FI67850C - Foerfarande foer framstaellning av imidazo(1,5)(1,4)diazepin-foereningar - Google Patents

Description

KUULUTUSJULKAISU

6 11 UTLÄGG NIN G SSKRIFT 678 5 0 c (45) "! 1 " ' ' t : ' ' 6 1925 (51) Kv.lk.*/lnt.CI.4 C 07 D 1*87/Ob, 495/14 (21) Patenttihakemus — Patentansökning 800975 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 28.03.80 (F·) (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 08.03.76 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 28.03.80

Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. — 28.02 85

Patent- och registerstyrelsen * ' Ansökan utlagd och utl.skrlften publicerad (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begärd prioritet 07.08.75 USA(US) 602691 171) F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesel1schaft, Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Armin Walser, West Caldwell, N.J., Rodney Ian Fryer, North Caldwell, N.J., USA(US) (71+) Oy Koi ster Ab (54) Menetelmä imidatso/Ί ,5-aJD ,47diatsepi ini-yhdi steiden valmistamiseksi -Förfarande för framställning av imidazo/1,5-a//1,47diazepin-föreningar (62) Jakamalla erotettu hakemuksesta 760589 (patentti 63405) -Avdelad frän ansökan 760589 (patent 63405)

Keksinnön kohteena on menetelmä imidatsoZ.1 , 5-^//1 , 47diatse-Piini-yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava xcx

OCX

R6 jossa R1 on vety, alempi alkyyli tai fenyyli, on fenyyli, halogee-nifenyyli tai pyridyyli ja on rY^mä 2 67850 x Ys'v x v^v

R4_AA · *—K tai A

a) b) c) joissa X on vety tai kloori ja R^ on vety, halogeeni, nitro, syaani, alempi alkyyli, alempi-alkyyli-amino, alempi-alkanoyyli-amino, amino, hydroksi-alempi-alkyyli tai alempi alkanoyyli, ja näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.

Tässä käytettynä ilmaisulla "alempi alkyyli" tarkoitetaan sekä suora- että haaraketjuisia -C^-hiilivetyryhmiä, edullisesti C^-C^-hiilivetyryhmiä, kuten metyyliä, etyyliä, propyyliä, isopropyyliä ja butyyliä.

Tässä käytettynä "alempi alkanoyyli" tai "asvyli" tarkoittavat C^-C^- edullisesti -C^-alkaanihapon asyyliryhmiä, esim. asetyyliä, propionyyliä, butyryyliä tms., so. kaavan -COR2Q mukaisia ryhmiä, joissa R2Q on tai vety. Tässä käytettynä ilmaisulla "alempi alkano yyli" tarkoitetaan myös suojattua ketonia, kuten asetaalia tai ketaa-lia, jossa on 2 - 7 hiiliatomia, esim. etyleenidioksiryhmää. Ketaali-tai aldehydisuojaryhmää käytetään estämään hapetus-, pelkistys- ja kondensaatioreaktioissa aldehydin tai ketonin muuttuminen.

Ilmaisuun "halogeeni" sisältyvät kaikki neljä halogeeniä, nim. kloori, bromi, fluori ja jodi.

Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetuista yhdisteistä ovat edullisia yleisen kaavan 3 67850 v-^jr >

V

mukaiset yhdisteet, jossa kaavassa R1' on vety tai alempi alkyyli, edullisesti metyyli, ' on vety, nitro tai halogeeni, edullisimmin kloori, ja edullisemmassa tapauksessa se sijaitsee imidatsobentso-diatsepiinin kondensoituneessa benstseeniosassa 8-asemassa, ja Rg' on fenyyli, tai halogeenifenyyli, edullisesti fluori, joka sijaitsee edullisesti fenyylirenkaan 2-asemassa.

Toisen edullisen yhdisteryhmän muodostavat sellaiset kaavan i'mukaiset yhdisteet, joissa ΘΤ on kloorifenyyli- tai 8-kloori-tieno/1,2-f7-ryhmä, R^ on vety tai metyyli ja Rg on 2'-fluori- tai 2'-kloorifenyyli.

Ilmaisu "farmaseuttisesti hyväksyttävä suola" käsittää sekä epäorgaaniset että orgaaniset farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, kuten kloorivetyhapon, bromivetyhapon, typpihapon, rikkihapon, fos-forihapon, sitruunahapon, muurahaishapon, maleiinihapon, etikkahapon, meripihkahapon, viinihapon, metaanisulfonihapon, paratolueenisulfo-nihapon tms. suolat. Tällaiset suolat voidaan muodostaa helposti alalla tunnetuin menetelmin ottamalla huomioon tekniikan tason ja suolan muotoon muutettavan yhdisteen luonteen.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että de-karboksyloidaan yhdiste, jonka kaava on 4 67850

D COOH

ΎΎ

N-v „ XVIII

GTx

C=N X H

R6 jossa R^, Rg ja (^^merkitsevät samaa kuin edellä, jonka jälkeen saatu kaavan 1' mukainen raseeminen yhdiste haluttaessa jaetaan optisiksi enantiomeereikseen, ja/tai saatu kaavan 1' mukainen yhdiste haluttaessa muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditio-suolaksi.

Dekarboksylointi suoritetaan käyttäen katalysaattoria tai ilman katalysaattoria, joko liuottimessa tai ilman liuotinta. Dekarboksylointi suoritetaan sopivasti kuumentamalla esim. lämpötila-välillä noin 100 - 350°C, edullisesti noin 150 - 230°C. Tässä reaktiovaiheessa käytettäviksi sopivia liuottimia ovat hiilivedyt, kuten mineraaliöljy; klooratut hiilivedyt, eetterit, alkoholit, kuten etyleeniglykoli, dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi, heksa-metyylifosforihappotriamidi. Sopivia katalysaattoreita ovat metallit, kuten kuparijauhe, tai metallisuolat, kuten Cu+ - tai Ag+-suolat.

Seuraavassa reaktiokaaviossa on esitetty menetelmiä kaavan XVIII mukaisten lähtöaineyhdisteiden valmistamiseksi. Näissä reak- tiokaavioissa R on alempi alkyyli, ja R., R, ja R, merkitsevät I 4 o samaa kuin kaavassa I'. Alan ammattimiehelle lienee ilmeistä, että jotkut substituenteista saattavat alla olevissa reaktioissa olla alttiita muutoksille, mutta tällaiset muutosalttiit ryhmät voidaan modifioida ennen reaktion suoritusta tai sen jälkeen. Kaaviossa esitetyt reaktiot voidaan myös suorittaa käyttäen vastaavia N-oksideja, mutta kaavan VI mukaisissa yhdisteissä mahdollisesti läsnäoleva N-oksidi poistuu reaktiossa VI -^VII.

5 67850

A

NHCH3 — qtSc « (¾1 X"

H X->vc=/\ VIII

«6 K

CH, * I 3 V ssCOOR 0 Π ^OR ίί

H 11 /\ IX

R6 h

V v-COOR Re I

_ H H p ΛΛ^Νν yCOOR

R6 ^--^C=N , H X

on R6

I H T

\ pnr/NN/C0CR

V^COOR ^ H _Jjf

Hc=N^H VI As C=N , H XI

1 \h As' R R6 *

♦ \jsCOOR R1'S^Nv/C00R

ösc=A VII \l^=N/\ 1 K6 \ H Re * > R'lH y^C00R / ΘΓχ -

C=N H

V

6 67850

Vaihe II-» III

Kaavan III mukaisia yhdisteitä saadaan nitrosoimalla kaavan II mukaisia yhdisteitä. Tällainen nitrosointi voidaan suorittaa in situ muodostetulla typpihapokkeella. Käytettäviksi sopivia reagens-seja ovat (1) alkalimetallinitriilit, so. natriumnitriilit orgaanisen tai epäorgaanisen hapon, esim. jääetikan, ja vesipitoisen tai vedettömän liuottimen läsnäollessa; (2) alkyylinitriilit, so. metyy-linitriilit, inertin liuottimen, kuten alkoholin, klooratun hiilivedyn tai esim. dimetyyliformamidin läsnäollessa ja (3) nitrosyyli-kloridikaasun liuos inertissä liuottimessa happoa sitovan aineen, kuten pyridiinin läsnäollessa. Tämä nitrosointireaktio tulisi suorittaa huoneen lämpötilan alapuolella, esim. alueella -20 - +25°C olevassa lämpötilassa. Molekyylissä oleva aminoryhmä tai alkyyliamino-ryhmä voidaan suojata nitrosointireaktion ajaksi esim. asyloimalla. Tällainen suojaryhmä voidaan poistaa reaktiosarjän jossakin sopivassa myöhemmässä vaiheessa.

