FI63234C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-enyl-4h-imidazo(1,5-a)(1,4)diazepinfoereningar - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-enyl-4h-imidazo(1,5-a)(1,4)diazepinfoereningar Download PDFInfo
- Publication number
- FI63234C FI63234C FI752517A FI752517A FI63234C FI 63234 C FI63234 C FI 63234C FI 752517 A FI752517 A FI 752517A FI 752517 A FI752517 A FI 752517A FI 63234 C FI63234 C FI 63234C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- benzodiazepine
- chloro
- fluorophenyl
- mixture
- Prior art date
Links
- POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,4-diazepine Chemical compound N1C=CC=NC=C1 POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 87
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 46
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 claims description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 14
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(ii) oxide Chemical compound [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 claims description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- SPAGIJMPHSUYSE-UHFFFAOYSA-N Magnesium peroxide Chemical compound [Mg+2].[O-][O-] SPAGIJMPHSUYSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 294
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 113
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 107
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 103
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000047 product Substances 0.000 description 34
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 32
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- -1 alkali metal nitrites Chemical class 0.000 description 29
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 29
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 24
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 21
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 21
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 21
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 21
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 19
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 19
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000463 material Substances 0.000 description 18
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 18
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 18
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000002585 base Substances 0.000 description 16
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 16
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 15
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 15
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 13
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N [O-2].[O-2].[Mn+4] Chemical class [O-2].[O-2].[Mn+4] GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 11
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 11
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 11
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 11
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 8
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 7
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 7
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 7
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 5
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 5
- VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N nitrosyl chloride Chemical compound ClN=O VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ONOBXDPYDHTSBQ-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,7-tetrahydro-1h-diazepine Chemical compound C1CC=CCNN1 ONOBXDPYDHTSBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004157 Nitrosyl chloride Substances 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LSQOUBKWMBDIPL-UHFFFAOYSA-N [7-chloro-5-(2-fluorophenyl)-2,3-dihydro-1h-1,4-benzodiazepin-2-yl]methanamine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(CN)CN=C1C1=CC=CC=C1F LSQOUBKWMBDIPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 235000019392 nitrosyl chloride Nutrition 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- XDSFEVFCNJALNV-BTJKTKAUSA-N 1h-1,2-benzodiazepine;(z)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 XDSFEVFCNJALNV-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 3
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004971 nitroalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N nitroethane Chemical compound CC[N+]([O-])=O MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRTTZCFYZVDLL-UHFFFAOYSA-N 2-(nitromethylidene)-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepine Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=C[N+](=O)[O-])CN=C1C1=CC=CC=C1 NQRTTZCFYZVDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDRSAWGDJDJKCJ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-2-(nitromethylidene)-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=C[N+](=O)[O-])CN=C1C1=CC=CC=C1Cl SDRSAWGDJDJKCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGUOLSVJOQHGGN-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-n-methyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-amine Chemical class N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1Cl GGUOLSVJOQHGGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URZUOAKBDKORRD-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-(2-fluorophenyl)-2-(nitromethylidene)-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=C[N+](=O)[O-])CN=C1C1=CC=CC=C1F URZUOAKBDKORRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQORBJZBBSGAMN-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-(2-fluorophenyl)-3-methyl-2-(nitromethylidene)-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=C[N+]([O-])=O)C(C)N=C1C1=CC=CC=C1F UQORBJZBBSGAMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXBIKXSRZGPORM-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-(2-fluorophenyl)-n-methyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-amine Chemical compound N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F HXBIKXSRZGPORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYMRAMGKFRHSMP-UHFFFAOYSA-N 7-ethyl-5-(2-fluorophenyl)-2-(nitromethylidene)-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepine Chemical compound C12=CC(CC)=CC=C2NC(=C[N+]([O-])=O)CN=C1C1=CC=CC=C1F VYMRAMGKFRHSMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MRPLGXTWKFSCKZ-UHFFFAOYSA-N 7-ethyl-5-(2-fluorophenyl)-n-methyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-amine Chemical compound C12=CC(CC)=CC=C2N=C(NC)CN=C1C1=CC=CC=C1F MRPLGXTWKFSCKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCDMBTCSHSROMD-UHFFFAOYSA-N 7h-thieno[3,2-c]diazepine Chemical compound C1=CN=NC2=CCSC2=C1 CCDMBTCSHSROMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJENZBZGZBRYIL-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-6-(2-fluorophenyl)-1,4-dimethyl-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2C(C)N=C1C1=CC=CC=C1F OJENZBZGZBRYIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDBJVRUXALFPFV-UHFFFAOYSA-N C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=C[N+](=O)[O-])C[N+]([O-])=C1C1=CC=CC=C1 Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=C[N+](=O)[O-])C[N+]([O-])=C1C1=CC=CC=C1 QDBJVRUXALFPFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGRWWBCQTAVPNR-UHFFFAOYSA-N C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(CCl)[N+]([O-])=C1C1=CC=CC=C1F Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(CCl)[N+]([O-])=C1C1=CC=CC=C1F YGRWWBCQTAVPNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CICDNZWIMXYFGQ-UHFFFAOYSA-N [7-chloro-5-(2-fluorophenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1h-1,4-benzodiazepin-2-yl]methanamine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(CN)CNC1C1=CC=CC=C1F CICDNZWIMXYFGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N methyl monoether Natural products COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- CLOCFUZWZQDXQH-UHFFFAOYSA-N n-(nitrosomethyl)-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-amine Chemical compound N=1CC(NCN=O)=NC2=CC=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1 CLOCFUZWZQDXQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- RPMXALUWKZHYOV-UHFFFAOYSA-N nitroethene Chemical group [O-][N+](=O)C=C RPMXALUWKZHYOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007034 nitrosation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- 238000006049 ring expansion reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- HNDGEYCCZGRMTN-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-f:4,5-f]bis[1]benzothiophene Chemical compound S1C2=CC=3SC=CC=3C=C2C2=C1C=C(SC=C1)C1=C2 HNDGEYCCZGRMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- ZTEHQPVGEHUXHI-UHFFFAOYSA-N (2-amino-5-nitrophenyl)-(2-fluorophenyl)methanone Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1F ZTEHQPVGEHUXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAYNMBQGUNAMTP-UHFFFAOYSA-N (5-phenyl-2,3-dihydro-1h-1,4-benzodiazepin-2-yl)methanamine Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(CN)CN=C1C1=CC=CC=C1 HAYNMBQGUNAMTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPWFBCLJODOIJB-UHFFFAOYSA-N (7-chloro-5-phenyl-2,3-dihydro-1h-1,4-benzodiazepin-2-yl)methanamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C12=CC(Cl)=CC=C2NC(CN)CN=C1C1=CC=CC=C1 QPWFBCLJODOIJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVCZBYSLJCMEQP-SPIKMXEPSA-N (Z)-but-2-enedioic acid [5-(2-fluorophenyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-yl]methanamine Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.OC(=O)\C=C/C(O)=O.C12=CC=CC=C2NC(CN)CN=C1C1=CC=CC=C1F LVCZBYSLJCMEQP-SPIKMXEPSA-N 0.000 description 1
- OARIABLWKUVDRZ-SPIKMXEPSA-N (z)-but-2-enedioic acid;(5-phenyl-2,3-dihydro-1h-thieno[3,2-e][1,4]diazepin-2-yl)methanamine Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1=2SC=CC=2NC(CN)CN=C1C1=CC=CC=C1 OARIABLWKUVDRZ-SPIKMXEPSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical compound N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFXQUCWFEPCALC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-isothiocyanato-2-nitrophenyl)imidazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(N=C=S)=CC=C1N1C=NC=C1 GFXQUCWFEPCALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJRJRUMKQCMYDL-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2,4,6-trinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 HJRJRUMKQCMYDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXVRSCIZJBGJGB-UHFFFAOYSA-N 1-chloropropan-2-ylbenzene Chemical compound ClCC(C)C1=CC=CC=C1 SXVRSCIZJBGJGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHPFENFSGCXRKE-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrido[4,3-b]azepine Chemical compound N1C2=C(C=CC=C1)C=NC=C2 YHPFENFSGCXRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKPCZIDHBPJYAA-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 IKPCZIDHBPJYAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,5-benzodiazepine Chemical compound N1C=CC=NC2=CC=CC=C12 ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFRDOBKXVZBAJN-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-5-(2-fluorophenyl)-2,3-dihydro-1h-1,4-benzodiazepin-7-amine Chemical compound C12=CC(N)=CC=C2NC(CN)CN=C1C1=CC=CC=C1F PFRDOBKXVZBAJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASDFKYGZNFNFOJ-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-4-(2-fluorophenyl)-6-nitro-3-oxidoquinazolin-3-ium Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2N=C(CCl)[N+]([O-])=C1C1=CC=CC=C1F ASDFKYGZNFNFOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIRPIKSYKFIDSI-UHFFFAOYSA-N 2-[7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-1-yl]ethanamine Chemical compound NCCN1CCN=C(C2=C1C=CC(=C2)Cl)C1=C(C=CC=C1)Cl YIRPIKSYKFIDSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRZJPEIBPQWDGJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(CCl)OC CRZJPEIBPQWDGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBQRFBMPFFEAJO-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-4-(2-fluorophenyl)-6-nitro-3-oxido-2H-quinazolin-3-ium Chemical compound ClC[N+]1(CN=C2C=CC(=CC2=C1C1=C(C=CC=C1)F)[N+](=O)[O-])[O-] IBQRFBMPFFEAJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTOQMDCHFVDCCL-UHFFFAOYSA-N 4-[chloro(morpholin-4-yl)phosphoryl]morpholine Chemical compound C1COCCN1P(=O)(Cl)N1CCOCC1 XTOQMDCHFVDCCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVUAAOBNUNMJQC-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1 IVUAAOBNUNMJQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTUOBCFEMFKJEJ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-(2-fluorophenyl)-3-methyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(C)N=C1C1=CC=CC=C1F QTUOBCFEMFKJEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYDYNQLQNBIFE-UHFFFAOYSA-N 7-ethyl-5-(2-fluorophenyl)-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound C12=CC(CC)=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1F YGYDYNQLQNBIFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNIYJZSWNRUOMA-UHFFFAOYSA-N 7-ethyl-5-(2-fluorophenyl)-n-(nitrosomethyl)-3h-1,4-benzodiazepin-2-amine Chemical compound C12=CC(CC)=CC=C2N=C(NCN=O)CN=C1C1=CC=CC=C1F FNIYJZSWNRUOMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRJIQZQLBFVWGG-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 SRJIQZQLBFVWGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAZVLJJOEMTUJR-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-6-(2-fluorophenyl)-1-methyl-3a,4,5,6-tetrahydro-3h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NCC2CNC1C1=CC=CC=C1F JAZVLJJOEMTUJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAYFNKQSXSMOCC-UHFFFAOYSA-N 8-ethyl-6-(2-fluorophenyl)-1-methyl-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine Chemical compound C=1C(CC)=CC=C(N2C(C)=NC=C2CN=2)C=1C=2C1=CC=CC=C1F CAYFNKQSXSMOCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQLZINXFSUDMHM-UHFFFAOYSA-N Acetamidine Chemical compound CC(N)=N OQLZINXFSUDMHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUPVSNKDODQARA-UHFFFAOYSA-N C(C)O.C(C)O.ClCCl Chemical compound C(C)O.C(C)O.ClCCl DUPVSNKDODQARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOPPIXDBGLEABL-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C1=CC=NC2=C(N1)CC(S2)=O Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C1=CC=NC2=C(N1)CC(S2)=O UOPPIXDBGLEABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQPKTTUYSUFDLF-UHFFFAOYSA-N C12=CC(Cl)=CC=C2N=C(NCN=O)C[N+]([O-])=C1C1=CC=CC=C1 Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N=C(NCN=O)C[N+]([O-])=C1C1=CC=CC=C1 CQPKTTUYSUFDLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOSQJEPNQYMMSK-UHFFFAOYSA-N C12=CC=CC=C2NC(=C[N+](=O)[O-])C[N+]([O-])=C1C1=CC=CC=C1F Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=C[N+](=O)[O-])C[N+]([O-])=C1C1=CC=CC=C1F NOSQJEPNQYMMSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQBWXOKSRBMISM-UHFFFAOYSA-N C1C(=C[N+](=O)[O-])SC2=C1NC(=CC=N2)C3=CC=CC=C3 Chemical compound C1C(=C[N+](=O)[O-])SC2=C1NC(=CC=N2)C3=CC=CC=C3 AQBWXOKSRBMISM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICXKFHANVQPDBS-UHFFFAOYSA-N C1C(N=C2C=C(C=C(C2=N1)C3=CC=CC=C3F)Cl)NCN=O Chemical compound C1C(N=C2C=C(C=C(C2=N1)C3=CC=CC=C3F)Cl)NCN=O ICXKFHANVQPDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEZNQQRDJLWXFR-UHFFFAOYSA-N C1C(SC2=C1NC(=CC=N2)C3=CC=CC=C3)NCN=O Chemical compound C1C(SC2=C1NC(=CC=N2)C3=CC=CC=C3)NCN=O BEZNQQRDJLWXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCEAOWICONGPHB-UHFFFAOYSA-N C=1NC=CC=2C=1C=NC=CC=2 Chemical compound C=1NC=CC=2C=1C=NC=CC=2 WCEAOWICONGPHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOSMXRVWZNEFCG-UHFFFAOYSA-N CCN1CN=C2C1=C3C=CN(N=C(C3=CC2)C4=CC=CC=C4F)Cl Chemical compound CCN1CN=C2C1=C3C=CN(N=C(C3=CC2)C4=CC=CC=C4F)Cl KOSMXRVWZNEFCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFNLLWWUWXVJOM-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=CC2=C(C(=[N+](CC(N2)=C[N+](=O)[O-])[O-])C2=C(C=CC=C2)F)C1 Chemical compound ClC=1C=CC2=C(C(=[N+](CC(N2)=C[N+](=O)[O-])[O-])C2=C(C=CC=C2)F)C1 YFNLLWWUWXVJOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- PLRDJNAMXQBJTF-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=CC=C1)C1=[N+](CC(NC2=C1C=C(C=C2)[N+](=O)[O-])=C[N+](=O)[O-])[O-] Chemical compound FC1=C(C=CC=C1)C1=[N+](CC(NC2=C1C=C(C=C2)[N+](=O)[O-])=C[N+](=O)[O-])[O-] PLRDJNAMXQBJTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000913968 Ipomoea purpurea Chalcone synthase C Proteins 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101000907988 Petunia hybrida Chalcone-flavanone isomerase C Proteins 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPBDWBAENLPMLD-UHFFFAOYSA-N [5-chloro-2-[5-(hydroxymethyl)-2-methylimidazol-1-yl]phenyl]-(2-fluorophenyl)methanone Chemical compound CC1=NC=C(CO)N1C1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1F IPBDWBAENLPMLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HURQSNPXEPGKGX-UHFFFAOYSA-N [7-chloro-5-(2-fluorophenyl)-3-methyl-2,3-dihydro-1h-1,4-benzodiazepin-2-yl]methanamine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(CN)C(C)N=C1C1=CC=CC=C1F HURQSNPXEPGKGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMSKNXCILMZZMN-UHFFFAOYSA-N [7-ethyl-5-(2-fluorophenyl)-2,3-dihydro-1h-1,4-benzodiazepin-2-yl]methanamine Chemical compound C12=CC(CC)=CC=C2NC(CN)CN=C1C1=CC=CC=C1F DMSKNXCILMZZMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- CHIFCDOIPRCHCF-UHFFFAOYSA-N delorazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl CHIFCDOIPRCHCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVCOILFBWYKHHB-UHFFFAOYSA-N desalkylflurazepam Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1=NCC(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C12 UVCOILFBWYKHHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002576 diazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethanol Chemical compound CCO.ClCCl FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTBSYENELXUXHO-UHFFFAOYSA-N dimorpholin-4-ylphosphane hydrochloride Chemical compound Cl.C1COCCN1PN1CCOCC1 PTBSYENELXUXHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000002038 ethyl acetate fraction Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- NXPHCVPFHOVZBC-UHFFFAOYSA-N hydroxylamine;sulfuric acid Chemical compound ON.OS(O)(=O)=O NXPHCVPFHOVZBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLNFAMGHSZQYHR-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-i][1,2]benzodiazepine Chemical class C1=CC=NN=C2C3=NC=NC3=CC=C21 KLNFAMGHSZQYHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- PANJMBIFGCKWBY-UHFFFAOYSA-N iron tricyanide Chemical compound N#C[Fe](C#N)C#N PANJMBIFGCKWBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- BLLFVUPNHCTMSV-UHFFFAOYSA-N methyl nitrite Chemical compound CON=O BLLFVUPNHCTMSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLYSCVSCYOQVRP-UHFFFAOYSA-N midazolam hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F PLYSCVSCYOQVRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- UMJCJCKQDXDSQR-UHFFFAOYSA-N n-[(7-chloro-5-phenyl-2,3-dihydro-1h-1,4-benzodiazepin-2-yl)methyl]acetamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(CNC(=O)C)CN=C1C1=CC=CC=C1 UMJCJCKQDXDSQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFNJKFVJCIEZMQ-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2-fluorophenyl)-1-methyl-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]acetamide Chemical compound C=1C(NC(=O)C)=CC=C(N2C(C)=NC=C2CN=2)C=1C=2C1=CC=CC=C1F WFNJKFVJCIEZMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXCCGNWORHEEDF-UHFFFAOYSA-N n-[7-chloro-5-(2-fluorophenyl)-3h-1,4-benzodiazepin-2-yl]-n-methylnitrous amide Chemical compound N=1CC(N(N=O)C)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F VXCCGNWORHEEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMZNADPBFOQDPM-UHFFFAOYSA-N n-[[7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-2,3-dihydro-1h-1,4-benzodiazepin-2-yl]methyl]acetamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(CNC(=O)C)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl AMZNADPBFOQDPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOHKQMLLOMJLJP-UHFFFAOYSA-N n-[[7-chloro-5-(2-fluorophenyl)-2,3-dihydro-1h-1,4-benzodiazepin-2-yl]methyl]acetamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(CNC(=O)C)CN=C1C1=CC=CC=C1F XOHKQMLLOMJLJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZIDPUBSPKGKDA-UHFFFAOYSA-N n-[[7-chloro-5-(2-fluorophenyl)-2,3-dihydro-1h-1,4-benzodiazepin-2-yl]methyl]propanamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(CNC(=O)CC)CN=C1C1=CC=CC=C1F KZIDPUBSPKGKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCQMSIWSMKWRQL-UHFFFAOYSA-N n-methyl-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-amine Chemical compound N=1CC(NC)=NC2=CC=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1 FCQMSIWSMKWRQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 230000009935 nitrosation Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- JREYOWJEWZVAOR-UHFFFAOYSA-N triazanium;[3-methylbut-3-enoxy(oxido)phosphoryl] phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[NH4+].CC(=C)CCOP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O JREYOWJEWZVAOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
I. r i .... KUULUTUSJULKAISU
[B] <11) UTLÄGGNINCSSKRIFT 632 3 4 C (45) Fr.tentti myönnetty 10 05 10C3 Patent ceddciat V T V (SI) Kv.lk.3/lnt.CL3 C 07 D 487/04, 495/14.
