FI63405B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara imdazo(1,5-a)(1,4)diazepin-foereningar - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara imdazo(1,5-a)(1,4)diazepin-foereningar Download PDFInfo
- Publication number
- FI63405B FI63405B FI760589A FI760589A FI63405B FI 63405 B FI63405 B FI 63405B FI 760589 A FI760589 A FI 760589A FI 760589 A FI760589 A FI 760589A FI 63405 B FI63405 B FI 63405B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- chloro
- benzodiazepine
- formula
- alkyl
- imidazo
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Γ-- - lUStT'l [Β] (11)KUULUTUSJULICAISU s τ * n c »t c J e»W6 m4Ui> 5¾¾¾ (45) Γα ten t ineddolat (51) Kv.ik.Vci.3 C 07 D 487/04, 495/14 SUOMI—FINLAND (21) p·*·"**11»*·'"»»-p««*ewekmni 760589 (22) HakamlipUvl — An>Bknlng*di| 08.0 3 · 76 (23) Alkupllv· — GIM(h«t*d«| 08.03-76 (41) Tullut JulklMksI — Bllvlt offwttHf 08.02.77
Patentti- ja rekilterihallitu* (44) Nlhtlvlktlpanon j· kuuLfulkilMn pvm.—
Patent· OCn regifterityrelten Af»6k«n utligd och iftl.skrlft«n publkwrud 28.02.83 (32)(33)(31) Pyr^atty atuolkau* — Bajird priority 07. 08. 75 0^.03.76 USA(US) 602691, 66366Ο (71) F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Armin Walser, West Caldwell, N.J., Rodney Ian Fryer, North Caldwell, N.J., USA(US) (7^) 0y Kolster Ah (5U) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten imidatso/l ,5-a/ /l,U/diatse-piini-yhdisteiden valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara imidazo/ϊ,5-aJ7 /1,1.7diazepin-föreningar
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten imidatso-£l,5**47 /*1,47diatsepiini-yhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on &1\ ^Nv ,C0N*^'R12 Θ&'- j°ssa qt v—Qf tai a) b) on vety, alempi-alkyyli, fenyyli, mono-alempi- alkyyliamino-alempi-akyyli, di-alempi—alkyyliamino-alempi-alkyyli, pyridyvli tai bentsyyli, merkitsee 2 63405 vetyä tai alempaa alkyyliä ja merkitsee vetyä, alempaa alkyyliä, fenyyliä, aminoa, mono-alempi-alkyyliaminoa,di-alempi-alkyyliaminoa, amino-C^-C^-alkyyliä, mono-alempi-alkyyliamino-C^-C^-alkyyliä, tai di-alempi-alkyyliamino-Cj-C^-alkyyliä, tai R^ ja mu°dostavat yhdessä pyrrolidinon, on vety tai halogeeni, X on kloori, bromi tai jodi, ja R^ on halogeeni tai nitro, jolloin alempi-alkyyli-ryhmät sisältävät 1-7 hiiliatomia, näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Tässä käytettynä ilmaisulla "alempi alkyyli" tarkoitetaan sekä suora-että haaraketjuisia C^-C^-hiilivetyryhmiä, edullisesti -C^-hiilivetyryhmiä, kuten metyyliä, etyyliä, propyylia, isopropyyliä ja butyyliä.
Ilmaisuun "halogeeni" sisältyvät kaikki neljä halogeenia, eli kloori, bromi, fluori ja jodi.
Edullisia keksinnön mukaisesti valmistettavia yhdisteitä ovat yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet, jossa on vety tai alempi-alkyyli, edullisimmin metyyli, R^, on nitro tai halogeeni, edullisemmin kloori, ja edullisimmassa tapauksessa se sijaitsee imidatsobentsodiatsepiinin kondensoituneessa bentseeniosas-
sa 8-asemassa, R, on halogeeni, edullisimmin fluori, ja R,_ on vety ja R,_ vety o 1L IJ
tai amino.
Ilmaisu "farmaseuttisesti hyväksyttävä suola" käsittää sekä epäorgaaniset että orgaaniset farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, kuten kloorivetyhapon, bromivetyhapon, typpihapon, rikkihapon fosforihapon, sitruunahapon, muurahaishapon, maleiinihapon, etikkahapon, meripihkahapon, viinihapon, metaanisulfoni-hapon, paratolueenisulfonihapon tms, suolat. Tällaiset suolat voidaan muodostaa helposti alalla tunnetuin menetelmin ottamalla huomioon tekniikan tason ja suolan muotoon muutettavan yhdisteen luonteen.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että yhdiste, jonka kaava on
R.. COY
q8< jossa R1, ja Qc merkitsevät samaa kuin. edellä, ja Y on alempi alkoksi tai kloori, saatetaan reagoimaan kaavan HNR^R^ mukaisen aminoyhdisteen kanssa, 3 63405 jossa ja merkitsevät samaa kuin edellä, jonka jälkeen saatu kaavan I mukainen raseeminen yhdiste haluttaessa jaetaan optisiksi enantiomeereikseen, ja/tai saatu kaavan I mukainen yhdiste haluttaessa muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
Kaavan XV mukaisen yhdisteen (jossa Y on alempi alkoksi) reaktio kaavan NHR12R13 mukaisen yhdisteen kanssa (jossa R^ on vety), suoritetaan joko iner-tissä liuottimessa tai ilman liuotinta. Sopivia liuottimia ovat hiilivedyt, esim. heksaani, tolueeni; eetterit, esim. tetrahydrofuraani; alkoholit, esim. metanoli, etanoli; dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi, heksametyylifos-forihappotriamidi. Tämä reaktiovaihe suoritetaan edullisesti lämpötilassa noin 50-200°C, edullisimmin noin 100-150°C, normaalipaineessa tai korotetussa paineessa .
Kaavan XV mukaisen yhdisteen (jossa Y on kloori) reaktio kaavan NHR^R^ mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan edullisesti inertissä liuottimessa. Sopivia liuottimia ovat hiilivedyt, esim. heksaani, tolueeni; eetterit, esim. tetra-hydrofuraani, klooratut hiilivedyt, esim. metyleenikloridi, klooribentseeni. Reaktio suoritetaan edullisesti lämpötiloissa noin -20°C:n ja reaktioseoksen kiehumapisteen välillä, edullisimmin noin 0-50°C:ssa.
Kaavan XV mukaisen yhdisteen (jossa Y on alempi alkoksi) reaktio sellaisen kaavan NHR^R^ mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R^3 on ryhmä -(CH^i^NR^R^ (jossa n on 0) suoritetaan joko inertissä liuottimessa tai ilman liuotinta. Sopivia liuottimia ovat hiilivedyt, esim. heksaani, tolueeni; eetterit, esim. tetrahydrofuraani; alkoholit, kuten metanoli, etanoli. Tämä reaktio suoritetaan edullisesti lämpötilavälillä noin 50-150°C, edullisimmin noin 80-100°C.
Seuraavassa kaaviossa esitetyt yleiset reaktiovaiheet valaisevat käytettyjä reaktioita kaavan XV mukaisten lähtöaineyhdisteiden valmistamiseksi.
Näissä reaktiokaavoissa R on alempi alkyyli, ja Z, R ja R merkitsevät 1 o samaa kuin kaavassa I. Alan ammattimiehelle lienee ilmeistä, että jotkut substi-tuenteista saattavat alla olevissa reaktioissa olla alttiita muutoksille, mutta tällaiset muutosalttiit ryhmät voidaan modifioida ennenreaktion suoritusta tai sen jälkeen. Kaaviossa esitetyt reaktiot voidaan myös suorittaa käyttäen vastaavia N-oksideja, mutta kaavan VI mukaisissa yhdisteissä mahdollisesti läsnäoleva N-oksidi poistuu reaktiossa VI —;_y VII.
63405 4 /NHCH3 h 0 (z jf ii (z ΊΓ viii
^—'S C=N ' XH '—Apr C=N ^ ' H
A ., A I
1 I3 ^ n—do rvK=VH 0J_A1)
CiXc=7/\ in a -¾\ r6-0 i -- QC ix \ 6 A-A Ί' COOR C=N I H \ H A00* p_ff|l 1 \ /Y“V" * (z JL A IV /n^00" p^C=N Η ΡΊθ0
Si
C=N H H
fjl I ^ COOR
r6~+ vc h r ho_co°R , xi g^x* ., AI /
AVI A" AT- J
^v/lM H ( z T XII
( z F y\ vn xh A"[ 4-^ R1V /wCOOR ^^v/00011 A(. AC·
( z H XIII ( z Ij XVIII
C^>c=r \ί xh
hö —' A
5 63405
Vaihe II -» III
Kaavan III mukaisia yhdisteitä saadaan nitrosoimalla kaavan II mukaisia yhdisteitä. Tällainen nitrosointi voidaan suorittaa in situ muodostetulla typpi-hapokkeella. Käytettäviksi sopivia reagensseja ovat (1) alkalimetallinitriitit, sp. natriumnitriitit orgaanisen tai epäorgaanisen hapon, esim. jääetikan, ja vesipitoisen tai vedettömän liuottimen läsnäollessa; (2) alkyylinitriitit, so. metyylinitriitit, inertin liuottimen, kuten alkoholin, klooratun hiilivedyn tai esim. dimetyyliformamidin läsnäollessa, ja (3) nitrosyylikloridikaasun liuos iner-tissä liuottimessa happoa sitovan aineen, kuten pyridiinin läsnäollessa. Tämä nitrosointireaktio tulisi suorittaa huoneen lämpötilan alapuolella, esim. alueella -20 - +25°C olevassa lämpötilassa.
Vaihe VIII -? IX
Kaavan IX mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa saattamalla kaavan Vili mukaiset yhdisteet reagoimaan dimorfolinofosfiinihappokloridin kanssa. Kaavan Vili mukaisten yhdisteiden reaktio fosforylointiaineiden kanssa kaavan IX mukaisten yhdisteiden saamiseksi suoritetaan käsittelemällä kaavan Vili mukaisia yhdisteitä vahvalla emäksellä, joka pystyy ionisoimaan kaavan VIII mukaisen yhdisteen vastaavaksi anioniksi. Sopivia emäksiä ovat alkalimetallialkoksidit, kuten kalium-tert.-butoksidi tai natriummetoksidi, alkalimetallihydridit, kuten natriumhydridi, ja alkyylilitiumyhdisteet, kuten n-butyylilitium. Reaktiolämpötila on alueella 0-100°C, ja reaktio suoritetaan edullisesti aproottisessa polaarisessa inertissä liuottimessa, so. sellaisessa, joka pystyy liuottamaan kaavan VIII mukaisten yhdisteiden ambientit suolat kokonaan tai ainakin osaksi. Edullisia liuottimia ovat eetterit, esim. tetrahydrofuraani tai dioksaani, tai ter'-iääriset amidit, esim. dimetyyliformamidi.
Vaihe III tai IX-> IV
Kaavan III tai kaavan IX mukaiset yhdisteet voidaan kondensoida kaavan
0 ^^COOR CH
^"COOR
6 63405 mukaisen malonihappoesterin anionin kanssa, jorsa R on alempi alkyyli, jolloin saadaan kaavan IV mukainen yhdiste. Anioni valmistetaan deprotonoimalla maloni-happoesteri sopivalla vahvalla emäksellä, kuten alkaiimetalli- tai maa-alkali-metallialkoksidilla, -hydridillä tai -amidilla. Kaavan III tai IX mukaisen yhdisteen reaktio malonihappoesterianionin kanssa suoritetaan liuottimessa, kuten hiilivedyssä, esim. bentseenissä, tolueenissa, heksaanissa, eetterissä, esim. dioksaanissa, THFrssä, dietyylieetterissä, DMF:ssä, DMSOrssa jne., lämpötiloissa huoneen lämpötilan alapuolelta 150°C:seen, edullisesti 0-100°C, edullisimmin huoneen lämpötilassa.
Vaihe IV -> V
Kaavan V mukaisia yhdisteitä valmistetaan dekarboksiloimalla kaavan IV mukaisia yhdisteitä saattamalla kaavan IV mukainen yhdiste reagoimaan alkalimetal-lihydroksidin, kuten NaOHrn tai K0H:n kanssa sopivassa liuottimessa, kuten alkoholeissa, eettereissä tai DMSOrssa, lämpötila-alueella huoneen lämpötilasta palautustislauslämpötilaan, edullisesti 60-100°C:ssa.
Vaihe V -> VI
Kaavan VI mukaisia yhdisteitä valmistetaan nitrosoimalla kaavan V mukaisia yhdisteitä reaktiossa typpihapokkeen kanssa, joka on kehitetty esim. alkaiimetalli-nitriitistä, alkyylinitriitistä tai nitrosyylikloridista reaktiossa orgaanisen tai epäorgaanisen hapon kanssa. Sopivia liuottimia nitrosointireaktioon ovat eetterit, alkoholit, vesi, hapot, esim. etikkahappo, DMF, DMSO ja klooratut hiilivedyt. Reaktio voidaan suorittaa noin huoneen lämpötilassa, vaikkei lämpötila ole mitenkään kriittinen.
Vaihe VI —> VII
Kaavan VII mukaisia yhdisteitä valmistetaan pelkistämällä kaavan VI mukaisia yhdisteitä, esim. Raney-nikkelillä ja vedyllä tai sinkillä ja etikkahapolla. Tässä pelkistyksessä saadaan pääasiassa kaavan VII mukaisia yhdisteitä ja niiden ohella sivureaktioissa pienempiä määriä useita eri isomeerejä, so. kaavojen COOR Nil,, Nil NJi H V \ » \ » \
| j)— NH? V—COOR | j—COOR j > (’OOR
N-( N—M / N---/ / \ / \ / x / \
Vila Vllb VIIe Vlld 7 63405 mukaisia yhdisteitä. On huomattava, että yllä olevassa pelkistysreaktiossa 7-ase-massa oleva NO^-ryhmä saattaa reagoida. Tällöin voidaan lähteä kaavan X mukaisesta yhdisteestä, kuten tullaan esittämään.
Vaihe VII -> XII
Kaavan XII mukaisia yhdisteitä valmistetaan saattamalla kaavan VII mukaiset yhdisteet reagoimaan kaavan r1c(or)3 mukaisen alkaanihappo-ortoesterin kanssa, jossa R on alempi alkyyli, ja R^ on vety tai alempi alkyyli, mahdollisesti happamen katalysaattorin, esim. orgaanisen tai epäorgaanisen hapon, esim. p-tolueenihapon, fosforihapon jne. läsnäollessa, huoneen lämpötilassa tai sen yläpuolella, so. 25-150°C:ssa, jolloin syklisortuminen kaavan XII mukaiseksi yhdisteeksi tapahtuu välittömästi. Yhtä hyvin kuin yllä oleva ortoesteri sopivat käytettäviksi ortoamidit, esim. N,N-dimetyyliformamidin dimetyyliasetaali, N,N,N1,N’,N",N"-heksametyylimetaanitriamiini; nitriilit, esim. asetonitriili ; esteri-imidaatit, esim. CH^-cC =1^)-002^.
Vaihe VII -^ XI
Kaavan XI mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa asyloimalla kaavan VII mukaisia yhdisteitä kaavan
R.|C0X tai (R^O^O
mukaisilla yhdisteillä, joissa X on halogeeni, ja R^ on vety, alempi alkyyli, fenyyli, pyridyyli tai bentsyyli.
Sopivia liuottimia yllä olevaan vaiheeseen ovat esim. metyleenikloridi, eetterit, klooratut hiilivedyt jne., edullisesti happoa sitovan aineen, kuten orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen, kuten trietyyliamiinin, pyridiinin tai alkalimetallikarbonaatin läsnäollessa. Reaktio voidaan suorittaa huoneen lämpötilassa, sen ala- ja yläpuolella, edullisimmin kuitenkin huoneen lämpötilassa. Kaavan XI mukaiset yhdisteet ovat luonteeltaan isomeerisia, so. ne voivat esiintyä seuraavina stereokemiallisina muotoina
C00R
NHCORj H \ H \ 1 } NHCOR, I Jh-COOB I _/ 1 /—( / ^
Xla Xlb 8 ^ 63405
Vaihe XI —» XII
Kaavan XII mukaisia yhdisteitä voidaan myös valmistaa dehydratoimalla kaavan XI mukaisia yhdisteitä tai niiden isomeerejä samanaikaisesti syklisoimalla kuumentamalla. Tämä reaktiovaihe voidaan suorittaa ilman liuotinta tai liuotti-messa, esim. DMF:ssä, etyleeniglykolissa, heksametyylifosforihappotriamidissa, lämpötila-alueella 100-300°C, edullisesti 150-250°C, esim. 200°C:ssa, käyttäen katalysaattoria ja vettä sitovaa ainetta tai ilman niitä.
