-di- DK 167281 B1 21 hydro-2H-l,4-benzodiazepin i 10 ml hexamethylphosphorsyre-triamid opvarmes til tilbagesvaling i 10 minutter. Den mørke blanding fordeles mellem vand og en blanding med ether og raethylenchlorid. Det organiske lag vaskes med vand, tørres 5 og inddampes. Remanensen opløses i methylenchlorid og filtreres over aktiveret aluminiumoxid med ethylacetat. Filtratet inddampes og chromatograferes over 20 g silicagel under anvendelse af 10% (rumfang pr. rumfang) ethylacetat i methylenchlorid. Ved krystallisation af de kombinerede rene · 10 fraktioner fra en blanding af ether og hexan fås der methyl- 8-chlor-6-(2-fluorphenyl) -l-phenyl-4H-imidazo[l,5-a] [l,4]ben-zodiazepin-3-carboxylat med smp. 208 til 209°C.

Til en opløsning af 2,66 g (5,77 mmol) methyl-8-chlor- 6- (2-f luorphenyl) -l-phenyl-4H-imidazo[l,5-a] [l,4]benzodia-15 zepin-3-carboxylat i 50 ml tilbagesvalende methanol sættes der en opløsning af 755 mg (11,5 mmol) kaliumhydroxid i 10 ml vand, og den fremkomne blanding opløses i 50 ml varm eddikesyre, og opløsningen hældes dernæst ud i 100 ml koldt vand. Produktet opsamles, vaskes med vand og lufttørres, 20 hvorved der fås 8-chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-phenyl-4H-imi-dazo[l,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxylsyre i form af et gråligt hvidt, fast stof. En analytisk prøve omkrystalliseres fra benzen og har smp. 267 til 269°C.

Eksempel 4 25 En opløsning af 1,3 g 8-brom-l-methyl-6-(2-pyridyl)- 4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxylsyre i 20 ml ethylenglycol opvarmes til tilbagesvaling i 1 time. Reaktionsblandingen fordeles mellem vand og en blanding af methylenchlorid og toluen. Den organiske fase vaskes med mættet 30 natriumbicarbonatopløsing, tørres og inddampes. Ved krystallisation af remanensen fra en blanding af ether og 2-propanol fås der 8-brom-l-methyl-6-(2-pyridyl)-4H-imidazo[l,5-a]- [l,4]benzodiazepin i form af brungule krystaller. En analytisk prøve omkrystalliseres fra en blanding af ethylacetat 35 og hexan og viser smp. 189 til 190°c.

DK 167281 B1 22

Udgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måde: 54%’s natriumhydrid i mineraloliedispersion (11 g eller 0,25 mol) sættes portionsvis til en omrørt opløsning af 63,2 g (0,2 mol) 7-brom-l,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-5 l,4-benzodiazepin-2-on i 1 liter tetrahydrofuran under argon. Efter tilbagesvaling på et dampbad i 1 time afkøles opløsningen til stuetemperatur og behandles med 76,2 g (0,3 mol) dimorpholinophosphinchlorid portionsvis. Omrøring ved stuetemperatur fortsættes i 15 timer. Den mørke blanding fil-10 treres gennem celit. Koncentrering af filtratet i vakuum og kogning af den mørke remanens med ether giver gulbrune krystaller af 7-brom-2-[bis-(morpholino)-phosphinyloxy]-5-(2-pyridyl)-3H-l,4-benzodiazepin. En prøve omkrystalliseres ved opløsning i 2 ml methylenchlorid, filtrering, fortynding 15 med 10 ml ethylacetat og afkøling i et isbad til dannelse af lyst gulbrune plader med smp. 180 til 182°C under sønderdeling.

43 g (0,2 mol) diethylacetamidomalonat sættes til en suspension af 10 g (0,2 mol) af en dispersion (50%'s) af 20 natriumhydrid i mineralolie i 500 ml tørt dimethyl formamid. Denne blanding omrøres under argonatmosfære i 1 time ved stuetemperatur og i 20 minutter under opvarmning på dampbad.