) SUOMI—FINLAND (21) ρμμημ^.ρκμιμ^ι 752517 . (22) HtkumlsplM —AiMSknlnpdag 08.09.75 ' ' (23) Alkupilri—Giklghutsdig 08.09 75 (41) Tullut luikituksi — Bllvfe offuMlig , _ , PX»oai· j» r^Ut«U»Hltu. (♦*«***—I.I·****»,.*- ' „
Patent- och ragltterstyralten ' # Arattkai uttagd och utUkrWtun publicurud 31.01.83 (32)(33)(31) Pyydetty etuolkeut —Buglrd prlorltut ll.09.7it USA (US) 50U92it (71) F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Grenzacherstrasse 12it-l8it, Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Rodney Ian Fryer, North Caldwell, N.J., Annin Walser, West Caldwell, N.J., USA(US ) (7*0 0y Kolster Ah (5¾) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 6-fenyyli-UH-imidatso-/1,5-47/1 ,it7diatsepiiniyhdisteiden valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 6-fenyl-ltH-imidazo-/1,/1 t i*7diazepinföreningar Tämän keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 6-fehyyli-4H-imidatso/l,5-^/ΐ ,47diatsepiini-yhdisteiden valmistamiseksi, joiden yleiskaava on "V/!
OCX
v--- C=N
\fR
2 63234 jossa R.j on alempi alkyyliryhmä, ja R^ ovat vetyatomeja tai alempia alkyyliryhmiä, R on vety- tai halogeeniatomi, ja ryhmitys a on a, b) ΧΧ[ΓΥ C> R4 jossa R^ on vety- tai halogeeniatomi tai alempi alkyyliryhmä, ja X on vety- tai klooriatomi, sekä näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, Tässä käytettynä termi "alempi alkyyli" käsittää sekä suora-että haaraket juiset ,(C1~C7) -hiilivetyryhmät, edullisesti C.j-C^-hiilivetyryhmät, kuten metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-ja butyyliryhmät.
Termi "halogeeni" käsittää kaikki neljä halogeenia, so. kloori-, bromi-, fluori- ja jodiatomin.
Kun merkitsee alempaa alkyylia, esiintyy optista isomeriaa ja tällaiset optiset antipodit ja rasemaatit sisältyvät tämän keksinnön puitteisiin.
Edullisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa R^ on metyyli-ryhmä, R2 on alempi alkyyliryhmä, R^ on vety, on
JX
R4 jossa R^ on vety-tai halogeeniatomi, edullisesti kloori, ja R on fluori, eli yhdisteet, joiden kaava on 3 63234 CH3 T if _/Ν-\,Η r/WL=n5/\· ja erikoisesti yhdisteet, joiden kaava on ®3γ· 'γ'**
Cl N==N
1 F
sy jossa R2 on vety tai alempi alkyyliryhmä.
Toisen edullisen kaavan I piiriin sisältyvien yhdisteiden luokan muodostavat yhdisteet, joissa substituenteilla , Rj ja R^ merkitsevät samaa kuin kaavan IB' yhteydessä, ja on alempi alkyyliryhmä, edullisesti metyyli, eli yhdisteet, joiden kaava on 4 63234 CH3 \^n\/R2 y — x /ch3
xXX
cf Y=N
Kaavan IC mukaisilla yhdisteillä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä suoloilla esiintyy optista isomeriaa. Nämä yhdisteet voidaan hajoittaa optisiksi enantiomeereikseen samoin menetelmin, joita on selitetty teoksessa Advanced Organic Chemistry, L·. Fieser and M. Fieser, 1961, sivuilla 85 - 88, Reinholt Publishing Co. Yhdisteen IC sekä optisilla isomeereillä että raseemisella muodolla on farmakologista vaikutusta. Esimerkiksi kaavan IC mukaisten yhdisteiden tartraattisuoloista (+)-isomeeri on huomattavasti aktiivisempi kuin (-)-isomeeri. Vähemmän aktiivinen (-)-isomeeri voidaan haluttaessa muuttaa aktiiviseksi raseemiseksi muodokseen esim. käsittelemällä vedettömällä emäksellä, esim. natriumtert.-butoksidilla sellaisen orgaanisen liuottimen läsnäollessa, johon isomeeri liukenee.
Ilmaisun "farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat" puitteisiin sisällytetään sekä epäorgaanisten että orgaanisten farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen suolat, kuten suolat suolahapon, bromivetyhapon, typpihapon, rikkihapon, fosforihapon, sitruuna-hapon, muurahaishapon, maleiinihapon, etikkahapon, merxpihkahapon, viinihapon, metaanisulfonihapon, para-tolueenisulfonihapon ja vastaavien happojen kanssa. Näitä suoloja asiantuntijat voivat valmistaa hyvin helposti tunnetulla tavalla ja huomioimalla suolan muotoon muutettavan yhdisteen luonteen.
Kaavan IB ja vastaavasti kaavan IC mukaisten yhdisteiden edullisimmat farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ovat: 5 63234 8-kloori-6- (2-fluorifenyyli);-1-metyyli-4H-imidatso/l ,5-a7~ [\,^bentsodiatsepiinimaleaatti, ja 8-kloori-1,4-dimetyyli-6-(2—fluorifenyyli)-4H-imidatso-, 5-47»47bentsodiatsepiinimaleaatti.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että a) dehydrataan yhdiste, jonka kaava on
AY
u jossa R, R1, R2, R3, R^, X ja merkitsevät samaa kuin edellä, vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi mangaanidioksidin, pal-ladium/hiilen tai kaliumpermanganaatin avulla, tai b) hapetetaan yhdiste, jonka kaava on R1 vJNC R2 γ h R VI1' if 6 63234 jossa R, R1,R2,R2» R^, X ja merkitsevät samaa kuin edellä, vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi kromihapon, hopea-oksidin, seleenidioksidin, elohopea (II)asetaatin, elohopea (II)-oksidin, magnaanidioksidin, rauta(III)kloridin tai rauta(III)-syanidin avulla, tai c) syklisoidaan yhdiste, jonka kaava on
Rw n\/r2 'γ' 2 I c X 1 Ηχ \ xxv
r; = o H
4 rY*
kJ
jossa R, R^, R2 ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, ja R^ on kloori-tai bromiatomi vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jonka jälkeen d) haluttaessa jaetaan raseeminen yhdiste sen optisesti aktiivisiksi enantiomeereiksi, ja/tai e) haluttaessa muutetaan kaavan I mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
Seuraava kaavio valaisee keksinnön mukaisen menetelmän eri vaiheet.
7 63234 otk. θ~£·.
^. * _/^-(ύι P~ Q2vt- GCX- GÖC..
tr ^ ·φ ^ —
Θί5^' - crQ
<ä& ~ 'τΰ · j \ u.
F*"» X* «η, «,, o'' <5r: & '
H
(2 IL X vi 0' i .
*\\^*γ*ι OCXv" OCX »· CT & I ^ 'W« <£&
Or 8 63234
Kaavan VII mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa nitrosoi-maila yhdiste, jonka kaava on , NHCHo GCÄ " ry"··
CT
jossa ^Z|j^ · R ja merkitsevät samaa kuin edellä kaavassa I, ja n on 0 tai 1, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on CH3
N-NO
GC*;
U
jossa · R' R3 ja n merkitsevät samaa kuin edellä.
Nitrosointi voidaan suorittaa "in situ" muodostetulla typpihapokkeella. Käyttökelpoisia reagensseja ovat (1) alkalime-tallinitriitit, esim. natriumnitriitti, orgaanisten tai epäorgaanisten happojen, esim. etikkahapon, ja vesipitoisten tai vedettömien liuottimien läsnäollessa; (2) alkyylinitriitit, esim, metyyli-nitriitti neutraalin liuottimen, kuten alkoholin, klooratun hiilivedyn tai, esim. dimetyyliformamidin läsnäollessa; ja (3) nitro-syylikloridi-kaasun liuos neutraalissa liuottimessa ja happoa sitovan aineen, kuten pyridiinin läsnäollessa. Nitrosointireaktio on suoritettava suunnilleen huoneen lämpötilassa tai sen alapuolella olevassa lämpötilassa so. lämpötilavälillä -20°C...+25°C.
9 63234 ?H3 2-asemassa oleva nitrosoalkyyliainiiniryhmä, esim. -N-NO, edustaa " poistuvaa ryhmää". Vastaavia poistuvia ryhmiä, joita voidaan käyttää 2-aseman substituentteina ovat esim. alkoksidi, esim. -OCH3; alkyylitio, esim. -SCHy halogeeni, esim. kloori; syaani ja fosfaatti, esim.
-0-P0-^
Reaktiot, joissa muodostuu alkoksidi- ja alkyylitio-2-asema-substituentteja, ovat tunnettuja; katso esim. G. A. Archer ja L.H. Sternabach, Journal of Organic Chemistry, 29, 231 (1964) ja US-patentti n:o 3 681 341, myönnetty elokuun 1. päivänä 1972 Fryer'ille ym.
Kaavan III mukaiset yhdisteet voidaan kondensoida nitroal-kaanin kanssa uudeksi välituotteeksi, jonka kaava on no2
H I
^ACsn ^ H
Jy"· jossa , R ja Rj merkitsevät samaa kuin edellä.
10 63234
Kondensointireaktio nitroaIkääni11a, (R2-CH2-N02), esim. nitrometaanilla, nitroetaanilla, jne. suoritetaan emäksen läsnäollessa, joka on riittävän vahva muodostaakseen nitroalkaani-anionin. Sopivia emäksiä ovat alkalimetalli- tai maa-alkalimetalli-alkoho-laatit, esim. kalium-tert.-butoksidi, amidit, esim. litiumamidi, tai hydridit, esim. natriumhydridi. Reaktio suoritetaan edullisesti inertissä liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, dimetyyli-sulfoksidissa, tai eetterissä, esim. tetrahydrofuraanissa huoneen lämpötilaa alemmassa tai korkeammassa lämpötilassa, so. lämpötila-välillä -50°C...+150°C, edullisesti suunnilleen huoneen lämpötilassa.
Kaavan IV mukaiset yhdisteet voidaan hydrata katalyyttisesti esim. Raney-nikkelillä vedyn läsnäollessa, tai muilla pelkistimil-lä, kuten litiumaluminiumhydridillä, jolloin saadaan yhdistettä, jonka kaava on NH2
H H
oix" u jossa , R ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä.
63234
Raney-nikkelillä tapahtuvassa hydrauksessa käyttökelpoisia liuottimia ovat alkoholit, esim. etanoli, eetterit, esim. tetrahydrofuraani ja dietyylieetteri, hiilivetyliuottimet, esim. tolueeni, ja dimetyyliformamidi. Reaktiolämpötila voi olla huoneen lämpötilaa korkeampi tai alempi (so. -50°C...+150°C) ja reaktio voidaan suorittaa painetta käyttäen tai käyttämättä, so. esim. yhden ilmakehän paineessa tai tätä korkeammassa paineessa.
Suoritettaessa hydraus pelkistintä, kuten litiumaluminium-hydridiä käyttäen,sopivia liuottimia ovat eetterit, esim. tetrahydrofuraani, dioksaani, dietyylieetteri, ja eetterien ja hiili-vetyliuottimien seokset, esim. tetrahydrofuraanin ja bentseenin seos. Reaktio voidaan suorittaa lämpötilavälillä -50°C..,+60°C.
Kaavan V mukaiset yhdisteet voidaan sitten asyloida asy-lointiaineella, kuten happohalogenidilla tai happoanhydridillä, so. ryhmällä, jonka kaavan on (R^C0)20, jossa R on sama kuin kaavassa I, esim. etikkahappoanhydridillä ja asetyylikloridilla, jolloin muodostuu yhdistettä, jonka kaava on
H
ΘίΤ -
CT
jossa · R/ R2 ja merkitsevät samaa kuin edellä ja Y on vety tai -COR^.
12 63234
Asyloitaessa kaavan V mukaisia yhdisteitä kaavan VI mukaisiksi yhdisteiksi, läsnä voi olla seos, jossa on vallitsevana osana oleva monoasyloity tuote, so. jossa yhdisteen V Nl^-ryhmä (asema 2) on muutettu ryhmäksi NHCOR^, tai dialysoitu tuote, jossa yhdisteen V sekä Nf^-ryhmä (asema 2) että 1-aseman typpi ovat asyloituja. Dialysoidun tuotteen saantoa voidaan lisätä käsittelemällä kaavan V mukaisia yhdisteitä tehokkaammissa olosuhteissa, so, käyttämällä asylointiainetta ylimäärin ja pidentämällä reaktio-aikaa.
Asylointi suoritetaan edullisesti vesipitoisen tai vedettömän liuottimen, esim. veden, metyleenikloridin, bentseenin tai kloroformin, läsnäollessa ja edullisesti happoa sitovan aineen, kuten orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen, kuten trietyyliamiinin, pyridiinin tai alkalimetallikarbonaatin läsnäollessa. Kaavan VI mukaiset yhdisteet voidaan sitten syklisoida uusiksi yhdisteiksi, joiden kaava on ΚιγΝγβ2 o: x
^^ X C=N
jossa R, , R2» Rj ja dC merkitsevät samaa kuin edellä.
Syklisointi suoritetaan dehydrausaineella, kuten fosfori-pentoksidilla, polyfosforihapolla tai muilla sopivilla happokataly-saattoreilla, so. orgaanisilla tai epäorgaanisilla hapoilla, esim. väkevällä rikkihapolla. Liuotinta ei tarvita, joskin liuotinta, kuten aromaattista hiilivetyliuotinta, esim. tolueenia, ksyleeniä, voidaan käyttää. Reaktio suoritetaan lämpötilavälillä noin 100 -200°C.
13 63234
Kaavan V mukaisten yhdisteiden voidaan antaa reagoida myös asylointiaineen, kuten ortoesterin, esim. trietyyliortoase-taatin, ortoamidin, esim. Ν,Ν-dimetyyliformamidin dimetyyliasetaalin, tai kaavan CH- I 3 N-CH- CH, I I 3 CH-N·-CH3 N-CH, I 3 CH3 mukaisen yhdisteen kanssa, mahdollisesti happokatalysaattorin, esim. orgaanisen tai epäorgaanisen hapon, esim. p-tolueenisulfonihapon, fosforihapon jne. läsnäollessa, ja huoneen lämpötilassa tai sitä korkeammassa lämpötilassa, so. lämpötilavälillä 25°C...150°C, joka tapauksessa syklisoituminen yhdisteeksi VII tapahtuu spontaanisesti. Muita käyttäkelpoisia asylointiaineita ovat esterit, esim. metyyli-asetaatti; amidiinit, esim. asetamidiini? nitriilit, esim. aseto-nitriili; ja esteri-imidaatit, esim. yhdiste, jonka kaava on OC^H.
I 2 5
CH -C=NH
3 Kaavan VII mukaiset yhdisteet voidaan sitten dehydrata keksinnön mukaisen menetelmän a mukaisesti, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste.
Ensisijaisia dehydraukseen soveltuvia reagensseja ovat mangaanidioksidi ja palladium-hiili, joskin käyttökelpoinen on myös kaliumpermanganaatti. Käyttökelpoisia liuottimia ovat klooratut hiilivetyliuottimet, aromaattiset hiilivedyt, dimetyyliform-amidi jne. Dehydraus suoritetaan huoneen lämpötilassa tai tätä korkeammassa lämpötilassa, so. lämpötiloissa noin 25 - 200°C.
Edellä esitetty uusi menetelmä voidaan haluttaessa suorittaa lähtemällä välituoteyhdisteistä IV tai V ja päätymällä kaavan I mukaisiin yhdisteisiin ilman muodostuneiden välituotteiden eristämistä ennen seuraavaa reaktiovaihetta.
14 63234
Kaavan IV, V ja VI mukaisilla yhdisteillä on todettu sekä optista että geometrista isomeriaa.
Kaavan V mukaisen yhdisteen reagoidessa·etikkahapon ja sinkin tai vedyn kanssa katalysaattorin, esim. platinan läsnäollessa laimeassa etikkahappoliuoksessa, muodostuu yhdistettä, jonka kaava on
Nh2 u 2 n I >--p oc^ · & jossa (3> R2 ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä.
Riippuen edellä esitetystä valitusta pelkistysmenetelmästä kaavaa V vastaava yhdiste voidaan, 1*2:n °^essa vety, eristää jomman kumman mahdollisen diastereomeerin raseemisena seoksena.
Kaavan V mukainen yhdiste voidaan muuttaa dihydroimidatso-johdannaisekseen, jonka kaava on
Vv? N-V·11 VII* GX 0<»s
CH-NH
JY
jossa dX , R, R^, Rj ja Rj merkitsevät samaa kuin edellä, siten, että ne eivät muutu stereokemiallisesti, käyttämällä edellä esitettyä suoraa reaktiota, so. kaavan V mukaisten yhdisteiden reaktiota asylointiaineen, kuten ortoesterin, esim. trietyyliortoasetaatin kanssa, ja säilyttämällä sellaisen reaktion osalta edellä esitetyt reaktioparametrit.
15 63234
Kaavan VII' mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa myös pelkistämällä kaavan VII mukaisia yhdisteitä käyttämällä edellä mainittuja pelkistimiä, esim. etikkahappoa ja sinkkiä, tai t^/platina-katalysaattorisysteemiä laimeassa etikkahapossa, jolloin valitusta pelkistimestä riippuu, mikä stereoisomeeri muodostuu.
Kaavan VII' mukaiset yhdisteet voidaan haluttaessa hapettaa suoraan kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi käyttämällä hapettimena esim. mangaanidioksidia tolueeni- tai bentseeniliuoksessa. Reaktio-olosuhteita ja erilaisia käyttökelpoisia hapettimia on esitetty US-patentissa n:o 3 322 753, myönnetty toukokuun 30. päivänä 1967 Fryer'ille ym.