Vaihe IX -> X
Kaavan X mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa kondensaatioreaktiossa kaavan IX mukaisen yhdisteen ja kaavan
fT) ^"COOR ^ C^—-NHCOR
^"COOR
mukaisen asyyliaminomalonihapon anionin kesken, jossa kaavassa R on alempi alkyyli, ja R^ on vety, alempi, alkyyli, fenyyli, pyridyyli tai bentsyyli. Anioni syntyy deprotonoimalla asyyliaminohappoesteri sopivalla vahvalla emäksellä, kuten alkali-metalli- tai maa-alkalimetallialkoksidilla, -hydridillä tai amidilla. Kaavan IX mukaisten yhdisteiden reaktio asyyliaminomalonihappoesterin kanssa suoritetaan edullisesti liuottimessa, kuten hiilivedyssä, esim. bentseenissä, tolueenissa, heksaanissa, eettereissä, esim. dioksaanissa, THFissä, dietyylieetterissä, DMF:ssä, DMS0:ssa jne., lämpötila-alueella huoneen lämpötilan alapuolelta 150°C:seen, edullisesti 0-100°C:ssa, edullisimmin huoneen lämpötilassa.
Vaihe X -'f XI
Kaavan XI mukaisia yhdisteitä ja niiden isomeerejä valmistetaan dekarboksy-loimalla kaavan X mukaisia yhdisteitä alkalimetallialkoksidilla liuottimessa, kuten eettereissä, alkoholeissa, DMSO:ssa, PMf.ssä jne., huoneen lämpötilassa, sen alapuolella tai yläpuolella, edullisesti huoneen lämpötilassa. Kaavojen X ja XI mukaisia yhdisteitä ei tarvitse eristää, vaan ne voidaan muuttaa in situ kaavan XII mukaisiksi yhdisteiksi.
Vaihe VII -> XIII
Kaavan XIII mukaisia yhdisteitä valmistetaan saattamalla kaavan VII mukaiset yhdisteet reagoimaan kaavan R CHO mukaisen aidehydin kanssa, jossa R1 merkitsee samaa kuin kaavassa I. Sopivia liuottimia tähän reaktiovaiheeseen ovat hiilivedyt, kuten bentseeni, alkoholit, eetterit, klooratut hiilivedyt, DMF, DMSO jne., ja reaktio suoritetaan käyttäen mukana vettä sitovaa ainetta, esim. molekyyliseu-loja, huoneen lämpötilassa, sen alapuolella tai yläpuolella, edullisesti huoneen lämpötilasta liuottimen palautustislauslämpöti laari.
9 63405
Vaihe XIII -> XII
Kaavan XIII mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa kaavan XII mukaisiksi yhdisteiksi hapettamalla in situ hapetusaineilla, kuten mangaanidioksidilla, ilmalla, hapella jne.
Toinen menetelmä sellaisten kaavan XII mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, joissa on nitro tai syaani, käsittää kaavan VII mukaisten yhdisteiden valmistamisen. Tämä voidaan valmistaa saattamalla vastaava kaavan IX mukainen yhdiste reagoimaan kaavan
^-COOR ® C —NHZ
''"'^'"COOR’ mukaisen suojatun aminomalonihappoesterin kanssa, jossa R on alempialkyyli, ja Z on bentsyylioksikarbonyyli, muuttamalla näin saatu kaavan X mukainen yhdiste, jossa R^ on bentsyylioksi, ja R^ on nitro, vastaavaksi kaavan Xl mukaiseksi yhdisteeksi yllä vaiheessa X -9 XI kuvatulla tavalla, ja käsittelemällä näin saatua yhdistettä bromivedyllä jääetikassa, jolloin saadaan kaavan VII mukainen yhdiste, jossa R^ on nitro. Kaavan X ja XI mukaisia välituotteita ei tarvitse eristää.
Näin saatu kaavan VII mukainen yhdiste muutetaan sitten edelleen lopputuotteeksi XII yllä kuvattujen reaktiovaiheiden VII -> XIII ja XIII -> XII välityksellä.
Vaihe XII —) XVIII
Kaavan XVIII mukaiset yhdisteet valmistetaan hydrolysoimalla kaavan XII mukaiset yhdisteet vastaaviksi hapoiksi edullisesti alkalimetallihydroksidilla, esim. NaOH:lla tai KOHrlla. Tämä hydrolyysi suoritetaan sopivasti inertissä liuot-timessa. Sopivia liuottimia ovat alkoholit, esim. metanoli, etanoli, eetterit, esim. dioksaani, tetrahydrofuraani; dimetyyliformamidi yhdessä veden kanssa. Tämä reaktiovaihe suoritetaan edullisesti lämpötiloissa huoneen lämpötilan ja reaktio-seoksen kiehumapisteen välillä.
Kaavan XVIII mukainen yhdiste voidaan muuttaa vastaavaksi happokloridiksi , siis sellaiseksi kaavan XV mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Y on kloori, saattamalla se reagoimaan esimerkiksi fosforipentakloridin kanssa.
Kaavojen I ja Id mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ovat hyödyllisiä lihasrelaksantteja, rauhoittavia aineita ja kouristuksia vastustavia aineita, ja monet niistä ovat erityisen sopivia käytettäviksi suonensisäisesti ja lihakseen annettavina valmisteina, koska niiden happoadditiosuolat ovat vesiliukoisia.
10 63405
Tunnetuilla yhdisteillä (ks. esimerkiksi FR-patenttijulkaisu 1 545 214 ja US-patenttijulkaisu 3 852 461) on. pienempi aktiivisuus kuin keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä. Lisäksi keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on joko parempi aktiivisuus tai erilainen aktiivisuus (selektiivinen vaikutus), verrattuna tunnettuihin yhdisteisiin. Siten kaavan 1 mukaiset yhdisteet ovat huomattavasti aktiivisempia kuin rakenteellisesti läheiset tunnetut yhdisteet, nimittäin vastaavat 4H-iraidazo^H ,2-aJ /*1,4_7~ bentsodiatsepiinit (ks. esim. FR-patentti 1 545 214 ja US-patentti 3 852 461), ja kaavan I mukaisilla yhdisteillä on selektiivisempi aktiivisuus kuin triat-solobentsodiatsepiineillä, esimerkiksi 4H- s~triatsolo/4,3-§7 /i ,47bentsodiatse-piineilla (ks. esim. FI-patentti 50 981) - uusilla yhdisteillä on nimittäin erittäin hyvä anksiolyytti.nen aktiivisuus, mutta suhteellisen vähäinen lihaksia relaksoiva vaikutus. Mainittakoon myös, että esimerkiksi FI-patentista 54 310 tunnetut 4H-s-triatsolo/j ,5-aJ7 ifl ,4jbentsodiatsepiinit eroavat uusista yhdisteistä sekä aktiivisuutensa että rakenteensa suhteen - niillä on lähinnä kouristusta estävä j3 aggressiivisuutta pienentävä vaikutus, ne vahvistavat nukutusaineiden vaikutusta ja ne jakeloivat somaattisia refleksejä, ja niillä on substituentti 2-asemassa, kun sensijaan uusilla yhdisteillä ei voi olla subs-tituentti 2-asemassa.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden farmakologinen aktiviteetti määritettiin standardiseulontakokeilla. Kokeet olivat viettävän seula-levyn koe, jalkashokkikoe ja nukuttamattomalla kissalla tehty koe. Lisäksi tehtiin kokeet tunnetuilla vertailuyhdisteillä, nimittäin 8-kloori-6-fenyyli-4H-imidatso/"l ,2-aJ β ,47bentsodiatsepi inil lä ja 8-kloori.-1-metyyli-6-fenvyli-ftH-s-triatsolo/4,3-^jf /Ί ,b]hcv.t sod i .atsepi inilla .
63405 1 1
TAULUKKO
Farmaseuttisten kokeiden tulokset
Yhdiste Viettävä seula- Jalkashokki; Nukuttamaton Antimetrat- levy 10Q-$:isesti kissa solikoe PD (mg/kg) ehkäisevä MED (mg/kg) EDqn (mg/kg) annos (mg/kg) 8-kloori-1-metyyli-6-fenyyli-UH-imidatso/fl ,5-a_7/”l ,47bent-sodiatsepiini-3-N-metyyli- karboksamidi 25 10,0 2,5 3,8 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-l-metyyli-UH-imidatso/Ί,5~a7~
Jj\ ,U7bentsodiatsepiin'i-3- karboksyylihappohydratsidi 10 0,5 0,25 0,38 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-1-metyyli-UH-imidatso/i ,5-aJ-[\ ,U7bentsodiatsepiini-3-karboksyylihappo 2,2-dimetyy- lihydratsidi 5 0,5 0,5 0,47 8-kloori-N ,N-dietyyli-6-(2-fluorifenyyli)-1-metyyli-4H-imidatso/ΐ ,5-a7/fl ,4Jbentsodi- atsepiini-3-karboksamidi 24,5 1,0 2,5 0,422 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-1-N,N-trimetyyli-4H-imidatso-[\ ,5~a7ΖΓ1 ,4/bentsodiatsepiini- 3-karboksamidi 25 1,25 1,0 0,42 8-kloori-1-metyyli-6-fenyyli-äH-imidatso/l , 5_%7/ί ,4/bentso- diatsepiini-3-karboksamidi 25 5 2,5 2,1 8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-1-(2-pyridyyli)-4H-imidatso-/1,5-zJO ,4_/bentsodiatsepiini- 3-karboksamidi 15 2,0 0,5 (jatkuu) 12 634 0 5
Taulukko jatkuu
Yhdiste Viettävä seula- Jalkashokki; Nukuttamaton Antimetrat- levy 100-$risesti kissa solikoe PD n (mg/kg) ehkäisevä MED (mg/kg) ED n (mg/kg) annos (mg/kg) 8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)- 1-metyyli-UH-imidatso/~1 ,5-aJ-β ,U7diatsepiini-3-karboks- amidi 3,1 5 0,227 8-kloori-6-{2-kloorifenyyli)-1-N,N-trimetyyli-HH-imidatso-β,5~aJtieno/3,2-f7/"i ,U7di- atsepiini-3-karboksamidi Ik2 10 10 0,02 8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-1-(2-dimetyyliaminoetyyli)- tH-imidatso/Π ,5β ,1+7bentso- diatsepiini-3-karboksamidi 200 100 5 5,7 6-(2-kloorifenyyli)-1-metyyli-S-nitro-iiH-imidatsoZ'l ,5-a7/"l ,1+7- bentsodiatsepiini-3-karboksamidi 165 10 U,6 8-kloori-N-syklopropyyli-6-(2-fluorifenyyli )-1-metyyli-l+H-imidatso/”)β ,k7bentsodiatse~ piini-3-karboksamidi 18 5 1 0,2 8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-1-dimetyyliaminometyyli-UH-imidatso-β ,5~q7£l ,U7bentsodiatsepiini-3- karboksamidi 0,35 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-1-metyyli-UH-imidatso/Ί ,5~qJ β ,1+7“ bentsodiatsepiini-3-karboksamidi ^ 1 0,25 0,23 8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-1-metyyli-UH-imidatso/fl ,5~aJβ ,k]~ bentsodiatsepiini-3-karboksamidi 3 ^»5 0,5 0,116 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-l+H-imidatso/l β ,k7bentsodiatse- piini-3-karboksamidi > ii00 - ,5 0,1 0,025 8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-1-N,N-trimetyyli-UH-imidatso/~1,5-a7~ β ,ii7bentsodiatsepiini-3-karboks- amidi 1° 0,35 0,17 8-kloori-6-{2-kloorifenyyli)-N,N- dimetyyli-l+H-imidatso/Ί ,5-a7£i ,1+7“
bentsodiatsepiini-3-karboksamidi >t00 » b 5 0,0U
(jatkuu) 13 63405
Taulukko jatkuu
Yhdiste Viettävä seula- Jalkashokki; Nukuttamaton Antimetrat- levy 100-%:isesti kissa solikoe PD^q(mg/kg) ehkäisevä MED (mg/kg) (mg/kg) annos (mg/kg) 8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-4H-imidatso/l,5-^7/Ϊ,47bentso- diatsepiini-3-karboksamidi >400 2,05 1 0,52 8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-1-N-dimetyyli-4H-imidatso-/1,5-a7/T, 47bentodiatsepiini- 3-karboksamidi 39 0,625 0,025 8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-N-metyyli-4H-imidatso/T, 5-a/-/1,47bentsodiatsepiini-3- karboksamidi >400 25 0,25 8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-l-etyyli-4H-imidatso/l,5-§2~ /X, 47bentsodiatsepiini-3- karboksamidi 13 3,125 0,1 8-kloori-6-fenyyli-4H-imidatso- ^1,2-a7/l ,47bentsodiatsepiini 300 20 2,5 17 (US 3 852 461) 8-kloori-l-metyyli-6-fenyyli-4H-s-triatsolo73,3-a7/X, 4~J- bentsodiatsepiini 2 - - 0,26 (FI 50 981 Tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja, uusia, kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden happoadditiosuoloja voidaan käyttää farmaseuttisissa annosvalmis-teissa, jotka sisältävät niitä noin 0,1 - noin 40 mg, edullisesti 1-40 mg, riippuen potilaan yksilöllisistä tarpeista. Uusia kaavojen I ja Id mukaisia yhdisteitä voidaan antaa lääkkeeksi sisäisesti, esim. parenteraalisti tai enteraalisti, tavallisina farmaseuttisina annosmuotoina. Ne voidaan sisällyttää esim. tavallisiin nestemäisiin tai kiinteisiin väliaineisiin, joita ovat, esim. gelatiini, tärkkelys, magnesiumstearaatti, talkki, kasviöljyt tms., ja vaslmistaa tableteiksi, eliksiireiksi, kapseleiksi, liuoksiksi, emulsioiksi tms. farmaseuttisesti hyväksyttävän käytännön mukaisesti.
Esimerkki 1 8-kloori-l-metyyli-6-fenyyli-4H-imidatso/l,5-jl7/T, 47bentsodiatsepiini-3-karboksiamidi
Metyyli-8-kloori-l-metyyli-6-fenyyli-4H-imidatso/T,5-a7i/T,^7bentsodiatse-piini-3-karboksylaattia (0,74 g, 2 mmoolia) lämmitettiin 30 ml:ssa ammoniakin meta-noliliuosta 120°:ssa 18 tuntia suljetussa astiassa. Liuotin hauhdutettiin pois ja jäännös kiteytettiin uudelleen metyleemkloridi/etanoli-seoksesta, jolloin saatiin 8-kloori-l-metyyli-6-fenyyli-4H-imidatso/l,5-a7/l,47bentsodiatsepiini-3-karboksi- amidia värittöminä kiteinä, sp. 335-340°.
63405 Lähtöaine valmistettiin seuraavalla tavalla:
Kalium-tert.-butoksidia (26 g, 0,232 mooliaj lisättiin seokseen, jossa oli 300 ml dimetyyliformamidia ja 50 ml (0,U1 moolia) dimetyylimalonaattia. Kun seosta oli sekoitettu typen suojaamana. 10 minuuttia, lisättiin 10 minuutin kuluessa liuos, jossa oli 66 g (0,209 moolia) 7-kloori-2-(N-nitrosometyyliamino)-5-fenyyli-3H-1,U-bentsodiatsepiini-U-oksidia 100 mJ:ssa dimetyyliformamidia. Seosta lämmitettiin sitten hitaasti vesihauteella ja pidettiin 10 minuuttia 65°:ssa. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen lisättiin ^0 ml jääetikkahappoa ja sen jälkeen 1 litra vettä 30 minuutin aikana raaputtamalla silloin tällöin. Saostuneet kiteet koottiin talteen, pestiin vedellä ja liuotettiin metyleeniklcridiin. Liuos kuivattiin natriumsulfaatilla ja konsentroitiin pienempään tilavuuteen. Tuote kiteytettiin lisäämällä heksaania, jolloin saatiin 7-kloori-1,3-dihydro-2-(dimetoksiman onylideeni)-5_fenyyli-?Tl-1,U-bentsodiatsepiini-U-oksidia, sp. 188-190°. Analyyttinen näyte kiteytettiin uudelleen metyleenikloridi/heksaaniseoksesta, sp. 19U-1950.