53,4 g (0,1 mol) 7-brom-2-[bis-(morpholino)-phosphinyloxy]- 5-(2-pyridyl)-3H-l,4-benzodiazepin sættes derefter til reak-25 tionsblandingen, der bringes tilbage til stuetemperatur. Efter omrøring i 1 time ved stuetemperatur opvarmes den igen på et dampbad i 2 timer. Den afkølede opløsning fordeles mellem vand og en blanding af methylenchlorid og ether. Den organiske fase skilles fra, vaskes med vand, tørres og ind-30 dampes. Remanensen krystalliseres under podning fra en blanding af ethylacetat og ether, hvorved der fås ethyl-8-brom--l-methyl-6- (2-pyridyl) -4H-imidazo [ 1,5-a] [ 1,4 ] benzodiazepin- 3-carboxylat i form af gråligt hvide krystaller med smp.

240 til 243°C. Podemateriale fås ved chromatografisk rensning 35 over den 30-dobbelte mængde silicagel under anvendelse af 5% (rumfang pr. rumfang) methanol i ethylacetat. En analytisk DK 167281 Bl 23 prøve omkrystalliseres fra ethylacetat og viser snip. 243 til 244°C.

En blanding af 2,15 g (5 mmol) ethyl - 8 -brom-1 -methyl - 6- (2-pyridyl) -4H-imidazo[l,5-a] [l,4)benzodiazepin-3-carb-5 oxylat, 50 ml methanol, 0,84 g (15 mmol) kaliumhydroxid og 2,5 ml vand opvarmes til tilbagesvaling i 5 timer. Hovedparten af methanol afdampes, og remanensen fordeles mellem vand og ether. Den vandige fase gøres sur med eddikesyre og ekstraheres med methylenchlorid. Ekstrakterne tørres og 10 inddampes. Ved krystallisation af remanensen fra en blanding af methylenchlorid og ethylacetat fås der 8-brom-l-methyl- 6- (2-pyridyl) -4H-imidazo[l,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carboxylsyre i form af farveløse krystaller, der omkrystalliseres fra methanol til analyse og giver smp. 245 til 250°C under 15 sønderdeling med forudgående sintring.

Eksempel 5

En blanding af 1,5 g 6-(2-chlorphenyl)-l-methyl-8-nitro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxylsyre og 10 ml ethylenglycol opvarmes til tilbagesvaling i 1 time.

20 Reaktionsblandingen fordeles derefter mellem en blanding af methylenchlorid og toluen og mættet vandig natriumbicar-bonatopløsning. Den organiske fase vaskes med vand, tørres og inddampes. Remanensen opløses i 10 ml 2-propanol og behandles med 0,6 g maleinsyre. Saltet krystalliserer ved 25 tilsætning af ether til den varme opløsning. Det opsamles, vaskes med 2-propanol og ether, hvorved der fås 6-(2-chlor-phenyl) -l-methyl-8-nitro-4H-imidazo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-maleinat i form af brungule krystaller, der omkrystalliseres fra 2-propanol til analyse og udviser et smeltepunkt på 150 30 til 152°C. Den frie base, der frigøres fra dette salt, krystalliseres fra en blanding af ethylacetat og hexan og har smp. 170 til 173“C.

Udgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måde: 43 g (0,2 mol) diethylacetamidomalonat sættes til en 35 suspension af 10 g (0,2 mol) natriumhydrid (50%'s i mineralolie) i 500 ml tørt dimethylformamid. Blandingen opvarmes DK 167281 B1 24 til 50°C i 30 minutter under argon. Efter tilsætning af 53 g (0,1 mol) 5-(2-chlorphenyl)-2-[bis-(morpholino)-phosphi-nyloxy]-7-nitro-3H-l,4-benzodiazepin opvarmes reaktionsblandingen på dampbad i 1 time. Den afkølede brune blanding 5 fordeles mellem vand og en blanding af methylenchlorid og ether. Den organiske fase vaskes med vand, tørres og inddampes. Remanensen chromatograferes over 1 kg silicagel under anvendelse af ethylacetat. De rene fraktioner kombineres og inddampes. Krystallisation af remanensen fra en blanding af 10 methylenchlorid og ether giver ethyl-6-(2-chlorphenyl)-1-methy 1 -8 -nitro-4H-imidazo [ 1,5-a] [ 1,4 ] benzodiazepin-3-carb-oxylat i form af lysegule krystaller med smp. 233 til 234°C.