Toisessa menetelmässä kaavan V mukaisten uusien välituotteiden valmistamiseksi pelkistetään yhdiste, jonka kaava on
CN
GCGc .
rY ^ jossa Γ z|l , R ja Rj merkitsevät samaa kuin edellä.
Pelkistysreaktiona on kaavan X mukaisten yhdisteiden reaktio tunnetun pelkistimen, kuten Raney-nikkelin kanssa vedyn läsnäollessa tai muiden pelkistimien, kuten litiumaluminiumhydridin kanssa.
Sopivia liuottimia Raney-nikkelillä hydrattaessa ovat alkoholit, esim. etanoli, eetterit, esim. tetrahydrofuraani, hiilivetyliuotti-met, esim. tolueeni, ja dimetyyliformamidi. Reaktiolämpötila voi olla huoneen lämpötilan ylä- tai alapuolella (so. -50°C...+150°C) ja reaktio voidaan suorittaa normaalipaineessa tai korotetussa paineessa.
Liuottimia, jotka soveltuvat käytettäviksi hydrauksessa, jossa käytetään pelkistintä, kuten litiumaluminiumhydridiä, ovat eetterit, kuten dioksaani, dietyylieetteri ja tetrahydrofuraani. Reaktio voidaan suorittaa myös lämpötila-alueella, joka ulottuu huoneen lämpötilaa alemmasta lämpötilasta kiehumislämpötilaan, edullisesti lämpötilavälillä -50°C...+60°C.
Edellä esitetyn menetelmän muunnelmaan sisältyy kaavan X mukaisten yhdisteiden hydrolysointi lievästi happamissa olosuhteissa, jolloin saadaan yhdisteitä, joiden kaava on 16 63234 CONH, GX“£
V--/\C=N ^ H XI
0 jossa ^Zjj^ , R ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä.
Hydrolysointi lievästi happamissa olosuhteissa on sopiva suorittaa laimealla epäorgaanisella hapolla, esim. rikkihapolla veden ja alkoholin seoksessa. Reaktiolämpötila voi vaihdella huoneen lämpötilasta, so. noin 25°C:sta, huoneen lämpötilaa korkeampaan lämpötilaan, so. noin 60°C:een. Kaavan XI mukaiset yhdisteet voidaan sen jälkeen pelkistää kaavan V mukaisiksi uusiksi välituotteiksi.
Edellä esitettyä kaavan IV mukaista yhdistettä voidaan myös valmistaa peräkkäisin reaktioin antamalla yhdisteiden, joilla on kaava
gxgG
ry jossa · R ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä.
17 63234 reagoida dimorfolinofosfiinikloridin kanssa, jolloin muodostuu yhdisteitä, joiden kaava on
° XX
yO-P--Hj oj
CzY ~^xR3 vjk / Xh X111 cp
[Y
jossa R, ^Zjj^ ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, jotka imino- fosfaatit korvataan sitten nitroalkaanin anionilla, jolloin muodostuu uusia välituotteita IV.
Korvausreaktioon käytetään nitroalkaania, so, nitrometaania, nitroetaania jne. emäksen länsäollessa, joka on riittävän vahva muodostaakseen nitroalkaanianionin. Sopivia emäksiä ovat alkali-metalli- tai maa-alkalimetallialkoholaatit, hydridit, -amidit tai -hydroksidit. Reaktio suoritetaan edullisesti inertissä liuotti-messa, kuten dimetyyliformamidissa, dimetyylisulfoksidissa tai eetterissä, lämpötilan ollessa huoneen lämpötilan ala- tai yläpuolella, so. välillä -50°C...+150°C.
Toisessa menetelmässä kaavan IV mukaisten N-oksidien valmistamiseksi, joissa on vety, suoritetaan renkaan laajennusreaktio yhdisteissä , joiden kaava on (Xyl> - QT/1"’ X^(0)" X^‘0,n fTR [ T*
^ „xx V
18 63234 joissa R, (DC / R3 ja n merkitsevät samaa kuin edellä.
Renkaan laajentaminen suoritetaan antamalla kaavan VII tai IX mukaisten yhdisteiden reagoida nitrometaanin kanssa emäksen läsnäollessa, joka on riittävän vahva muodostaakseen nitrometaani-anionin. Sopivia emäksiä ovat alkalimetalli- ja maa-alkalimetalli-alkoholaatit, esim. kalium-tert.-butoksidi, amidit, esim. litium-amidi tai hydridit, esim. natriumhydridi. Reaktio voidaan suorittaa edullisesti inertissä liuottimessa, kuten vedettömässä eetterissä, esim. tetrahydrofuraanissa, dimetyyliformamidissa, dimetyyli-sulfoksidissa jne. ja lämpötila-alueella noin -20° - +25°C.
Käsittelemällä kaavan I mukaista yhdistettä ylimäärin käytettävällä natriumnitriitillä kuparisulfaatti/natriumsulfaattiseoksen läsnäollessa, ja käyttämällä liuottimena laimeata rikkihappoa, saadaan yhdiste, jonka kaava on
Rl'S|^?Nvs^' R2 -\J/R3 | CHOH XXIII' RJ XC~°
CT
KK
jossa R, R^, R2 ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä. Tämä yhdiste voidaan muuttaa kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi. Tämä reaktio voidaan suorittaa kolmessa vaiheessa eristämättä bromivälituotetta, joka muodostuu käsiteltäessä kaavan XXIII1 mukaista yhdistettä fosforitribromidilla inertissä orgaanisessa liuottimessa, esim. dikloorimetaanissa noin -10°...+25°C:n lämpötilassa (lämpötilalla ei ole ratkaisevaa merkitystä) ja käsittelemällä sitten in situ ammoniakilla, edullisesti nestemäisellä ammoniakilla, jonka annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan, jolloin saadaan amino-välituote, jonka kaava on 19 63234
VV
xxv R4 u jossa R, R1# R2, R^ ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, ja joka syklisoituu spontaanisesti vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi .
Farmakologisten kokeiden tulokset A. Määritettiin keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden sekä hyvin tunnetun lääkeaineen, diatsepamin, liukoisuus veteen 20°C:ssa. Tulokset on esitetty taulukossa I. Kuten taulukosta ilmenee, keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on erittäin hyvä liukoisuus veteen.
B. Määritettiin keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden sekä vertailuyhdisteiden aktiivisuus keskushermostoon standardimenetelmien avulla (ks. Sternbach, L.H., et ai., Medicinal Research Series, Voi. 2, "Drugs affecting the central nervous system", Ed. Burger, A., Marcel Dekker Inc., New York, 1968, s. 237-240). Tulokset on esitetty taulukossa II, jossa A = Antimeratsolikoe B = Taistelukoe C = Kalteva taso-koe D = Valveilla oleva kissa-koe E = Myrkyllisyyskoe
Kuten taulukosta II ilmenee, keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat aktiivisempia kuin hyvin tunnettu lääkeaine, diatsepiini, sekä ranskalaisesta patentista 2 183 716 tunnettu, hyvin läheinen imidatsobentsodiatsepiinijohdannainen.
20 63234
ft! I
CO I
CO I
** I
U I
o I
O I
cm I in I o
G —« I O
φ H *— *3* CM LO I o O) 6 m o o o ooio 4-) S. * v k. k, s ^ I «,
Φ &> o t- O O OOIO
> ^ A I
CO I
3 I
3 I
CO I
•H I
0 I
X I
3 I
•H I
P) I
•H I G I •H I
I -H I
CU I
I I I I H I φ I
33 I O H -H H -H CO I
^r-H CO I G IG >i G I· 4-> I
I Ό -P I -H -H -H -H >1 -H -H ft! I
•H -H 3 0 iH ·Η H -H G ·Η Η ·Η I
H G Ό Ρ >ι Λ >ιΛ 0) α >ι Ό I
>ι·Η Ή Ό >ι Ο! >ι φ Ή φ >ι|\Ι
>1 ·Η β >ι -Ρ C0 -Ρ C0 Ή CD -p I
Ρ Οι -H X! φ -Ρ φ -Ρ Ρ -Ρ φ ' I
Φ Φ I ·Η β 3 β 3 03 β It- I
β C0 35 Ό I -H I ·Η 3 -Η I '—I I
I -Ρ 'Τ I *“Τ3 τ- Ό Η Ό τ-(^|
V 3 I ·Η 10 10 Η Ο I Ή' I
1 ·Η ·Η G — CO —. CO I CO — Il
?ί 3 iH -H ·Η -P -H -P (N -p -H m I
H O >i -H -H G HG — G H ' I
>i« >iCU >ιΦ >i Φ ΙΦ >1
>i -P G Φ >1 Λ >τ XI ΙΟΛ >i I
GG Φ CO G G Γ“> I Γ>. G O I
φ Φ H -Ρ φ φ H1' -H '»l φ G I
H _Q 13 M-l ' IH' Η ' ΉΦΙ
Η 'πν ΙΟ Η *H ν'— -H l i— >t it— -Η ·Η I
Ρ ·<3" I Ό H Si P VI >i VJ p -P I
n O' -ho or> or> -ρ r> or>i
3 IT-, H co 3 3' 0 3* Φ 3‘ O 3' I
o H *sl >1 -P HI HI β I H I I
X *h r> >1 G H m x m -nm m i
X 13’ -Ρ Φ I I O' I- ' I
3 Ml Φ Λ N Γ (N li- I IT— CN it- I
H ~ m -H g N, — ^ hVI h- XI wVjl 3 Φ Ι'Ό I V 10 10 '0 101 3 -P io η T- ' into vow t-οι io co ι h g* C0 I S4 H I it— I +> -H I 4J -H I +j -H I +J I fi •H *H 0 0 *H Nj -H 3 -P -H3-P -H3-P -H3I 3 Ό P CO H P -Η Μ Ό -Ρ Ρ Ό -Ρ Ρ Ό -Ρ Ρ Ό I a £i Ο -Ρ Μ 0 3*Ό0·Η30·Η30·Η30·ΗΙ φ
X 030 01 Ή 0β3 0 β 3 0 β 3 ΟβΙ CO
ΗΌΗ H m Ρ Η·Ηφ H -H φ H ·Η φ H -H I -Ρ X -r4 Ό X'.0X\r-^X^r-^X^r-^X \ l 3
I β >ί I IT- H I 32 3 1333 I 32 3 1321 -H
00 -H Xl 3 Nl Λ (O Tf g 00 g OO H" g 00 H· I Q
21 63234 3 O' p M P „ m m o ooo O' 3 t" r-~ o ooo g r- r- o ooo t— r· Γ“ Γ" o c w m 3 Q 3 P) in
O' 3 Pi P
\ -p m O' 3 m in in g 3 - - M o O I O IN «“ Q O m 3 Q 3 W 3 in O' 3
Pi -P
\ p O' 3 e 3 U Pi _ o in m m m m o me t" <— r~~ cnooo Q 3 <N <- W 3 in
O' id Pi P -P
O' 3 g 3 in pq ^ o o m m - m
o fN r- IN fN
m 3 »- Q 3 W 3 id O' 3 Pi -P \ P O' 3 g (0 ν' r- m y ·. ·. *
rtj o m <n <n 1— m I
m c Q 3 W 3 in 22 63234 tr -S I Ä £ *> id ^ d 13 O' 3 O Ilo | si.
E A! O I / O I | -M
O ro I 3 o C r- Λ I ·ΓΟ m 3 I ^
M Ω 3 I
Ω tn I
O' rt i
M P
\ P | O' 3 *- in li
E rt m in in *> - I
X - - * o m i
O (N o (N I
Q m c I
Ω 3
M 3 I
(0 I
0> rt I
a: -P I
\ P |
O' 3 I
E rt m i i X I m o in m t
O o *— *r I
in C l
Ω d I
M d I
tn i i O' rt i
X P I
\ P m m I
o> d - «n o i i E rt (N {N O T- | X i- m i
CQ O I
m c l Ω d l ω d i (0 | O' rt i
X P I
\ P M ΙΟ σι | O' d T- io co r~ m l E rt ·“»*»«» * i X I O ^ O CO ID | < o 1
m c i I
Ω d K. I
W d rt1 -h I
tn lp i l m p Oi » rt i i Ci i p- rt i rS co a> i 10 ^ T- rf’ Il -Hl — -H tn -H OPI' P P I P | 3 p P c i tn p — H»*1 i c ·— N, i
3 o rt -H ID P rt -H ‘'-J >1 ' (N I -rl -H rt* I
X O Ό -H I rt P P K. P >1 \T- -H — o -h p I I
P ppcupoi >i«rO p^pp i tn 0u Soin i rt ΜΕΦΡΡΩ>οΐΡ<ι>ρνιΡιορα>>ι*. i •n iPtn^BiCinmBrtirtirtcnCii- i
njiP^ppo-^iiirtPOPaj^Pi w S rt P I C P tr— o r- ld <D P P rt P O C I
M I 'S· P <u s P P VJ I I ' P >1 B -H p w p I
p 101¾ B*j*p p O m λ p— rt >i p Ό P P p i IPÖPICUOcni P 'sl β P I 0 O rt CU I O pptn Ό — o dPP pop il s oi OOtui x n^PiPtnprtC^tnCB'vPPPtni x os^Cttpppopsppppicajepi
3 O P 0) ' >i rt I P P C rt -H Ό ~ 0) I P rt I
P P(1)P t“ >1 P (NEO. ΦΌΛ IPP (NIPI
d AiErNiGO'-'PtuppiuropK,— ajoi rt ii^rpa)Oii(QPSni>i^«i^hs.i
E-ι OOP - p P M O SC P P P P r- >, ·. VO | V I
i i i«- o p p i ro o i rt « c r i p ' i
P -- V| o M C P I P O K p P (1) '•sl P P it- I
<u p p rv, p o ai μρόρττό p p r->, ρ so "Ό i p >iPtt#^3p o h o a: i o o o «ji o >1 rs i tn >ί >1 i iPiSo>iiniotnoMi opp’i p P >1 in oopp>'p>iP cm ρ p pom pqji l Ό a> C - —« I v Ai P C P C A! 3 ~ At E cm i p i tu i<- i m ir- i Qj a) i p o i p it-, i i *· i
Sh r-P'vl'—— MooEP OCP ao P ^J oo t— \ro^ I
23 tn (O 6 3 2 3 4 λ: -ρ \ 44
tn 3 O
g (O O I
Ai O
O τ-
Η m C
Q 3 J 3
CO
tr» 3 a; -p \ 4-1
Cn 3 E (0 m m
Ai *· «· o o m Q m e Q 3 W 3 co tr» cö
Ai 4-> \ +4 tn 3 E 3 tn o
Ai m o o m
U m C
Q 3 W 3 (0 tn co
Ai 44 \ 4-1 tn 3 g rt
Ai O O o m in C r- 04 Q 3 W 3 co tn co
Ai 4J
""s 44 tn 3
E (CJ OI
e Ai ID r-~ o * <- in β τα 3 W 3 co 0
3 CO -H
3 44 C
Ai rt -H
44 Ό -H
rt "H Oi •n E <1)
—T -H CO
1 44 h tö rt
H tT -H
I Ό O .. -H o
Ai " rH CO
Ai % >1 44
3 $ >i C
rH Ä C Φ —
3 Tn 0) .43 <D
rt *3 Ή K r en £ i ^ r- 5 -H VO ' 0) §. § » vr. m 44 3 ·Η XI 00 CO ,3 Oi M On. r- •H 0) O rt1 Ό CO O I 04 £ 5 44 r-1 04 >H rt Ai - Oi £ O » ^ £ 24 6 3 2 3 4
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä; kaikki lämpötilat on ilmoitettu Celsius-asteina.
Esimerkki 1 8-kloori-l-etyyli-6-(2-fluorifenyyli)-4H- imidatso/I,5-äffi. / 47bentsodiatsepiini
Liuos, jossa oli 200 g (0,695 moolia) 7-kloori-1,3-dihydro-5-(2-fluorifenyyli)-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-onia 2 l:ssa tetrahydro- furaania ja 250 ml bentseeniä, kyllästettiin metyyliamiinilla jäähau-teessa jäähdyttäen. Tiputussuppilon läpi lisättiin 15 minuutin kuluessa liuos, jossa oli 190 g (1 mooli) titaanitetrakloridia 250 ml:ssa bentseeniä. Lisäyksen jälkeen seosta sekoitettiin ja keitettiin pa-lautustislaten 3 tuntia. Jäähtyneeseen reaktioseokseen lisättiin hitaasti vettä (600 ml). Epäorgaaninen aine erotettiin suodattamalla ja pestiin hyvin tetrahydrofuraanilla. Vesikerros erotettiin ja orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Kiteisenä jäännöksenä saatu 7-kloori-5-(2-fluorifenyyli)-2-metyyli-amino-3H-1,4-bentsodiätsepiini koottiin talteen, sp. 204 - 206°C. Analyyttinen näyte kiteytettiin uudelleen metyleenikloridi-etanoli-seoksesta, sp. 204 - 206°C.
8,63 g (0,125 moolia) natriumnitriittiä lisättiin kolmena eränä 15 minuutin aikana liuokseen, jossa oli 30,15 g (0,1 moolia) 7-kloori-5-(2-fluorifenyyli)-2-metyyliamino-3H-1,4-bentsodiatsepiinia 150 ml:ssa jääetikkahappoa. Kun reaktioseosta oli sekoitettu tunnin ajan huoneen lämpötilassa, se laimennettiin vedellä ja uutettiin mety-leenikloridilla. Uutteet pestiin kyllästetyllä natriumvetykarbonaat-tiliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, lopuksi atseotrooppisesti tolueenin kanssa, jolloin saatiin 29 g raakaa 7-kloori-5-(2-fluorifenyyli)-2-(N-nitrosometyyliamino)-3H-1,4-bentsodiatsepiinia keltaisena öljynä.
Tämä aine liuotettiin 100 ml;aan dimetyyliforraamidia ja liuos lisättiin seokseen, jossa oli 200 ml dimetyyliformamidia, 50 ml nit-rometaania ja 11,1 g (0,1 moolia) kalium-tert.-butoksidia, jota oli sekoitettu typen suojaamana 15 minuuttia.
Kun reaktioseosta oli sekoitettu tunnin ajan huoneen lämpötilassa, se tehtiin happameksi lisäämällä jääetikkahappoa, laimennettiin vedellä ja uutettiin metyleenikloridilla. Uutteet pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin.