A) Seosta, jossa oli U0,8 g (0,1 moolia) 7-kloori-l,3-dihydro-2-(dimetoksi-malonylideeni)-5“fenyyli-2H-1»U-bentsodiatsepiini-^-oksidia, 250 ml metanolia, 250 ml tetrahydrofuraania ja 1 ruokalusikallinen Raney-nikkeliä, hydrattiin ilmakehän paineessa 5 tuntia. Katalysaattori poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin. Kiteyttämällä jäännös metyleenikloridi/2-propanoli-seoksesta saatiin 7~kloori-1,3-dihydro-2-(dimetoksimalor.ylideeni}-5-fenyyli-2H-1,U-bentso-diatsepiinia värittöminä kiteinä, sp. 160-163°. Se kiteytettiin analyysiä varten uudelleen 2-propanolista, sp. 165-166°.
Eräissä tapauksissa saatiin toista kidemuutmor.ta, jonka kiteet sulivat 138-I i+0°: ssa.
B) Fosforitrikloridia (U ml) lisättiin li uokseen, jossa oli U g (0,01 moolia) 7-kloori-1,3-dihydro-2-(2-dimetoksimalonylideen.l)-5-;'enyyli-2H-1,U-bentso-diatsepiini-ä-oksidia 100 ml:ssa metyleenikloridia. Seisctukser. jälkeen huoneen lämpötilassa yön ajan, liuos pestiin 10 piisellä natriumkarbonaatin vesiliuoksella. Metyleenikloridikerros kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Kiteyttämällä jäännös 2-propanolista ja kiteyttämällä uudelleen metyleeniklorili/2-propanoLi-seoksesta, saatiin 7~kloori-1,3-di hy dro-2- (di me t oks imal ony 1 i deen i )-5-fenyyli-2I.- 1 ,lt-bentso-diatsepiinia, sp. 165-166°.
Seosta, jossa oli 115 g (0,3 moolia) 7-kloori-1,3-dihydro-2-(dimetoksimalo-nylideeni)-5~fenyyli-2H-1 ,l4-bentsodiatsepiin.ia, 1,5 1 metanolia ja iä,l| g (0,36 moolia) natriurahydroksidia, kuumennettiin palautustislaten 5 tuntia typen suojaa- 63405 mana. Jäähtynyt reaktioseos laimennettiin asteittain 2,5 litralla vettä jäissä jäähdyttäen. Saostuneet kiteet koottiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin vakuumissa 6o°:ssa, jolloin saatiin 7-kloori-1,3-dihydro-2-(metoksikarbonyyli-metyleeni )-5-fenyyli-2H-1,U-bentsodiatsepiinia lähes valkeana tuotteena, sp. 167-170°. Analyyttinen näyte kiteytettiin uudelleen eetteristä, sp. 171-173°.
Natriumnitriittiä (2,8 g, 0,0^ moolia) lisättiin liuokseen, jossa oli 8 g (0,025 moolia) 7~kloori-1,3-dihydro-2-(metoksikarbonyylimetyleeni)-5~fenyyli-2H-1 ,l*-bentsodiatsepiinia 100 mlsssa jääetikkahappoa. Seosta sekoitettiin typen suojaamana 10 minuuttia. Tuote alkoi kiteytyä muutaman minuutin kuluttua. Kun seosta oli laimennettu 100 ml :11a vettä, saostunut tuote koottiin, pestiin vedellä, kuivattiin ja kiteytettiin uudelleen tetrahydrofuraani/metanoli-seoksesta, jolloin saatiin 7-kloori-alfa-hydroksi-imino-5-fenyyli-3H-1,h-bentsodiatsepiini-2-etikka-happometyyliesteriä keltaisina kiteinä, sP. 235-237° (haj.).
7- kloori-alfa-hydroksi-imino-5-fenyyli-3H-1,^-bentsodiatsepiini-2-etikka-happo-metyyliesteriä (3,6 g, 0,01 moolia) liuotettiin lämmittäen seokseen, jossa oli 200 ml tetrahydrofuraania ja 100 ml metanolia. Lisättiin Raney-nikkeliä (1 teelusikallinen) ja seosta hydrattiin ilmakehän paineessa, kunnes vedyn sitoutuminen lakkasi (1 tunti ja 10 minuuttia). Katalysaattori poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin, lopuksi atseotrooppisesti tolueenin kanssa. Jäännös liuotettiin 20 ml:aan metanolia. Lisättiin 3 ml trietyyli-orto-asetaattiä ja 0,3 ml suolahapon etanoliliuosta (5 %), ja liuosta kiehutettiin palautustis-laten 5 minuuttia. Kuiviin haihduttamisen jälkeen saatu jäännös jaettiin metylee-nikloridiin ja natriumvetykarbonaatin kyllästettyyn vesiliuokseen liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Kiteyttämällä jäännös uudelleen eetteristä saatiin metyyli-8-kIoori-1-metyyli-6-fenyyli-l4H-imidatso/i ,5-a7/j ^j/bentsodiatsepiini-S-karboksylaattia, jonka sulamispiste metyleenikloridi/eetteri/heksaaniseoksesta uudelleen kiteytettynä on 25^-256°.
Esimerkki 2 8- kloori-1-metyyli-6-fenyyli-UH-imidatso/"1 ,5-sJfj\ ,l+/bentsodiatsepiini-3-N-metyyli-karboksiamidi
Seosta, jossa oli 0,73 g (2 mmoolia) metyyli-8-kloori-1-metyyli-6-?enyyli-liH-imidatso^i ,5-a/Zl ,^7bentsodiatsepiini-3-karboksylaattia ja 20 ml etanolia, jossa oli 25 I metyyliamiinia, lämmitettiin 120°:ssa 18 tuntia suljetussa astiassa. Liuotin haihdutettiin pois ja jäännös kiteytettiin metyleenikloridi/etanoli-seoksesta, jolloin saatiin 8-kloori-1-metyyli-6-fenyyli-l+H-imidatso/f1,5-s7£l ,U/-bentsodiatsepiini-3-N-metyyli-karboksiamidia, sp. 260-263°. Analyyttinen näyte kiteytettiin uudelleen tetrahydrofuraani/etanoli-secksesta.
16 63405
Esimerkki 3 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-1-metyyli-Uh-imidatso/j,5-a7Z3 ,U7bentsodiat-sepiini-3-karboksyylihappohydratsidi
Seosta, jossa oli 7,7 g metyy2i-8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-1-metyyli-UH-imidatsoZ"l ,5-a7Z"i ,^7bentsodiatsepiini-3-karhoksylaattia, 100 ml isobutanolia ja 20 ml hydratsiinia, keitettiin palautustislaten tunnin ajan. Kuiviin haihduttamisen jälkeen saatu raaka tuote kromatografoitiin 250 g:11a silikageeliä ja käyttämällä 5~%:ista etanolin metyleenikloridiliuosta. Puhtaat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin. Kiteyttämällä jäännös metyleenikloridi/eetteri-seoksesta saatiin 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli )-1-metyyli-!4H-imidatsoZl ,5~%7£ΐ ,½7~ bentsodiatsepiini-3-karboksyylihappohydratsidia värittöminä kiteinä, sp. 235-237°· Lähtöaine valmistettiin seuraavalla tavalla:
Liuos, jossa oli 200 g (0,695 moolia) 7-kioori-1,3-dihydro-5-(2-fluori-fenyyli)-2H-1,k-bentsodiatsepin-2-onia 2 l:ssa tetrahydrofuraania ja 250 ml bent-seeniä, kyllästettiin metyyliamiinilla jäähauteessa jäähdyttäen. Tiputus suppilon läpi lisättiin 15 minuutin kuluessa liuos, jossa oli 190 g (l mooli) titaanitetra-kloridia 250 ml:ssa bentseeniä. Lisäyksen jälkeen seosta sekoitettiin ja keitettiin palautustislaten 3 tuntia. Jäähtyneeseen reaktioseokseen lisättiin hitaasti vettä (600 ml). Epäorgaaninen aine erotettiin suodattamalla ja pestiin hyvin tetrahydrofuraani11a. Vesikerros erotettiin ja orgaaninen faasi kuivattiin nat-riumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Kiteisenä jäännöksenä saatu 7-kloori-5-(2-fluorifenyyli)-2-metyyli-amino-3H-1 ,U-bentsodiatsepiini koottiin talteen, sp. 20U-206°C. Analyyttinen näyte kiteytettiin uudelleen metyleenikloridi-etanoli-seoksesta, sp. 20i4-206°C· A) 8,63 g (0,125 moolia) natriumnitriitt iä lisättiin kolmena eränä 15 minuutin aikana liuokseen, jossa oli 30,15 g (0,1 moolia) ?-kloori-5-(2-fluori-fenyyli)-2-metyyliamino-3H-1 ,U-bentsodiatsepiinin ’.50 mi-ssa jääetikkahappoa.
Kun reaktioseosta oli sekoitettu tunnin ajan huoneen lämpötilassa, se laimennettiin vedellä ja uutettiin metyleenikloridilla. Uutteet pestiin kyllästetyllä nat-riumvetykarbonaattiliuoksella, kuivattiin natriumnulantilla ja haihdutettiin kuiviin, lopuksi atseotrooppisesti tolueenin kanssa, jolloin saatiin 29 g raakaa 7-kloor i-5- (2-f luor i f enyy li )-2-( N-n it rosometyy iiam ino) - 3H-1 ,l»-bentsodi atsepiinia keltaisena öljynä.
B) Natriumnitriittiä (27,6 g, 0,U moolia) lisättiin annoksittain 30 minuutin kuluessa liuokseen, jossa oli 90,1»5 g (0,3 moolia) 7-klocri-v-(2-fluorifenyyli)-2-metyyliamino-3H-1,U-bentsodiatsepiinia Uoo m]:ssa jääetikkahappoa. Lisäyksen 63405 päätyttyä seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan, se laimennettiin litralla vettä ja uutettiin metyleenikloridillä. Uutteet pestiin kahdesti vedellä ja sitten 10 #:sella natriumkarbonaatin vesiliuoksella. Liuos kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin raakaa 7-kloori-5-(2-fluorifenyyli)-2-(N-nitrosometyyliamino)-3H-1,U-bentsodiatsepiinia keltaisena öljynä.
Tämä aine liuotettiin 300 ml:aan dimetyyliformamidia ja lisättiin seokseen, jossa oli 150 ml dimetyylimalonaattia, tO,U g kalium-tert.-butoksidia ja 500 ml dimetyyliformamidia, jota oli sekoitettu huoneen lämpötilassa 10 minuuttia. Reak-tioseosta sekoitettiin yön ajan typen suojaamana huoneen lämpötilassa, tehtiin happameksi lisäämällä 50 ml jääetikkahappoa, laimennettiin vedellä ja natrium-karbonaatin vesiliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Kiteyttämällä jäännös etanolista saatiin 7-kloori-1,3-dihydro-2-(dimetoksimalo-nylideeni)-5~(2-fluorifenyyli)-2H-l,U-bentsodiatsepiinia värittöminä kiteinä, sp. 170-172°. Analyysiä varten tuote kiteytettiin uudelleen metyleenikloridi/ etanoli-seoksesta; sulamispiste ei muuttunut.
Seosta, jossa oli 20 g (0,05 moolia) 7-kloori-1,3-dihydro-2-(dimetoksimalo-nylideeni)-5-(2-fluorifenyyli)-2H-1,U-bentsodiatsepiinia, UOO ml metanolia ja 3»3 g (0,059 moolia) kaliumhydroksidia lämmitettiin keittäen palautustislaten typen suojaamana 5 tuntia. Kun osa liuottimesta oli haihdutettu pois, jäännös laimennettiin asteettain vedellä ja saostuneet kiteet koottiin yhteen, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin jäljelle jäi 7-kloori-1,3-dihydro-5~(2-fluori-fenyyli)-2-(dimetoksikarbonyylimetyleeni)-2H-1,U-bentsodiatsepiinia, sp. I58-16O0.
Analyysia varten suoritettiin uusintakiteytys metyleenikloridi/heksaani-seoksesta, sp. 161-1620.
Natriumnitriittiä (8,8 g, 0,125 moolia) lisättiin liuokseen, jossa oli 28 g (0,08 moolia) 7-kloori-1,3~dihydro-5~(2-fluorifenyyli)-2-(metoksikarbonyyli-metyleeni)-2H-1,Η-bentsodiatsepiinia 250 ml:ssa jääetikkahappoa. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 10 minuuttia ja sitten laimennettiin 250 ml:11a vettä. Kiteinen tuote suodatettiin, pestiin vedellä, metanolilla ja eetterillä ja kuivattiin, jolloin jäljelle jäi 7_kloori~5-(2-fluorifenyyli)-alfa-hydroksi-imino-3H-1,l+-bentsodiatsepiini-2-etikkahappo-metyyliesteriä keltaisina kiteinä, sp. 238-2^1° (haj.).
7-kloori-5-(2-fluorifenyyli)-alfa-hydroksi-imino-3H-1,!»-bentrodiatsepiini-2-etikkahappo-metyyliesteriä (11,?5 g, 0,03 moolia) hydrattiin ilmakehän paineessa Raney-nikkeliä käyttäen seoksessa, jossa oli 750 ml tetrahydrofuraania ja 500 ml metanolia. Nikkeli suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin kuiviin.
13 63405 Jäännös liuotettiin 100 ml:aan metanolia ja liuokseen lisättiin 11 ml trietyyli-ortoasetaattia ja 5 ml suolahapon etanoliliuosta (5 %). Seosta kuumennettiin palautustislaten 10 minuuttia, se haihdutettiin kuiviin ja jäännös jaettiin mety-leenikloridin ja natriumvetykarbonaatin vesiliuoksen kesken. Metyleenikloridi-liuos kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin ja jäännös kromatografoitiin 300 g:11a silikageeliä käyttämällä eluointiin metyleenikloridi/etyyliasetaattiseosta 1:3 (v/v). Puhtaat fraktiot yhdistettiin, haihdutettiin kuiviin ja kiteytettiin eetteristä, jolloin saatiin metyyli-8-kIoori-6-(?-fluorifenyyli)-1-metyyli-l+H-imidatso£T ,5-a7<n ,U7bentsodiatsepiini-3-karboksylaattia, sp. 162—16U°. Analyysi-näyte kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/heksaani-seoksesta.
Esimerkki ^ 1-/B-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-1-metyyli-UH-imidatso/j,5~aJfi j^bentso-diatsepin-3~yyli7pyrrolidiini
Pyrrolidiinia (t ml) lisättiin liuokseen, jossa oli 1,85 g:sta 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-1-metyyli-uH-imidatso/l,5~ä7 D,*t7bentsodiatsepiini-3-karb-oksyylihappoa ja 1,25 grammasta fosforipentakloridia valmistettua happokloridia 250 ml:ssa metyleenikloridia. Sen jälkeen lisättiin 100 ml 10-5i:ista natriumkarbonaatin vesiliuosta ja kaksifaasista seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Kiteyttämällä jäännös 2-propanoli/eetteri-seoksesta saatiin 1-/S-kloori-6-(2-fluorifenyyli )-1-metyyli-UH-iraidatso/l , 5~a7 zfi , (ι/bent sodi at sepin-3-yyli7 pyrrolidiinia värittömänä tuotteena; sp. 220-221JC etyyliasetaatti/heksaani-seoksesta uudelleenkiteyttämisen jälkeen.
Lähtöaine valmistettiin seuraavalla tavalla:
Seosta, jossa oli 7,7 g (0,02 moolia) metyyli-Q-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-1-metyyli-liH-imi dat so/1 ,5-a7/j ,L7bentsodiatseni ini- 3-karboksylaattia, 2,2^ g (0»0^ moolia) kaliumhydreksιdia, ?0u ml metanolia ja nl vettä, kuumennettiin palautustislaten 3 1/2 tuntia. Liuotin haihdutettiin osittain pois, ja jäännös tehtiin happameksi jääetikkahapolla ja laimennettiin kuumana vedellä. Jäähdytettiin jää/vesiseoksella ja saostuneet kiteet koottiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli .)- l-metyyli-UH-imidatso/Ί ,5-a7/.i ,U7bcntsodiatse-piini-3-karboksyylihappoa. Analyysiä varten osa kiteytettiin uudelleen metyleeni-kloridi/metanoli/etyyliasetaatti-seoksesta, sp. 271-270° (haj.).