En analytisk prøve omkrystalliseres fra ethylacetat og giver smp. 234 til 235°C.

15 En blanding af 4,25 g (0,01 mol) ethyl-6-(2-chlor- phenyl) -l-methyl-8-nitro-4H-imidazo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin- 3-carboxylat, 100 ml methanol, 1,12 g (0,02 mol) kaliumhydroxid og 4 ml vand opvarmes til tilbagesvaling under nitrogen i 3 timer. Hovedparten af methanolen fordampes, og 20 remanensen fordeles mellem vand og ether. Den vandige fase vaskes med ether, gøres sur med eddikesyre og ekstraheres med methylenchlorid. Ekstrakterne tørres og inddampes. Krystallisation af remanensen fra en blanding af methylenchlorid og ethylacetat giver 6-(2-chlorphenyl) -l-methyl-8-nitro-4H-25 imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carboxylsyre med smp.

272 til 274°C under sønderdeling. En analytisk prøve omkrystalliseres fra en blanding af methanol og ethylacetat og har smp. 274 til 276®C under sønderdeling.

Eksempel 6 30 En suspension af 1,2 g l-methyl-8-nitro-6-phenyl-4H- imidazo[l,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carboxylsyre i 15 ml hexamethylphosphorsyretriamid opvarmes til tilbagesvaling i 3 minutter. Den afkølede opløsning fordeles mellem en blanding af methylenchlorid og ether og vandig natriumbicar-35 bonatopløsning. Den organiske fase vaskes med bicarbonatop-løsning, tørres og inddampes. Remanensen chromatograferes DK 167281 B1 25 over 30 g silicagel under anvendelse af 3% (rumfang pr. rumfang) ethanol i methylenchlorid. Krystallisation af de rene fraktioner fra en blanding af ether, methylenchlorid og ethylacetat giver l-methyl-8-nitro-6-phenyl-4H-imidazo-5 [1,5-a][1,4]benzodiazepin med smp. 168 til 170°C. Forbindel sen omdannes til maleinatsaltet, der krystalliserer fra ethylacetat med 0,5 mol af opløsningsmiddel, smp. 125 til 128°C under sønderdeling.

Udgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måde: 10 6 g (0,125 mol) natriumhydriddispersion (50%'s i mineralolie) sættes til en opløsning af 28,1 g (0,1 mol) 1,3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on i 300 ml tør tetrahydrofuran. Efter omrøring i 1 time ved stuetemperatur tilsættes der 30,2 g (0,12 mol) dimorpholi-15 nophosphinchlorid, og omrøringen fortsættes i 4 timer. Produktet krystalliserer ved tilsætning af vand og ether. Fældningen opsamles og opløses i methylenchlorid. Opløsningen tørres og inddampes, og remanensen krystalliseres fra ethylacetat, hvorved der fås rå 7-nitro-2-[bis-(morpholino)-phos-20 phinyloxy]-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin med smp. 208 til 209 °C.

En del af dette materiale sættes til en blanding af 8,6 g (0,04 mol) diethylacetaminomalonat, 2 g (0,04 mol) natriumhydridsuspension (50%'s i mineralolie) og 75 mol 25 dimethyl formamid, der er opvarmet til 40° C i 30 minutter.

Efter tilsætningen opvarmes reaktionsblandingen i 30 minutter på dampbad og fordeles derpå mellem vand og ether. Den organiske fase vaskes med vand, tørres og inddampes. Remanensen chromatograferes over 250 g silicagel under anvendelse af 30 ethylacetat. De kombinerede rene fraktioner inddampes, og remanensen krystalliseres fra en blanding af methylenchlorid og ether, hvorved der fås ethyl-l-methyl-8-nitro-6-phenyl-4H-imidazo[1,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxylat i form af gråligt hvide krystaller med smp. 240 til 241°C. En analytisk 35 prøve omkrystalliseres fra ethylacetat.