Vaihe VIII-» IX

Kaavan IX mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa saattamalla kaavan VIII mukaiset yhdisteet reagoimaan dimorfolinofosfiinihappo-kloridin kanssa. Kaavan VIII mukaisten yhdisteiden reaktio fosfory-lointiaineiden kanssa kaavan IX mukaisten yhdisteiden saamiseksi suoritetaan käsittelemällä kaavan VIII mukaisia yhdisteitä vahvalla emäksellä, joka pystyy ionisoimaan kaavan VIII mukaisen yhdisteen vastaavaksi anioniksi. Sopivia emäksiä ovat alkalimetallialkoksidit, kuten kalium-tert.-butoksidi tai natriummetoksidi, alkalimetallihyd-ridit, kuten natriumhydridi, ja alkyylilitiumyhdisteet, kuten n-bu-tyylilitium. Reaktiolämpötila on alueella 0 - 100°C, ja reaktio suoritetaan edullisesti aproottisessa polaarisessa inertissä liuottimessa, so. sellaisessa, joka pystyy liuottamaan kaavan VIII mukaisten yhdisteiden ambientit suolat kokonaan tai ainakin osaksi. Edullisia liuottimia ovat eetterit, esim. tetrahydrofuraani tai dioksaani, tai tertiääriset amidit, esim. dimetyyliformamidi.

On ilmeistä, että amino- tai substituoidut aminoryhmät tulisi tässä reaktiovaiheessa suojata, jolloin suojaryhmät voidaan poistaa jälkeenpäin missä tahansa sopivassa vaiheessa, esim. kaavan XII mukaisen yhdisteen muodostamisen jälkeen.

7

Vaihe III tai IX-» IV 6 785 0

Kaavan III tai kaavan IX mukaiset yhdisteet voidaan kondensoi-da kaavan

/ COOR

Θ

^COOR

mukaisen malonihappoesterin anionin kanssa, jossa R on alempi alkyyli, jolloin saadaan kaavan IV mukainen yhdiste. Anioni valmistetaan depro-tonoimalla malonihappoesteri sopivalla vahvalla emäksellä, kuten al-kalimetalli- tai maa-alkalimetallialkoksidilla, -hydridillä tai -amidilla. Kaavan III tai IX raukaisen yhdisteen reaktio malonihappoesteri-anionin kanssa suoritetaan liuottimessa, kuten hiilivedyssä, esim. bentseenissä, tolueenissa, heksaanissa, eetterissä, esim. dioksaanis-sa, tetrahydrofuraanissa, dietyylieetterissä, dimetyyliformamidissa tai dimetyylisulfoksidissa lämpötiloissa huoneen lämpötilan alapuolelta 150°C:seen, edullisesti 0 - 100°C, edullisimmin huoneen lämpötilassa .

Vaihe IV-—» V

Kaavan V mukaisia yhdisteitä valmistetaan dekarboksyloimalla kaavan IV mukaisia yhdisteitä saattamalla kaavan IV mukainen yhdiste reagoimaan alkalimetallihydroksidin, kuten NaOH:n tai KOH:n kanssa sopivassa liuottimessa, kuten alkoholeissa, eettereissä tai dimetyylisulfoksidissa. lämpötila-alueella huoneen lämpötilasta palautustis-lauslämpötilaan, edullisesti 60 - 100°C.

Vaihe V-> VI

Kaavan VI mukaisia yhdisteitä valmistetaan nitrosoimalla kaavan V mukaisia yhdisteitä reaktiossa typpihapokkeen kanssa, joka on kehitetty esim. alkalimetallinitriitistä, alkyylinitriitistä tai nit-rosyylikloridista reaktiossa orgaanisen tai epäorgaanisen hapon kanssa. Sopivia liuottimia nitrosointireaktioon ovat eetterit, alkoholit, vesi, hapot, esim. etikkahappo, dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksi-di ja klooratut hiilivedyt. Reaktio voidaan suorittaa noin huoneen lämpötilassa.

Vaihe VI-> VII

Kaavan VII mukaisia yhdisteitä valmistetaan pelkistämällä kaavan VI mukaisia yhdisteitä, esim. Raney-nikkelillä ja vedyllä tai sinkillä ja etikkahapolla. Tässä pelkistyksessä saadaan pääasiassa kaavan VII mukaisia yhdisteitä ja niiden ohella sivureaktioissa pienempiä määriä useita eri isomeerejä, so. kaavojen 8 67850

COOR H W

? /)-NHp /-C00R I 7-COOR ¥ )-COOR

yc /-< y-c

VII A VII B VII C VII D

mukaisia yhdisteitä. On huomattava, että yllä olevassa pelkistysreaktiossa mahdolliset herkästi pelkistyvät ryhmät, kuten R^, esim. 7-asemassa oleva N02 tai 7-asemassa oleva CN, saattavat reagoida. Nämä ryhmät voidaan liittää uudelleen alalla tunnetuilla menetelmillä, kuten tullaan esittämään.

Vaihe VII-» XII

Kaavan XII mukaisia yhdisteitä valmistetaan saattamalla kaavan VII mukaiset yhdisteet reagoimaan kaavan r1"c(or)3 mukaisen alkaanihappo-ortoesterin kanssa, jossa R on alempi alkyyli, ja R^" on vety alempi alkyyli, alkoksi-alempi-alkyyli tai halo-alempi-alkyyli, mahdollisesti happokatalysaattorin, esim. orgaanisen tai epäorgaanisen hapon, esim. p-tolueenihapon, fosforihapon jne. läsnäollessa, huoneen lämpötilassa tai sen yläpuolella, so, 25 - 150°C:ssa, jolloin syklosoituminen kaavan XII mukaiseksi yhdisteeksi tapahtuu välittömästi. Yhtä hyvin kuin yllä oleva ortoesteri sopivat käytettäviksi ortoamidit, esim. Ν,Ν-dimetyyliformamidin dimetyyliasetaali, N,N,N',N',N",N"-heksyylimetaanitriamiini, nitriilit, esim. asetonit-riili; esteri-imidaatit, esim. CH~-C (=NH)-OC~H.-.

ό Z D

Mainittakoon, että mahdolliset amino- tai alkyyliaminoryhmät on tämän reaktion aikana suojattava.

Vaihe VII-> XI

Kaavan XI mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa asyloimalla kaavan VII mukaisia yhdisteitä kaavan R1 COX tai (R1 CO) 20 mukaisilla yhdisteillä, joissa X on halogeeni, ja R^ on vety, alempi alkyyli, fenyyli, alkoksi-alempi-alkyyli, substituoitu fenyyli, pyridyyli tai aralkyyli.

9 67850

Sopivia liuottimia yllä olevaan vaiheeseen ovat esim. metylee-nikloridi, eetterit, klooratut hiilivedyt jne., edullisesti happoa sitovan aineen, kuten orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen, kuten trietyyliamiinin, pyridiinin tai alkalimetallikarbonaatin läsnäollessa. Reaktio voidaan suorittaa huoneen lämpötilassa, sen ala- ja yläpuolella, edullisimmin kuitenkin huoneen lämpötilassa. Kaavan XI mukaiset yhdisteet ovat luonteeltaan isomeerisia, so. ne voivat esiintyä seuraavina stereokemiallisina muotoina

NHCOR.J COOR

f V-COOR | )>-NHCOR,·" y-\ /ν~λ

XI A XI B

Vaihe XI-» XII

Kaavan XII mukaisia yhdisteitä voidaan myös valmistaa dehydra-toimalla kaavan XI mukaisia yhdisteitä tai niiden isomeerejä samanaikaisesti syklisoimalla kuumentamalla. Tämä reaktiovaihe voidaan suorittaa ilman liuotinta tai liuottimessa, esim. dimetyyliformamidissa, etyleeniglykolissa, heksametyylifosforihappotriamidissa, lämpötila-alueella 100 - 300°C, edullisesti 150 - 250°C, esim. 200°C:ssa, käyttäen katalysaattoria ja vettä sitovaa ainetta tai ilman niitä.