Esimerkki 5 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-1-metyy1i-äH-imidatso/l,5-a7<H ,U7bentsodiatse-piini-3-karboksyylihappo-2,2-dimetyylihydratsidi 2,2-dimetyylihydratsiinia (10 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli esimerkin 25 mukaisesti 1,85 g:sta 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-1-metyyli-UH-imidatso/1,5-%7~ 19 63405 [λ ,U.Tbentsodiatsepiini-3-karboksyylihappoa ja 1,25 g:sta fosforipentakloridia valmistettua happokloridia 250 ml:ssa metyleenikloridia. Kun seokseen oli lisätty 100 ml 10-#:ista natriumkarbonaatin vesiliuosta, sekoitettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Kiteyttämällä jäännös eetteri/etanoliseoksesta saatiin 8-kloori-6-(2-fluorife-nyyli )-1-metyyli-l*H-imidatso/fl ,5~a]β , V7bentsodiatsepiini-3-karboksyylihappo- 2,2-dimetyylihydratsidia värittömänä tuotteena. Analyyttinen näyte puhdistettiin kromatografoimalla 30-kertaisella määrällä silikageeliä käyttämällä 10 %:& (t/t) etanolia sisältävää metyleenikloridi-seosta. Tuote kiteytettiin metyleenikloridi/-etyyliasetaatti/heksaani-seoksesta, sp. 238-210°.
Esimerkki 6 8-kloori-N,N-dietyyli-6-(2-fluorifenyyli)-1-metyyli-UH-imidatsojn ,5-a7“ [\ ,^7ben6sodiatsepiini-3-karboksiamidi
Fosforipentakloridia (1,25 g» 0,006 moolia) lisättiin suspensioon, jossa oli 1,85 g (0,005 moolia) 8-kloori-6-( 2-fluorifenyyli )-1 -metyyli-l*H-imidatsoZTl ,5~§7_ D ,^7bentsodiatsepiini-3~karboksyylihappo 250 ml:ssa metyleenikloridia. Kun seosta oli sekoitettu 30 minuuttia jäähauteessa, lisättiin 15 ml dietyyliamiinia ja sen jälkeen 100 ml 10-#:ista natriumvetykarbonaatin vesiliuosta. Kaksifaasista systeemiä sekoitettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Kiteyttämällä jäännös metyleenikloridi/eetteri-seoksesta saatiin 8-kloori-N,N-dietyyli-6-(2-fluorifenyyli)-1-metyyli-l*H-imidatso£i ,5~a7O ,1i7bentsodiatsepiini-3-karboksi-amidia, sp. 182-188°.
Analyyttinen näyte kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/heksaaniseoksesta, sp. 183-185°.
Esimerkki 7 8-kloori-N-(2-dimetyyliaminoetyyli)-6-(2-fluorifenyyli)-1-metyyli-UH-imid-atso^l ,5-a7£ί ,li7bentsodiatsepiini-3-karboksiamidi 2-(dimetyyliamino)etyyliamiinia (5 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli esimerkissä 6 selostetulla tavalla 1,85 g:sta (5 mmoolia) 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-1-metyyli-1iH-imidatsoZ.1 ,5-a7Z! ,ii/bentsodiatsepiini-3-karboksyylihappoa ja 1,25 g:sta fosforipentakloridia valmistettua happokloridia 250 ml:ssa metyleenikloridia. Kun sen jälkeen oli lisätty 100 ml 10-$:ista natriumkarbonaatin vesiliuosta, seosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Metyleenikloridi-kerros erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Kiteyttämällä jäännös 2-propanoli/-eetteri-seoksesta saatiin 8-kloori-N-(2-dimetyyliaminoetyyli)-6-(2-fluorifenyyli)-1-metyyli-iiH-imidatso/l ,5-a7ZJ>k?bentsodiatsepiini-3-karboksiamidia, sp. 209-211°. Analyyttinen näyte kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/heksaaniseoksesta, sp. 210-213°.
20 63405
Esimerkki 8 8-kloori-6-( 2-fluori fenyyli )-1 -met.yy 1 i-UH-iroidat so/j ,5-€i7Zl ,*+7bentsodiat-sepiini-3-karboksiamidi
Ammoniakin metanoliliuosta (20 ml, 25 %) lisättiin liuokseen, jossa oli esimerkissä 6 selostetulla tavalla 1,85 g:sta 3-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-1-metyyli-UH-imidatso£i ,5-%7£i ,^7bentsodiatsepiini-3-karboksyylihappoa ja ’,25 g:sta fosforipentakloridia valmistettua happokloridia 250 ml:ssa metyleenikloridia.
Kun seosta oli sekoitettu 10 minuuttia, lisättiin 50 ml 10-#:ista natriumkarbonaatin vesiliuosta ja sekoittamista jatkettiin tunnin ajan huoneen lämpÖtilasssa. Metyleenikloridikerros erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin metyleenikloridin ja etanolin seokseen. Liuos suodatettiin silika-geeli-kerroksen läpi ja suodos haihdutettiin kuiviin. Kiteyttämällä jäännös etanolista saatiin 8-kloori-6-( 2-fluorifenyyli )-1-metyyli-tH-imidatsojji ,5-a7Z"1 »*t7-bentsodiatsepiini-3-karboksiamidia värittöminä kiteinä. Analyyttinen näyte kiteytettiin uudelleen etanoli/tetrahydrofuraani-seoksesta, sp. 300-305°.
Esimerkki 9 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-1~N,N-trimetyyli-UK-imidatso£i ,u-a7β ·Χ3~ bentsodiatsepiini-3-karboksiamidi
Dimetyyliamiinia (U ml) lisättiin liuokseen, jossa oli esimerkissä 6 selostetulla tavalla 1,85 g:sta (0,005 moolia) 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-1-metyyli-kH-imidatso/J ,5“%7Z3 ,(*7bent3odiatsepiini-3-karboksyylihappoa ja 1,25 g:sta (0,006 moolia) fosforipentakloridia, valmistettua happokloridia 250 ml:ssa metyleenikloridia. Kun'reaktioseosta oli sekoitettu, tunnin ajan huoneen lämpötilassa, se pestiin 10-$:isella natriumkarbonaatin vesiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimaiia ^0 g:lla silikageeliä käyttämällä 5 % (v/v) etanolia metyleenikloridiusa sisältävää seosta. Kiteyttämällä yhdistetyt puhtaat fraktiot ^etteri/heksaani-seoksesta saatiin 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli )-1-N,N-trimetyyli-UH-imidatso,H ,ί-^7ΖΪ , V7bentsodiatsepiini-3-karboksiamidia värittöminä kiteinä, sp. 177 -179°. Siinä havaittiin olevan myös alempana sulavaa muunnosta, jonka sp. oli 158->6o°.
Esimerkki 10 Ν,Ν-dimetyy li -/^-kloori -6-(2-fluorifenyyli )-1- fenyyli-UH-iraidatso/jT ,5-a7~ [Ϊ, U.7bent sodi at sepiini7~3-karboksi amidi
Liuosta, jossa oli 1,0 g (2,31 mmoolia) 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-1-fenyyli-itH-imidatso^i ,5~&Jβ ,U7bentsodiatsepiini-3-karboksyylihappoa 5 ml:ssa tionyylikloridia, kuumennettiin palautustislaten i/2 tuntia, minkä jälkeen se 21 63405 lisättiin varovaisesti tiputtamalla TO mlraan kylmää hO-%:ista dimetyyliamiinin vesiliuosta. Ruskea kiinteä aine koottiin, pestiin vedellä, kuivattiin ja kroma-tografoitiin silikageelillä käyttämällä eluenttina etyyliasetaattia, jolloin saatiin N,N-dimetyyli-/8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-1-fenyyli-UH-imidatso/l,5-ej-/1,k7bentsodiatsepiini7-3-karboksiamidia ruskeana vaahtona. Kiteyttämällä uudelleen kolme kertaa asetoni/vesi-seoksesta saatiin analyyttinen näyte, sp. 221-223°.
Lähtöaine valmistettiin seuraavalla tavalla:
Liuosta, jossa oli 3,75 g (0,01 moolia) 7-kloori~5-(2-fluorifenyyli)-alfa-hydroksi-imino-3H-1,U-bentsodiatsepiini-2-etikkahappometyyliesteriä 300 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 200 ml:ssa metanolia, hydrattiin ilmakehän paineessa 1 1/2 tuntia Raney-nikkelin (1 teelusikallinen) läsnäollessa. Katalysaattori erotettiin suodattamalla Celite'n läpi ja suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, lopuksi atseotrooppisesti tolueenin kanssa. Jäännös liuotettiin 20 mlraan pyridiiniä ja liuosta käsiteltiin b ml:11a bentsoyylikloridia. 15 minuutin seisotuksen jälkeen huoneen lämpötilassa reaktioseos jaettiin metyleenikloridiin ja 1-n natriumhyd-roksidi-liuokseen liukeneviin osiin. Orgaaninen kerros kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, lopuksi atseotrooppisesti tolueenin kanssa. Kiteyttämällä jäännös eetteristä saatiin 2-£(bentsoyyliamino)-metoksikarbonyylimetyleeni7-7-kloori-5-(2-fluorifenyyli)-1,3-dihydro-2H-1,h-bentsodiatsepiinia, sp. 210-213°C. Analyyttinen näyte kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/heksaaniseoksesta, sp.
217-219°, pehmeten 150-160°:ssa.
Liuosta, jossa oli 1,15 g (2,5 mmoolia) 2-/Ibentsoyyliamino)metoksikarbo-nyylimetyleeni7-7-kloori-5-(2-fluorifenyyli)-1,3-d: hydro-2H-1,1i-bentsodiatsepii-nia 10 ml:ssa heksametyyli-fosforihappotriamidia, kuumennettiin palautustislaten 10 minuuttia. Tumma seos jaettiin veteen ja eetteri/metyleenikloridi-seoksen liukeneviin osiin. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin metyleenikloridiin ja suodatettiin aktivoidun alu-miniumoksidin läpi käyttämällä etyyliasetaattia. Suodos haihdutettiin kuiviin ja kromatografoitiin 20 g:11a silikageeliä käyttämällä 10 %:a. (v/v) etyyliasetaattia metyleenikloridissa sisältävää seosta. Kiteyttämällä yhdistetyt puhtaat fraktiot eetteri/heksaaniseoksesta saatiin metyyli-8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-1-fenyyli-UH-imidatso/1,5~a7/i ,1»7bentsodiatsepiini-3-karboksylaattia, np. 203-209°.
Liuokseen, jossa oli 2,66 g (5,77 mmoolia) metyyli-8-kloori-'5-(2-fluori-fenyyli )-1-fenyyli-Hn-imidatso/Ci ,5~a7Z.1 ,V7bentsodiatsepiini-3-karbok.-ylaattia 50 ml:ssa kiehuvaa metanolia, lisättiin liuos, jossa oli 755 mg (11,5 mmoolia) 22 63405 kaliumhydroksidia 10 ml:ssa vettä, ja saatua seosta lämmitettiin 2,5 tuntia.
Liuotin poistettiin vakuumissa, jäännös liuotettiin 50 ml:aan kuumaa etikkahappoa ja liuos kaadettiin sitten 100 ml:aan kylmää vettä. Tuote koottiin, pestiin vedellä ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-1-fenyyli-UH-imidatso/j ,5~a7/7 ,(*7bentsodiatsepiini-3-karboksyylihappoa lähes valkeana kiinteänä aineena. Analyyttinen näyte kiteytettiin uudelleen bentseenistä, sp. 267-269°.
Esimerkki 11 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-l-fenyyli-liH-imidatso/lD ,U7bentsodiat-sepiini-3-karboksiamidi
Liuosta, jossa oli 1,0 g (2,31 mmoolia) 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-1-fenyyli-UH-imidatso/3 β ,V7bentsodiatsepiini-3-karboksyylihappoa 5 ml:ssa tionyylikloridia, kuumennettiin palautustislaten 1/2 tuntia, minkä jälkeen se lisättiin varovaisesti tiputtamalla 70 ml:aan kylmää ammoniumhydroksidia. Ruusunpunainen kiinteä aine koottiin, pestiin vedellä, kuivattiin ilmassa ja kromato-grafoitiin silikageelillä käyttämällä eluointiin etyyliasetaattia, jolloin saatiin 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-1-fenyyli-UH-imidatso£i ,5~%7£ϊ,(*7bentsodiatsepiini- 3-karboksiamidia ruskeana vaahtona. Trituroimalla asetonin kanssa saatiin analyyttinen näyte valkeana jauheena, sp. 260-262°.
Esimerkki 12 8-kloori-6-(2-kloorifenyyli )-1-metyyli-^H-imidatso,/l ,5“ξ7β »^bentsodiat-sepiini-3-karboksiamidi
Sekoitettua suspensiota, jossa oli 1,2 g (0,0031 moolia) etyyli-8-kloori-6-(2-kloori fenyyli)-1-metyyli-UH-imidatso β ,5-§7 β , (tTbentsodiatsepii ni-3-karbok-sylaattia 25 ml:ssa metyleenikloridia, jäähdytettiin jäähauteessa ja käsiteltiin 0,7 g:lla (0,00¾ moolia) fosforipentakloridia, joka lisättiin annoksittain. Seos suojattiin kuivausputkella ja sekoittamista kylmänä jatkettiin vielä 30 minuuttia, jona aikana suurin osa kiinteästä aineesta liukeni. Jatkamalla jäähdyttämistä ja sekoittamista seosta käsiteltiin kaasumaisella ammoniakilla 5 minuuttia ja sen jälkeen sekoitettiin kylmänä vielä 30 minuuttia. Seos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin vaaleata kiinteätä ainetta, jota sekoitettiin laimean ammoniakin vesiliuoksen kanssa ja suodatettiin karkean sintratun lasi suppilon läpi. Vedellä suoritetun pesun jälkeen kiinteä aine kuivattiin ilmassa suppilossa, jolloin saatiin 8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-1-metyyli-äH-imidatso/l ,5-%7Z*1 ,k7~ bentsodiatsepiini-3-karboksiamidia. Kiteyttämällä näyte uudelleen metyleenikloridi/-etanoli-liuoksesta 2:1 saatiin valkeita levysiä, sp. 318-320° (haj.).
63405 Lähtöaine valmistettiin seuraavalla tavalla:
Sekoitettua suspensiota, jossa oli 1 g (0,09 moolia) 5^-%:ista natrium-hydridin mineraaliöljysuspensiota 315 ml:ssa dimetyyliformamidia argonin suojaamana, käsiteltiin 21 g:lla (0,096 moolia) dietyyliasetamidomalonaattia, joka lisättiin useana eränä. Sekoittamista jatkettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia ja sitten lisättiin yhtenä eränä 31,^ g (0,06 moolia) 7-kloori-5~(2-kloorifenyyli)-2-/bis(morfolino)fosfinyylioksi7-3H-l,1*-bentsodiatsepiinia. Kun tummaa seosta oli sekoitettu vielä 7 tuntia huoneen lämpötilassa, se kaadettiin sekoittaen jäiden ja etikkahapon seoksen päälle ja laimennettiin vedellä (noin 2 l), jolloin saatiin kermanväristä kiinteätä ainetta. Kiinteä aine suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin ilmassa suppilossa, jolloin saatiin asetyyliamino/?-kloori-5-(2-kloorifenyyli)-3H-1,l-bentsodiatsepiini-2-yyli7malonihappodietyyliesteriä. Kuivattua tuotetta sekoitettiin pienen määrän kanssa 2-propanolia vesihauteella lämmittäen, kunnes liukeneminen oli tapahtunut. Jäähdytettäessä huoneen lämpötilaan saatiin lähes valkeata kiinteätä ainetta. Kiteyttämällä näyte uudelleen 8-kertaisesta etanolimäärästä saatiin hienokiteinen lähes valkea sakka, sp. 153-155°.
Natriummetylaatti-liuosta valmistettiin liuottamalla 0,8 g (0,0U g-atomia) natriummetallia 50 mlraan vedetöntä etanolia ja suojaamalla kuivausputkella. Sekoitettuun liuokseen lisättiin yhtenä eränä asetyyliamino/7-kloori-5-(2-kloori-fenyyli)-3H-1,L-bentsodiatsepin-2-yyli7malonihappo-dietyyliesteriä (10,1 g, 0,02 moolia) ja sekoittamista jatkettiin kuivassa atmosfäärissä huoneen lämpötilassa 5 tuntia. Saatu seos tehtiin happameksi etikkahapolla ja konsentroitiin vakuumissa. Jäännös jaettiin laimeaan ammoniumhydroksidiin ja metyleenikloridiin liukeneviin osiin. Kerrosten erottamisen jälkeen orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin ruskeata, amorfista kiinteätä ainetta. Kiinteä aine liuotettiin 75 ml:aan kuivaa eetteriä ja lisättiin lämpimään liuokseen, jossa oli t g maleiinihappoa 200 ml:ssa eetteriä. Kun liuos oli dekantoitu pienen ruskean hartsijäännöksen päältä, se konsentroitiin vesihauteella noin 100 ml:ksi. Jäähdytettäessä huoneen lämpötilaan silloin tällöin raaputtaen, noin 30 minuutin kuluttua muodostui kiteitä. Kiteytymisen päätyttyä oranssinväriset kiteet suodatettiin, pestiin eetterillä ja kuivattiin suppilossa, jolloin saatiin 2-ZTasetyyliamino)etoksikarbonyylimetyleeni7-7-kloori-5~(2-kloorifenyyli)-1,3-dihydro-2H-1,l+-bentsodiatsepiini-maleaattia. Kiteyttämällä pieni näyte uudelleen etyyliasetaatista (5 ml/g) saatiin hienokiteinen, keltainen sakka, sp. 139-11*2° (haj.).