Kiteytettäessä jäännös eetteristä saatiin 7-kloori-1,3-dihyd-ro-5-(2-fluorifenyyli)-2-nitrometyleeni-2H-1,4-bentsodiatsepiinia, 25 6 3 2 3 4 sp. 170 - 172°C. Analyyttinen näyte kiteytettiin uudelleen metylee-nikloridi/etanoli-seoksesta, sp. 174 - 176°C.
Liuosta, jossa oli 16,5 g (0,05 moolia) 7-kloori-1,3-dihyd-ro-5-(2-fluorifenyyli)-2-nitrometyleeni-2H-1,4-bentsodiatsepiinia 500 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 250 ml raetanolia hydrattiin, käyttämällä 5 teelusikallista Raney-nikkeliä, 2 1/2 tuntia ilmakehän paineessa. Erottamalla katalysaattori ja haihduttamalla kuiviin jäljelle jää raakaa 2-aminometyyli-7-kloori-2,3-dihydro-5-(2-fluorifenyyli) -1H-1,4-bentsodiatsepiinia.
Liuokseen, jossa oli 12 g edellä mainittua ainetta 300 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin propionihappoanhydridiä (20 ml). Liuoksen päälle kaadettiin 300 ml 10-% natriumkarbonaatin vesiliuosta ja kahden faasin muodostamaa seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin natriumkarbonaat-tiliuoksella ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Haihduttamalla kuiviin saatiin raakaa 7-kloori-2,3-dihydro-5-(2-fluorifenyyli)-2-pro-pionyyliaminometyyli-1H-1,4-bentsodiatsepiinia.
Tätä ainetta kuumennettiin 50 g:ssa polyfosforihappoa 150 -170°C:ssa 10 minuuttia. Reaktioseos jäähdytettiin, liuotettiin veteen ja tehtiin alkaliseksi väkevällä amoniakilla ja jäillä. Emäs uutettiin metyleenikloridilla ja uutteet kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kromatografoitiin käyttämällä 300 g silikageeliä ja 20-% metanolin metyleenikloridiliuosta. Puhtaat fraktiot yhdistettiin, haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin eetteristä, jolloin saatiin 8-kloori-3a,4-dihydro-1-etyyli-6-(2-fluo-rifenyyli)-3H-imidatso/.1,5-a7/1 ,47bentsodiatsepiinia, sp. 131 - 133°C.
Seosta, jossa oli 3,4 g 8-kloori-3a,4-dihydro-1-etyyli-6-(2-fluorifenyyli)-4H-imidatso/1,5-a7/^,47bentsodiatsepiinia, 400 ml to-lueenia ja 30 g aktivoitua mangaanidioksidia, kiehutettiin erottamalla vettä Dean-Stark-loukkua käyttäen 2 tuntia. Mangaanidioksidi erotettiin suodattamalla Celite'n läpi ja suodos haihdutettiin kuiviin. Kiteytettiin jäännös eetteristä, jolloin saatiin 8-kloori-1-etyyli- 6- (2-f luorifenyyli) -4H-imidatso/3 , 4_7bentsodiatsepiinia, sp.
140 - 143°C. Analysointia varten osa siitä kiteytettiin uudelleen eetteristä, sp. 143 - 145°C.
Esimerkki 2 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-l-metyyli-4H- imidatso/1,5-a7/l,47bentsodlatsepllni
Etikkahappoanhydridiä (7 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli 6,16 g raakaa 2-aminometyyli-7-kloorl-2,3-dihydro-5-(2-fluorifenyyli)-1H-1,4-bentsodiatsepiinia 200 ml:ssa metyleenikloridia. Liuoksen pääl- 26 6 32 34 le kaadettiin 200 ml kyllästettyä natriumvetykarbonaatin vesiliuosta ja seosta sekoitettiin 20 minuuttia. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin natriumvetykarbonaatilla, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin jäljelle jäi hartsimaista 2-asetami-nometyyli-7-kloori-2,3-dihydro-5-(2-fluorifenyyli)-1H-1,4-bentsodi-atsepiinia. Tätä ainetta kuumennettiin 40 g:n kanssa polyfosfori-happoa 150°C:ssa 10 minuuttia. Jäähtynyt reaktioseos liuotettiin veteen, tehtiin alkaliseksi ammoniakilla ja jäillä ja uutettiin mety-leenikloridilla. Uutteet kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin ja jäännös kromatografoitiin käyttämällä 120 g silikageeliä ja 20-% metano-lin metyleenikloridiliuosta. Puhtaat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin hartsimaista 8-kloori-3a,4-dihydro- 6-(2-fluorifenyyli)-l-metyyli-4H-imidatso/l,5-a73,47bentsodiatse-piinia. Seosta, jossa oli tätä ainetta 500 ml:ssa tolueenia ja 30 g mangaanidioksidia, kuumennettiin kiehuttaen 1 1/2 tuntia. Mangaanidioksidi erotettiin suodattamalla Celite'n läpi. Suodos haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin eetteristä, jolloin saatiin 8-kloori- 6-(2-fluorifenyyli)-l-metyyli-4H-imidatso/l,5-a7/l,47bentsodiatse- o piinia, sp. 152-154 C. Analyyttinen näyte kiteytettiin uudelleen metyleenikloridin ja heksaanin seoksesta.
Esimerkki 3 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-l-metyyli-4H-imidatso/l, $-$73, 47bentsodiatsepiinimaleaatti Lämmin liuos, jossa oli 6,5 g (0,02 moolia) 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-l-metyyli-4H-imidatso/I,5-a7/l,47bentsodiatsepiinia 30 ml:ssa etanolia, yhdistettiin lämpimän liuoksen kanssa, jossa oli 2,6 g (0,022 moolia) maleiinihappoa 20 ml:ssa etanolia. Seos laimennettiin 150 ml:11a eetteriä ja sitä lämmitettiin vesihauteella 3 minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen kiteet koottiin talteen, pestiin eetterillä ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-l-metyyli-4H-imidatso/l,5-a73·47bentsodiatsepiini-maleaattia, sp. 148-151°C.
Esimerkki 4 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-1-metyyli-lH-imidatso/l, 5-^73,47bentsodiatsepiini-dihydrokloridi Liuosta, jossa oli 0,32 g (1 mmooli) 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli) -l-metyyli-4H-imidatso/T. , 5-äJ^l ,47bentsodiatsepiinia 5 ml:ssa etanolia, käsiteltiin ylimäärin käytetyn suolahapon etanoliliuoksen kanssa. Suola kiteytettiin lisäämällä 2-propanolia ja eetteriä. Värittömät kiteet koottiin yhteen, pestiin eetterillä ja kuivattiin, jolloin jäljelle jäi 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-1-metyyli-lH-imidatso/T , 5-aJ3 > 4_7bentsodiatsepiini-dihydrokloridia, sp. 290-295°C.
27 63234
Esimerkki 5 S-kloori-e-^-fluorifenyylp-l-metyyli^H-imidatso^If 5-a7/T.f 47bentsodiatsepiini-hydrokloridi Liuos, jossa oli 0,325 g (1 nunooli) 8-kloori-6-(2-fluorife-nyyli)-l-metyyli-4H-imidatsoZI#5-^7Zi/4ybentsodiatsepiinia 3 ml:ssa etanolia, yhdistettiin suspension kanssa, jossa oli 0,4 g (1 mmooli) tämän yhdisteen dihydrokloridia 5 mlsssa etanolia. Suodattamisen jälkeen liuokseen lisättiin eetteriä ja seosta lämmitettiin vesihauteella 5 minuuttia kiteyttämistä varten. Kiteet koottiin talteen, pestiin eetterillä ja kuivattiin, jolloin jäljelle jäi 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-l-metyyli-4H-imidatso/T,5-a7/T,47bentsodiatsepiini-hydrokloridia, sp. 295-297°C.
Esimerkki 6 8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-l-metyyli-4H-imidatsoZl,5-g7ZX y47bentsodiatsepiini
Meneteltiin kuten esimerkissä 1, mutta lähdettiin 152,5 g:sta (0,5 moolia) 7-kloori-5-(2-kloorifenyyli)-1,3-dihydro-2H-l,4-bentso-diatsepin-2-onia, joka oli kyllästetty metyyliamiinilla; saatiin reaktiossa liuoksen kanssa, jossa oli 133 g (0,7 moolia) titaanitet-rakloridia 2 l:ssa tetrahydrofuraania ja 400 ml bentseeniä, 7-kloori- 5- (2-kloorifenyyli)-2-metyyliamino-3H-l,4-bentsodiatsepiinia, sp. 216-219°C. Analyyttinen näyte kiteytettiin uudelleen metyleeniklori-dietanoliseoksesta ja sen sp. oli 217-219°C.
Natriumnitriittiä (10 g, 0,145 moolia) lisättiin annoksittain 45 minuutin kuluessa liuokseen, jossa oli 22,4 g (0,07 moolia) 7-kloori-5-(2-kloorifenyyli)-2-metyyliamino-3H-l,4-bentsodiatsepiinia 150 ml:ssa jääetikkahappoa. Lisäyksen jälkeen sekoittamista jatkettiin 20 minuuttia typen suojaamana. Tuote saostettiin lisäämällä jäävettä, koottiin talteen ja liuotettiin tolueeniin. Liuos pestiin kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Keltainen viskoosinen öljy oli levykromatografisen määrityksen perusteella pääasiallisesti haluttua nitrosoamidiinia. Tämä aine liuotettiin 100 ml:aan dimetyyliformami-dia ja lisättiin seokseen, jossa oli 30 ml nitrometaania, 100 ml di-metyyliformamidia ja 10 g kalium-tert,-butoksidia. Reaktioseos lämmitettiin hitaasti sekoittaen ja typpivirran suojaamana 85°C:seen.
5 minuutin kuluttua reaktioseos jäähdytettiin, tehtiin happameksi lisäämällä 10 ml jääetikkahappoa. Tuote kiteytettiin lisäämällä asteittain vettä, ja käyttämällä ymppäyskiteitä (ymppäyskiteitä saatiin kromatografoimalla silikageelillä käyttämällä 10-% etyyliase-taatti/metyleenikloridi-seosta). Erottuneet kiteet koottiin talteen, pestiin vedellä ja kiteytettiin uudelleen metyleenikloridi/etanoli- 28 63234 seoksesta, jolloin saatiin 7-kloori-5-(2-kloorifenyyli)-l,3-dihydro-2-nitrometyleeni-2H-l,4-bentsodiatsepiinia, sp. 182-185°C.
Hydrattaessa 7 g 7-kloori-5-(2-kloorifenyyli)-l,3-dihydro-2-nitrometyleeni-2H-l,4-bentsodiatsepiinia 300 ml:ssa tetrahydrofu-raania ja 150 ml:ssa metanolia Raney-nikkelin läsnäollessa (5 teelusikallista) tunnin ajan saatiin raakaa 2-aminoetyyli-7-kloori-5-(2-kloorifenyyli)-2,3-dihydro-lH-l,4-bentsodiatsepiinia. Tätä ainetta asyloitiin tavalliseen tapaan, jolloin jäljelle jäi öljymäistä 2-asetaminometyyli-7-kloori-5-(2-kloorifenyyli)-2,3-dihydro-lH-l,4-bentsodiatsepiinia , jota kuumennettiin 15 g:ssa polyfosforihappoa 10 minuuttia 140-150°C:ssa. Jatkokäsiteltäessä tavalliseen tapaan saatiin keltaista hartsia, joka kromatografoitiin 250 g:11a silika-geeliä käyttämällä 20-% metanoli/metyleenikloridi-seosta.
Puhtaista fraktioista jäi jäljelle hartsimaista 8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-3a,4-dihydro-l-metyyli-4H-imidatso^l,5-a7Zl, £/bent-sodiatsepiinia. Tätä ainetta hapetettiin 10 g :11a mangaanidioksidia 200 ml:ssa tolueenia. Kun seosta oli kiehutettu 1 1/2 tuntia, mangaanidioksidi erotettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin. Kiteytettäessä jäännös eetteristä saatiin 8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-l-metyyli-4H-imidatso/l,5-a7/l,47bentsodiatsepiinia, sp. 140-144°C. Analysointia varten se kiteytettiin uudelleen metyleenikloridi/heksaani-seoksesta, sp. 142-144°C.
Esimerkki 7 8-kloori-l-metyyli-6-fenyyli-4H-imidatso/T,5~ä7 /1,47bentsodiatsepiini
Liuos, jossa oli 33 g (0,1 moolia) 7-kloori-2-(N-nitrosome-tyyliamino)-5-fenyyli-3H-l,4-bentsodiatsepiini-4-oksidia 100 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisättiin seokseen, jossa oli 50 ml nitrometaa-nia, 12,5 g (0,11 moolia) kalium-tert.-butoksidia ja 100 ml dimetyy-liformamidia. Reaktioseosta sekoitettiin typen suojaamana tunnin ajan. Kun seokseen oli lisätty 10 ml jääetikkahappoa, tuote kiteytettiin lisäämällä asteittain 250 ml vettä. Saostunut keltainen aine koottiin, pestiin vedellä, metanolilla ja eetterillä, jolloin jäljelle jäi 7-kloori-l,3-dihydro-2-nitrometyleeni-5-fenyyli-2H-l,4-bentsodiatsepiini-4-oksidia, sp. 253-255°C (haj.). Analyyttinen näyte kiteytettiin uudelleen metyleenikloridista ja sillä oli sama sulamispiste. Raney-nikkeliä (5 teelusikallista) lisättiin liuokseen, jossa oli 16,5 g (0,05 moolia) 7-kloori-l,3-dihydro-2-nitrometyleeni-5-fenyyli-2H-l,4-bentsodiatsepiini-4-oksidia 500 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 250 ml metanolia. Seosta hydrattiin 5 tuntia ilmakehän pai- 0 29 63234 neessa. Katalysaattori poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin 2-propanoliin ja liuos tehtiin vahvasti happameksi suolahapon etanoliliuoksella. Tuotteen dihydro-kloridi kiteytyi haihdutettaessa osa liuottimesta pois. Oranssinväriset kiteet otettiin talteen, jolloin jäljelle jäi 2-aminometyyli- 7-kloori-2,3-dihydro-5-fenyyli-1H-1,4-bentsodiatsepiini-dihydroklo-ridia, sp. 230 - 240°C.
Etikkahappoanhydridiä (10 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli 10 g edellä mainittua dihydrokloridia 50 ml:ssa vettä ja 50 ml meta-nolia. 5 minuutin kuluessa lisättiin sekoittaen 10-% natriumkarbonaatin vesiliuosta (100 ml). Lisäyksen jälkeen seosta sekoitettiin vielä 10 minuuttia ja sen jälkeen uutettiin metyleenikloridillä. Uutteet pestiin natriumkarbonaatti-liuoksella, kuivattiin natriumsul-faatilla ja haihdutettiin kuiviin, lopuksi atseotrooppisesti toluee-nin kanssa. Saatiin keltaisena hartsina 2-asetaminometyyli-7-kloori- 2,3-dihydro-5-fenyyli-1H-1,4-bentsodiatsepiinia.
Edellä mainittua ainetta lämmitettiin 50 g:ssa polyfosfori-happoa 135 - 140°C:ssa 10 minuuttia. Reaktioseoksen alkuperäinen oranssinväri haalistui vaaleankeltaiseksi. Jäähtynyt reaktioseos liuotettiin veteen, tehtiin alkaliseksi väkevällä ammoniakilla ja jäillä ja uutettiin metyleenikloridilla. Uutteet kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Keltainen hartsi liuotettiin 2-propanoliin ja käsiteltiin suolahapon etanoliliuoksella, jolloin kiteytyi tuotteen väritöntä dihydrokloridia, sp. 240 - 245°C.
Tämä hydrokloridi jaettiin metyleenikloridin ja ammoniakin vesiliuoksen kesken. Orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Kiteytettäessä jäännös eetteristä saatiin 8-kloori-3a,4-di-hydro-1 -metyyli-6-fenyyli-3H-imidatso/T ,47bentsodiatsepiinia värittömänä tuotteena, jonka sp. oli 116 - 118°C.
Seosta, jossa oli 3,1 g (0,01 moolia) 8-kloori-3a,4-dihydro- 1-metyyli-6-fenyyli-3H-imidatso/_1 ,5-a7Zj ,47bentsodiatsepiinia, 20 g aktivoitua mangaanidioksidia ja 150 ml tolueenia, kiehutettiin tunnin ajan. Mangaanidioksidi poistettiin suodattamalla Celite'n läpi ja pestiin hyvin metyleenikloridilla. Suodos haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin eetteristä, jolloin saatiin 8-kloori-1-me-tyyli-6-fenyyli-4H-imidatso/j ,5-a7/.1,47bentsodiatsepiinia värittöminä kiteinä, joiden sp. oli 187 - 188°C.
30 6 3234
Esimerkki 8 8-kloori-l,4-dimetyyli-6-(2-fluorifenyyli)-4H- imidatso/1,5-a7/l,4_7bentsodiatsepiini
Seosta, jossa oli 11,2 g (0,1 moolia) kalium-tert.-butoksi-dia, 50 ml nitroetaania ja 200 ml dimetyyliformamidia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 15 minuuttia. Sitten lisättiin liuos, jossa oli 29 g (0,088 moolia) raakaa 7-kloori-5-(2-fluorifenyyli)-2-(N-nitrosometyyliamino)-3H-1,4-bentsodiatsepiinia 100 mlsssa dimetyyliformamidia ja sekoittamista typen suojaamana jatkettiin 6 tuntia. Reaktioseos neutraloitiin lisäämällä jääetikkahappoa ja laimennettiin vedellä. Tuote uutettiin eetterillä. Uutteet pestiin kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesliuoksella, kuivattiin natriumsul-faatilla ja haihdutettiin kuiviin. Kiteyttämällä eetteristä saatiin 7-kloori-1,3-dihydro-5-(2-fluorifenyyli)-2-(1-nitroetyleeni)-2H-1,4-bentsodiatsepiinia keltaisina kiteinä, joiden sp. oli 136 - 142°C.
Raney-nikkeliä (5 teelusikallista) lisättiin liuokseen, jossa oli 17,3 g (0,05 moolia) 7-kloori-1,3-dihydro-5-(2-fluorifenyyli)- 2-(1-nitroetyleeni)-2H-1,4-bentsodiatsepiinia 750 ml:ssa tetrahyd-rofuraania. Seosta hydrattiin ilmakehän paineessa 4 tuntia. Katalysaattori poistettiin suodattamalla Celite'n läpi ja pestiin hyvin metanolilla. Suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin jäljelle jäi raakaa 2-(1-aminometyyli)-7-kloori-2,3-dihydro-5-(2-fluorifenyyli)-1H- 1,4-bentsodiatsepiinia punertavana öljynä.