Vaihe IX-» X

Kaavan X mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa kondensaatioreak-tiossa kaavan IX mukaisen yhdisteen ja kaavan

COOR

® C-NHCOR ^

COOR

mukaisen asyyliaminomalonihapon anionin kesken, jossa kaavassa R on alempi alkyyli, ja R"' on vety, alempi alkyyli, fenyyli, alkoksi-alempi-alkyyli, substituoitu fenyyli, pyridyyli tai aralkyyli. Anioni syntyy deprotonoimalla asyyliaminohappoesteri sopivalla vahvalla emäksellä, kuten alkalimetalli- tai maa-alkalimetallialkoksidilla, —hyd- ridillä tai amidilla. Kaavan IX mukaisten yhdisteiden reaktio asyyli-aminomalonihappoesterin kanssa suoritetaan edullisesti liuottimessa, 67850 10 kuten hiilivedyssä, esim. bentseenissä, tolueenissa, heksaanissa, eetterissä, esim. dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa, dietyylieette-rissä, dimetyyliformamidissa, tai dimetyylisulfoksidissa, lämpötila-alueella huoneen lämpötilan alapuolelta 150°C:seen, edullisesti 0 -100°C:ssa, edullisimmin huoneen lämpötilassa.

Vaihe X—XI

Kaavan XI mukaisia yhdisteitä ja niiden isomeerejä valmistetaan dekarboksyloimalla kaavan X mukaisia yhdisteitä alkalimetalli-alkoksidilla liuottimessa, kuten eettereissä, alkoholeissa, dimetyylisulfoksidissa, dimetyyliformamidissa jne. , huoneen lämpötilassa, sen ala- tai yläpuolella, edullisesti huoneen lämpötilassa. Kaavojen X ja XI mukaisia yhdisteitä ei tarvitse eristää, vaan ne voidaan muuttaa in situ kaavan XII mukaisiksi yhdisteiksi.

Vaihe VII-^ XIII

Kaavan XIII mukaisia yhdisteitä valmistetaan saattamalla kaavan VII mukaiset yhdisteet reagoimaan kaavan R^CHO mukaisen aldehy-din kanssa, jossa R^ merkitsee samaa kuin kaavassa I, jolloin läsnäolevat amino- tai substituoidut aminoryhmät ja mieluiten myös RCO-ryhmät tulisi suojata. Suojaryhmät voidaan poistaa jälkeenpäin, esim. kaavan XII mukaisen yhdisteen muodostamisen jälkeen. Sopivia liuottimia tähän reaktiovaiheeseen ovat hiilivedyt, kuten bentseeni, alkoholit, eetterit, klooratut hiilivedyt, dimetyyliformamidi ja dimetyyli-sulfoksidi, ja reaktio suoritetaan käyttäen mukana vettä sitovaa ainetta, esim. molekyyliseuloja, huoneen lämpötilassa, sen ala- tai yläpuolella, edullisesti huoneen lämpötilasta liuottimen palautus-tislaus lämpötilaan .

Vaihe XIII —^ XII

Kaavan XIII mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa kaavan XII mukaisiksi yhdisteiksi hapettamalla in situ hapetusaineilla, kuten mangaanidioksidilla, ilmalla, hapella jne.

Kuten yllä esitettiin, kaavan XII mukainen lopputuote, jossa R^ on amino, voidaan muuttaa Sandmeyer-reaktiossa vastaavaksi yhdisteeksi, jossa R^ on nitro tai syaani, kuten tässä hakemuksessa esitetään.

Toinen menetelmä sellaisen kaavan XII mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R^ on nitro tai syaani, käsittää kaavan VII mukaisten yhdisteiden valmistamisen. Tämä voidaan valmistaa saattamalla vastaava kaavan IX mukainen yhdiste reagoimaan kaavan 11 67850

^^COOR

Θ0 --NHZ

"''^COOR' mukaisen suojatun aminomalonihappoesterin kanssa, jossa R on alempi alkyyli, ja Z on bentsyylioksikarbonyyli, muutamalla näin saatu kaavan X mukainen yhdiste, jossa R^ on bentsyylioksi, ja R^ on nitro tai syaani, vastaavaksi kaavan XI mukaiseksi yhdisteeksi yllä vaiheessa X-> XI kuvatulla tavalla, ja käsittelemällä näin saatua yh distettä bromivedyllä jääetikassa, jolloin saadaan kaavan VII mukainen yhdiste, jossa R^ on nitro tai syaani. Kaavan X ja XI mukaisia välituotteita ei tarvitse eristää. Näin saatu kaavan VII mukainen yhdiste muutetaan sitten edelleen kaavan XII mukaiseksi yhdisteeksi yllä kuvattujen reaktiovaiheiden VII-> XIII ja XIII*-> XII väli tyksellä .

Vaihe XII-» XVIII

Kaavan XVIII mukaiset yhdisteet valmistetaan hydrolysoimalla kaavan XII mukaiset yhdisteet vastaaviksi hapoiksi edullisesti alka-limetallihydroksidilla, esim. NaOH:lla tai KOH:lla. Tämä hydrolyysi suoritetaan sopivasti inertissä liuottimessa. Sopivia liuottimia ovat alkoholit, esim. metanoli ja etanoli, eetterit, esim. dioksaani, tet-rahydrofuraani ja dimetyyliformamidi yhdessä veden kanssa. Tämä reak-tiovaihe suoritetaan edullisesti lämpötiloissa huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen kiehumapisteen välillä.

On ilmeistä, että tämän reaktiovaiheen aikana läsnäoleva asyy-lioksiryhmä hydrolysoituu vastaavaksi hydroksialkyyliryhmäksi, joka voidaan jälleen muuttaa takaisin asyylioksialkyyliryhmäksi sopivassa vaiheessa myöhemmin. Myös R^-ryhmä merkitessään -COOR^g-ryhmää hydrolysoituu ja dekarboksyloituu vastaavaksi yhdisteeksi, jossa R1 on vety. Ryhmä -COOR^ voidaan jälleen liittää formyyli tai hydroksime-tyyliryhmän avulla tunnetulla tavalla. Haloalkyyliryhmä voi reagoida tässä reaktiovaiheessa, jolloin saadaan vastaava hydroksiaikyyliyh-diste, joka myös voidaan muuttaa takaisin haloalkyyliyhdisteeksi myöhemmässä vaiheessa tavallisella tavalla. Sellaiset kaavan XII mukaiset yhdisteet, joissa R^ on hydroksialkyyli, tulisi suojata tämän ha-logenointivaiheen aikana, esim. muuttamalla tetrahydropyranyylieette-rijohdannaisiksi.

12 67850

Mikäli kaavan I mukaisessa yhdisteessä on ketaaliryhmä (esim. imidatsobentsodiatsepiinissa on läsnä etyleenidioksiryhmä), se voidaan muuttaa vastaavaksi ketoniksi suorittamalla sille happohydrolyy-si lievissä olosuhteissa. Ketoni voidaan sitten muuttaa luonteeltaan raseemiseksi sekundääriseksi tai tertiääriseksi alkoholiksi. Reaktio-olosuhteet yllä olevissa kahdessa reaktiovaiheessa on esitetty US-patentissa 3 846 410.

Kaavojen 1' ja I'D mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ovat hyödyllisiä lihasrelaksantteja, rauhoittavia aineita ja kouristuksia vastustavia aineita, ja monet niistä ovet erityisen sopivia käytettäviksi suonensisäisesti ja lihakseen annettavina valmisteina, koska niiden happoadditiosuolat ovat vesiliuokoisia.

Tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä ja niiden happoadditiosuoloja voidaan käyttää farmaseuttisissa annosvalmisteis-sa, jotka sisältävät niitä noin 0,1 - noin 40 mg, edullisesti 1-40 mg, riippuen potilaan yksilöllisistä tarpeista. Uusia kaavojen I', I'A ja I'D mukaisia yhdisteitä voidaan antaa lääkkeeksi sisäisesti, esim. parenteraalisesti tai enteraalisesti, tavallisina farmaseuttisina annosmuotoina. Ne voidaan sisällyttää esim. tavallisiin nestemäisiin tai kiinteisiin väliaineisiin, joita ovat, esim. gelatiini, tärkkelys, magnesiumstearaatti, talkki, kasviöljyt tms., ja valmistaa tableteiksi, eliksiireiksi, kapseleiksi, liuoksiksi, emulsioiksi tms. farmaseuttisesti hyväksyttävän käytännön mukaisesti.

Esimerkki 1

Suspensiota, jossa oli 1,5 g 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-4H-imidatso/Ί , 5-a7/."l , 47bentsodiatsepiini-3-karboksyylihappoa 10 ml: ssa mineraaliöljyä, lämmitettiin 230°C:ssa 5 minuuttia. Reaktioseos jaettiin 1-n suolahapon ja eetterin kesken. Vesifaasi tehtiin alkaliseksi ammoniakilla ja uutettiin metyleenikloridilla. Uutteet kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin ja jäännös kromatografoitiin 60 g :11a silika-geeliä ja käyttämällä 20 % (v/v) metyleenikloridia etyyliasetaatissa sisältävää seosta. Polaarittomampi 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-6H-imidatso/1 ,5-aJjJ , 47bentsodiatsepiini kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin värittömiä kiteitä, sp. 195 - 196°C.

Polaarisempi osa kiteytettiin eetteristä, jolloin saatiin 8-kloori-6- (2-fluorifenyyli) -4H-imidatso/l ,5-aJ β , 4_/bentsodiatsepiinia, sp. 150 - 151°C.

13 67850 Lähtöaine valmistettiin seuraavalla tavalla:

Liuos, jossa oli 200 g (0,695 moolia) 7-kloori-1,3-dihydro-5-(2-fluorifenyyli)-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-onia 2 l:ssa tetrahyd-rofuraania ja 250 ml bentseeniä, kyllästettiin metyyliamiinilla jää-hauteessa jäähdyttäen. Tiputussuppilon läpi lisättiin 15 minuutin kuluessa liuos, jossa oli 190 g (1 mooli) titaanitetrakloridia 250 mlzssa bentseeniä. Lisäyksen jälkeen seosta sekoitettiin ja keitettiin palautustislaten 3 tuntia. Jäähtyneeseen reaktioliuokseen lisättiin hitaasti vettä (600 ml). Epäorgaaninen aine erotettiin suodattamalla ja pestiin hyvin tetrahydrofuraanilla. Vesikerros erotettiin ja orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Kiteisenä jäännöksenä saatu 7-kloori-5-(2-fluorifenyyli)-2-metyyliamino-3H-bentsodiatsepiini koottiin talteen, sp. 204 - 206°C. Analyyttinen näyte kiteytettiin uudelleen metyleenikloridi-etanoli-seoksesta, sp. 204 - 206°C.

A) 8,63 g (0,125 moolia) natriumnitriittiä lisättiin kolmena eränä 15 minuutin aikana liuokseen, jossa oli 30,15 g (0,1 moolia) 7-kloori-5-(2-fluorifenyyli)-2-metyyliamino-3H-1,4-bentsodiatsepiinia 150 mlrssa jääetikkahappoa. Kun reaktioseosta oli sekoitettu tunnin ajan huoneen lämpötilassa, se laimennettiin vedellä ja uutettiin me-tyleenikloridilla. Uutteet pestiin kyllästetyllä natriumvetykarbonaat-tiliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, lopuksi atseotrooppisesti tolueenin kanssa, jolloin saatiin 29 g raakaa 7-kloori-5-(2-fluorifenyyli)-2-(N-nitrosometyyliamino)-3H-1,4-bentsodiatsepiinia keltaisena öljynä.

B) Natriumnitriittiä (27,6 g, 0,4 moolia) lisättiin annoksittain 30 minuutin kuluessa liuokseen, jossa oli 90,45 g (0,3 moolia) 7-kloori-5-(2-fluorifenyyli)-2-metyyliamino-3H-1,4-bentsodiatsepiinia 400 mlrssa jääetikkahappoa. Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan, se laimennettiin litralla vettä ja uutettiin metyleenikloridilla. Uutteet pestiin kahdesti vedellä ja sitten 10-% natriumkarbonaatin vesiliuoksella. Liuos kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin raakaa 7-kloori-5-(2-fluorifenyyli) -2-(N-nitrosometyyliamino)-3H-1,4-dentsodiatsepiinia keltaisena öljynä.

Tämä aine liuotettiin 300 ml:aan dimetyyliformamidia ja lisättiin seokseen, jossa oli 150 ml dimetyylimaloaattia, 40,4 g kalium-tert.-butoksidia ja 500 ml dimetyyliformamidia, jota oli sekoitettu 14 67850 huoneen lämpötilassa 10 minuuttia. Reaktioseosta sekoitettiin yön ajan typen suojaamana huoneen lämpötilassa, tehtiin happameksi lisäämällä 50 ml jääetikkahappoa, laimennettiin vedellä ja natriumkarbonaatin vesiliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Kiteyttämällä jäännös etanolista saatiin 7-kloori-1 ,3-dihydro-2- (dimetoksimalonyylideeni) -5- (2-fluorifenyyli) -2H-1 ,4-bentso-diatsepiinia värittöminä kiteinä, sp. 170 - 172°C. Analyysiä varten tuote kiteytettiin uudelleen metyleenikloridi/etanoli-seoksesta; sulamispiste ei muuttunut.

Seosta, jossa oli 20 g (0,05 moolia) 7-kloori-1 ,3-dihydro-2-(dimetoksimalonyylideeni)-5-(2-fluorifenyyli)-2H-1,4-bentsodiatsepii-nia, 400 ml metanolia ja 3,3 g (0,059 moolia) kaliumhydroksidia lämmitettiin keittäen palautustislaten typen suojaamana 5 tuntia. Kun osa liuottimesta oli haihdutettu pois, jäännös laimennettiin asteittain vedellä ja saostuneet kiteet koottiin yhteen, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin jäljelle jäi 7-kloori-1,3-dihydro-5-(2-fluorifenyyli) -2-(dimetoksikarbonyylimetyleeni)-2H-1,4-bentsodiatsepiinia, sp. 158 - 160°C.

Analyysiä varten suoritettiin uusintakiteytys metyleenikloridi/ heksaaniseoksesta, sp. 161 - 162°C.

Natriumnitriittiä (8,8 g, 0,125 moolia) lisättiin liuokseen, jossa oli 28 g (0,08 moolia) 7-kloori-1,3-dihydro-5-(2-fluorifenyyli)-2-(metoksikarbonyylimetyleeni)-2H-1,4-bentsodiatsepiinia 250 ml:ssa jääetikkahappoa. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 10 minuuttia ja sitten laimennettiin 250 ml :11a vettä. Kiteinen tuote suodatettiin, pestiin vedellä, metanolilla ja eetterillä ja kuivattiin, jolloin jäljelle jäi 7-kloori-5~(2-fluorifenyyli)-alfa-hydroksi-imino-3H-1,4-bentsodiatsepiini-2-etikkahappo-metyyliesteriä keltaisina kiteinä, sp. 238 - 241° (haj.).