DK 167281 B1 26

En blanding af 1,95 g (5 mmol) ethyl -1 -methyl -8 -nitro- 6-phenyl-4H-imidazo [ 1,5-a] [ 1,4 ]benzodiazepin-3-carboxylat, 50 ml methanol, 0,56 g (0,01 mol) kaliumhydroxid og 2 ml vand opvarmes til tilbagesvaling under nitrogen i 3 timer.

5 Efter partiel afdampning af opløsningsmidlet gøres remanensen sur med 2 ml iseddike og fordeles mellem methylenchlorid indeholdende 10% (rumfang pr. rumfang) ethanol og vand. Den organiske fase tørres og inddampes. Ved krystallisation af remanensen fra en blanding af ethylacetat og methanol fås 10 der l-methyl-8-nitro-6-phenyl-4H-imidazo[l, 5-a] [l,4]ben-zodiazepin-3-carboxylsyre i form af stråfarvede krystaller, der omkrystalliseres fra de samme opløsningsmidler til analyse. Smp. 240 til 243°C under sønderdeling.

Eksempel 7 15 8-Chlor-6- (2-fluorphenvl) -l-methvl-4H-imidazori.5-a1 Q,41ben-zodiazepin oa 8-chlor-6- f2-fluorphenvl) -l-methvl-6H-imidazo- n.5-alri.41benzodiazepin

En opløsning af 185 mg 8-chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carboxylsyre i 20 5 ml ethylenglycol opvarmes til tilbagesvaling i 1 time under en nitrogenatmosfære. Den afkølede reaktionsblanding fordeles mellem en blanding af ether og toluen og mættet natriumbicarbonatopløsning. Den organiske fase skilles fra, tørres og inddampes. Remanensen chromatograferes over 7 g 25 silicagel under anvendelse af 3% (rumfang pr. rumfang) ethanol i methylenchlorid, hvorved man får såvel den mindre polære 8-chlor-6- (2-fluorphenyl) -l-methyl-6H-imidazo[l,5- a][l,4]benzodiazepin med smp. 177 til 179eC som 8-chlor-6-(2-fluorphenyl) -l-methyl-4H-imidazo[ 1,5-a] [1,4]benzodiazepin 30 med smp. 151-153“C.

Udgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måde: 11,25 g (0,03 mol) 7-chlor-5-(2-fluorphenyl)-a-hy-droxyimino-3H-l,4-benzodiazepin-2-eddikesyremethylester hydrogeneres ved atmosfæretryk med Raney-nikkel i en blanding 35 af 750 ml tetrahydrofuran og 500 ml methanol. Nikkelet skilles fra ved filtrering, og filtratet inddampes. Remanensen DK 167281 B1 27 opløses i 100 ml methanol, og der tilsættes 11 ml triethyl-orthoacetat og 5 ml ethanolisk hydrogenchlorid (5%). Blandingen opvarmes til tilbagesvaling i 10 minutter og inddampes, og remanensen fordeles mellem methylenchlorid og 5 vandig natriumbicarbonatopløsning. Methylenchloridopløsningen tørres og inddampes, og remanensen chromatograferes over 300 g silicagel under anvendelse af en blanding af methylen-chlorid og ethylacetat i rumfangsforholdet 1:3. De rene fraktioner kombineres og inddampes og krystalliseres fra 10 ether, hvorved der fås methyl-8-chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carboxylat med smp. 162 til 164“C. En analytisk prøve omkrystalliseres fra en blanding af ethylacetat og hexan.

En blanding af 7,7 g (0,02 mol) methyl-8-chlor-6-(2-15 f luorpheny 1) -l-methyl-4H-imidazo [ 1,5-a ] [ 1,4 ] benzodiazepin- 3-carboxylat, 2,24 g (0,04 mol) kaliumhydroxid, 200 ml methanol og 6 ml vand opvarmes til tilbagesvaling i 3 1/2 time. Opløsningsmidlet inddampes delvis, og remanensen gøres sur med iseddike og fortyndes med vand, medens den er varm.