Tämä aine liuotettiin 300 ml:aan metyleenikloridia. Kun tähän oli lisätty 14 ml etikkahappoanhydridiä, lisättiin 300 ml kyllästettyä natriumvetykarbonaatin vesiliuosta ja kaksifaasista seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Metyleenikloridikerros erotettiin, pestiin vetykarbonaatilla, kuivattiin natriumsulfaatil-la ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kuumennettiin 40 g:n kanssa polyfosforihappoa 10 minuuttia 160 - 170°C:ssa. Kylmä reaktioseos laimennettiin vedellä, tehtiin alkaliseksi ammoniakilla ja uutettiin metyleenikloridilla. Uutteet pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin jäljelle jäi ruskeata jäännöstä, joka kro-matografoitiin käyttämällä 250 g silikageeliä ja 20-% (v/v) metano-lin metyleenikloridi-seosta. Levykromatografisesti homogeeniset fraktiot yhdistettiin, jolloin saatiin hartsia, jota hapetettiin seu-raavalla tavalla.
Seosta, jossa oli edellä mainittua ainetta, 20 g aktivoitua mangaanidioksidia ja 300 ml tolueenia, kuumennettiin kiehuttaen 3 tuntia ja käyttämällä veden poistamiseen Dean-Stark'in loukkua. Man- 31 63234 gaanidioksidi erotettiin suodattamalla Celite'n läpi ja pestiin hyvin metyleenikloridilla. Suodos haihdutettiin kuiviin ja jäännös kromatografoitiin painetta käyttäen 150 g:11a silikageeliä H ja käyttämällä 3-% etanolin metyleenikloridiseosta. Ensimmäinen eluoitunut pääkomponentti oli 8-kloori-l,4-dimetyyli-6-(2-fluorifenyyli)-4H-imidatso/1,5-a/,47bentsodiatsepiinia.
Se muutettiin kiteiseksi dihydrokloridiksi käsittelemällä eetterissä suolahapon etanoliliuoksella; sp. 247-250°C (haj.).
Polaarisempi osa voitiin kiteyttää metyleenikloridi/eetteri/ heksaaniseoksesta, jolloin saatiin 8-kloori-l,4-dimetyyli-6-(2-fluorifenyyli )-4H-imidatso£l,5-a7£L/47bentsodiatsepiinia, jonka sp. oli 178-180°C.
Esimerkki 9 (+)-8-kloori-l,4-dimetyyli-6-(2-fluorifenyyli)- 4H-imidatso/l, 5-a7D->47bentsodiatsepiini-l-tartraatti Seosta, jossa oli 17 g (0,05 moolia) raseemista 8-kloori-l,4-d ime tyyli-6- (2-f luorifenyyli) -4H-imidatso£I,5-a7ZJ /^bentsodiatsepii-nia, joka oli vapautettu dihydrokloridisuolastaan käsittelemällä metyleenikloridin ja ammoniakin vesiliuoksella, 18,8 g (0,05 moolia) 0,0'-dibentsoyyli-d-viinihappohydraattia ja 170 ml etanolia, kiehutettiin kunnes liukeneminen oli tapahtunut täydellisesti. Kiteytymistä varten liuoksen annettiin olla paikoillaan yön ajan. Erottuneet kiteet koottiin yhteen, pestiin etanolilla ja eetterillä, jolloin saatiin 0,0'-dibentsoyyli-d-viinihappoa, jonka sp. oli 140-142°C.
Kiteyttämällä uudelleen etanoli/eetteriseoksesta saatiin tuotetta, jonka sp. oli 141-142°C ja £ck7^-43,39 (c = 1 % metanolissa) .
Liuos, jossa oli 1,6 g (0,0106 moolia) 1-viinihappoa 11 ml:ssa etanolia, lisättiin liuokseen, jossa oli 3,5 g vasemmalle kiertävää emästä, joka oli vapautettu edellä mainitusta 0,0'-dibentsoyyli-d-tartraatista 11 ml:ssa etanolia. Saadut kiteet koottiin yhteen ja pestiin etanolilla ja eetterillä, jolloin saatiin (+)-8-kloori-l,4-dimetyyli-6-(2-fluorifenyyli)-4H-imidatso^I,5-a7/I,47bentsodiatsepii-ni-l-tartraattia, sp. 178-180°C. Kiteyttämällä uudelleen etanolista saatiin tuotetta, jonka sp. oli 183-185°C ja + 25,69° (c = 1,012 % metanolissa). Tästä suolasta vapautetun amorfisen emäksen kiertokyky oli “36,74° (c = 0,039 % metyleenikloridissa) .
Esimerkki 10 (-J-S-kloori-l^-dimetyyli-e-^-fluorifenyyli)-4H-imidatso/l,5-a7Zl·/47bentsodiatsepiini-d-tartraatti Emäliuos, joka jäi jäljelle sen jälkeen, kun oli erotettu edellisessä esimerkissä selostetun 0,0'-dibentsoyyli-d-viinihapon kanssa 32 632 34 muodostettu kiteinen suola, haihdutettiin kuiviin ja muutettiin takaisin emäksiseksi käsittelemällä ammoniakin vesiliuoksen ja mety-leenikloridin seoksella. Metyleenikloridiliuos kuivattiin natrium-sulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin osittain resolvoitunut emäs.
Liuosta, jossa oli 9,7 g (0,029 moolia) tätä ainetta 15 ml:ssa etanolia, käsiteltiin liuoksella, jossa oli 4,4 g d-viinihappoa 14 ml:ssa etanolia. Usean tunnin kuluttua erottuneet kiteet koottiin yhteen, jolloin saatiin (-)-8-kloori-l,4-dimetyyli-6-(2—fluorifenyy-li)-4H-imidatso/I,5-a7D-,47bentsodiatsepiini-d-tartraattia, sp. 176-178°C. Kiteyttämällä uudelleen etanolista saatiin puhdasta tuotetta, jonka sp. oli 182-184°C ja -24,96°C (0,9616 % metano- lissa). Tästä suolasta vapautetun amorfisen emäksen kiertokyky oli 25 E&-J]-) +37,6 (c = 1,0 % metyleenikloridissa) .
Esimerkki 11 8-kloori-l,4-dimetyyli-6-(2-fluorifenyyli)-4H-imidatso/1,5-a7/l, 47bentsodiatsepiini-maleaatti 41,3 g 8-kloori-l,4-dimetyyli-6-(2-fluorifenyyli)-4H-imidatso-ö-,5-a7£L,47bentsodiatsepiini-dihydrokloridia jaettiin metyleeni-kloridiin ja ammoniakin vesiliuokseen liukeneviin osiin. Metyleenikloridiliuos pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin jäljelle jäi vapaata emästä. Tämä aine liuotettiin 50 mitään 2-propanolia ja liuosta käsiteltiin liuoksella, jossa oli 12 g maleiinihappoa 40 mltssa 2-propanolia. Liuos laimennettiin asteittain 300 ml :11a eetteriä. Saostuneet kiteet koottiin talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin 8-kloori-l,4-dimetyyli-6-(2-fluorifenyyli)-4H-imidatso/I,5-a7 [X ,47bentsodiatsepiini-maleaat-tia, sp. 130-132°C, etanolin ja eetterin seoksesta uudelleen kiteyt-tämisen jälkeen.
Esimerkki 12 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-l-metyyli-4H-imidatsoZl> 5-^7ö- ,47bentsodiatsepiinimaleaatti Seosta, jossa oli 17,4 g (0,05 moolia) 7-kloori-l,3-dihydro- 5-(2-fluorifenyyli)-2-(1-nitrometyleeni)-2H-1,4-bentsodiatsepiini- 4-oksidia, 500 ml tetrahydrofuraania, 200 ml metanolia ja 5 teelusikallista Raney-nikkeliä, hydrattiin ilmakehän paineessa 5 tuntia. Katalysaattori poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin lopuksi atsoetrooppisesti ksyleenin kanssa, jolloin jäljelle jäi raakaa 2-aminometyyli-7-kloori-5-(2-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-1H-1,4-bentsodiatsepiinia.
33 632 34 Tämä aine liuotettiin 200 ml:aan etanolia/ liuokseen lisättiin 14 ml trietyyliortoasetaattia ja 2,8 g p-tolueenisulfonihappoa ja liuosta lämmitettiin palautustislaten 2 tuntia. Liuotin haihdutettiin pois vakuumissa ja jäännös jaettiin metyleenikloridin ja 10-% natriumkarbonaatin vesiliuoksen kesken. Orgaaninen kerros kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin öljymäistä 8-kloo-ri-3a,4-dihydro-6-{2-fluorifenyyli)-l-metyyli-3H-imidatso/I,5-§Jβ.,47“ bentsodiatsepiinia. Tämä raaka tuote liuotettiin 500 ml:aan ksylee-niä. Kun liuokseen oli lisätty 50 g aktivoitua mangaanidioksidia, seosta sekoitettiin ja lämmitettiin palautustislaten 1 1/2 tuntia ja erottamalla vettä Dean-Stark-loukulla. Epäorgaaninen aine poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin jäljelle jäi 10 g ruskeata öljyä.
Tähän jäännökseen lisättiin lämmin liuos, jossa oli 4,65 g (0,04 moolia) maleiinihappoa 50 ml:ssa etanolia. Liukenemisen päätyttyä tuote kiteytettiin lisäämällä eetteriä. Se koottiin talteen ja pestiin eetterillä, jolloin jäljelle jäi 8-kloori-6-(2-fluorifenyy li- l-metyyli-4H-imidatso/T,5-a7/l,4/b®ntsodiatsepiinimaleaattia, sp. 112-115°C. Kuumennettaessa tätä tuotetta 90-100°C:ssa vakuumissa se muuttui korkeammalla sulavaan muotoon, jonka sp. oli 148-151°C.
Esimerkki 13 l-metyyli-6-fenyyli-4H-imidatsoZI,5-a7/T,47- bentsodiatsepiini
Liuos, jossa oli 23,6 g (0,10 moolia) 1,3-dihydro-5-fenyyli-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-onia litrassa tetrahydrofuraania (joka sisälsi noin 20 moolia monoetyyliamiinia), jäähdytettiin jäähautees-sa. Tähän seokseen lisättiin 14 ml (om.p. = 1,73 0,124 moolia) ti-taanitetrakloridia liuotettuna 200 ml:aan bentseeniä.
Tätä seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa kaksi päivää. Titaanikompleksi hajotettiin 20 ml :11a vettä. Saostuneet epäorgaaniset suolat poistettiin suodattamalla. Liuotin haihdutettiin kuiviin vakuumissa, ja jäännös jaettiin metyleenikloridin ja veden kesken. Väritön, amorfinen, kiinteä aine, sp. 227-229°C, poistettiin suodattamalla. Metyleenikloridi-emäsnestettä saatiin natriumsulfaatilla suoritetun kuivauksen, kuiviin haihduttamisen, ja etyyliasetaatilla kiteyttämisen jälkeen värittömänä kiinteänä aineena lisänäyte, jonka sp. oli 226-228°C.
Analyyttinen näyte valmistettiin kiteyttämällä näyte uudelleen dimetyyliformamidista, jolloin saatiin värittömiä prismoja, sp. 227-229°C.
63234 34 Jäähdytettyyn (10°C), sekoitettuun liuokseen, jossa oli 10,0 g (0,04 moolia) 2-metyyliamino-5-fenyyli-3H-1,4-bentsodiatsepiinia 100 ml:ssa pyridiiniä, lisättiin 100 ml kyllästettyä nitrosyyliklo-ridin etikkahappoanhydridi-liuosta. Liuosta sekoitettiin 3,5 tuntia, jona aikana sen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. Liuos kaadettiin 300 ml:aan jäävettä, ja vesiliuos uutettiin viisi kertaa 150 ml:n suuruisilla metyleenikloridi-erillä. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä ja suolavedellä, kuivattiin (CaSO^), ja liuotin poistettiin vakuumissa, jolloin saatiin tummaa, puolikiinteätä ainetta. Kromatografoitaessa 500 g:11a silikageeliä (kloroformi-eluointi)· saatiin 2-(N-nitrosometyyliamino)-5-fenyyli-3H-1,4-bentsodiatsepiinia, sp. 192 - 199°C (haj.). Tätä ainetta käytettiin seuraavassa vaiheessa:
Nitrometaanin konjugoitua emästä valmistettiin käsittelemällä 500 ml nitrometaania 200 ml:ssa dimetyyliformamidia 5,7 g:n (0,05 moolia) kanssa kalium-tert.-butoksidia. Saatua sekoitettua keltaista suspensiota käsiteltiin 10,9 g:11a raakaa 2-(N-nitrosometyyliamino)- 5-fenyyli-3H-1,4-bentsodiatsepiinia 100 ml:ssa demetyyliformamidia. Näin saatua tummaa seosta sekoitettiin 2 tuntia 25°C:ssa ja tunnin ajan 85°C:ssa ja sitten jäähdytettiin 25°C:seen ja seos kaadettiin litraan vettä. Vesiliuos tehtiin happemeksi, uutettiin neljällä 250 ml:n suuruisella metyleenikloridi-erällä, ja yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin sitten vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin (CaSO^), ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin tummaa öljyä, joka puhdistettiin kromatografisesti 1 kg:11a silikageeliä (eluointi CHClj:lla), jolloin saatiin raakaa 1,3-dihydro-2-nitrometyleeni-5-fenyyli-2H-1,4-bentsodiatsepiinia, sp. 131 - 142°C.
Analyyttinen näyte, sp. 141 - 142°C, valmistettiin kiteyttämällä uudelleen etanolista.
Seosta, jossa oli 8,4 g (0,03 moolia) 1,3-dihydro-2-nitromety-leeni-5-fenyyli-2H-1,4-bentsodiatsepiinia, 75 ml tetrahydrofuraania, 75 ml metanolia ja 2 teelusikallista Raney-nikkeliä, hydrattiin ilmakehän paineessa 6 tuntia. Katalysaattori poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin jäljelle jäi raakaa 2-amino-metyyli-2,3-dihydro-5-fenyyli-1H-1,4-bentsodiatsepiinia.
Tämä aine liuotettiin 50 ml:aan metyleenikloridia ja sitä käsiteltiin seoksen kanssa, jossa oli 6 ml etikkahappoanhydridiä ja 35 6 3 2 3 4 200 ml kyllästettyä natriumvetykarbonaatin vesiliuosta, 15 minuuttia sekoittaen. Metyleenikloridikerros erotettiin, pestiin vetykarbo-naattiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä käsiteltiin 2 5 g:11a polyfosforihappoa 130-150°C:ssa 15 minuuttia. Jäähtynyttä reaktioseosta käsiteltiin veden ja eetterin seoksella. Vesifaasi tehtiin alkaliseksi ammoniakilla ja uutettiin metyleeniklo-ridilla. Uutteet kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Kromatografoi-taessa jäännös 70 g:lla silikageeliä 20-% (v/v) etanolin metyleeni-kloridiseoksella saatiin 3a,4-dihydro-l-metyyli-6-fenyyli-3H-imidat-so£L , 5-aJβ. ,47bentsodiatsepiinia vaaleankeltaisena hartsina.
Tätä ainetta lämmitettiin palautustislaten 50 ml:ssa toluee-nia 7 g:n kanssa aktiivista mangaanidioksidia 1 1/2 tuntia. Epäorgaaninen aine suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografisesti 30 g:11a silikageeliä käyttämällä 10-% etanolin metyleenikloridiseosta. Puhtaat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin. Kiteyttämällä jäännös eetteristä saatiin l-metyyli-6-fenyyli-4H-imidatso/l,5-§7ZJ/47bentsodiatsepiinia.
Esimerkki 14 8-kloori-l,4-dimetyyli-6-(2-fluorifenyyli)-4H-imidat so/1,5-aj β.,47bent sodiatsep i ini-dihydroklor idi Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 6 g (0,02 moolia) 7-kloori- 1,3-dihydro-5-(2-fluorifenyyli)-3-metyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onia 100 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisättiin 1,05 g (0,25 moolia) 57-% natriumhydridin mineraaliöljydispersiota. Seosta pidettiin argonin suojaamana ja kuumennettiin palautustislaten tunnin ajan. Huoneen lämpöiseksi jäähdyttämisen jälkeen seosta käsiteltiin 7,4 g:lla (0,03 moolia) dimorfolinofosfiinihappokloridia ja sekoittamista argonin suojaamana jatkettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia.
Seos suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin hartsimaista jäännöstä. Sekoitettaessa hartsia 100 ml:n kanssa kuivaa eetteriä saatiin valkeita kiteitä, jotka suodatettiin, pestiin pienellä määrällä eetteriä ja kuivattiin ilmassa. Näin saadun 7-kloori-2-di-(morfolino)fosfinyylioksi-5-(2-fluorifenyyli)-3-metyyli-3H-l,4-bentsodiatsepiinin sp. oli 90-95°C.
Liuokseen, jossa oli 2,4 g (0,04 moolia) nitrometaania 50 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, lisättiin sekoittaen 1 g (0,024 moolia) 57-% natriumhydridin mineraaliöljydispersiota huoneen lämpötilassa argonin suojaamana. Kun seosta oli sekoitettu tunnin ajan huoneen lämpötilassa, siihen lisättiin yhtenä eränä 5,2 g (0,01 moo- 36 63234 lia) 7-kloori-2-di(morfolino)-fosfinyylioksi-5-(2—fluorifenyyli)-3-ii»etyyli-3H-1 ,4-bentsodiatsepiinia, ja sekoittamista argonin suojaamana jatkettiin huoneen lämpötilassa 24 tuntia. Tumma seos kaadettiin sekoittaen seokseen, jossa oli jäitä ja jääetikkahappoa, jolloin saatiin keltaista kiinteätä ainetta. Sekoittamista jatkettiin, kunnes jää oli sulanut. Kiinteä aine suodatettiin erilleen, pestiin vedellä ja ilmakuivattiin suppilossa, jolloin saatiin 7-kloori-1,3-dihydro-5-(2—fluorifenyyli)-3-metyyli-2-nitrometyleeni-2H-1,4-bentsodiatsepiinia, jonka sp. oli 215°C (haj.). Kiteyttämällä tästä otettu näyte uudelleen metanoli/metyleenikloridiseoksesta 1:1 saatiin keltaisia neulasia, sp. 219 - 221°C (haj.).