7-kloor.i-5- (2-fluorifenyyli) -alfa-hydroksi-imino-3H-1 ,4-bentso-diatsepiini-2-etikkahappo-metyyliesteriä (11,25 g, 0,03 moolia) liuotettiin lämmittäen seokseen, jossa oli 750 ml tetrahydrofuraania ja 500 ml metanolia. Lisättiin Raney-nikkeliä (20 g) ja seosta hydrat-tiin ilmakehän paineessa 4 tuntia. Katalysaattori poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin, lopuksi atseotrooppises-ti tolueenin kanssa. Jäännös liuotettiin 100 ml:aan metanolia. Kun liuokseen oli lisätty 10 ml trietyyliortoformiaattia ja 5 ml suolahapon etanoliliuosta (5 %), seosta kuumennettiin palautustislaten 10 15 67850 minuuttia. Sen jälkeen haihdutettiin kuiviin, ja jäännös jaettiin metyleenikloridin ja kyllästetyn natriumvetykarbonaatti-vesiliuoksen kesken. Metyleenikloridikerros erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, ja jäännös kiteytettiin eetteristä, jolloin saatiin metyyli-8-kloori-6- (2-f luorifenyyli) -4H-imidatso/l , 5-a~Jβ , 47bentso-diatsepiini-3-karboksylaattia, joka kiteytettiin uudelleen metyleeni-kloridi/eetteri/heksaani-seoksesta, sp. 179 - 181 C.

Seosta, jossa oli 1,48 g (0,004 moolia) metyyli-8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-4H-imidatso^1, 5-a7β ,47bentsodiatsepiini-3-karboksy-laattia, 0,5 g (0,009 moolia) kaliumhydroksidia, 50 ml metanolia ja 2 ml vettä kuumennettiin palautustislaten 3 tuntia typen suojaamana. Osa metanolista haihdutettiin pois, ja jäännös tehtiin happameksi jääetikkahapolla ja laimennettiin vedellä liuoksen ollessa vielä kuuma. Jäähdytettiin jää/vesi-seoksessa, kiteet koottiin talteen ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-4H-imidatso/l , 5-a7/j , 4_7bentsodiatsepiini-3-karboksyylihappoa , sp. 245 -247°C (haj.).

Esimerkki 2

Liuosta, jossa oli 0,5 g (0,00129 moolia) etyyli-8-syano-6-(2-fluorifenyyli) -1 -metyyli-4H-imidatso/l ,5-a7/_1 ,47bentsodiatsepiini- 3-karboksylaattia 100 ml:ssa etanolia ja 10 ml vettä, käsiteltiin 0,14 g :11a (0,0026 moolia) kaliumhydroksidia. Kun reaktioseosta oli kuumennettu palautustislaten 30 minuuttia, se haihdutettiin kuiviin ja siihen lisättiin 10 ml vettä. Tämä seos tehtiin happameksi etikka-hapolla, suodatettiin ja uutettiin 20 ml:lla dikloorimetaania, joka erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Suodoksesta saatiin noin 0,2 g hydrolysoitua tuotetta, ja sama määrä saatiin uutoksesta. Tämä aine lisättiin 3 ml:aan kuivaa heksametyylifosforihappoamidia, ja seosta pidettiin 30 minuuttia 200 - 205°C:ssa argonin suojaamana. Seos jäähdytettiin ja lisättiin 50 ml jäävettä ja 1 ml ammoniumhyd-roksidia. Liuos suodatettiin ja suodokset uutettiin 25 ml :11a dikloorimetaania ja haihdutettiin kuiviin. Lisättiin vettä ja liuos suodatettiin ja yhdistetyt sakat liuotettiin dikloorimetaaniin ja eluoi-tiin 2:11a levyllä, joilla oli paksu kerros silikageeliä, käyttämällä etyyliasetaatti-liuosta, jossa oli 15 % metanolia. Tuotetta sisältävä silikageeli raaputettiin pois (R^ 4 - 5), sekoitettiin metanolin kanssa ja suodatettiin. Tämä kiteytettiin seoksesta, jossa oli iso 16 67850 propanolia ja eetteriä, jolloin saatiin 8-syaani-6-(2-fluorifenyyli)-1 -metyyli-4H-imidatso/.1 , 5-a7/i , 4.7bentsodiatsepiinia lähes valkeina prismoina, sp. 198 - 203°C.

Lähtöaine valmistettiin seuraavalla tavalla:

Liuosta, jossa oli 10 g (0,0358 moolia) 7-syaani-2,3-dihydro-5-(2-fluorifenyyli)-1H-1,4-bentsodiatsepin-2-onia 150 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania argonin suojaamana, käsiteltiin 2,4 g:lla (0,0537 moolia) 54-% natriumhydridiä ja reaktioseosta kuumennettiin pa- lautustislaten tunnin ajan. Seos jäähdytettiin 0°C:seen ja siihen lisättiin 13,7 g (0,537 moolia) fosforidimorfolidiinikloridia. 18 tunnin kuluttua reaktioseos suodatettiin, konsentroitiin pienempään tilavuuteen ja siihen lisättiin eetteriä. Sakka suodatettiin erilleen ja kiteytettiin uudelleen dikloorimetaanin ja eetterin seoksesta, jolloin saatiin 7-syaani-5-(2-fluorifenyyli)-2-bis-(morfolino)fosfinyylioksi-3H-1 ,4-bentsod.iatsepiinia valkeina sauvoina, sp. 194 - 197°C.

100 ml:aan kuivaa N,N-dimetyyliformamidia lisättiin typen suojaamana 1,6 g (0,036 moolia) 54-% natriumhydridiä, ja sekoittaen lisättiin 8,3 g (0,038 moolia) asetamidodietyylimalonaattia. 30 minuutin kuluttua lisättiin 10 g(0,02 moolia) 7-syaani-5-(2-fluorifenyyli)-2-bis-(morfolino)fosfinyylioksi-3H-1,4-bentsodiatsepiinia ja 64 tunnin kuluttua reaktioseos kaadettiin jääveteen, jossa oli 4 ml etikkahap-poa. Tämä seos suodatettiin ja kiinteä aine liuotettiin 100 ml:ssa dikloorimetaania, pestiin 50 ml:11a vettä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja konsentroitiin pienempään tilavuuteen. Tämä liuos kromatografoitiin Florisil-pylväässä ja eluoitiin 2 litralla dikloorimetaania, joka heitettiin pois. Sen jälkeen eluoitiin 1 litralla dikloorimetaanin ja eetterin seosta (10/1) ja sitten 2 litralla eetteriä. Eetterifraktio kiteytettiin uudelleen kahdesti dikloorimetaanin ja eetterin seoksesta, jolloin saatiin (asetyyliamino)-/7-syano-5-(2-fluorifenyyli)-3H-1,4-bentsodiatsepin-2-yyli7malonihappo-dietyylieste-riä valkeina prismoina, sp. 138 - 140°C.

Pylväs eluoitiin 1,5 litralla etyyliasetaatin ja metanolin seosta (10/1). Eluaatti konsentroitiin ja jäännös kiteytettiin etteristä. Kiteyttämällä uudelleen dikloorimetaanin ja eetterin seoksesta saatiin etyyli-8-syaani -6- ( 2-f luorifenyyli) -1 -metyyli -4H-.imidat so/1 , 5-a7/l , 4j-bentsodiatsepiini-3-karboksylaattia lähes valkeina prismoina, sp.

272 - 274°C.

67850

Esimerkki 3

N

8-kloori-6-(2 — fluorifenyyli)-1-fenyyli-4H-imidatso^1,5-a/ £1,4^bentsodiatsepiini

Suspensiota, jossa oli 1,5 g (3,48 mmoolia) 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-1-fenyyli-4H-imidatso^1,5-a) , 4)bentsodiatsepiini- 3-karboksyylihappoa 20 mlrssa mineraaliöljyä, sekoitettiin voimakkaasti 190°C:ssa 1/2 tuntia. Tummaa suspensiota sekoitettiin sitten heksaanin kanssa ja uutettiin kahdesti 1-n suolahapolla. Hapan vesikerros pestiin sitten kerran heksaanilla ja neutraloitiin 5-%: natriumkarbonaatin vesiliuoksella. Saostunut tuote koot tiin ja kuivattiin ilmassa; konsentroimalla suodos saatiin lisää tuotetta lähes valkeana kiinteänä aineena. Analyyttinen näyte saatiin kromatografoimalla kolonnissa silikageelillä ja eluoimalla etyyliasetaatilla, sp. 241 - 243°C.