20 De udfældede krystaller opsamles efter afkøling i en blanding af is og vand og tørres, hvorved der fås 8-chlor-6-(2-fluor-phenyl) -l-methyl-4H-imidazo[l,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carb-oxylsyre. Til analyse omkrystalliseres forbindelsen fra en blanding af methylenchlorid, methanol og ethylacetat, og 25 den har herefter smp. 271 til 274°C under sønderdeling.

Eksempel 8

Analogt med eksemplerne 1-7 kan følgende forbindelser fremstilles: 30 l-methyl-6-phenyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin, smp. 180-182°; 8-ethyl-6-(2-fluorphenyl) -l-methyl-4H-imidazo[l,5-a] [l,4]ben-zodiazepin, smp. 152-154°; 35 8-amino-6-(2-fluorphenyl) -l-methyl-4H-imidazo[l,5-a] [l,4]ben- DK 167281 Bl 28 zodiazepin-isopropanolat, smp. 135-145°; 8-acetyl-l-methyl-6-phenyl-4H-imidazo[l,5-a] [1,4]benzodiaze-pin-dipicrat, smp. 225-230°; 5 rac. 8- (1-hydroxyethyl) -l-methyl-6-phenyl-4H-imidazo [1,5--a][1,4]benzodiazepin-dipicrat, smp. 223-225°; 8-acetamido-6- (2-fluorphenyl) -l-methyl-4H-imidazo[l,5-a]-10 [l,4]benzodiazepin, smp. 326-331° (sønderdeling); 6- (2-f luorphenyl) - 1-methyl-8-methylamino-4H-imidazo[1,5- a][l,4]benzodiazepin, smp. 255-259°; 15 8-chlor-l-methyl-6-phenyl-4H-imidazo[l,5-a]thieno[3,2-f]- [l,4]diazepin, smp. 168-170° og 1-methyl-6-phenyl-4H-imidazo[ 1,5-a] thieno[2,3-f ] [ 1,4]dia-zepin, smp. 223-225°.

20

Claims (9)

1. Analogi fremgangsmåde, der er en videreudvikling af fremgangsmåden ifølge patent nr. 157.615 til fremstilling af terapeutisk aktive imidazo [ 1,5-a ] [ 1,4 ] diazepin-f orbindel-5 ser med den almene formel ’YT" .. qYc- . i hvilken A betegner -C(R6)=N-, R1 betegner hydrogen, lavere 15 alkyl eller phenyl, R3 betyder hydrogen eller lavere alkyl, R6 betyder phenyl, halogenphenyl eller pyridyl, og betyder gruppen 20 κ4-ζϊ a) b) c) 25 hvor R4 betegner hydrogen, halogen, cyano, nitro, lavere alkyl, lavere alkylamino, lavere alkanoylamino, amino, hy-droxy-lavere alkyl eller lavere alkanoyl, og X betegner hydrogen eller chlor, eller farmaceutisk acceptable salte 30 deraf, kendetegnet ved, at man decarboxylerer en forbindelse med formlen 35 DK 167281 B1 "yycooH • OCX "™ i hvilken R1, R3, A og (Z jl har de ovenfor angivne betyd- 10 ninger, hvorpå man om ønsket opløser en racemisk forbindelse med formlen (I) i dens optiske enantiomere, og, om ønsket, omdanner en forbindelse med formlen (I) til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at der fremstilles forbindelser med formlen (I), hvor X i grupperne b) og c) er chlor.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at der fremstilles en forbindelse med 20 formlen (I), hvor R1 betyder hydrogen eller lavere alkyl, 0^ betegner ^

25 R4 betyder hydrogen, nitro eller halogen, R6 betyder phenyl eller halogenphenyl og R3 betyder hydrogen.

4. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1-3, kendetegnet ved, at R4 er 8-halogen, og R6 er 2--halogenphenyl.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendeteg net ved, at R4 er 8-chlor, og R6 er 2-chlor- eller 2--f luorphenyl.

6. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1-5, kendetegnet ved, at R1 betegner methyl.

7. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1, 2, 4, 5 eller 6, kendetegnet ved, at R3 betyder methyl. DK 167281 Bl

8. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles 8-chlor-6-(2-fluorphenyl)-l--methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin.

9. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at der fremstilles 8-chlor-6-(2-fluorphenyl)- 1,4-dimethyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin. 10