Liuosta, jossa oli 5,2 g (0,015 moolia) 7-kloori-1,3-dihydro- 5-(2-fluorifenyyli)-3-metyyli-2-nitrometyleeni-2H-1,4-bentsodiatsepiinia 450 mlrssa tetrahydrofuraani/metanoli-seosta 2:1, hydrattiin 3 tuntia käyttämällä Parr’in laitetta, Raney-nikkeliä katalysaattori rina (3 teelusikallista) ja 1,3 kp/cra alkupainetta. Seos suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin raakaa 2-aminometyyli-7-kloori-2,3-dihydro-5-(2-fluorifenyyli)-3-metyyli-1H- 1,4-bentsodiatsepiinia keltaisena öljynä.
Raaka aminometyyli-yhdiste sekoitettiin 5 ml:n kanssa trietyy-liortoasetaattia ja 0,5 g:n kanssa p-tolueenisulfonihappo-monohyd-raattia 100 ml:ssa etanolia. Kun liuosta oli lämmitetty kiehuttaen 2 tuntia, se haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös jäähdytettiin huoneen lämpöiseksi, käsiteltiin seoksen kanssa, jossa oli jäitä ja väkevää ammoniumhydroksidia, ja uutettiin metyleenikloridillä. Haihduttamalla kuivat uutteet kuiviin vakuumissa saatiin raakaa 8-kloo-ri-3a,4-dihydro-1,4-dimetyyli-6-(2-fluorifenyyli)-3H-imidatso/1,5-aJ-[Λ ,47bentsodiatsepiinia hartsina.
Raaka dihydroimidatsobentsodiatsepiini sekoitettiin seoksen kanssa, jossa oli 20 g aktivoitua mangaanidioksidia ja 200 ml tolu-eenia ja seosta lämmitettiin kiehuttaen 2 tuntia. Seos suodatettiin ja mangaanidioksidi pestiin metyleenikloridilla. Haihduttamalla yhdistetyt suodos ja pesunesteet kuiviin vakuumissa saatiin ruskeata hartsia. 8-kloori-1,4-dimetyyli-6-(2-fluorifenyyli)-4H-imidatso-Cs , 5—a[7Z?l , 47bentsodiatsepiini-dihydrokloridia saatiin valkeana jauheena sekoittamalla hartsia muutaman minuutin ajan suolahapon etano-liliuoksen kanssa. Suola suli 247 - 250°C:ssa.
37 63234
Esimerkki 15 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-l-metyyli-4H- imidatso/1,5-a7 /1,47bentsodiatsepiini
Seosta, jossa oli 100 g (0,8 moolia) klooriasetaldehydi-di-metyyliasetaalia ja 100 ml 1,5-n suolahappoa, lämmitettiin palau-tustislaten 15 minuuttia ja sitten se jäähdytettiin ja lisättiin liuokseen, jossa oli 130 g (0,5 moolia) 2-amino-2'-fluori-5-nitro-bentsofenonia ja 46 g (0,28 moolia) hydroksyyliamiinisulfaattia ja litra etanolia. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia ja sitten keitettiin palautustislaten 1,5 tuntia. Seos jäähdytettiin ja tuote saatiin talteen suodattamalla. Kiteyttämällä uudelleen kloroformin ja metanolin seoksesta saatiin puhdasta 2-kloorimetyyli-4-(2-fluorifenyyli)-6-nitro-1,2-dihydrokinatsoliini-3-oksidia keltaisina prismoina, sp. 220 - 224°C.
Liuosta, jossa oli 142 g (0,423 moolia) 2-kloorimetyyli-4-(2-fluorifenyyli)-6-nitro-1,2-dihydrokinatsoliini-3-oksidia 2,3 litrassa dikloorimetaania, käsiteltiin 400 g:11a mangaanidioksidia, ja kun liuosta oli sekoitettu 18 tuntia, se suodatettiin. Mangaanidioksidi pestiin 600 ml:11a' tetrahydrofuraania ja 800 ml:11a dikloorimetaania. Yhdistetyt suodokset konsentroitiin 400 ml:ksi, ja tähän lisättiin litra eetteriä. Tämä seos jäähdytettiin ja suodatettiin, jolloin saatiin 2-kloorimetyyli-4-(2-fluorifenyyli)-6-nitrokinatso-liini-3-oksidia. Tästä otettu näyte kiteytettiin uudelleen dikloori-metaanin ja metanolin seoksesta, jolloin saatiin puhdasta tuotetta vaaleankeltaisina prismoina, sp. 127 - 130°C.
Seokseen, jossa oli 500 ml dimetyylisulfoksidia ja 75 ml (1,4 moolia) nitrometaania, lisättiin sekoittaen ja typen suojaamana 15,6 g (0,678 moolia) litiumamidia. 30 minuutin kuluttua liuos jäähdytet-o tiin 5 C:seen ja siihen lisättiin hitaasti 104 g (0,31 moolia) 3-kloorimetyyli-4-(2-fluorifenyyli)-6-nitrokinatsoliini-3-oksidia, pitämällä lämpötila 8°C:n alapuolella. Reaktioseoksen oltua 68 tuntia huoneen lämpötilassa se kaadettiin seokseen, jossa oli 2,5 litraa jäitä ja vettä ja 25 ml etikkahappoa, ja liuos suodatettiin. Hartsi-mainen sakka liuotettiin litraan dikloorimetaania, pestiin laimealla ammoniumhydroksidilla, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 1,3-dihydro-5-(2-fluorifenyyli)-7-nitro-2-nitromety-leeni-2H-1,4-bentsodiatsepiini-4-oksidia, ja suodokset haihdutettiin kuiviin, liuotettiin dikloorimetaaniin ja suodatettiin sintratun la-siupokkaan läpi, jossa oli 200 g Florisil'ia. Florisil eluoitiin di- 38 6 3 2 3 4 kloorimetäänillä (600 ml), eetterillä (600 ml) ja etyyliasetaatilla (1,2 litraa). Eetteri- ja etyyliasetaattifraktiot yhdistettiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin lisää lopputuotetta. Tästä otettu näyte kiteytettiin uudelleen tetrahydrofuraanin ja heksaanin seoksesta, jolloin saatiin puhdasta tuotetta keltaisina prismoina, sp. 216 -220°C.
Suspensioon, jossa oli 25 g (0,0698 moolia) 1,3-dihydro-5-(2-fluorifenyyli)-7-nitrometyleeni-2H-1,4-bentsodiatsepiini-4-oksidia 1,3 litrassa vedetöntä etanolia, lisättiin 10 teelusikallista Raney-nikkeliä ja seosta hydrattiin ilmakehän paineessa ja huoneen lämpötilassa 9 tuntia. Seos suodatettiin Celite'n läpi ja suodos haihdutettiin kuiviin, öljystä otettu näyte kiteytettiin tetrahydrofuraanista, jolloin saatiin välituotteena 7-amino-2-aminometyyli-1,3-dihydro-5-(2-fluorifenyyli)-2H-1,4-bentsodiatsepiinia keltaisina prismoina, jotka sulivat hajoten 185 - 192°C:ssa.
Pelkistyksessä saatua öljyä lämmitettiin enempää puhdistamatta palautustislaten 2 tuntia liuoksessa, jossa oli 300 ml absoluuttista etanolia, 4,5 ml (0,0257 moolia) suolahapon etanoliliuosta ja 50 g (0,309 moolia) trietyyliortoasetaattia. Sen jälkeen seos haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin 150 ml:aan dikloorimetaania, joka pestiin 100 ml:11a laimeata ammoniumhydroksidia, kuivattiin natrium-sulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin.
Jäljelle jäänyt öljy, joka oli epäpuhdasta 8-asetyyliamino-3a, 4 -dihydro-6- (2 — f luorifenyyli) -1 -metyyli-3H-imidatsoZ-T , 5-a7 /1 > 47 -bentsodiatsepiinia, liuotettiin 500 ml:aan bentseeniä ja liuokseen lisättiin 100 g aktivoitua mangaanidioksidia. Seosta kuumennettiin palautustislaten ja sekoitettiin 9 tuntia käyttämällä Dean-Stark'in loukkua. Lisättiin vielä 25 g aktivoitua mangaanidioksidia ja 4 tunnin kiehuttamisen jälkeen mangaanidioksidi poistettiin suodattamalla ja pestiin 500 ml:11a tetrahydrofuraania. Suodokset yhdistettiin ja haihdutettiin. Jäljelle jäänyt öljy, joka oli 8-asetyyliamino-6-(2-fluorifenyyli)-1-metyyli-4H-imidatso/1,5-a/£l ,47bentsodiatsepiinia, liuotettiin 75 ml:aan metanolia ja liuokseen lisättiin ylimäärin suolahapon etanoliliuosta. 10 minuutin kuluttua lisättiin 100 ml vettä, ja kun oli kulunut vielä 20 minuuttia, jona aikana 8-asetyyli-ryhmä hydrolysoitui, lisättiin seosta, jossa oli jäitä ja laimeata ammoniumhydroksidia, kunnes liuos oli emäksinen. Reaktioseos suodatettiin ja sakka ja suodokset uutettiin erikseen dikloorimetaanilla. Uutteet 39 63234 kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Suodoksista saatu uute kiteytettiin isopropanolista, jolloin saatiin 8-amino-6-(2-fluorifenyyli)- 1- metyyli-4H-imidatso/1 ,5-^/β , 47bentsodiatsepiini-isopropanolia ja sakan uute kromatografoitiin Florisil'in läpi, ensin dikloorimetaa-nilla ja sitten eetterillä ja etyyliasetaatilla, jossa oli 10 % (v/v) metanolia, jolloin saatiin, kuiviin haihduttamisen ja isopropanolis-ta suoritetun kiteytyksen jälkeen, lisää tuotetta. Kiteyttämällä yhdistetyt tuotteet uudelleen isopropanolista saatiin tuotetta valkeina sauvoina, sp. 135 - 145°C.
Seokseen, jossa oli 0,1 g (0,000273 moolia) 8-amino-6-(2-fluorifenyyli) -1 .metyyli-4H-imidatso/.T ,5-a7/fi,47bentsodiatsepiini-isopropanolia ja 5 ml vettä, lisättiin 1 ml väkevää suolahappoa. Reak-tioseos jäähdytettiin jäähauteessa ja sekoittaen lisättiin hitaasti 0,15 g (0,00217 moolia) natriumnitriittiä. Tunnin kuluttua reaktio-seos kaadettiin liuokseen, jossa oli 0,2 g (0,00202 moolia) kuproklo-ridia 50 ml:ssa vettä, joka oli lämmitetty 70°C:seen. 18 tunnin kuluttua reaktioseos tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidillä, uutettiin dikloorimetaanilla (2 x 50 ml), kuivattiin vedettömällä natriumsul-faatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös ajettiin levyllä, jolla oli paksu kerros silikageeliä, käyttämällä eluointiaineena etyyliasetaatin ja metanolin seosta (10/1). Tuote, jonka Rf-arvo oli 0,7, raaputettiin irti levystä, sekoitettiin metanolin kanssa ja suodatettiin. Haihduttamalla raaka tuote kuiviin ja kiteyttämällä etyyliasetaatin ja eetterin seoksesta saatiin (2-fluorifenyyli) -/2-(5-hydroksimetyyli- 2- metyyli-1-iroidatsolyyli)-5-kloorifenyyli7metanonia valkeina prismoina, sp. ja seossulamispiste autenttisen näytteen kanssa oli 159 -166°C.
Liuosta, jossa oli 0,5 g (0,00145 moolia) (2-fluorifenyyli)-/2-(5-hydroksimetyyli-2-metyyli-1-imidatsolyyli)-5-kloorifenyyli/-metanonia 25 mlrssa dikloorimetaania käsiteltiin 0,15 ml:11a (0,00155 moolia) fosforitribromidia jäähauteessa ja kaadettiin tunnin seiso-tuksen jälkeen huoneen lämpötilassa 50 ml:aan nestemäistä ammoniakkia. Ammoniakin haihduttamisen jälkeen reaktioseos jaettiin 50 ml:aan dikloorimetaania ja veteen liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi erotettiin ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuos konsentroitiin ja jäännös pantiin kahdelle levylle, joilla oli paksu kerros silikageeliä, ja eluoitiin seoksella, jossa oli etyyliasetaattia ja 10 % metanolia.
40 63234
Yhdiste, jonka Rf-arvo oli 0,6 raaputettiin irti, sekoitettiin metanolin kanssa ja suodatettiin. Liuosta käsiteltiin 0,1 g:n kanssa (0,000962 moolia) maleiinihappoa ja haihdutettiin kuiviin. Jäljelle jäänyt suola kiteytettiin isopropanolin ja eetterin seoksesta, jolloin saatiin 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-l-metyyli-4H-imidatso-IX15-§7ΖΪ,47bentsodiatsepiinia valkeina prismoina, sp. ja seossula-mispiste autenttisen näytteen kanssa oli 112-115°C (soivatoituneen tuotteen sulamispiste). Emästä saatiin jakamalla suola dikloori-metaaniin ja veteen liukeneviin osiin, säätämällä pH, erottamalla kerrokset ja haihduttamalla orgaaninen faasi kuiviin. Kiteyttämällä tuote eetteristä saatiin valkeita prismoja, sp. ja seossulamispiste autenttisen näytteen kanssa oli 154-157°C.
Esimerkki 16 8-etyyli-6-(2-fluorifenyyli)-l-metyyli-4H- imidatso/I,5-a7/l,47bentsodiatsepiini
Liuosta, jossa oli 56,4 g (0,20 moolia) 1,3-dihydro-7-etyyli- 5-(2-fluorifenyyli)-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-onia 2,0 litrassa tet-rahydrofuraania, jossa oli 4 moolia monometyyliamiinia, jäähdytettiin jäähauteessa. Tähän lisättiin 33,0 ml (0,30 moolia) titaani-tetrakloridia 350 mljssa bentseeniä. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa kolme päivää.
Titaanitetrakloridi hajotettiin 100 ml;11a vettä. Epäorgaaniset suolat poistettiin suodattamalla. Suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös jaettiin metyleenikloridin ja veden kesken. Metyleenikloridikerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännöksestä saatiin asetonitrii-listä kiteyttämällä 7-etyyli-5-(2-fluorifenyyli)-2-metyyliamino-3H- 1,4-bentsodiatsepiinia vaaleankeltaisina prismoina, sp. 172-174°C.
Analyyttinen näyte valmistettiin kiteyttämällä uudelleen ase-tonitriilistä, jolloin saatiin vaaleankeltaisia prismoja, sp. 172-174°C.
Natriumnitriittiä (8,6 g, 0,125 moolia) lisättiin kolmena eränä 1/2 tunnin kuluessa liuokseen, jossa oli 29,5 g (0,1 moolia) 7-etyyli-5-(2-fluorifenyyli)-2-metyyliamino-3H-l,4-bentsodiatsepiinia 100 ml:ssa jääetikkahappoa. Kun seosta oli sekoitettu vielä toiset 1/2 tuntia huoneen lämpötilassa, laimennettiin jäävedellä ja uutettiin raetyleenikloridilla. Uutteet pestiin vedellä ja vetykarbonaatin vesiliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin jäljelle jäi raakaa 7-etyyli-5-(2-fluorifenyyli)-2-(N-nitrosometyyliamino)-3H-1,4-bentsodiatsepiinia keltaisena öljynä.
41 63234 Tämä aine liuotettiin 100 ml:aan dimetyyliformamidia ja liuos lisättiin seokseen, jossa oli 100 ml dimetyyliformamidia, 35 ml nit-rometaania ja 9,9 g kalium-tert.-butoksidia, jota oli sekoitettu 1/2 tuntia huoneen lämpötilassa. Lisäyksen päätyttyä reaktioseosta sekoitettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja 30 minuuttia vesihauteella. Jäähdytetty liuos tehtiin happameksi jääetikkahapolla, laimennettiin vedellä ja uutettiin metyleenikloridilla. Uutteet pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin 50 ml: aan etanolia, ja seoksen annettiin kiteytyä kideymppäyksen jälkeen yön yli jääkaapissa. Keltaiset kiteet koottiin ja kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 1,3-dihydro-7-etyyli-5-(2-fluorife-nyyli)-2-nitrometyleeni-2H-1,4-bentsodiatsepiinia, sp. 138 - 140°C. Ymppäyskiteitä saatiin kromatografoimalla raakatuotetta 40-kertaisen silikageeli-määrän kanssa käyttämällä 5-% (v/v) etyyliasetaatin mety-leenikloridi-seosta. Analyyttinen näyte kiteytettiin uudelleen eet-teri-heksaani-seoksesta, sp. 138 - 141°C.
1,3-dihydro-7-etyyli-5-(2-fluorifenyyli)-2-nitrometyleeni-2H- 1,4-bentsodiatsepiinia (2,6 g) hydrattiin 4 tuntia Raney-nikkelillä (1 teelusikallinen) 30 ml:ssa etanolia. Katalysaattori erotettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin eetteriin ja amiini uutettiin 10-% etikkahapon vesiliuoksella. Uutteet pestiin eetterillä ja tehtiin alkaliseksi ammoniakilla. Saostunut amiini uutettiin metyleenikloridilla. Uutteet kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin jäljelle jäi 1,5 g raakaa 2-aminometyyli- 2,3-dihydro-7-etyyli-5-(2-fluorifenyyli)-1H-1,4-bentsodiatsepiinia. Tämä aine liuotettiin 50 ml:aan ksyleeniä. Liuokseen lisättiin 3 ml trietyyliortoasetaattia ja sitä lämmitettiin sitten palautustislaten 2 tuntia. Vakuumissa suoritetun kuiviin haihduttamisen jälkeen saatu jäännös kromatografoitiin 50 g:lla silikageeliä käyttämällä 20-%:sta metanolin metyleenikloridi-seosta. Homogeeniset fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 3a,4-dihydro-8-etyyli-6-(2-fluorifenyyli) -1 -metyyli-3H-imidatso/[i ,5-a7ΖΪ ,47bentsodiatsepii-nia. Tämä aine liuotettiin 50 ml:aan tolueenia ja liuokseen lisättiin 5 g aktivoitua mangaanidioksidia ja seosta lämmitettiin palautustislaten tunnin ajan. Epäorgaaninen aine erotettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin eetteriin ja liuosta käsiteltiin suolahapon etanoliliuoksella ja asetonilla. Kiteinen dihydrokloridi koottiin (sp. 248 - 255°) ja muutettiin takaisin 42 6 3 2 3 4 emäksiseksi käsittelemällä metyleenikloridin ja ammoniakin vesiliuoksen seoksella. Metyleenikloridikerros kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Kiteyttämällä jäännös eetteri/heksaaniseoksesta saatiin 8-etyyli-6-(2-fluorifenyyli) -l-metyyli-4H-imidatso/I,5-a7/l ,4_7bentsodiatsepii-nia, sp. 152-154°C.