Lähtöaine valmistettiin seuraavalla tavalla:

Liuosta, jossa oli 3,75 g (0,01 moolia) 7-kloori-5-(2-fluori-fenyyli)-alfa-hydroksi-imino-3H-1,4-bentsodiatsepiini-2-etikkahappo-metyyliesteriä 300 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 200 ml:ssa metanolia, hydrattiin ilmakehän paineessa 1 1/2 tuntia Raney-nikkelin (1 teelusikallinen) läsnäollessa. Katalysaattori erotettiin suodattamalla Celite'n läpi ja suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, lopuksi at-seotrooppisesti tolueenin kanssa. Jäännös liuotettiin 20 ml:aan pyri-diiniä ja liuosta käsiteltiin 4 ml:11a bentsoyylikloridia. 15 minuutin seisotuksen jälkeen huoneen lämpötilassa reaktioseos jaettiin metylee-nikloridiin ja 1-n natriumhydroksidi-liuokseen liukeneviin osiin. Orgaaninen kerros kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, lopuksi atseo-trooppisesti tolueenin kanssa. Kiteyttämällä jäännös eetteristä saatiin 2-/T(bentsoyyliamino) -metoksikarbonyylimetyleeni7-7-kloori-5- (2-fluorifenyyli)-1,3-dihydro-2H-1,4-bentsodiatsepiinia, sp. 210 - 213°C. Analyyttinen näyte kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/heksaaniseok-sesta, sp. 217 - 219°C, pehmeten 150 - 160°C:ssa.

Liuosta, jossa oli 1,15 g (2,5 mmoolia) 2-/T(bentsoyyliamino)-metoksikarbonyylimetyleeni/-7-kloori-5-(2-fluorifenyyli)-1,3-dihydro-2H-1,4-bentsodiatsepiinia 10 ml:ssa heksametyyli-fosforihappotriami-dia, kuumennettiin palautustislaten 10 minuuttia. Tumma seos jaettiin veteen ja eetteri/metyleenikloridi-seokseen liukeneviin osiin. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin metyleenikloridiin ja suodatettiin aktivoidun alu-miniumoksidin läpi käyttämällä etyyliasetaattia. Suodos haihdutettiin 18 67850 kuiviin ja kromatografoitiin 20 g:11a silikageeliä käyttämällä 10 %:a (v/v) etyyliasetaattia metyleenikloridissa sisältävää seosta. Kiteyttämällä yhdistetyt puhtaat fraktiot eetteri/heksaaniseoksesta saatiin metyyli-8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-1-fenyyli-4H-imidatso-/J , 5-§7/ΐ/47bentsodiatsepiini-3-karboksylaattia, sp. 208 - 209°C.

Liuokseen, jossa oli 2,66 g (5,77 mmoolia) metyyli-8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-1-fenyyli-4H-imidatso^T,5-a7/1,4/bentsodiatsepiini- 3-karboksylaattia 50 ml:ssa kiehuvaa metanolia, lisättiin liuos, jossa oli 755 mg (11,5 mmoolia) kaliumhydroksidia 10 ml:ssa vettä, ja saatua seosta lämmitettiin 2,5 tuntia. Liuotin poistettiin vakuumis-sa, jäännös liuotettiin 50 ml:aan kuumaa etikkahappoa ja liuos kaadettiin sitten 100 ml:aan kylmää vettä. Tuote koottiin, pestiin vedellä ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-1 -fenyyli-4H-imidatso/_1,5-a7/T, 4ybentsodiatsepiini-3-karboksyylihap-poa lähes valkeana kiinteänä aineena. Analyyttinen näyte kiteytettiin uudelleen bentseenistä, sp. 267 - 269°C.

Esimerkki 4

Liuosta, jossa oli 1,3 g 8-bromi- 1-metyyli-6-(2-pyridyyli)-4H-imidatso/l,5-a7/1,47bentsodiatsepiini-3-karboksyylihappoa 20 ml:ssa etyleeniglykolia, kuumennettiin palautustislaten tunnin ajan. Reak-tioseos jaettiin veteen ja metyleenikloridi/tolueeni-seokseen liuke-viin osiin. Orgaaninen faasi pestiin kyllästetyllä natriumvetykarbo-naattiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Kiteyttämällä jäännös eetteri/2-propanoli-seoksesta saatiin 8-broml-1-metyyli-6-(2-pyridyyli)-4H-imidatso/T,5-a7/1,47bentsodiatsepiinia ruskeina kiteinä. Analyyttinen näyte kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/-heksaani-seoksesta, sp. 189 - 190°C.

Lähtöaine valmistettiin seuraavalla tavalla: 54-% natriumhydridin mineraaliöljydispersiota (11 g, 0,25 moolia) lisättiin annoksittain sekoitettuun liuokseen, jossa oli 63,2 (0,2 moolia) 7-bromi-1,3-dihydro-5-(2-pyridyyli)-2H-1,4-bentso-diatsepin-2-onia 1 litrassa tetrahydrofuraania argonin suojaamana.

Kun liuosta oli kuumennettu palautustislaten vesihauteella tunnin ajan, se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja siihen lisättiin annoksittain 76,2 g (0,3 moolia) dimorfolinofosfiinihappokloridia. Sekoittamista huoneen lämpötilassa jatkettiin 5 tuntia. Tumma seos suodatettiin Celite'n läpi. Konsentroimalla suodos vakuumissa ja kiehut- 19 67850 taraalla tummaa jäännöstä eetterissä, saatiin ruskeina kiteinä 7-bromi-2-£b.is (morfolino) fosfinyylioksi7“5- (2-pyridyyli) -3H-1,4-bentsodiat-sepiinia. Näyte kiteytettiin uudelleen liuottamalla 2 ml:aan metyleeni-kloridia, suodattamalla, laimentamalla 10 ml:11a etyyliasetaattia ja jäähdyttämällä jäähauteessa, jolloin saatiin vaaleanruskeita levysiä, sp. 180 - 182°C (haj.).

Dimetyyliasetamidomalonaattia (43 g, 0,2 moolia) lisättiin suspensioon, jossa oli 10 g (0,2 moolia) natriumhydridin 50-% mine- raaliöljydispersiota 500 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia. Tätä seosta sekoitettiin argonin suojaamana tunnin ajan huoneen lämpötilassa, ja 20 minuuttia vesihauteessa lämmittäen. Reaktioseokseen, joka oli jäähdytetty jälleen huoneen lämpötilaan, lisättiin sitten 7-bromi-2-^bis-(morfolino) jfosfinyylioksi7~5-(2-pyridyyli)-3H-1, 4-bentsodiatse-piinia (53,4 g, 0,1 moolia). Kun seosta oli sekoitettu tunnin ajan huoneen lämpötilassa, sitä lämmitettiin jälleen 2 tuntia vesihauteella. Jäähdytetty liuos jaettiin veteen ja metyleenikloridi/eetteri-seokseen liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin lisäämällä ymppäyskiteitä etyyliasetaatti/eetteri-seoksesta, jolloin saatiin etyyli-8-bromi-1-metyyli-6-(2-pyridyyli)-4H-imidatsoZi /5-§7/ΐ,47-bentsodiatsepiini-3-karboksylaattia lähes valkeina kiteinä, sp. 240 -243°C. Ymppäyskiteitä saatiin puhdistamalla kromatografoimalla 30-kertaisella määrällä silikageeliä ja käyttämällä seosta, jossa oli 5 % (v/v) metanolia etyyliasetaatissa. Analyyttinen näyte kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, sp. 243 - 244°C.