24 6 3 4 0 5
Liuosta, jossa oli 3,2 g (0,0073 moolia) 2-/Iasetyyliamino)etoksikarbo-nyylimetyleeni/-7-kloori-5-(2-kloori fenyyli)-l,?-dihydro-2H-1,4-bentsodiatsepiinia 15 ml:ssa heksametyylifosforiamidia, sekoitettiin typen suojaamana ja lämmitettiin 200-210°:ssa 10 minuuttia. Huoneen lämpöiseksi jäähdyttämisen jälkeen liuos kaadettiin jääveteen ja laimennettiin lisäämällä vettä kunnes saostuminen lakkasi. Ruskea kiinteä aine suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin ilmassa suppilossa. Etyyliasetaatin kanssa sekoitettaessa (2 ml/g) kiinteä aine liukeni ja kiteytyi välittömästi uudelleen. Ruskea kiinteä aine suodatettiin, pestiin etyyliasetaatti/-petrolieetteri-seoksella 1:1 ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin etyyli-8-kloori-6-(2-kloorifenyyli )-1-metyyii-UH-imidatso/T ,5~a7β ,li7t>entsodiatsepiini-3- karboksylaattia. Kiteyttämällä näyte uudelleen metyleenikloridi/etyyliasetaatti-liuoksesta poistamalla metyleenikloridi kiehuttamalla, saatiin lähes valkeita neulasia, sp, 214-215°.
Esimerkki 13 8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-1-(2-pyridyyli)-UH-imidatso/l,5~%7β ,V7_ bentsodiatsepiini-3-karboksamidi Jäävedellä jäähdytettyyn suspensioon, jossa oli 4 g (0,0089 moolia) 8-kloo-ri-6-(2-kloorifenyyli)-1-(2-pyridyyli)-4H-imidatso/j ,5-a7Zl,47tentsodiatsepiini- 3-karboksyylihappoa 250 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin 3 g (0,0145 moolia) fosforipentakloridia. Sekoitusta jatkettiin jäillä jäähdyttäen 30 minuuttia, ja seokseen johdettiin ammoniakkikaasua, kunnes seoksen reaktio oli alkalinen. Sitten lisättiin vesipitoista ammoniakkia 20 ml ja 200 ml metyleenikloridia, ja sekoitusta jatkettiin 15 minuuttia. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin natriumsulfaa-tilla ja johdettiin silikageelikerrokser lävitse käyttäen etanoli-metyleeniklo-ridiseosta 5‘95 (v/v). Liuos haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin etanoli/-etyyliasetaatista, jolloin saatiin lähes valkeita kiteitä, jotka kiteytettiin analyysia varten uudelleen metyleenikloridi/etyyliaset.aatista, sp. 255-257°, jähmetyttyä sp. oli 275-278°.
Lähtöaine valmistettiin seuraavalla tavalla: 7“kloori-5-(2-fluorifenyyli)-2~/bis(morfoli no)fosfinyylioksi7-3H-1,k-bentsodiatsepiinia (5,3 g, 0,01 moolia) lisättiin seokseen, jossa oli 10 ml dimetyylimalonaattia, 20 ml dimetyy1iformamidis ja 2,2 g (0,02 moolia) kalium-tert.-butoksidia, jota oli sekoitettu huoneen lämpötilassa 5 minuuttia typen suojaamana. Sitten reaktioseosta sekoitettiin ja lämmitettiin vesihauteella 15 minuuttia. Kun seokseen oli lisätty 1,5 ml jääetikkahappoa, tuote kiteytettiin ,0 · 25 63405 laimentamalla asteittain vedellä. Saostuneet kiteet koottiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin 7-kloori-5~(2-kloorifenyyli)-2-dimetoksimalonylideeni-1,3-dihydro-2H-1,1-bentsodiatsepiinia, joka kiteytettiin uudelleen analyysiä varten etyyliasetaatista sp. 205-207°.
Seosta, jossa oli 12,6 g (0,03 moolia) 7-kloori-5-(2-kloorifenyyli)-2-dimetoksimalonylideeni-1,3-dihydro-2H-1,1-bentsodiatsepiinia, 300 ml metanolia ja 2,1 g (0,0375 moolia) kaliumhydroksidia, lämmitettiin palautustislaten typen suojaamana k 1/2 tuntia, 200 ml metanolia tislattiin pois ja jäännös laimennettiin vedellä. Erottuneet kiteet koottiin, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 7-kloori-5~(2-kloorifenyyli)-2,3-dihydro-2-/Imetoksikarbonyyli)metyleeni7_ 1H-1,l+-bentsodiatsepiinia, sp. I5I-1580. Se kiteytettiin analyysiä varten uudelleen metyleenikloridi/metanoli-seoksesta, sp, 158-159°.
Natriumnitriittiä (2,2 g, 0,031 moolia) lisättiin annoksittain 5 minuutin aikana sekoitettuun liuokseen, jossa oli 7,2 g (0,02 moolia) 7-kloori-5-(2-kloori-fenyyli )-2,3-dihydro-2-/j(metoksikarbonyyrli )metyleeni7-1H-1 ,U-bentsodiatsepiinia 75 ml:ssa jääetikkahappoa. Kun seosta oli sekoitettu vielä 15 minuuttia, se laimennettiin 100 ml :11a vettä ja saostuneet kiteet koottiin, pestiin vedellä, meta-nolilla ja eetterillä, jolloin saatiin raakaa 7-kloori~5-(2-kloorifenyyli)-alfa-hydroksi-imino-3H-1,U-bentsodiatsepiini-2-etikkahappometyyliesteriä, joka kiteytettiin uudelleen tetrahydrofuraani/metanoliseoksesta, jolloin saatiin vaaleankeltaisia kiteitä, sp. 223-225° (haj.).
7-kloori-5~(2-kloorifenyyli)-aifa-nydroksi-imino-3H-1,!+-bentsodiatsepiini-2-etikkahappometyyliesteriä (7,8 g, 0,02 moolia) liuotettiin lämmittäen seokseen, jossa oli 200 ml tetrahydrofuraania ja 100 ml etanolia. Liuosta hydrattiin Raney-nikkelin (2 teelusikallista) läsnäollessa ilmakehän paineessa 2 tuntia. Katalysaattori erotettiin suodattamalla Celite'n läpi ja suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Kiteyttämällä jäännös etanolista saatiin 2-β. amino)metoksikarbonyyli-metyleeni7-7~kloori-5-(2-kloorifenyyli)-1,3-dihydro-2H-1, ^-bentsodiatsepiinia oranssinvärisinä kiteinä, joiden sp. oli 115-117° (haj.). Kiteyttämällä tämä sol-vatoitunut tuote uudelleen eetteri/heksaaniseoksesta saatiin keltaisia neulasia, joiden sp. oli 1U5-1500 (haj.).
Metyyli-8-kloori-6-( 2-kioorifenyyli )-1-(2-pyridyyli )-lH-imidat.so/fl ,5-a7-β ,\7bentsodiatsepiini-3-karboksilaatti
Seosta, jossa oli 8,5 g (0,02 moolia) 2->/Iaminometoksikarbonyylimetyleeni7- 7-kloori-5~(2-kloorifenyyli)-1,3-dihydro-2H-1,1-bentsodiatsepi inietenolaattia, 200 ml tolueenia, h m.L pyridiini-2-karboksaldehydiä ja 15 g molekyy] iseuloja ^A, 26 63405 kuumennettiin palautustislaten 1.0 minuuttia. Sitten lisättiin 20 g aktivoitua mangaanidioksidia, ja kuumennusta ja sekoitusta jatkettiin vielä 10 minuuttia. Seos suodatettiin Celitellä, ja suodos haihdutettiin. Kiteyttämällä jäännös etyyliasetaatti eetteristä saatiin lähes valkeita kiteitä, sp. 282-285°. Analyyttinen näyte saatiin kiteyttämällä uudelleen metyleenikloridi/etyyliasetaatista, sp. 283-285°.
8-kloori-6-(2-kloorifenyyli )-1-{ 2-pyridyyli )-i*H-imidatso£i ,5_a7β ,**7“ bentsodiatsepiini-3-karboksyylihappo
Seosta, jossa oli k,3 g (0,009 moolia) metyyli-8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)~ 1-(2-pyridyyli)-UH-imidatso£i ,5-a7/i,U7bentsodiatsepiini-3-karboksilaattia, 200 ml metanolia, 10 ml vettä ja 1,7 g (0,03 moolia) kaliumhydroksidia, kuumennettiin palautustislaten k h. Liuotin haihdutettiin osittain, jäännös tehtiin hap-pameksi jääetikalla, ja laimennettiin vedellä. Saostunut tuote koottiin, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin kiteistä ainetta, joka analyysia varten uudelleenkiteytettynä metyleenikloridi/metanoli/etyyliasetaatista suli 262-265°, (haj.).
Esimerkki 1k 8-kloori-6-(2-kloorifenyyli )-i-propyyli -4H-imidatso£ΐ ,5~a7 β ,l*7bentsodiat-sepiini-3-karboksamidi
Saattamalla 1,5 g (3,5 mmoolia) met.yyli-8-kloori-6-(2-kloorifenyyli )-1-propyyli-UH-imidatso/j ,5-a7β ,li7bentsodiatsepiini-3-karboksilaatti reagoimaan ammoniakin metanoliliuoksen (20 ml) kanssa esimerkissä 15 kuvatuissa olosuhteissa, kiteyttämällä lopputuote metyleenikloridi/etanol is-* a, saatiin lopputuote, sp. 298-300°.
Lähtöaine valmistettiin seuraavalla tavalla:
Metyyli-8-kloori-6-(2-kloorifenyyli ) -1 -propyyii-liH-imidatso/l ,5-qJβ ,bj-bentsodiatsepiini-3-karboksilaatti
Seosta, jossa oli J+,5 g (0,0107 moolia) 2-/Aamino)metoksikarbonyylimety-leeni7-7-kloori-5-(2-kloorifenyyli)-1,3-dihydro-2H-1jU-bentsodiatsepiinietano-laattia, 100 ml metyleenikloridia, 2 ml butyylialdehydiä ja 5 g molekyyliseuloja 5A, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 15 minuuttia. Sitten lisättiin 10 g aktivoitua mangaanidioksidia, ja sekoitusta jatkettiin vielä 15 minuuttia.
Seos suodatettiin Celitellä ja suodos haihdutettiin. Kiteyttämällä jäännös eetteristä saatiin lopputuote, cp. 196-198°. Analyyttinen näyte saajiin kiteyttämällä etyyliauM.aatt.i/tetrahydrofuraani/bekcaanistn, sp. V>f-198°.
y 27 63405
Esimerkki 15 8-kloori-6-(2-kloorifenyyli )-1-isopropyyli-UH-imidatso/j ,5-a7/.1 »Yyterit sodiatsepiini-3-karboksamidi
Seosta, jossa oli 1,3 g (3 mmoolia) metyyli-8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-1-isopropyyli-lH-imidatsoZ^i ,5-ay/i ,li7bentsodiatsepiini-3-karboksilaattia ja 20 ml metanolia, joka sisälsi 20 paino-# ammoniakkia, kuumennettiin autoklaavissa 130°:ssa 20 h. Liuotin haihdutettiin, ja jäännös kiteytettiin metyleeni-kloridi/etanolista, jolloin saatiin lopputuote, sp. 328-330°. Analyyttinen näyte kiteytettiin uudelleen samoista liuottimista.
Lähtöaine valmistettiin seuraavalla tavalla:
Metyyli-8-kloori-6-(2-kloorifenyyli )-1-isopropyyli-tH-imidatsoZ"l ,5-a7-ΓΔ ,L.7bentsodiatsepiini-3-karboksilaatti
Noudattamalla esimerkin 1U, kohta 2 menetelmää, mutta käyttämällä butyyli-aldehydin sijasta isobutyylialdehydiä, saatiin kiteyttämällä eetteristä lopputuote. Analyysiä varten se kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/tetrahydro-furaani/heksaanista, sp. 23^-235°.
Esimerkki 16 6-(2-kloorifenyyli)-1-metvyli-8-nitro-4H-imidatsoZl,5~a7[Δ ,V7bentsodiat-sepiini-3-karboksiamidi
Posforipentakloridia (1,1 g, 5,2 mmoolia) lisättiin jäävedessä jäähdytettyyn suspensioon, jossa oli 1,6 g (1 mmoolia) 6-(2-kloorifenyyli)-1-metyyli-8-nitro-UH-imidatsoZ/f ,5~%7Ζΐ ,ä7bentsodiatsepiini-3-karboksyylihappoa 100 mlrssa metyleenikloridia. Kun seosta oli sekoitettu 30 minuuttia jäävedessä, siihen johdettiin ammoniakkia kunnes seos oli alkalinen ja sekoittamista jatkettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Lisättiin vettä ja orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Kiteytettäessä jäännös metanoli/etyyliase-taatti-seoksesta saatiin 6-(2-kloorifenyyli)-1-met.yyli-8-nitro-UH-imidatsoZ"l ,5~%7~ ^>!i7bentsodiatsepiini-3“karboksiamidia kellertävinä kiteinä, sp. 300°. Analyyttinen näyte kiteytettiin uudelleen samoista liuottimista.
Lähtöaine valmistettiin seuraavalla tavalla:
Dietyyliasetamidomalonaattia (t3 g, 0,2 moolia) lisättiin suspensioon, jossa oli 10 g (0,2 moolia) natriumhydridiä (50-#:ista mineraaliöljynsä) 500 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia. Seosta lämmitettiin 50°:ssa 30 minuuttia argonin suojaamana. Kun tähän oli lisätty 53 g (0,1 moolia) 5“(2-kloorifenyyli)-2~Zbis-(morfolino)fosfinyylioksi7-7--nitro-3H-l,L-bentsodiatsepiinia, reaktioseosta läm- 28 63405 niitettiin vesihauteella tunnin ajan. Jäähtynyt ruskea seos jaettiin veteen ja me-tyleenikloridi/eetteri-seoksen liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kromatografoitiin 1 kg:11a silika-geeliä ja käyttämällä etyyliasetaattia. Puhtaat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin. Kiteyttämällä jäännös metyleenikloridi/eetteri-seoksesta saatiin etyyli-6-(2-kloorifenyyli )-1-metyyli-3-nitro-tH-imidatso£i ,5~a7Zj ,ä7bentsodiat-sepiini-3-karboksylaattia vaaleankeltaisina kiteinä, sp. 233-23^°. Analyyttinen näyte kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, sp. 231-235°.
Seosta, jossa oli 1,25 g (0,01 moolia) etyyli-6-(2-kloorifenyyli)-1-metyyli-8-nitro-lH-imidatso/j,5~ayD- »lybentsodiatsepiini-3~karboksylaattia, 100 ml metanolia, 1,12 g (0,02 moolia: kaliumhydroksiiia ja 1 ml vettä, kuumennettiin palautustislaten typen suojaamana 3 tuntia, Pääosa metanolista haihdutettiin pois ja jäännös jaettiin veteen ja eetteriin liukeneviin osiin. Vesifaasi pestiin eetterillä, tehtiin happameksi etikkahapolla ja uutettiin metyleeni-klcridilla. Uutteet kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Kiteyttämällä jäännös metyleenikloridi/etyyliasetaatti-seoksesta saatiin 6-(2-kloorifenyyli)-1-metyyli- 8-nitro-lH-imiöatso/l,5~a7/ijV/bentsodiatsepiini-3-karboksyylihappoa, sp. 272-271°· Analyyttinen näyte kiteytettiin uudelleen metanoli/etyyliasetaatti-seoksesta, sp. 271-276° (haj.).