Esimerkki 17 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-l-metyyli-4H~ imidatso/1,5-a7/l 147bentsodiatsepiini A) Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 27,8 g (92 mmoolia) d1-2-aminometyyli-7-kloori-2,3-dihydro-5-(2-fluorifenyyli)-1H-1,4-bent-sodiatsepiinia seoksessa, jossa oli 450 ml metyleenikloridia ja 300 ml etikkahappoa, lisättiin hitaasti 27,8 g sinkkipölyä. Kun reaktio-seosta oli sekoitettu huoneen lämpötilassa 4 tuntia, suodatettiin Celite'n läpi. Suodos laimennettiin jäävedellä, tehtiin alkaliseksi 50-% kaliumhydroksidiliuoksella ja uutettiin metyleenikloridilla. Orgaaninen uute erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin vakuu-missa. Jäännös kiteytettiin eetteristä ja saatiin 2-aminometyyli-7-kloori-2,3,4,5-tetrahydro-5-(2-fluorifenyyli)—1H—1,4-bentsodiatsepii-nia, joka suli 119 - 120°C:ssa. Eetteristä uudelleen kiteytettynä puhdas tuote saatiin hieman kellertävinä prismoina, jotka sulivat 127 - 128°C:ssa.
Hydrokloridi valmistettiin käsittelemällä emäksen liuosta isopropanolissa ylimäärin käytetyllä väkevällä suolahapolla. Kun suola oli kiteytetty uudelleen veden ja isopropanolin seoksesta, puhdas tuote saatiin kellertävinä neulasina, jotka sulivat 268 - 271°C:ssa.
B) Liuosta, jossa oli 3 g (10 mmoolia) ras. 2-aminometyyli- 7-kloori-2,3,4,5-tetrahydro-5-(2-fluorifenyyli)-1H-1,4-bentsodiatse-piinia seoksessa, jossa oli 30 ml ksyleeniä ja 10 ml trietyyliorto-asetaattia (97-%), kiehutettiin 4 tuntia. Reaktioseos laimennettiin eetterillä ja uutettiin laimealla jääkylmällä suolahapolla. Hapan uute tehtiin alkaliseksi laimealla kaliumhydroksidilla ja uutettiin metyleenikloridilla. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös kiteytettiin eetteristä ja saatiin 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-3a,4,5,6-tetrahydro-1-metyyli-3H-imidatso^/i ,5-a/^i ,47bentsodiatsepiinia (isomeeri A), joka suli 187 -189°C:ssa. Metyleenikloridin ja eetterin seoksesta uudelleen kiteytettynä puhdas tuote saatiin kellertävinä prismoina, jotka sulivat 189 - 190°C:ssa.
43 63234 C) Seosta, jossa oli 2,9 g 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-3a,4,5,6-tetrahydro-l-metyyli-3H-imidatso/I,5-qj [X, 47bentsodiatse-piinia, 90 ml tolueenia ja 15 g aktivoitua mangaanidioksidia, sekoitettiin palautustislaten 2 tuntia. Reaktioseos suodatettiin Hyflo'n läpi ja suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös kiteytettiin eetteristä ja saatiin 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-1-metyyli-4H-imidatso/I,5-a7ZÄ/47bentsodiatsepiinia, jonka sulamispiste ei alentunut seoksena autenttisen näytteen kanssa.
Esimerkki 18 6-(2-fluorifenyyli)-l-metyyli-4H-imidatso- β,5-a7q,47bentsodiatsepiini
Liuosta, jossa oli 2,9 g (0,00927 moolia) 2,3-dihydro-5-(2-fluorifenyyli)-2-nitrometyleeni-lH-l,4-bentsodiatsepiini-4-oksidia seoksessa, jossa oli 1 teelusikallinen Raney-nikkeliä, 90 ml tetra-hydrofuraania ja 45 ml metanolia, hydrattiin ilmakehän paineessa ja huoneen lämpötilassa 2,3 tuntia. Seos suodatettiin, ja nikkeli pestiin dikloorimetaanilla. Yhdistetyt suodokset haihdutettiin kuiviin ja saatu öljy liuotettiin 50 ml:aan dikloorimetaania, joka oli pesty 50 ml :11a laimeata ammoniumhydroksidia, kuivattiin vedettömällä nat-riumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, öljyyn lisättiin liuos, jossa oli 2,2 g (0,019 moolia) maleiinihappoa 15 ml:ssa etanolia ja eetterin lisäämisen jälkeen kiteytyi 2-arainometyyli-2,3-dihydro-5-(2-fluorifenyyli)-1H-1,4-bentsodiatsepiini-dimaleaatti-hemihydraattia. Kiteytettäessä uudelleen metanolin ja eetterin seoksesta tuote saatiin keltaisina sauvoina, sp. 147-150°C.
Liuosta, jossa oli 4,0 g (0,0149 moolia) 2-aminometyyli-2,3-dihydro-5-(2-fluorifenyyli)-1H-1,4-bentsodiatsepiini-dimaleaatti-hemihydraatti-emästä 125 ml:ssa vedetöntä etanolia, käsiteltiin 4 g:11a (0,0247 moolia) trietyyliortoasetaattia ja 0,5 g:lla (0,00263 moolia) p-tolueenisulfonihappoa. Kun reaktioseosta oli kiehutettu palautustislaten 2 tuntia, se haihdutettiin kuiviin. Saatu öljy liuotettiin 50 ml:aan dikloorimetaania, joka oli pesty 50 ml:11a laimeata ammoniumhydroksidia, liuos kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin raakaa 3a,4-dihydro-6-(2-fluorifenyyli ) -1-me tyyli-3H-imidatso/l, 5-a7 β · 4_7bentsodiatsepiinia öljynä.
A) Edellisessä kappaleessa mainittu raakatuote liuotettiin 100 ml:aan tolueenia, käsiteltiin 18 g:11a aktivoitua mangaanidioksidia, ja seosta sekoitettiin ja kiehutettiin 3,5 tuntia käyttämällä Dean-Stark'in loukkua. Reaktioseos suodatettiin Celite'n läpi ja sakka 44 6 3 2 3 4 pestiin 100 ml:11a tetrahydrofuraania ja sitten 100 ml:11a dikloori-metaania. Yhdistetyt suodokset haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin 25 ml:aan dikloorimetaania. Tämä liuos kromatografoltiin Florisil-kolonnin läpi dikloorimetaanilla ja eluoitiin sitten eetterillä. Eluoitaessa etyyliasetaatilla ja sitten 10-%:isella (v/v) me-tanolin etyyliasetaatti-seoksella, saatiin raakatuotetta, joka kiteytettiin eetteristä ja sen jälkeen uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin 6-(2-fluorifenyyli)-l-metyyli-4H-imidatso/l,5-g7/l, 4J-bentsodiatsepiinia valkeina prismoina, sp. 164-168°C.
B) Liuosta, jossa oli 1,2 g (0,0041 moolia) 3a,4-dihydro-6-(2-fluorifenyyli)-l-metyyli-3H-imidatsoZJ,5-47/T,47bentsodiatsepii-nia 50 ml:ssa mesityleeniä ja 0,5 g 10-%:ista palladium/puuhiili-katalysaattoria, sekoitettiin palautustislaten 28 tuntia, ja sen jälkeen liuos suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Kiteyttämällä etyyliasetaatista saatiin 6-(2-fluorifenyyli)-l-metyyli-4H-imidatso-/1,5-§7Ζ]ί»47bentsodiatsepiinia valkeina prismoina, sp. 162-167°C; ja seoksena autenttisen näytteen kanssa sulamispiste oli 162-168°C.
Esimerkki 19 l-metyyli-6-fenyyli-4H-imidatso/l,5-a7tieno- R.,3-f7diatsepiini
Seosta, jossa oli 10 g (0,036 moolia) l,3-dihydro-5-fenyyli-2H-tieno^3,2-e7/T,47diatsepin-2-onia 50 ml:ssa bentseeniä ja 300 ml:ssa tetrahydrofuraania, sekoitettiin jäähauteessa ja kyllästettiin metyyliamiinikaasulla. Tähän seokseen lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli titaanitetrakloridia (9,48 g, 0,05 moolia) 50 ml:ssa bentseeniä. Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitettiin jäähauteessa 15 minuuttia. Jäähaude korvattiin sitten läinmitysvaipalla ja seosta kiehutettiin palautustislaten 1/2 tuntia. Seos jäähdytettiin ja siihen lisättiin varovaisesti 100 g jäitä. Seos suodatettiin ja jäännös pestiin tetrahydrofuraanilla. Suodokset yhdistettiin, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Tuote kiteytettiin metyleenikloridista, jolloin saatiin 2-metyyliamino-5-fenyyli-3H-tieno/l,2-e7/T,47diatsepii-nia, sp. 223-227°C. Konsentroiduista emäliuoksista saatiin lisää tuotetta, sp. 222-225°C. Analyyttinen näyte kiteytettiin uudelleen metyleenikloridista, sp. 222-229°C.
Nitrosyylikloridia johdettiin liuokseen, jossa oli 7,8 g (0,03 moolia) 2-metyyliamino-5-fenyyli-3H-tieno/l,2-e7/1,47diatsepiinia 100 ml:ssa metyleenikloridia ja 40 ml pyridiiniä, ja jota jäähdytettiin jäävesihauteessa. Reaktiota seurattiin levykromatografisesti ja 45 6 3 2 3 4 lähtöaineen kadottua nitrosyylikloridin lisääminen lopetettiin ja reaktioseos jaettiin metyleenikloridin ja veden kesken. Metyleeni-kloridiliuos kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Kiteyttämällä jäännös metyleenikloridi/heksaani-seoksesta saatiin 2-(N-nitroso-metyyliamino) -5-fenyyli-3H-tieno/3,2-e7Z3 , 4_7diatsepiinia keltaisina kiteinä, sp. 156 - 159°C. Analyyttinen näyte kiteytettiin uudelleen eetteri/heksaani-seoksesta, sp. 158 - 160°C.
2-(N-nitrosometyyliamino)-5-fenyyli-3H-tieno/3,2-e7/T ,47diatse-piinia (5,7 g, 0,02 moolia) lisättiin seokseen, jossa oli 15 ml nit-rometaania, 4,5 g kalium-tert.-butoksidia ja 60 ml dimetyyliformarai-dia, jota oli sekoitettu 10 minuuttia huoneen lämpötilassa. Lisäyksen jälkeen reaktioseosta sekoitettiin typen suojaamana ja lämmitettiin vesihauteella 10 minuuttia. Kun seos oli tehty happameksi 4 ml:11a jääetikkahappoa, se jaettiin metyleenikloridi/tolueeni-seok-seen ja natriumvetykarbonaatin kyllästettyyn liuokseen liukeneviin osiin. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Kiteyttämällä jäännös metanolista ymppäyskiteitä käyttäen saatiin 1,2-dihydro-2-nitrometyleeni-5-fenyyli-3H-tieno^3,2-e7-£1 ,47diatsepiinia keltaisina kiteinä, sp. 160 - 163°C. Ymppäyskiteet saatiin puhdistamalla kromatografisesti 30 kertaisella määrällä si-likageeliä ja käyttämällä eluointiin 10-%:ista (v/v) etyyliasetaatin metyleenikloridiseosta. Analyyttinen näyte kiteytettiin uudelleen metanolista, sp. 163 - 164°C.
Liuosta, jossa oli 1,42 g (5 mmoolia) 1,2-dihydro-2-nitromety-leeni-5-fenyyli-3H-tienoZ3,2-e7Tl /4-7diatsepiinia 200 ml:ssa etanolia, hydrattiin Raney-nikkeliä käyttäen (2 teelusikallista) tunnin ajan ilmakehän paineessa. Katalysaattori poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä käsiteltiin liuoksella, jossa oli 1,2 g maleiinihappoa 10 ml:ssa 2-propanolia. Suola kiteytettiin lisäämällä eetteriä, jolloin saatiin 2-aminometyyli-2,3-dihyd-ro-5-fenyyli-1H-tieno/3,2-e7/i,4?diatsepiini-dimaleaattia keltaisina kiteinä, sp. 170 - 173°C. Analyyttinen näyte kiteytettiin uudelleen metanoli/2-propanoli-seoksesta, sp. 187 - 189°C.
2-amino-2,3-dihydro-5-fenyyli-1H-tieno/3,2-ef £\ ,47diatsepiini-dimaleaatti (1 g, 2 mmoolia) jaettiin metyleenikloridiin ja ammoniakin vesiliuokseen liukeneviin osiin. Metyleenikloridikerros kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä lämmitettiin palautustisla-ten tunnin ajan 1 ml:n kanssa trietyyliortoasetaattia 20 ml:ssa ksy- 46 63234 leeniä. Liuotin haihdutettiin pois vakuumissa ja jäännös kiteytettiin 2-propanoli/eetteri-seoksesta, jolloin saatiin l-metyyli-3a,4-dihydro-6-fenyyli-3H-imidatso/T, 5-a7tieno/2,3-f/diatsepiinia, sp. 150-152°C. Tätä ainetta lämmitettiin palautustislaten 30 ml:ssa tolueenia 2 g:n kanssa aktivoitua mangaanidioksidia 2 tuntia. Mangaanidioksidi suodatettiin erilleen ja pestiin hyvin metyleeniklori-dilla. Suodos haihdutettiin kuiviin ja jäännös kromatografoitiin 7 g:11a silikageeliä käyttämällä eluointiin 3-%:ista (v/v) etanolin metyleenikloridiseosta. Puhdasta tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin. Kiteyttämällä metyleenikloridi/eet-teriseoksesta ja kiteyttämällä uudelleen etyyliasetaatti/heksaani-seoksesta saatiin l-metyyli-6~fenyyli-4H-imidatso/T,5-a7tieno/2,3-f7~ diatsepiinia, sp. 223-225°C.
Esimerkki 20 8-kloori-l-metyyli-6-fenyyli-4H-imidatso- /T, 5-a7tieno.£3,2-f7ZX »47diatsepiini
Seosta, jossa oli 7,7 g (0,278 moolia) 7-kloori-l,3-dihydro- 5-fenyyli-2H-tieno/2,3-e7ZJ,47diatsepin-2-onia, 50 ml bentseeniä ja 250 ml tetrahydrofuraania, sekoitettiin jäähauteessa ja kyllästettiin metyyliamiini-kaasulla. Tähän seokseen lisättiin tiputussuppilosta liuosta, jossa oli titaanitetrakloridia (7,38 g, 0,0389 moolia) 50 ml:ssa bentseeniä. Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitettiin jäähauteessa 15 minuuttia. Jäähaude korvattiin sitten lämmitysvaipalla ja reaktioseosta kiehutettiin 20 minuuttia. Seos jäähdytettiin ja siihen lisättiin varovaisesti 100 g jäitä. Sitten seos suodatettiin, ja jäännös pestiin tetrahydrofuraanilla. Suodokset yhdistettiin, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin metyleeniklo-ridi/eetteri-seoksesta, jolloin saatiin 7-kloori-5-fenyyli-2-metyyli-amino-3H-tieno£2,3-e7^1,47diatsepiinia, sp. 246-249°C. Analyyttinen näyte kiteytettiin uudelleen metyleenikloridista, sp. 247-250°C.
Nitrosyylikloridia johdettiin liuokseen, jossa oli 5,8 g (0,02 moolia) 7-kloori-5-fenyyli-2-metyyliamino-3H-tieno/j?, 3-e7£I,k]-diatsepiinia 100 ml:ssa metyleenikloridia ja 50 ml pyridiiniä, kunnes reaktio oli levykromatografisesti todettuna päättynyt. Seos jaettiin veteen ja tolueeniin liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Kiteyttämällä jäännös eetteri/heksaani-seoksesta saatiin 7-kloori-2-(N-nitrosometyyliamino)-5-fenyyli-3H-tieno/2,3-e7^1,47diatsepiinia keltaisina kiteinä, sp. 108-110°C. Analyysiä varten se kiteytettiin uudelleen eetteri/heksaani-seok-sesta, sp. 111-113°C.
47 63234 7-kloori-2-(N-nitrosometyyliamino)-5-fenyyli-3H-tieno/2,3-eJ-β ,47^iatsepiinia (3,2 g, 0,01 moolia) lisättiin seokseen, jossa oli 10 ml nitrometaania, 35 ml dimetyyliformamidia ja 2,26 g (0,02 moolia) kalium-tert.-butoksidia, jota oli sekoitettu typen suojaamana 10 minuuttia huoneen lämpötilassa. Kun reaktioseosta oli lämmitetty vesihauteella 10 minuuttia, se tehtiin happameksi lisäämällä 2 ml jääetikkahappoa ja jaettiin veteen ja tolueeniin liukeneviin osiin. Tolueenikerros pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin etyyliasetaatti/heksaani-seoksesta, jolloin saatiin raakaa 7-kloori-2,3*dihydro-2-nitrometyleeni-5-fe-nyyli-1H-tieno/2,3-e7^3,47diatsepiinia. Se puhdistettiin kromatogra-fisesti 40 g:11a silikageeliä ja käyttämällä eluointiin 10-%:ista (v/v) etyyliasetaatin metyleenikloridiseosta. Puhdas tuote saatiin keltaisina kiteinä, joiden sp. oli 154 - 156°C.
A) Liuosta, jossa oli 320 mg (1 mmooli) 7-kloori-2,3-<-dihydro-2-nitrometyleeni-5-fenyyli-1H-tieno/2,3-q] β, 47diatsepiinia 20 ml:ssa etanolia hydrattiin Raney-nikkeliä käyttäen 5 tuntia ilmakehän paineessa. Katalysaattori poistettiin suodattamalla, ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös kromatografoitiin 7 g:11a silikageeliä käyttämällä eluointiin metyleenikloridia, metanolia ja trietyyliamii-nia suhteessa 13:6:1. Puhdasta tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin, haihdutettiin kuiviin ja jäännöstä käsiteltiin maleiinihapon 2-propanoli-liuoksella. Kiteyttämällä dimaleaattisuola 2-propanoli/ eetteri-seoksesta ja kiteyttämällä uudelleen etyyliasetaatti/etanoli-seoksesta, saatiin 2-aminometyyli-7-kloori-2,3-dihydro-5-fenyyli-1H-tieno/2,3-e//1,47diatsepiini-dimaleaattia keltaisina kiteinä, sp. 176 - 177°C.