Seosta, jossa oli 2,15 g (5 mmoolia) etyyli-8-bromi-1-metyyli- 6-(2-pyridyyli)-4H-imidatso^1 ,5-%]ES ,47bentsodiatsepiini-3-karboksy-laattia, 50 ml metanolia, 0^84 g (15 mmoolia) kaliumhydroksidia ja 2,5 ml vettä, kuumennettiin palautustislaten 5 tuntia. Pääosa metano-lista haihdutettiin ja jäännös jaettiin veteen ja eetteriin liukeneviin osiin. Vesifaasi tehtiin happameksi etikkahapolla ja uutettiin metyleenikloridilla. Uutteet kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Kiteytettäessä jäännös metyleenikloridi/etyyliasetaatti-seoksesta saatiin 8-bromi-1-metyyli-6-(2-pyridyyli)-4H-imidatso/l ,5-a7/l,47-bentsodiatse-piini-3-karboksyylihappoa värittöminä kiteinä, jotka kiteytettiin uudelleen metanolista analyysia varten; sp. 245 - 250°C (haj.) edeltäneen sintrautumisen jälkeen.

67850 20

Esimerkki 5

Seosta, jossa oli 1,5 g (6-2-kloorifenyyli)-1-metyyli-8-nitro-4H-imidatso^1,5-§7ZJ/ 47bentsodiatsepiini-3-karboksyylihappoa ja 10 ml etyleeniglykolia, kuumennettiin palautustislaten tunnin ajan. Sen jälkeen reaktioseos jaettiin metyleenikloridi/tolueeni-seokseen ja kyllästettyyn natriumvetykarbonaatin vesiliuokseen liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin 10 ml:aan 2-propanolia ja lisättiin 0,6 g maleiinihappoa. Suola kiteytyi lisättäessä lämpimään liuokseen eetteriä. Suola koottiin, pestiin 2-propanolilla ja eetterillä, jolloin saatiin 6- f2-kloorifenvvli) -1 -metyyli-8-nitro-4H-imidatsoZ.1,5-a7β , 4/-bentsodiatsepiini-maleaattia ruskeina kiteinä, jotka kiteytettiin uudelleen analyysiä varten 2-propanolista, sp. 150 - 152°C. Tästä suolasta vapautettu vapaa emäs kiteytettiin etyyliasetaatti/heksaaniseok-sesta, sp. 170 - 173°C.

Lähtöaine valmistettiin seuraavalla tavalla:

Dietyyliasetamidomalonaattia (43 g, 0,2 moolia) lisättiin suspensioon, jossa oli 10 g (0,2 moolia) natriumhydridiä (50-% neraaliöljyssä) 500 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia. Seosta lämmitettiin 50°C:ssa 30 minuuttia argonin suojaamana. Kun tähän oli lisätty 53 g (0,1 moolia) 5-(2-kloorifenyyli)-2-/bis(morfolino)fosfi-nyylioksi7"-7--nitro-3H-1 ,4-bentsodiatsepiinia , reaktioseosta lämmitettiin vesihauteella tunnin ajan. Jäähtynyt ruskea seos jaettiin veteen ja metyleenikloridi/eetteri-seokseen liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kromatografoitiin 1 kg:11a silikageeliä ja käyttämällä etyyliasetaattia. Puhtaat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin. Kiteyttämällä jäännös metyleenikloridi/eetteri-seoksesta saatiin etyy-li-6- (2-kloorifenyyli) -1-metyyli-8-nitro-4H-imidatsoZ?f ,5-a7/1,47“ bentsodiatsepiini-3-karboksylaattia vaaleankeltaisina kiteinä, sp.

233 - 234°C. Analyyttinen näyte kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, sp. 234 - 235°C.

Seosta, jossa oli 4,25 g (0,01 moolia) etyyli-6-(2-kloorifenyyli) -1 -metyyli-8-nitro-4H-imidatso/1 ,5-a//_1 ,47bentsodiatsepiini-3-karboksylaattia, 100 ml metanolia, 1,12 g (0,02 moolia) kaliumhydrok-sidia ja 4 ml vettä, kuumennettiin palautustislaten typen suojaamana 3 tuntia. Pääosa metanolista haihdutettiin pois ja jäännös jaettiin 21 67850 veteen ja eetteriin liukeneviin osiin. Vesifaasi pestiin eetterillä, tehtiin happameksi etikkahapolla ja uutettiin metyleenikloridillä. Uutteet kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Kiteyttämällä jäännös metyleenikloridi/etyyliasetaatti-seoksesta saatiin 6-(2-kloorifenyy-li)-metyyli-8-nitro-4H-imidatso^1,5-a7/1,4/bentsodiatsepiini-3-karbok-syylihappoa, sp. 272 - 274°C. Analyyttinen näyte kiteytettiin uudelleen metanoli/etyyliasetaatti-seoksesta, sp. 274 - 276°C (haj.).

Esimerkki 6

Suspensiota, jossa oli 1,2 g 1-metyyli-8-nitro-6-fenyyli-4H-imidatso/,1 /5-a7/1 ,47bentsodiatsepiini-3-karboksyylihappoa 15 mlrssa heksametyylifosforihappotriamidia, kuumennettiin palautustislaten 3 minuuttia. Jäähtynyt liuos jaettiin metyleenikloridi/eetteri-seokseen ja natriumvetykarbonaatin vesiliuokseen liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi pestiin vetykarbonaatti-liuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kromatografoitiin 30 g:11a silikageeliä ja käyttämällä etanolin (3 % v/v) metyleenikloridiseosta. Kiteyttämällä puhtaat fraktiot eetteri/metyleenikloridi/etyyliasetaatti-seoksesta saatiin 1-metyyli-8-nitro-6-fenyyli-4H-imidatsoZl ,5-a7/J,47berttsodi-atsepiinia, jonka sp. oli 168 - 170°C. Se muutettiin maleaatti-suolak-si, joka kiteytettynä etyyliasetaatista sisälsi 0,5 moolia liuotinta, sp. 125 - 128°C (haj.).

Lähtöaine valmistettiin seuraavalla tavalla: 6 g (0,125 moolia) natriumhydridi-dispersiota (50 % mineraali-öljyssä) lisättiin liuokseen, jossa oli 28,1 g (0,1 moolia) 1,3-di-hydro-7-nitro-5-fenyyli-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-onia 300 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Kun seosta oli sekoitettu tunnin ajan huoneen lämpötilassa, lisättiin 30,2 g (0,12 moolia) dimorfolinofosfiinihap-pokloridia ja sekoittamista jatkettiin 4 tuntia. Tuote kiteytettiin lisäämällä vettä ja eetteriä. Sakka koottiin ja liuotettiin metylee-nikloridiin. Liuos kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin raakaa 7-nitro-2-/bis-(morfolino) fosf inyylioksi_7-5-fenyyli-3H-1 , 4-bentsodiatsepiinia , sp. 208 - 209°C. Tästä aineesta lisättiin osa seokseen, jossa oli 8,6 g (0,04 moolia) dietyyliasetamidomalonaattia, 2 g (0,04 moolia) nat-riumhydridi-suspensiota (50 % mineraaliöljyssä) ja 75 ml dimetyyli-formamidia, jota oli lämmitetty 40°C:ssa 30 minuuttia. Lisäyksen jälkeen reaktioseosta lämmitettiin 30 minuuttia vesihauteella ja jaet- 67850 tiin sitten veteen ja eetteriin liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin ja haidutettiin kuiviin. Jäännös kroma-tografoitiin 250 g:lla silikageeliä ja käyttämällä etyyliasetaattia. Yhdistetyt puhtaat fraktiot haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin metyleenikloridi/eetteriseoksesta, jolloin saatiin etyyli-1-metyyli-8-nitro-6-fenyy li-4H-imidatso/_1 ,5-ajβ , 4/bentsodiatsepiini- 3-karboksylaattia lähes valkeina kiteinä, joiden sp. oli 240 -241°C. Analyyttinen näyte kiteytettiin· uudelleen etyyliasetaatista.

Seosta, jossa oli 1,95 g (5 mmoolia) etyyli-1-metyyli-8-nitro-6-fenyyli-4H-imidatso/_1,5-a7β , £7bentsodiatsepiini-3-karboksylaattia, 50 ml metanolia, 0,56 g (0,01 moolia) kaliumhydroksidia ja 2 ml vettä, kuumennettiin palautustislaten typen suojaamana 3 tuntia. Kun osa liuottimesta oli poistettu, jäännös tehtiin happameksi 2 ml:11a jää-etikkahappoa ja jaettiin metyleenikloridiin, jossa oli 10 % (v/v) etanolia, ja veteen liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Kiteyttämällä jäännös etyyliasetaatti/metanoli-seoksesta saatiin 1 -metyyli-8-nitro-6-fenyyli-4H-imidatso/:r,5-a7^T ,47“ bentsodiatsepiini-3-karboksyylihappoa oijenvärisinä kiteinä, jotka kiteytettiin analyysiä varten uudelleen samoista liuottimista, sp. 240 -243°C (haj.).

Esimerkki 7 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-1-metyyli-4H-imidatso/T, 5-a7β,47“ bentsodiatsepiini ja 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-1-metyyli-6H-imid-atsoZ.1,5-a/β, 4/bentsodiatsepiini

Liuosta, jossa oli 185 mg 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-1-metyy-li-4H-imidatso/.1 »5-a7£l ,47bentsodiatsepiini-3-karboksyylihappoa 5 mlissa etyleeniglykolia, kuumennettiin palautustislaten tunnin ajan typpikehässä. Jäähdytetty reaktioseos jaettiin eetteri/tolueenin ja kyllästetyn natriumbikarbonaattiliuoksen kesken. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin 7 g:11a silikageeliä käyttäen 3 % (v/v) etanolia sisältävää metyleeni-kloridia, jolloin saatiin sekä vähemmän polaarista 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli) -1-metyyli-6H-imidatso/_1,5-t7ZT,l7bentsodiatsepiinia, sp.

177 - 179°C, että 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-1-metyyli-4H-imidatso-β ,5-a7/.1,£7bentsodiatsepiinia, sp. 151 - 153°C.

23 67850 Lähtöaine valmistettiin seuraavalla tavalla: 7-kloori-5-(2—fluorifenyyli)-alfa-hydroksi-imino-3H-1,4-bentso-diatsepiini-2-etikkahappo-metyyliesteriä (11,25 g, 0,03 moolia) hyd-rattiin ilmakehän paineessa Raney-nikkeliä käyttäen seoksessa, jossa oli 750 ml tetrahydrofuraania ja 500 ml metanolia. Nikkeli suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin 100 ml:aan metanolia ja liuokseen lisättiin 11 ml trietyyliortoasetaattia ja 5 ml suolahapon etanoliliuosta (5 %). Seosta kuumennettiin palau-tustislaten 10 minuuttia, se haihdutettiin kuiviin ja jäännös jaettiin metyleenikloridiin ja natriumvetykarbonaatin vesiliuokseen liukeneviin osiin. Metyleenikloridiliuos kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin ja jäännös kromatogr-afoitiin 300 g:lla silikageeliä käyttämällä eluointiin metyleenikloridi/etyyliasetaattiseosta 1:3 (v/v). Puhtaat fraktiot yhdistettiin, haihdutettiin kuiviin ja kiteytettiin eetteristä, jolloin saatiin metyyli-8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-1-metyy-li-4H-imidatso/1,5-a7/J,47bentsodiatsepiini-3-karboksylaattia, sp.

162 - 164°C. Analyysinäyte kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/ heksaani-seoksesta.

Seosta, jossa oli 7,7 g (0,02 moolia) metyyli-8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-1-metyyli-4H-imidatso/J,5-§7/Ί ,47bentsodiatsepiini-3-karboksylaattia, 2,24 g (0,04 moolia) kaliumhydroksidia, 200 ml metanolia ja 6 ml vettä, kuumennettiin palautustislaten 3 1/2 tuntia. Liuotin haihdutettiin osittain pois, ja jäännös tehtiin happameksi jääetikalla ja laimennettiin kuumana vedellä. Jäähdytettiin jää/vesi-seoksella ja saostuneet kiteet koottiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 8-kloori-6- (2-f luorifenyyli) -1 -metyyli-4H-imidatsoZl ,5-a7/J ,4/-bentsodiatsepiini-3-karboksyylihappoa. Analyysiä varten osa kiteytettiin uudelleen metyleenikloridi/metanoli/etyyliasetaatti-seoksesta, sp. 271 - 274°C (haj.).

Analogisella tavalla kuin esimerkeissä 1-7 valmistettiin 1-metyyli-6-fenyyli-4H-imidatso^1,5-a7/J,47bentsodiatsepiini, sp. 180 - 182°Ci 8-etyyli-6-(2-fluorifenyyli)-1-metyyli-4H-imidatso/1,5-a7/1,47“ bentsodiatsepiini, sp. 152 - 154°C; 8-amino-6-(2-f luorifenyyli)-1 -metyyli-4H-imidatso7! ,5-aJf\ ,4J-bentsodiatsepiini-isopropanolaatti, sp. 135 - 145°C; 8-asetyyli-1 -metyyli-6-f enyy li-4H-imidatso/.1 , 5-a Jβ, 47bentsodi-atsepiini-dipikraatti, sp. 225 - 230°C; 67850 24 ras. 8-(1-hydroksietyyli)-1-metyyli-6-fenyyli-4H-imidatso-/ΐ ,5-a7/l,47bentsodiatsepiini-dipikraatti, sp. 223 - 225°C; 8-asetamido-6- (2 — f luorifenyyli) -1 -metyyli-4H-imidatso/.1 ,5-§7-Ζί,47bentsodiatsepiini, sp. 326 - 331°C (hajosi); 6-(2-fluorifenyyli)-1-metyyli-8-metyyliamino-4H-imidatso-ΖΪ , 5-a7/l1 , 47bentsodiatsepiini, sp. 255 - 259°C; 8-kloori-1-metyyli-6-fenyyli-4H-imidatsoZT/5-a/tieno/3,2-tJ-/J,47diatsepiini, sp. 168 - 170°C; ja 1-metyyli-6-fenyyli-4H-iraidatso/T, 5-§7tieno£2,3-f7 Ζΐ,47diatse-piini, sp. 223 - 225°C.

Claims (5)

1. 25 67850
2. 1. Menetelmä imidatso/ϊ ,,4_7diatsepiini-yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava R„ TT vy GfX C=N S H R6 jossa on vety, alempi alkyyli tai fenyyli, Rg on fenyyli, halo-geenifenyyli tai pyridyyli ja ^ZjJ^ on ryhmä ••<X. 'e* - a) b) c) joissa X on vety tai kloori ja R4 on vety, halogeeni, nitro, syaani, alempi alkyyli, alempi-alkyyli-amino, alempi-alkanoyyli-amino, amino, hydroksi-alempi-alkyyli tai alempi alkanoyyli, ja näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että dekarboksyloidaan yhdiste, jonka kaava on .cooh ΛΤ s x xviii *6 26 67850 jossa t Rg ja ( zji merkitsevät samaa kuin edellä, jonka jälkeen saatu kaavan I’nluJcainen raseeminen yhdiste haluttaessa jaetaan optisiksi enantiomeereikseen, ja/tai saatu kaavan 1' mukainen yhdiste haluttaessa muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-1-metyyli-4H-imidatso^1,,4^bentsodiatsepii-nin valmistamiseksi.
4. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 8-kloori-6- (2-f luor if enyyli) -1,4-dimetyyli-4H-imidatso^1,5-a?^1, 4/bentsodi-atsepiinin valmistamiseksi. 27 Patentkrav 6 7 8 5 0
5. 1. Förfarande för framställning av imidazo/l , S-aJβ , 4_7diazepin-föreningar med allmänna formeln Ä - XC=N E6 väri är väte, lägre alkyl, eller fenyl, Rg är fenyl, halogenfenyl eller pyridyl, och är gruppen -<x . χχ .. "O. a) b) c) väri X är väte eller klor och R^ är väte, halogen, nitro, cyan, lägre alkyl, lägre-alkyl-amino, lägre-alkanoyl-amino, amino, hydroxi-lägre-alkyl eller lägre alkanoyl, och av de farmaceutiskt godtagbara salterna av dessa föreningar, kännetecknat därav, att man dekarboxylerar en förening med formeln R1 . COOH N_Ϊ H XVIII ΟζΧ R6