Esimerkki 17 8-kloori-6-(2-kloori-6-(2-kloorii enyyli)-1-metyyli-lH-imidatso£l ,5-a7tieno-/3,2-f7Zl,17diatsepiini-3-karboksiamidi Jäähauteessa olevaan seokseen, jossa oli 0,8 g (.',PQ?ol mcolia) 8-kioori-6 - (2 -k loor i f eny y 1 i ) -1 -me t y y 1 i -1H - i m i d at s o £i , 5 - aj t i n o,' 3,2 - f7 /fl , ly di at s ep i i n i - 3 -karboksyy1ihappoa 100 al:ssa kuivaa di kloori d,€ t aani a, lisättiin 0,16 g (0,0022 moolia) fosforipentakloridia. 30 minuutin kuluttua seokseen johdettiin ammoniak-kikaasua 5 minuutin ajan sekoittaen. 7 tunnin kuluttua lisättiin 75 ml vettä ja tuote suodatettiin. Dikloorimetaanikerros erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Tuote, joka saatiin kiteyttämällä jäännös etanolista, yhdistettiin ensimmäiseen saostumaan ja kiteytettiin uudelleen kloroformin ja etanolin seoksesta, jolloin saatiin 8-kloori-6-(2-kloori-6 -(2-kloorifenyyli}-1-metyyli-ll! -imi datso-Ö ,5~a7tieno,D,2-f7D,l?diat sepiini-3-karboksiamidia valkeina sauvoina, sp. 300-305°.
Lähtöaine valmistettiin seuraavalla tavalla:
Liuosta, jossa oli 50 g (0,161 moolia) 7-V:oori-5~(2-kloorifenyyli)-1,3-dihydro-2H-tieno/2,3-e7/T1 >!i7diatsepin-2Onia 902 ι·:1:ο :ι kuivaa tetrahydrofuraania ja 300 ml kuivaa bentseeniä, jäähdytettiin jäähauteessa ja siihen johdettiin 29 6340 5 metyyliamiinikaasua kunnes liuos oli kyllästetty, sitten lisättiin sekoittaen tipoittain liuos, jossa oli kO g (0,209 moolia) titaanitetrakloridia 100 ml:ssa bentseeniä. Kun seos oli ollut k tuntia huoneen lämpötilassa, lisättiin muutama gramma jäitä ja reaktioseos suodatettiin, Sakka pestiin useaan kertaan kuumalla tetrahydrofuraanilla, ja yhdistetyt suodokset haihdutettiin kuiviin. Jäännös jaettiin 250 ml:aan dikloorimetaania ja 200 mlraan vettä liukeneviin osiin ja suodatettiin. Dikloorimetaaniliuos erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Tämä jäännös ja sakka kiteytettiin uudelleen tetrahydrofuraanin ja etanolin seoksesta, jolloin saatiin 7-kloori-5-(2-kloorifenyyli)-2-metyyliamino-3H-tieno/2,3-^7-O ,li7diatsepiinia. Tästä otettu näyte kiteytettiin analyysiä varten uudelleen tetrahydrofuraanin ja heksaanin seoksesta, jolloin saatiin vaaleankeltaisia prismoja, sp. 259-262°.
Seosta, jossa oli 1*0 g (0,123 moolia) 7-kloori-5_(2-kloorifenyyli)-2-metyyliamino-3H-tieno/2,3-e7Z3,V7diatsepiinia, 700 ml dikloorimetaania ja 350 ml pyridiiniä, jäähdytettiin jäähauteessa ja siihen johdettiin sekoittaen nitro-syylikloridia 20 minuutin ajan. Tunnin kuluttua kaasun johtamista jatkettiin vielä 5 minuuttia ja sitten lisättiin hitaasti 600 ml vettä. Dikloorimetaani-kerros erotettiin, pestiin 200 ml:11a vettä, kuivattiin vedettömällä natriumsul-faatilla ja haihdutettiin kuiviin. Öljy liuotettiin dikloorimetaaniin ja suodatettiin Florisil’in läpi, jota käytettiin UOO g. Tämä eluoitiin dikloorimetaanilla ja sitten eetterillä. Kiteyttämällä dikloorimetaani-fraktio eetterin ja petroli-eetterin seoksesta saatiin 7-kloori~5-(2-kloorifenyyli)-2-(N-nitrosometyyliamino)-3H-tieno/2,3-e7£l ,^7diatsepiinia ja lisää tuotetta saatiin eetteri-fraktiosta. Tuotteesta otettu näyte kiteytettiin analyysiä varten uudelleen eetterin ja pet-rolieetterin seoksesta, jolloin saatiin keltaisia prismoja, sp. 10U-107°·
Seosta, jossa oli 3,k g (0,03 moolia) kalium-tert.-butoksidia, 7 ml dime-tyylimalonaattia ja 20 ml dimetyyliformamidia, sekoitettiin 5 minuuttia typen suojaamana. Kim tähän oli lisätty 3,55 g (0,01 moolia) 7-kloori-5-(2-kloorifenyyli)-2-nitrosometyyliamino)-3H-tieno/2,3-e7ZJ ,V7diatsepiinia, seosta sekoitettiin ja lämmitettiin vesihauteella 5 minuuttia, seos tehtiin happameksi lisäämällä 3 ml etikkahappoa ja kiteytettiin lisäämällä hitaasti vettä. Saostunut aine koottiin pestiin vedellä ja metanolilla ja liuotettiin metyleenikloridiin. Liuos kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 7-kloori-5~(2-kloorifenyyli)-1,3-dihydro-2-dimetoksimalonylideeni-2H-tieno/2,3-e7~ ^ij^iatsepiinia vaaleanpunertavina kiteinä, jotka kiteytettiin analyysiä varten uudelleen etanolista, sp, 158-16Ο0.
63405 30
Seosta, jossa oli 2,<5 g (5 mmoolia) 7-kloori-5-(2-kloorifenyyli)-1,3-dihydro-2-dimetoksimalonylideeni-2H-tienc/?,3-e.7Zi ,l*7diatsepiinia, 50 ml metanolia ja 0,7 g (1,25 mmoolia) kaliumhydroksidia, kuumennettiin typen suojaamana palau-tustislaten 3 tuntia. Osa liuottimesta haihdutettiin pois ja jäännös jaettiin metyleenikloridiin ja kyllästettyyn natriumvetykarbonaatti-liuokseen liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Saatu 7~kloori-5-(2-kloorifenyyli )-2,3-dihydro-2-(metoksikarbonyylimetyleeni )-2H-tieno£$,3~e7ΖΓ1 ,1*7-diatsepiini liuotettiin 20 ml:aan jääetikkahappoa. Lisättiin natriumnitriittiä (0,5 g) ja seosta sekoitettiin 15 minuuttia huoneen lämpötilassa, laimennettiin vedellä ja uutettiin metyleenikloridilla. Uutteet pestiin vedellä ja natriumvety-karbonaatti-liuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Kiteyttämällä jäännös metyleenikloridi/eetteriseoksesta ja kiteyttämällä uudelleen tetrahydrofu-raani/metanoli-seoksesta, saatiin 7“kloori-5~(2-kloorifenyyli)-alfa-hydroksi-imino-3H-tieno^2,3-ς.7/"ΐ ,1*7diatsepiini-2-etikkahappometyyliesteriä keltaisina kiteinä, sp. 2l*2-2i*5° (haj.).
7-kloori~5-(2-kloorifenyyli)-alfa-hydroksi-iminc-3H-tieno/3i2_£7£i >KI~ diatsepiini-2-etikkahappometyyliesteriä (0,U g, 1 mmoolia) liuotettiin lämmittäen 30 ml:aan tetrahydrofuraania ja 20 ml:aan etanolia. Kun tähän oli lisätty Raney-nikkeliä (1/2 teelusikallista), seosta hydrattiin 1*5 minuuttia ilmakehän paineessa. Katalysaattori suodatettiin erilleen ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin 10 ml:aan metanolia ja liuokseen lisättiin 0,1* ml trietyyliortoase-taattia ja 3 tippaa suolahapon etancliliuosta. Kun seosta oli kuumennettu palau-tustislaten 10 minuuttia, liuotin haihdutettiin ja jäännös jaettiin metyleenikloridiin ja natriumvetykarbonaattiliuokseen liukeneviin osiin. Orgaaninen kerros kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Kromatografoimalla jäännös 10 g :11a silika-geeliä käyttämällä eluointiin metyleenikioridietyyliasetaatti-seosta 3:5 (v/v) ja kiteyttämällä eluointiaineen poistamisen jälkeen saatu jäännös etanolista, saatiin metyyli-8-kloori-6-( 2-kloorifenyyli )- l -metyyii-<*H-imidatso/f: ,5~a7tieno-0>,2-f][\ ,1£7diatsepiini-3-karboksylaattia, sp. 211-21?°.
10 ml:aan metanolia ja 1 ml:aan vettä lisättiin 0,1 g (0,0021*7 mcolia) metyyli-8-kloori-6-(2-kloorifenyyli )-1 -metyy li -1*H-imidatso/Tl ,5-a/tieno^3,2-f7-β ,li7diatsepiini-3-karboksylaattia ja 0,026 g (0,000·*93 moolia) kaiiumhydroksi-dia. Reaktioseosta kuumennettiin palautustislaten 2 tuntia ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin 10 ml:aan vettä, liuos pestiin ir) ml: 1-1 a eetteriä 31 63405 ja tehtiin sitten happameksi etikkahapolla. Tämä seos uutettiin 30 ml :11a dikloo-rimetaania, joka kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, konsentroitiin, jäähdytettiin ja suodatettiin. Kiteyttämällä sakka uudelleen dikloorimetaanin ja eetterin seoksesta saatiin 8-kloori-6-(2-kloorifenyyli )-1-metyyli-l+H-imidatso-/3,5~a7tieno/3,2-f7/"l ,l+7diatsepiini-3-karboksyylihappoa valkeina prismoina, sp. 2b2-2hrJ°.
Esimerkki 18 8-kloori-6-( 2-kloorifenyyli )-1 -N,N-trimetyyli-UH-imidatso/”l ,5~%7tieno-Z*3 »2-f7Z*1 ,U7diatsepiini-3_karboksiamidi
Fosforipentakloridia, 0,U6 g (2,2 mmoolia), lisättiin suspensioon, jossa oli 0,785 g (2 mmoolia) 8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-1-metyyli-hH-imidatsoZ1,5-a7_ tieno^3,2-f_7^"l ,V7diatsepiini-3-karboksyylihappoa 50 ml:ssa metyleenikloridia.
Kun seosta oli sekoitettu typen suojaamana jäähauteessa 30 minuuttia, siihen johdettiin dimetyyliamiinia kunnes reaktioseos oli alkalinen. Sekoitettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa ja pestiin kyllästetyllä natriumvetykarbonaat-tiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Kiteyttämällä jäännös etyyliasetaatti /eetteri-seoksesta saatiin 8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-1-N,N-trimetyyli“ liH-imidatso/l ,5-a7tienoZ"3,2-fjβ ,V7diatsepiini-3~karboksiamidia lähes valkeina kiteinä, jotka kiteytettiin uudelleen analyysiä varten etyyliasetaatista, sp. 197-200°.
Esimerkki 19 8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-1-(2-dimetyyliaminoetyyli)-l+H-imidatso/j /J ,lt7bentsodiatsepiini-3~karboksamidi
Seosta, jossa oli 0,1+6 g metyyii-8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-1-(2-dimetyy-liaminoetyyli )-l+H-imidatso^l ,5-a7ZJ ,l+7bentsodiatsepiini-3-karboksilaattia ja 10 ml metanolia, joka sisälsi 20 % ammoniakkia, kuumennettiin pommissa 130°:ssa 20 h. Liuotin haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin silikageelillä (7 g) käyttäen etanoli-metyleenikloridia 20:80. Kiteyttämällä puhtaat fraktiot 2-pro-panolista saatiin puhdas tuote, sp. 2U9~251°.
Lähtöaine valmistettiin seuraavalla tavalla:
Metyyli-8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-1-(2-dimetyyliaminoetyyli)-UH-imidatso/Π ,5-a/£l ,h)/bentsodiatsepiini-3-karboksilaatti
Liuokseen, jossa oli U,5 g (0,0107 moolia) 2-/Iamino bnetoksikarbonyyli-metyleeni7-7_kloori-5-(2-kloorifenyyli)-1,3-dihydro-2H-1 ,l+-bentsodiatsepiini-etanolaattia 100 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin 5 ml dimetyyliamiinia ja 2 ml akroleiinia. 10 minuutin sekoituksen jälkeen huoneen lämpötilassa lisättiin 52 63405 12 g aktivoitua mangaanidioksidia ja sekoitusta jatkettiin 15 minuuttia. MnO poistettiin suodattamalla Celiten avulla, suodos haihdutettiin. Kiteyttämällä jäännös etanoli/eetteristä saatiin lopputuote, joka analyysiä varten kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/metanoli/heksaanista, sp. 203-20¾°.
Esimerkki 20 8-kloor1-6-(2-kloori fenyyli)-N-metyyli -1-metyy1iaminometyyli-^H-imidatso-D j5~a7β ,!±7bentsodiatsepiini-3-karboksamidi 20 % metyyliamiinia sisältävää tetrahydrofuraania (75 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli 3 g (6,9 mmoolia) metyyli-8-kloori-1-kloorimetyyli-6-(2-kloori-fenyyli)-UH-imidatso/l,5~θ7β f^7bentsodiatsepiini-3-karboksilaattia 50 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seosta kuumennettiin 100°:ssa 18 h suljetussa astiassa. Liuotin haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin etanolista, saatu lopputuote puhdistettiin kromatografoimalla 50 g :11a silikageeliä käyttäen metyleenikloridi-etano-liseosta 95:5 (v/v). Yhdistetyistä puhtaista fraktioista saatiin haihduttamalla ja kiteyttämällä metyleenikloridi/etanolista tuotetta, sp. 270-273°.
Lähtöaine valmistettiin seuraavaila tavalla:
Metyyli-8-kloori-1-kloorimetyyli-6-(2-kloorifenyyli)-liH-imidatso/j,5_δ7-β ,l47bentsodiatsepiini-3-karboksilaatti
Klooriasetaldehydiliuos (5 ml), joka oli valmistettu kuumentamalla 30 minuuttia palautustislaten seosta, jossa oli 50 ml 2-n kloorivetyhappoa ja 50 ml klooriasetaldehydidimetyyliasetaalia, lisättiin liuokseen, jossa oli 1*,5 g (0,0107 moolia) 2-β, amino)metoksikarbonyylimetyleeniy-7-kloori~5-(2-kloorifenyyli)- 1,3-dihydro-2H-1,l»-bentsodiatsepiinietanolaattia 200 d:ssa metyleerΊkloridia.
15 minuutin sekoituksen jälkeen reaktioseos jaettiin metyleenikloridiin ja kyllästettyyn natriumbikarbonaatin vesiliuokseen liukeneviin osiin. nrgaar.inen faasi kuivattiin, ja siihen lisättiin 12 g aktivoitua mangaanidioksidia. Sekoitettiin 15 minuuttia huoneen lämpötilassa, MnO,, erotettiin suodattamalla Celiteiiä ja suodos haihdutettiin. Kiteyttämällä jäännös metyleenikloridi/eetteristä saatiin lopputuote. Analyyttinen näyte puhdistettiin 1·: omatcgrafieesti 3t—kertaisen a silikageelimäärällä käyttäen metyleenikloridi/'etyyliasetaattia 7‘? (v/v). Puhdas tuote saatiin kiteyttämällä eetteristä, sp. ?37~23öL (haj.).
Esimerkki 21 1 -bentsyy li -8-kloori -6- (2-kloori f enyyl i 5 -aH-imi datso/ΐ ,5-a7Z1 Jf/bentso-diatsepiini-3-karboksiamidi
Fenyyliasetaldehydiä (2,U g, 0,02 moolia) lisättiin liuokseen, jossa oli 3,8 g (0,01 moolia) 2-ZIamino)metoksikarbonyylimetyleeni7~T~kloori-5-(2-kloori- 33 63405 fenyyli )-1 ,3-dihydro-2H-.1 ,i*-bentsodiatsepiinia metyleenikloridissa. Kun seokseen oli lisätty 10 g molekyyliseula 5A:ta, seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 15 minuuttia ja käsiteltiin 10 g:11a aktivoitua mangaanidioksidia vielä 15 minuuttia huoneen lämpötilassa. Epäorgaaninen aine erotettiin suodattamalla Celite'n läpi. Suodos haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin eetteri/heksaani-seok-sesta, jolloin saatiin metyyli-1-bentsyyli-8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-UH-imidat-so/Ί ,5_a7Z"l ,1i7bentsodiatsepiini-3-karboksylaattia värittöminä kiteinä, joiden sp. oli 155-158°. Analyyttinen näyte kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/-heksaaniseoksesta, sp. 160-162°.
Seosta, jossa oli 2 g (U,2 mmoolia) metyyli-1-bentsyyli-8-kloori-6-(2-kloorifenyyli )-UH-imidatsoZ"l ,5-47ZJ ,k7bentsodiatsepiini-3-karboksylaattia, 1 g kaliumhydroksidia, 50 ml metanolia ja 5 ml vettä, kuumennettiin palautustislaten k tuntia typen suojaamana. Liuotin haihdutettiin, jäännös liuotettiin veteen ja liuos tehtiin happameksi etikkahapolla. Saostuneet kiteet koottiin, pestiin vedellä ja liuotettiin metyleenikloridiin. Liuos kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Kiteyttämällä metyleenikloridi/etyyliasetaatti-seoksesta saatiin 1-bent-syyli-8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-UH-imidatso/l,5~ajD »U/bentsodiatsepiini-S-karboksyylihappoa, sp. 305-310° (haj.).
Edellisessä kohdassa saatu aine suspendoitiin 30 ml:aan metyleenikloridia. Lisättiin fosforipentakloridia (0,8 g) ja seosta sekoitettiin jää/vesiseoksessa 30 minuuttia. Seokseen johdettiin sitten ammoniakki-kaasua, kunnes reaktioseos oli alkalinen. Kun seosta oli sekoitettu 15 minuuttia huoneen lämpötilassa, lisättiin ammoniakin vesiliuosta ja kaksifaasista systeemiä sekoitettiin vielä 15 minuuttia. Metyleenikloridifaasi erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Kiteinen jäännös kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/metanoliseoksesta, jolloin saatiin 1-bentsyyli-8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-4H-imidatso/1,5-%7ΖΪ,47bentso-diatsepiini-3-karboksiamidia värittömänä tuotteena, sp. 282-28U0.
Analyyttinen näyte kromatografoitiin silikageelillä (1+0-kertainen määrä) käyttämällä eluointiin metyleenikloridi/etyyliasetaattiseosta 1:1 (v/v), sp. 286-288°.
Esimerkki 22 8-kloori-6-fenyyli-l4H-im.idatso^1 ,5-aJZ*1 ,l*/bentsodiatsepiini-3-karboksamidi Seosta, jossa oli 5 g metyyli-8-kloori-6-fenyyli-liH-imidatsoZ'· ,5~47Ζΐ >bj-bentsodiatsepiini-3-karboksilaattia ja 100 ml metanolia, joka sisälsi 20 % ammoniakkia, kuumennettiin autoklaavissa 130°:ssa 8 h. Saostuneet kiteet koottiin ja 34 63405 kiteytettiin uudelleen tetrahydrofuraani/metanolista, jolloin saatiin lopputuote, sp. 295-2960. Analyysinäyte saatiin kiteyttämällä uudelleen dimetyyliformamidi/-eetteristä, sp. 296-297° Lähtöaine valmistettiin seuraavalla tavalla:
Metyyli-8-kloori-6-fenyyli-kH-imidatso//i ,5~aJR karboksilaatti 2 teelusikallista Raney-nikkeliä lisättiin liuokseen, jossa oli 10 g (0,028 moolia) 7-kloori-<*'-hydroksi-imino-5-fenyyli-3H-l,L-bentsodiatsepiini-2-etikkahappornetyyliesteriä metanolin (200 ml) ja tetrahydrofuraanin (200 ml) seoksessa. Seosta hydrattiin normaalipaineessa 5 h. Katalysaattori poistettiin suodattamalla Celitellä, ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin 100 ml:aan metanolia, ja liuokseen lisättiin 10 ml trietyyliortoformiaattia ja 5 ml kloori-vedyn etanoliliuosta. Seosta keitettiin palautustislaten 10 minuuttia, liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa, ja jäännös jaettiin metyleenikloridin ja kyllästetyn natriumbikarbonaattiliuoksen kesken. Orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin. Kiteyttämällä jäännös eetteristä saatiin lopputuote, joka kiteytettiin uudelleen metyleenikloridi/eetteristä, analyysinäyte suli 235-236°.
Esimerkki 23 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-UH-imidatsoZl, 5~a~J R,k7bentsodiatsepiini-3-karboksamidi Jäävedellä jäähdytettyyn suspensioon, jossa oli 3,55 g (0,01 moolia) 8-kloori-6-( 2-fluorifenyyli )-UH-imidatsoZ"l ,5~af R ,lJbentsodiatsepiini-3-karbok-syylihappoa 200 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin 2,6 g (0,012ö moolia) fos-foripentakloridia. Sekoitettiin 30 minuuttia, sitten seokseen johdettiin ammonink-kikaasua, kunnes reaktioseos oli alkalinen. Reaktioseos jaettiin veden ja 10 % {v/v) etanolia sisältävän metyleenikloridin kesken. Orgaaninen faasi kuivattiin ja johdettiin silikageelille. Liuos haihdutettiin, ja kiinteä jäännös kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin lopputuote. Analyyttinen näyte saatiin kiteyttämällä uudelleen tetrahydrofuraani/etanoiista, sp. 292-29^°.
Lähtöaine valmistettiin seuraavalla tavalla: 7-kloori-5~(2-fluorifenyyli)-alfa-hydroksi-imino-3H-i,U-bentspdiatsepiinl-2-etikkahappo-metyyliesteriä (11,25 g, 0,03 moolia) liuotettiin lämmittäen seokseen, jossa oli 750 ml tetrahydrofuraania ja 500 ml metanolia. Lisättiin Raney-nikkeliä (20 g) ja seosta hydrattiin ilmakehän paineessa 1» tuntia, Katalysaattori poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin, lopuksi atseo-trooppisesti tolueenin kanssa. Jäännös liuotettiin 100 ml:aan metanolia. Kun liuokseen oli lisätty 10 ml trietyyliortoformiaattia ja 5 ml suolahapon etanoli- 35 63405 liuosta (5 %), seosta kuumennettiin palautustislaten 10 minuuttia. Sen jälkeen haihdutettiin kuiviin, ja jäännös jaettiin metyleenikloridin ja kyllästetyn nat-riumvetykarbonaatti-vesiliuoksen kesken. Metyleenikloridikerros erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, ja jäännös kiteytettiin eetteristä, jolloin saatiin metyyli-8-kloori-6-(2-fluorifenyyli )-l+H-imidatso/l ,5~s7O ,l+7bentsodiat-sepiini-3-karboksylaattia, joka kiteytettiin uudelleen metyleenikloridi/eetteri/-heksaani-seoksesta, sp. 179-181°.
Seosta, jossa oli 1,1+8 g (0,0·!+ moolia) metyyli-8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-l+H-imidatso/l ,5-a7/~1 ,l+7bentsodiatsepiini-3-karboksylaattia, 0,5 g (0,009 moolia) kaliumhydroksidia, 50 ml metanolia ja 2 ml, vettä kuumennettiin palautustislaten 3 tuntia typen suojaamana. Osa metanolista haihdutettiin pois, ja jäännös tehtiin happameksi jääetikkahapolla ja laimennettiin vedellä liuoksen ollessa vielä kuuma. Jäähdytettiin jää/vesi-seoksessa, kiteet koottiin talteen ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli J-l+H-imidatsoZTl ,5~%7Z^ ,1+7“ bentsodiatsepiini-3-karboksyylihappoa, sp. 2l+5-2l+T° (haj.).
Esimerkki 2l+ 8-kloori-6-(2-kloorifenyyli )-l+H-imidatsoZ1,5~s7D ,l+7bentsodiatsepiini-3-karboksamidi
Seosta, jossa oli 5 g (0,013 moolia) metyyli-8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-1+H-imi dat s o/"1,5-a7/l ,l*7bentsodiatsepiini-3-karboksilaattia ja 75 ml 20 % ammoniakkia sisältävää metanolia, kuumennettiin autoklaavissa 130°:ssa 18 h. Reaktio-seosta, josta tuote oli kiteytynyt, kuumennettiin metanoli/metyleenikloridissa, kunnes kaikki oli liuennut. Suodatettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin lopputuote, sp. j>300°. Analyysinäyte saatiin kiteyttämällä uudelleen metyleenikloridi/-etanolista.
Lähtöaine valmistettiin seuraavalla tavalla:
Metyyli-8-kloori-6-(2-kloorifenyyli )-l+H-imidatso/l ,5~a7O ,l+7bentsodiatse-piini-3-karboksylaatti
Seosta, jossa oli 9 g 2-/damino)metoksikarbonyylimetyleeni7-7-kloori-5- (2-kloorifenyyli)-1,3-dihydro-2H-1,l+-bentsodiatsepiinietanolaattia, 100 ml tolu-eenia ja 20 ml trietyyliortoformiaattia, kuumennettiin palautustislaten 15 minuuttia. Liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa, ja kiteinen jäännös sekoitettiin eetteriin ja kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/metanolista, jolloin saatiin lopputuote, sp. 206-208°.
Esimerkki 25 8-kloori-N,N-dimetyyli-6-fenyyli-l+H-imidatso/0 ,5“&771 ,l+7bentsodiatsepiini- 3-karboksami di
Seosta, jossa oli 5 g (0,01)+ moolia) metyyli-8-kloori-6-fenyyli-i+H-imidatso-B,5-bJD A/bentsodiatsepiini-3-karboksilaattia, 2,1+ g (0,01+3 moolia) kaliumhyd- 35 6 3405 roksidia, 10 ml vettä ja 1U0 ml metanolia, kuumennettiin palautustislaten 6 h. Liuotin haihdutettiin ja jäännös liuotettiin veteen. Liuos suodatettiin ja tehtiin happameksi jääetikalla. Saostuneet kiteet koottiin ja kiteytettiin metyleeni-kloridi/etanolista, jolloin saatiin 8-kloori-6-fenyyli-l4H-imidatsoZd ,5-%7/j ,^7~ bentsodiatsepiini-3-karboksyylihappoa, sp. 268-270°.
1 g tätä happoa, 1,3 g fosforipentakloridia ja 100 ml metyleenikloridia sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 h. Seokseen johdettiin samalla jäähdyttäen dimetyyliamiinia, kunnes saatiin kirkas liuos, jolla oli emäksinen pH. Liuos pestiin natriumkloridiliuoksella ja vedellä. Metyleenikloridikerros kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin eetteristä, jolloin saatiin lopputuote, joka analyysinäytettä varten kiteytettiin uudelleen metyleenikloridi/etyyliase-taatista, sp. 231-233°.
Esimerkki 26 8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-N jN-dimetyyli-UH-imidatso/lβ»UJbentso-diatsepiini-3-karboksamidi
Seosta, jossa oli 2 g metyyli-8-kloori-6-(2-kloorifenyylij-^H-imidatso-β ,5-a/ZI,^/bentsodiatsepiini-3~karboksilaattia, 15 ml heksametyylifosforihappo-triamidia ja 1,5 g litiumkloridia, kuumennettiin 225°:ssa. Reaktioseos jäähdytettiin ja jaettiin veden ja metyleenikloridi/eetterin kesken. Orgaaninen faasi pestiin bikarbonaatin vesiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Kiteyttämällä eetteristä saatiin lopputuote, joka kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/meta-nolista, analyysinäytteen sp. oli ?'i0-2l2°.
Esimerkki 27 8-kloori-6-fenyyli-1-Ν,Ν-triroetyyli-lH-imidatsoZJ>5~%7£ϊ ,*t/bentsodiatse-piini-3-karboksamidi
Seosta, jossa oli 1,5 g (^,2 mmoolia) 8-kloori-1-metyyli-6-fenyyli-UH-imidatso/Ί ,5**aJ£i ,U_7bentsodiatsepiini-3-karboksyylihappoa, 1,7 g (8 mmoolia) fosforipentakloridia ja 100 ml metyleenikloridia, sekoitettiin argonkehässä 3 h. Sitten lisättiin huoneen lämpötilassa dimetyyliamiinia, kunnes saatiin kirkas liuos, jolla oli emäksinen pH. Liuos pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Kiteyttämällä jäännös etyyliasetaatti /eetteri/heksaanis ta ja k i. täyttämällä uudelleen eetteristä saatiin lopputuote, sp. 173-175°· Lähtöaine valmistettiin seuraavalla tavalla:
Seosta, jossa oli 7,3 g (0,02 moolia) metyyli-8-kloori-1-metyyli-6-fenyyli-UH-imidatso/l,5~a7£i,k/bentsodiatsepiini-3-karboksylaattia, ? ,2b g (0,OU moolia) kaliumhydroksidia, 200 ml metanolia ja 6 ml vettä, kuumennettiin palautustislaten 6 34 05 i* tuntia. Osa metanolista poistettiin vakuumissa ja jäännös tehtiin happameksi jääetikkahapolla ja kiteytettiin lisäämällä vettä. Kiteet koottiin, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 8-kloori-1-metyyli-6-fenyyli-UH-imidatso^1,5~ft7“ [) ,lt7bentsodiatsepiini-3-karboksyylihappoa lähes valkeana tuotteena. Se kiteytettiin analyysia varten uudelleen etyyliasetaatista, sp. 270-273° (haj.).
Esimerkki 28 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-1-metyyli-N-fenyyli-i*H-imidatso/i ,5~a7D ,Κ!~ bentsodiatsepiini-3-karboksamidi 1.3 g (6,25 mmoolia) fosforipentakloridia lisättiin suspensioon, jossa oli 1.9 g (5 nunoolia) 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-l-metyyli-l*H-imidatso£T,5~%7^ ,^7“ bentsodiatsepiini-3-karboksyylihappoa 100 ml:ssa metyleenikloridia. Sekoitettiin 30 minuuttia jäävedellä jäähdyttäen, sitten lisättiin 7 ml aniliinia, ja sekoitusta jatkettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Reaktioseos jaettiin 10-#:isen natriumkarbonaatin vesiliuoksen ja metyleenikloridin kesken. Orgaaninen kerros kuivattiin ja haihdutettiin. Kiteyttämällä jäännös eetteristä ja uudelleenki-teyttämällä metyleenikloridi/etanolista saatiin lopputuote, joka kiteytettiin analyysia varten uudelleen tetrahydrofuraani/etanolista, sp. 228-288°.
Esimerkki 29 8-kloori-N-syklopropyyli-6-(2-fluorifenyyli)-1-metyyli-UH-imidatsoZT,5-47” O ,k7bentsodiatsepiini-3_karboksamidi 1.3 g (6,25 mmoolia) fosforipentakloridia lisättiin suspensioon, jossa oli 1.9 g (5,1 mmoolia) 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli )-1-metyyli-l+H-imidatso/?i ,5”47ZT1 ,^7“ bentsodiatsepiini-3-karboksyylihappoa '00 nl:ssa metyleenikloridia. Sekoitettiin jäävesihauteessa 30 minuuttia, sitten lisättiin 3 ml sykloprupyvliemiinin, ,;a sekoitusta jatkettiin 0 minuuttia. Reaktioseos pestiin natriumkarbonaatin vesi-liuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. .Jäännös vietiin silikageelilie käyttäen 10 f (v/v) etanolia sisältävää metyleenikloridia. Kiteyttämällä tuote etyyliasetaatti /heksaanista saatiin kiteinen lopputuote, sp. 196-197°.
Esimerkki 30 8-kloori-6-(2-kloerifenyyli)-1-N,N-trimetyyii-!»H-imidatsoZ/i ,5“47Ö »H7~ bentsodiatsepiini-3-karboksamidi
Sekoitettua suspensiota, jossa oli 3,6 g (0,0093 moolia) 8-kloori-6-(2-kloorifenyyli )-1-metyyli-!*H-imidatso/T,5-a7Z.T ^bentsodiatsepiini-3-karboksyyli-happoa 75 ml:ssa dikloorimetaania, jäähdytettiin jäähauteessa, ja siihen lisättiin annoksittain 2,1 g (0,01 moolia) fosforipentakloridia. Reaktioseos suojattiin 38 63405 kuivausputkella, ja sekoitusta jäähdyttäen jatkettiin vielä 30 minuuttia. Jatkaen jäähdyttämistä liuokseen johdettiin dimetyyliamiinia 5 minuutin ajan ja sekoitusta jatkettiin vielä 30 minuuttia. Seos haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa.
Kuta imaista jäännöstä sekoitettiin veden kanssa, ja seos tehtiin emäksiseksi arnrno-niomhydroksidilla. Uuttamalla metyieenikloridi11a, kuivaamalla uute ja haihduttamalla tyhjössä saatiin ruskea vaahto. Vaahto liuotettiin 600 mitään kiehuvaa eetteriä ja liuos suodatettiin, jolloin saatiin poistettua pieni määrä liukenematonta ainetta. Suodos väkevöitiin höyryhauteella noin 250 mltksi, sitten suodatettiin jälleen. Edelleen väkevöimallä noin 100 mltksi aina välillä raapien saatiin kiteytyminen alkamaan. Kolvi poistettiin höyryhauteelta ja seos sai jääh-'yä huoneen lämpötilaan yön yli. Lähes valkeat prismat suodatettiin, pestiin ‘•ett,erillä ja ilmakuivattiin suppilossa, jolloin saatiin lopputuote, sp. 225-230°.
Uudelleenkiteyttämällä näyte bentseeni/eetteristä nosti sulamispisteen ä"· -Sr'·'".· lähtöaine valmistettiin seuraavalla tavalla:
Sekoitettua liuosta, jossa oli g (0,ci moolia) etyyli*-8-kloori-6-(2-kionrifenyyii)-1 -metyyli-äH-imidatsoZ-) ,5-47fj ,«/benteodiatsepiini-2-karboksy-i.aattia 100 allissa metanoli a, joka sisälsi i oi vettä Ja 1,2 g (0,02 moolia) ka l.iumhydroksidia, kuumennettiin palautust i s ] a ten typen suojaamana U,5 tuntia ja xonsentrtoitiin vakuumissa metanolin poistamiseksi. Jäännös liuotettiin kylmään /eteen ja tehtiin happameksi etikkahapolla, jolloin saatiin lähes valkeata kiinteätä ainetta. Ilmassa suppilossa yön kestäne*-*!·· kuivaamisen jälkeen saatiin 8-kloori- ό- (?· k loorifenyyli )- l -metyy Li--AH- imi i: ·. ::0/1 .5-»-/,U/ben: -i. 3 n teen:: ·- i - · -;;arbok syy li happoa. Kiteyttämä}iä näyte uuuell eer: m s: l v ] eer· i V l n r i d i / rt ano L-eok· seota i:1 saatiin valkeita levy s ia, sp. 265- 26(hej . ).
Esimerkki jl 8-kloori-6-(2-kloorifenyy.l i } --1 -dimetyyliaminoetyyl L -it H-imi dat so/7 ,5-aJ~ l',47bentsodiatsepiini-3~k arbok s am i di
Seosta, jossa oli C),UU g (1 mruooj i ) metyyli-8-kloori-6-(2-kloorifenyyi-l-l.metyyliamiinimetyyli-iiH-imidatso/Jl ,1-47/3 ,1/b-nit^odiatsepi i r.i- ;-Var'.»Okoilla-, tia ja '5 ml metanolia» joka sisälsi i? 0 % ammoni äkkiä, kuumennettiin 16 h 1 ’O1": sf a autoklaavissa. Liuotin haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin etanoli/eetteristä, .jolloin saatiin lopputuote. Analyysinäyte saati in puli h staraal 1 a tili kyveoiiilä käyttäen metyleenikloridi/etyyliasetaattia ! : 1 !oVi ja kiteyttämMll a etyyliasetaatista, sp. 2!»L’-2i»5°.
lähtöaine valmistettiin seuraavaLie tr 1 :
Metyyli-8-kIoori--6-(2-klc-orifenyyl ' .-i.m>rt,yy li eir.inometyyli-kH -i η.·] dat so /7 »5-47O »U/bentsodiatsepiini-3-karboksilaativ
Seosta, jossa oli 0,1»3,; v (1 mmooli ) metyyli -8-k.loori -l-kloorimetyyli-6- 39 63405 (2-kloorifenyyli)-UH-imidatso/T,5-^7D ,k/bentsodiatsepiini-3-karboksilaattia, 15 ml tetrahydrofuraania ja 1,5 ml dimetyyliamiinia, kuumennettiin suljetussa putkessa 100°:ssa 3 h. Liuotin haihdutettiin ja jäännös jaettiin metyleeniklori-diin ja natriumbikarbonaatin vesiliuokseen liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin, ja jäännös kiteytettiin eetteristä, jolloin saatiin lopputuote. Analyyttinen näyte saatiin uudelleen kiteyttämällä etyyliasetaatti/-heksaanista, sp. .18.1-183°.
Claims (6)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten imidatso/l ,5-a? diat- sepiini-yhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on "OfC Θθ< Jo*“ onrengas tai a) b) on vety, alempi-alkyyli, fenyyli, mono- alempi-alkyyliamino-alempi-alkyyli, di-alempi-alkyyliamino-alempi-alkyyli, pyridyyli tai bentsyyli, R^ merkitsee vetyä tai alempaa alkyyliä ja R ^ merkitsee vetyä, alempaa alkyyliä, fenyyliä, aminoa, mono-alempi-alkyyliaminoa, di-alempi-alkyyliair.inoa, amino-C^-C^-alkyyliä, mono-alempi—alkyyliamino- C^-C -alkyyliä, tai di~alempi-a!kyyli-amino-C^-C^-alkyyliä, tai R^ ja R^ muodostavat yhdessä pyrrolidinon, on vety tai halogeeni, X on kloori, bromi tai jodi, ja on halogeeni tai nitro, jolloin alempi—alkyyli-ryhmät sisältävät 1-7 hiiliatomia, ja näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnet t.u siitä, että yhdiste, jonka kaava on R ,v M COY Ä . ••-O ' jossa R^,Rg ja OC merkitsevät samaa kuin edellä, ja Y on alempi alkoksi tai kloori, saatetaan reagoimaan kaavan mukaisen arainoyhdisteen kanssa, jossa Rj2 ja ^rkibsevät samaa kuin edellä, jonka jälkeen saatu kaavan I mukainen raseeminen yhdiste haluttaessa jaetaan optisiksi enantiotneereikseen, 63405 t ja/tai saatu kaavan I mukainen yhdiste haluttaessa muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)- 4H-imidatso//l ,5-¾7 »47bentsodiatsepiini-3-karboksiamidin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kaavan XV mukainen yhdiste, jossa Z-rengas on kaavan a) mukainen, ja R. on 8-asemassa oleva kloori, R. on vety ja R, on 4 10 2-asemassa oleva kloori, saatetaan reagoimaan ammoniakin kanssa.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 8-kloori-6(2-kloorifenyyli)- 1,N,N-trimetyyli-4H-imidatso£i ,5-a7tieno£3,2-£7 D ,^Zbentsodiatsepiini-3-karbok-samidin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kaavan XV mukainen yhdiste, jossa Z-rengas on kaavan b) mukainen, ja X on kloori, R^ on metyyli ja R^ on 2-asemassa oleva kloori, saatetaan reagoimaan dimetyyliamiinin kanssa.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-N,N-dimetyyli-4H-imidatso/fl ,5-sJ ,47bentsodiatsepiini-3- karboksamidin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kaavan XV mukainen yhdiste, jossa Z-rengas on kaavan a) mukainen, ja R^ on 8-asemassa oleva kloori, R^ on vety ja R^ on 2-asemassa oleva kloori, saatetaan reagoimaan dimetyyliamiinin kanssa.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 8-kloori-6- (2- fluori-fenyyli)-4H-imidatso/1,5-a//1,4/bentsosadiatsepiini-3-karboksamidin valmistamiseksi, tunnettu s iitä, että kaavan XV mukainen yhdiste, jossa Z-rengas 4 on kaavan a) mukainen, ja R on 8-asemassa oleva kloori. R^ on vety ja R^ on 2-asemassa oleva fluori, saatetaan reagoimaan ammoniakin kanssa.
, 6 3 4 Q 5 t r\ ‘♦Z. Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara imidazo£l /1,4ydiazepinföreningar med formeln \y\* QfX ,-0 där Qf är ringen eller a) b) är väte, lägre alkyl, fenyl, mono-lägre-alkylamino-lägre-alkyl, di-lägre-alkyl-amino-lägre-alkyl, pyridyl eller bensyl, betecknar väte eller lägre alkyl och R betecknar väte, lägre alkyl, fenyl, amino, mono-lägre-alkylamino, di-lägre-alkylamino, amino- C -C^-alkyl, mono-lägre-alkylamino-ί^-C^-alkyl, eller di-lägre-alkylamino-C^-C^-alkyl, eller R^ och tillsara-mans bildar en del av en pyrrolidino, R^ är väte eller halogen, X är klor, brom eller jod, och R^ är halogen eller nitro, varvid lägre-alkyl-grupperna innehaller 1-7 kolatomer, och för framställning av farmaceutiskt godtagbara syra-additions-salter av dessa föreningar, kannet ecknat därav, att en förening med formeln Vy". OCTX, rs^cj där R1, R& och betecknar detsamma som ovin, och Y är lägre alkoxi eller klor, omsättes med en aminoförening med formeln HNR^^^» väri R ^ och R betecknar detsamma som ovan, vareftei en * rhallen racemisk förening med formeln I om sa önskas upploses 1 sinä opt iskä enantiomerer, och /eller en erhallen förening med formeln I ota sa önskas omvandlas till ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt.
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI800974A FI67849C (fi) | 1975-08-07 | 1980-03-28 | Vid framstaellning av terapeutiskt anvaendbara i 3-staellning osubstituerade imidazo(1,5-a)(1,4)diazepinfoereningar samt |
FI800975A FI67850C (fi) | 1975-08-07 | 1980-03-28 | Foerfarande foer framstaellning av imidazo(1,5)(1,4)diazepin-foereningar |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US60269175A | 1975-08-07 | 1975-08-07 | |
US60269175 | 1975-08-07 | ||
US66366076A | 1976-03-04 | 1976-03-04 | |
US66366076 | 1976-03-04 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI760589A FI760589A (fi) | 1977-02-08 |
FI63405B true FI63405B (fi) | 1983-02-28 |
FI63405C FI63405C (fi) | 1983-06-10 |
Family
ID=27084218
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI760589A FI63405C (fi) | 1975-08-07 | 1976-03-08 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara imdazo(1,5-a) (1,4)diazepin-foereningar |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5219697A (fi) |
AR (2) | AR218433A1 (fi) |
BR (1) | BR7604545A (fi) |
DD (1) | DD126642A5 (fi) |
DK (1) | DK162495C (fi) |
ES (4) | ES446261A1 (fi) |
FI (1) | FI63405C (fi) |
GR (1) | GR58471B (fi) |
HK (1) | HK63481A (fi) |
HU (2) | HU189631B (fi) |
IE (1) | IE43762B1 (fi) |
IL (3) | IL49161A (fi) |
KE (1) | KE3174A (fi) |
MY (1) | MY8200215A (fi) |
NO (3) | NO148814C (fi) |
NZ (1) | NZ180218A (fi) |
PH (1) | PH16624A (fi) |
PL (2) | PL106837B1 (fi) |
PT (1) | PT64882B (fi) |
SU (2) | SU730308A3 (fi) |
YU (1) | YU42801B (fi) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4118386A (en) * | 1977-04-04 | 1978-10-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Synthesis of imidazo[1,5-a]diazepine-3-carboxylates |
JPS60178016U (ja) * | 1984-05-01 | 1985-11-26 | 住友ゴム工業株式会社 | 車止め部材 |
CA2584757C (en) * | 2004-10-20 | 2012-07-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Halogen substituted benzodiazepine derivatives |
-
1976
- 1976-03-05 NZ NZ18021876A patent/NZ180218A/xx unknown
- 1976-03-05 IL IL49161A patent/IL49161A/xx unknown
- 1976-03-06 GR GR50260A patent/GR58471B/el unknown
- 1976-03-08 FI FI760589A patent/FI63405C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-03-08 NO NO760798A patent/NO148814C/no unknown
- 1976-03-08 IE IE47076A patent/IE43762B1/en unknown
- 1976-03-09 SU SU762328361A patent/SU730308A3/ru active
- 1976-03-09 PT PT6488276A patent/PT64882B/pt unknown
- 1976-03-09 DK DK101176A patent/DK162495C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-03-09 ES ES446261A patent/ES446261A1/es not_active Expired
- 1976-05-20 DD DD19294376A patent/DD126642A5/xx unknown
- 1976-06-03 AR AR26350476A patent/AR218433A1/es active
- 1976-06-04 HU HUHO000014 patent/HU189631B/hu unknown
- 1976-06-04 HU HUHO001910 patent/HU181885B/hu unknown
- 1976-06-24 JP JP51073932A patent/JPS5219697A/ja active Granted
- 1976-07-12 BR BR7604545A patent/BR7604545A/pt unknown
- 1976-08-04 PL PL20751076A patent/PL106837B1/pl unknown
- 1976-08-04 PL PL19162076A patent/PL106252B1/pl unknown
- 1976-08-06 PH PH18771A patent/PH16624A/en unknown
-
1977
- 1977-03-17 SU SU772461008A patent/SU725563A3/ru active
- 1977-03-28 AR AR26700977A patent/AR215887A1/es active
- 1977-10-01 ES ES462846A patent/ES462846A1/es not_active Expired
- 1977-10-01 ES ES462844A patent/ES462844A1/es not_active Expired
- 1977-10-01 ES ES462843A patent/ES462843A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-01-11 IL IL56415A patent/IL56415A0/xx unknown
- 1979-01-11 IL IL56414A patent/IL56414A0/xx unknown
-
1980
- 1980-09-08 NO NO802651A patent/NO149136C/no unknown
- 1980-09-08 NO NO802652A patent/NO149137C/no unknown
-
1981
- 1981-11-24 KE KE317481A patent/KE3174A/xx unknown
- 1981-12-17 HK HK63481A patent/HK63481A/xx unknown
-
1982
- 1982-09-28 YU YU218082A patent/YU42801B/xx unknown
- 1982-12-30 MY MY8200215A patent/MY8200215A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4280957A (en) | Imidazodiazepines and processes therefor | |
US7465722B2 (en) | Biphenyl vasopressin agonists | |
CA2258885A1 (en) | Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists | |
SE449098B (sv) | Fenyl-/2-(5-hydroxi-1-imidazolyl)fenyl/-metanonderivat till anvendning som mellanprodukter for framstellning av imidazo/1,5-a//1,4/bensodiazepinderivat | |
AU679938B2 (en) | 3-oxo-pyrido(1-2-A)benzimidazole-4-carboxyl and 4-oxo-azepino(1-2-A)benzimidazole-5-carboxyl derivatives in treating central nervous system disorders | |
AU8983298A (en) | 4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino (4,5-b)-indole-1-acetamide derivatives, their preparation and their application in therapy | |
NO126325B (fi) | ||
FI58129C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara tieno(3,2-f)-s-triazolo(4,3-a)(1,4)diazepinderivat | |
US4014883A (en) | Indoloquinolines, intermediates and processes | |
US4401597A (en) | Imidazodiazepines and processes therefor | |
FI63405B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara imdazo(1,5-a)(1,4)diazepin-foereningar | |
US4307237A (en) | Imidazoles | |
EP1150983A1 (en) | Triazolo-pyridazine derivatives as ligands for gaba receptors | |
US4347364A (en) | Imidazodiazepines | |
US4377523A (en) | Imidazodiazepines and processes therefor | |
MXPA97003288A (en) | Oxazolil- and tiazolil imidazo-benzo- and tienodiazepinas and its use as a medicamen | |
US4075202A (en) | S-triazolo-1,5-benzodiazpine-4-ones | |
IL115882A (en) | 3) Aminomethylheoxazolyl and thiazolil (imidazo] A-, 5 1 [benzo and thiono] F-2,3 [] 1,4 [diazepine 6 helium preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
FI67849C (fi) | Vid framstaellning av terapeutiskt anvaendbara i 3-staellning osubstituerade imidazo(1,5-a)(1,4)diazepinfoereningar samt | |
FI66384C (fi) | Vid framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-fenyl-4h-imidazo(1,5-a)(1,4)-diazepinfoereningar saosom mellanprodukter anvaendbara 3a 4-dihydroimidazo(1,5-a)(1,4)diazepinderivat | |
US4368157A (en) | Intermediates to produce imidazodiazepines | |
US4368159A (en) | Intermediates to produce imidazodiazepines | |
US4376075A (en) | Process for producing imidazodiazepines | |
US4368158A (en) | Intermediates to produce imidazodiazepines | |
US4390471A (en) | Imidazodiazepines and processes therefor |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: F. HOFFMANN - LA ROCHE AG |