B) Liuos, jossa oli 320 mg (1 mmooli) 7-kloori-2,3-dihydro-2-nitrometyleeni-5-fenyyli-1H-tieno/2#3-eJ β ,47diatsepiinia 3 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin suspensioon, jossa oli 0,8 g litium-aluminiumhydridiä 20 ml:ssa tetrahydrofuraania. Kun reaktioseosta oli kuumennettu palautustislaten 5 minuuttia, se jäähdytettiin ja hydrolysoitiin lisäämällä 5 ml vettä. Epäorgaaninen aine erotettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös kromatografoitiin edellä selostetulla tavalla ja puhdas tuote muutettiin male-aatiksi, jolloin saatiin 2-aminometyyli-7-kloori-2,3-dihydro-5-fenyy-li-1H-tieno/2/3-ey/T, 47diatsepiinimaleaattia, sp. 176 - 178°C.
48 63234 2-aminometyyli-7-kloori-2, 3-dihydro-5-fenyyli-1H-tieno/2,3-e7-/T,47diatsepiinimaleaatti (0,52 g, 1 mooli) jaettiin metyleeniklori-diin ja ammoniakin vesiliuokseen liukeneviin osiin. Metyleeniklori-diliuos kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä lämmitettiin palautustislaten tunnin ajan 0,5 ml:n kanssa trietyyliortoasetaattia 10 mlrssa ksyleeniä. Vakuumissa kuiviin haihduttamisen jälkeen saatu raakatuote liuotettiin 25 ml:aan tolueenia, ja liuokseen lisättiin 2,5 g aktivoitua mangaanidioksidia ja liuosta lämmitettiin palautustislaten 1 1/2 tuntia. Sitten mangaanidioksidi suodatettiin erilleen ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös kromatografoitiin 6 g:11a silikageellä käyttämällä eluointiin 4-%:ista (v/v) etanolin metyleenikloridiseosta. Puhdasta yhdistettä sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin. Kiteyttämällä jäännös eetteri/ heksaaniseoksesta saatiin 8-kloori-1-metyyli-6-fenyyli-4H-imidatso-/T,5-a7tieno/3,2-f7/T,47diatsepiinia, sp. 168 - 170°C.
Claims (3)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 6-fenyyli-r4H-imidatso/ί ,5-a7/1,4/diatsepiiniyhdisteiden valmistamiseksi, joiden yleiskaava on R1 R2 --- N C=N r jossa R1 on alempi alkyyliryhmä, R2 ja R^ ovat vetyatomeja tai alempia alkyyliryhmiä, R on vety- tai halogeeniatomi, ja ryhmitys a on a, ~ b, -γγ **10,Ν0^ R4 jossa R^ on vety- tai halogeeniatomi tai alempi alkyyliryhmä, ja X on vety- tai klooriatomi, sekä näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) dehydrataan yhdiste jonka kaava on 50 63234 κ,τγ!2 ry ~vr3 V^cnAb & jossa R, R1, R2, R3, R4, X ja Θ£ merkitsevät samaa kuin edellä, vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi mangaanidioksidin, pal-ladium/hiilen tai kaliumpermanganaatin avulla, tai b) hapetetaan yhdiste, jonka kaava on Ri γΎ-ϋ2 O . VII' >CH-ϋΓ ότΛ jossa R, R^,R2,R3, R4, X ja merkitsevät samaa kuin edellä, vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi kromihapon, hopea-oksidin, seleenidioksidin, elohopea(II)asetaatin, elohopea(II)-oksidin, mangaanidioksidin, rauta(III)kloridin tai rauta(III)-syanidin avulla, tai c) syklisoidaan yhdiste, jonka kaava on 63234 51 R1\ N\^R2 ΎΤ rr /// xxv h2n" Ά. R' x: =0 rV jossa R, R^, R^ ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä, ja R^ on kloori-tai bromiatomi vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jonka jälkeen d) haluttaessa jaetaan raseeminen yhdiste sen optisesti aktiivisiksi enantiomeereiksi, ja/tai e) haluttaessa muutetaan kaavan I mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-1-metyyli-4H-imidatso^ ,5-a7/l,47bentsodiatse-piinin tai sen maleaatin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään lähtöaineena kaavan VII tai VII1 mukaista yhdistettä, jossa Z on ryhmitys xc R4 R on fluoriatomi, R^ on metyyliryhraä, Rj ja R^ ovat vetyatomeja, ja R^ on klooriatomi, tai kaavan XXV mukaista yhdistettä, jossa R on fluoriatomi, R^ on metyyliryhmä, R2 ja R^ ovat vetyatomeja ja R^ on klooriatomi.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 8-kloori- 6-(2-fluorifenyyli)-1,4-dimetyyli-4H-imidatsoZl,5-a7/l ,47bentso-diatsepiinin tai sen maleaatin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään lähtöaineena kaavan VII tai VII' mukaista 52 63234 yhdistettä, jossa Z on ryhmitys XX R4 R on fluoriatomi, R^ ja R^ ovat metyyliryhmiä, R2 on vetyatomi ja R4 on klooriatomi, tai kaavan XXV mukaista yhdistettä, jossa R on fluoriatomi, R^ ja R^ ovat metyyliryhmiä, R2 on vetyatomi ja R^ on klooriatomi. 63234 53
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI801764A FI801764A (fi) | 1974-09-11 | 1980-05-30 | Via framstaellning av farmakologiskt aktiva imidazo(1,5-a)(1,4)diazepiner anvaendbara mellanprodukter |
| FI801763A FI801763A (fi) | 1974-09-11 | 1980-05-30 | Via framstaellning av farmakologiskt aktiva imidazo/1,5-a//1,4/diazepiner anvaendbara mellanprodukter |
| FI801762A FI66384C (fi) | 1974-09-11 | 1980-05-30 | Vid framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-fenyl-4h-imidazo(1,5-a)(1,4)-diazepinfoereningar saosom mellanprodukter anvaendbara 3a 4-dihydroimidazo(1,5-a)(1,4)diazepinderivat |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US50492474A | 1974-09-11 | 1974-09-11 | |
| US50492474 | 1974-09-11 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI752517A FI752517A (fi) | 1976-03-12 |
| FI63234B FI63234B (fi) | 1983-01-31 |
| FI63234C true FI63234C (fi) | 1983-05-10 |
Family
ID=24008278
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI752517A FI63234C (fi) | 1974-09-11 | 1975-09-08 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-enyl-4h-imidazo(1,5-a)(1,4)diazepinfoereningar |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS51125099A (fi) |
| AT (1) | AT360023B (fi) |
| AU (1) | AU505998B2 (fi) |
| BE (1) | BE833248A (fi) |
| BR (1) | BR7505864A (fi) |
| CA (1) | CA1067491A (fi) |
| CH (2) | CH619953A5 (fi) |
| CU (1) | CU20892L (fi) |
| DD (1) | DD121640A5 (fi) |
| DE (1) | DE2540522A1 (fi) |
| DK (1) | DK157615C (fi) |
| ES (1) | ES440850A1 (fi) |
| FI (1) | FI63234C (fi) |
| FR (2) | FR2285890A1 (fi) |
| GB (1) | GB1527131A (fi) |
| HK (1) | HK63381A (fi) |
| HU (1) | HU174752B (fi) |
| IE (1) | IE41844B1 (fi) |
| IL (1) | IL48069A (fi) |
| KE (1) | KE3173A (fi) |
| LU (1) | LU73356A1 (fi) |
| MX (1) | MX160600A (fi) |
| MY (1) | MY8200214A (fi) |
| NL (1) | NL171060C (fi) |
| NO (4) | NO147109C (fi) |
| NZ (1) | NZ178635A (fi) |
| PH (2) | PH16152A (fi) |
| PL (1) | PL106563B1 (fi) |
| SE (4) | SE425785B (fi) |
| SU (1) | SU814278A3 (fi) |
| YU (1) | YU40267B (fi) |
| ZA (1) | ZA755418B (fi) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4125726A (en) * | 1977-03-11 | 1978-11-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepines |
| US4118386A (en) * | 1977-04-04 | 1978-10-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Synthesis of imidazo[1,5-a]diazepine-3-carboxylates |
| US4226768A (en) * | 1979-05-29 | 1980-10-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the preparation of imidazobenzodiazepines |
| US4226771A (en) * | 1979-07-25 | 1980-10-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | 1,2,5-Oxadiazino[5,4-a][1,4]benzodiazepine derivatives |
| US4256637A (en) * | 1979-12-20 | 1981-03-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Intermediates for the production of imidazobenzodiazepines |
| FR2479818A1 (en) * | 1980-04-03 | 1981-10-09 | Roussel Uclaf | 2-Substd. phenyl 7-nitro 3H 1,4-benzodiazepinyl aminoacid derivs. - are anxiolytics, tranquillisers, sedatives and anticonvulsants, prepd. by reacting aminoacid or peptide with benzodiazepin-2-thione |
| US4335042A (en) * | 1980-04-21 | 1982-06-15 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process to produce imidazobenzodiazepine intermediates |
| DE3329515C2 (de) * | 1983-08-16 | 1985-11-14 | Krohne Meßtechnik GmbH & Co KG, 4100 Duisburg | Elektrische Schaltanordnung für einen magnetisch-induktiven Meßwertgeber |
| ZA845757B (en) * | 1983-08-25 | 1985-04-24 | Hoffmann La Roche | Benzodiazepine derivatives |
| PH30676A (en) * | 1986-07-22 | 1997-09-16 | Boehringer Ingelhein Kg | Hetrazepine compounds which have useful pharmaceutical utility |
| FI880814A (fi) * | 1987-03-10 | 1988-09-11 | Hoffmann La Roche | Imidazodiazepin-derivat. |
| AU6909194A (en) * | 1993-05-14 | 1994-12-12 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Preparation of n-cyanodithioimino-carbonates and 3-mercapto-5-amino-1h-1,2,4-triazole |
| IN184976B (fi) * | 1996-06-13 | 2000-10-14 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| IT1399764B1 (it) * | 2010-05-04 | 2013-05-03 | F S I Fabbrica Italiana Sint | Procedimento per la sintesi di 4h-imidazo [1,5-a][1,4]benzodiazepine, in particolare di midazolam. |
| CN103086986B (zh) * | 2011-11-01 | 2015-11-04 | 上海医药工业研究院 | 1,4-苯二氮卓-n-亚硝胺类中间体的制备方法及其应用 |
| CN103804384B (zh) * | 2014-01-27 | 2016-01-20 | 李宏 | 苯并二氮杂卓类化合物的制备方法 |
| WO2017161370A1 (en) | 2016-03-18 | 2017-09-21 | Uwm Reseach Foundation, Inc. | Treatment of cognitive and mood symptoms in neurodegenerative and neuropsychiatric disorders with alpha5-containing gabaa receptor agonists |
| ES2895965T3 (es) | 2016-08-16 | 2022-02-23 | Uwm Res Foundation Inc | Moduladores del receptor de GABA(A) y métodos para controlar la hiperreactividad de las vías respiratorias y la inflamación en el asma |
| CN111410658B (zh) * | 2020-03-30 | 2021-03-26 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 咪达唑仑或其药物组合物的杂质a和杂质b及其用途 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA716775B (en) * | 1970-10-30 | 1972-06-28 | Takeda Chemical Industries Ltd | Benzodiazepine derivatives |
| DE2056265A1 (en) * | 1970-11-16 | 1972-05-31 | Sumitomo Chemical Co. Ltd., Osaka (Japan) | Benzodiazepine derivs - from glycylamidobenzophenone derivs in dmso |
| JPS4932874B1 (fi) * | 1970-12-11 | 1974-09-03 | ||
| BE787251A (fr) * | 1971-08-04 | 1973-02-05 | Upjohn Co | Nouvelles benzodiazepines et leur preparation |
| BE790839A (fr) * | 1971-11-02 | 1973-04-30 | Upjohn Co | Nouvelles benzodiazepines, leur procede de preparation et medicament les contenant |
| BE792972A (fr) * | 1971-12-20 | 1973-06-19 | Hoffmann La Roche | Derives de benzodiazepine |
| FR2183716A1 (en) * | 1972-05-05 | 1973-12-21 | Centre Etd Ind Pharma | Substd-6-phenyl-4h-imidazo (1,2-a)-1,4-benzo diazepines - - tranquillisers anxiolytics,sedatives and muscle-relaxants |
| CA1005443A (en) * | 1972-06-22 | 1977-02-15 | Michio Nakanishi | Thienodiazepine compounds |
-
1975
- 1975-08-25 ZA ZA755418A patent/ZA755418B/xx unknown
- 1975-09-03 CH CH1141075A patent/CH619953A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-09-08 SE SE7509991A patent/SE425785B/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1975-09-08 NO NO753069A patent/NO147109C/no unknown
- 1975-09-08 FI FI752517A patent/FI63234C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-09-09 NZ NZ178635A patent/NZ178635A/xx unknown
- 1975-09-09 NL NLAANVRAGE7510620,A patent/NL171060C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-09-09 LU LU73356A patent/LU73356A1/xx unknown
- 1975-09-09 MX MX201652A patent/MX160600A/es unknown
- 1975-09-09 FR FR7527599A patent/FR2285890A1/fr active Granted
- 1975-09-09 IL IL48069A patent/IL48069A/xx unknown
- 1975-09-10 ES ES440850A patent/ES440850A1/es not_active Expired
- 1975-09-10 BE BE159891A patent/BE833248A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-09-10 SU SU752170852A patent/SU814278A3/ru active
- 1975-09-10 AU AU84704/75A patent/AU505998B2/en not_active Expired
- 1975-09-10 AT AT697775A patent/AT360023B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-09-10 GB GB37252/75A patent/GB1527131A/en not_active Expired
- 1975-09-10 DD DD188275A patent/DD121640A5/xx unknown
- 1975-09-10 CA CA235,138A patent/CA1067491A/en not_active Expired
- 1975-09-10 HU HU75HO1835A patent/HU174752B/hu unknown
- 1975-09-10 YU YU2285/75A patent/YU40267B/xx unknown
- 1975-09-10 JP JP50109060A patent/JPS51125099A/ja active Granted
- 1975-09-10 DK DK404175A patent/DK157615C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-09-10 PH PH17566A patent/PH16152A/en unknown
- 1975-09-10 PL PL1975204027A patent/PL106563B1/pl unknown
- 1975-09-11 DE DE19752540522 patent/DE2540522A1/de active Granted
- 1975-09-11 BR BR7505864*A patent/BR7505864A/pt unknown
- 1975-09-11 CU CU34346A patent/CU20892L/es unknown
- 1975-09-11 IE IE1973/75A patent/IE41844B1/en unknown
-
1976
- 1976-06-10 FR FR7617552A patent/FR2303016A1/fr active Granted
-
1979
- 1979-03-23 SE SE7902667A patent/SE433080B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-03-23 SE SE7902668A patent/SE449098B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-03-23 SE SE7902666A patent/SE440504B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-05-24 PH PH22557A patent/PH15091A/en unknown
-
1980
- 1980-09-12 NO NO802719A patent/NO147914C/no unknown
- 1980-09-12 NO NO802718A patent/NO146573C/no unknown
- 1980-09-12 NO NO802720A patent/NO148188C/no unknown
-
1981
- 1981-02-27 CH CH133781A patent/CH628053A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-11-24 KE KE3173A patent/KE3173A/xx unknown
- 1981-12-17 HK HK633/81A patent/HK63381A/xx unknown
-
1982
- 1982-12-30 MY MY214/82A patent/MY8200214A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI63234C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-enyl-4h-imidazo(1,5-a)(1,4)diazepinfoereningar | |
| PL80541B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych 6-fenylo-4h-sym-triazolo (4,3-a)(1,4)-benzodwuazepin | |
| CA1076572A (en) | Diazepine derivatives | |
| FI59099B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla substituerade 6-fenyl-4h-s-triazolo-/3,4c/-tieno-/2,3e/-1,4-diazepiner | |
| US3910946A (en) | 4H-Imidazo{8 1,2-a{9 {8 1,4{9 benzodiazepines | |
| MEGURO et al. | Heterocycles. VI. Syntheses of 4H-s-triazolo [4, 3-a][1, 4] benzodiazepines, novel tricyclic psychosedatives | |
| US4401597A (en) | Imidazodiazepines and processes therefor | |
| US4017492A (en) | As-triazinobenzodiazepin-1-ones | |
| US4440685A (en) | Imidazodiazepines and processes therefor | |
| US3770762A (en) | Diazepine compounds and methods for their production | |
| FI66384C (fi) | Vid framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-fenyl-4h-imidazo(1,5-a)(1,4)-diazepinfoereningar saosom mellanprodukter anvaendbara 3a 4-dihydroimidazo(1,5-a)(1,4)diazepinderivat | |
| FI63405B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara imdazo(1,5-a)(1,4)diazepin-foereningar | |
| US4016165A (en) | Triazino benzodiazepines | |
| US4377523A (en) | Imidazodiazepines and processes therefor | |
| US3842080A (en) | 7-phenylpyrimido(1,2-a)(1,4)benzodiazepin-1(5h)-ones | |
| FI68834B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6-fenyl-4h-imidazo(1,5-a)(1,4)bensodiazepiner | |
| FI67850B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av imidazo(1,5-a)(1,4)diazepin-foereningar | |
| US3996230A (en) | 1-Piperazino-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepines | |
| US4349477A (en) | Process for producing imidazodiazepines | |
| FI63589B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 6-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-5-karbamoyloxi-7-oxo-6,7-dihydro-5h-pyrrolo(3,4-b)pyraziner | |
| US4376075A (en) | Process for producing imidazodiazepines | |
| US4349476A (en) | Process for producing imidazodiazepines | |
| US4349475A (en) | Process for producing imidazodiazepines | |
| Walser et al. | Quinazolines and 1, 4‐benzodiazepines. XCVI. Compounds derived from benzodiazepine‐2‐acetic acid | |
| DK157756B (da) | 3a,4-dihydro-imidazooe1,5-aaaoe1,4aadiazepiner til anvendelse som mellemprodukter ved fremstillingen af terapeutisk virksomme oe1,5-aaaoe1,4aadiazepiner |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired | ||
| MA | Patent expired |
Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG |