CH628053A5 - Process for the preparation of diazepine derivatives - Google Patents
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Description
**WARNUNG** Anfang DESC Feld konnte Ende CLMS uberlappen **. EMI2.1 worin A"' die Gruppe EMI2.2 bedeutet, Rl Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl, niederes Alkoxyalkyl, substituieites Phenyl, Pyridyl oder Aralkyl, R2 und R je Wasserstoff oder niederes Alkyl, R4 Nitro, Cyano, Chlor oder Brom, R6 Phenyl, mono-substituiertes Phenyl, disubstituiertes Phenyl, Pyridyl oder mono-substituiertes Pyridyl und V Wasserstoff oder Methyl bedeuten, und von pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI2.3 worin Rl, R2, R3, R4 und R6 die in Formel IA' zu s angegebene Bedeutung besitzen, cyclisiert, die erhaltene Verbindung in Gegenwart einer Lewis-Säure mit Äthylenoxyd oder Propylenoxyd umsetzt und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz überführt. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene racemische Verbindung in ihre optischen Enantiomeren auftrennt. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin Rl Wasserstoff oder niederes Alkyl und R4 Nitro bedeuten und A, R2, R3 und R6 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, oder pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze davon herstellt. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin R Wasserstoff oder niederes Alkyl, R4 Chlor und R6 Phenyl oder durch Halogen oder niederes Alkyl substituiertes Phenyl besitzen. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass Rl niederes Alkyl, R2 und R3 Wasserstoff, R4 Chlor in 8-Stellung und R6 2-Halophenyl bedeuten. 9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass Rl und R3 niederes Alkyl, R2 Wasserstoff, R4 Chlor in 8-Stellung und R6 2-Halophenyl bedeuten. 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass R3 Methyl bedeutet. II. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo- [1,5-a][1,4]benzodiazepin herstellt. 12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)- 1,4-dimethyl- 4H-imidazo-[l ,5-a][l ,4]benzodiazepin herstellt. 13. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Chlor- 1 3a-(2-fluorphenyl)- 12,1 3a-dihydro-6 methyl-9H,l 11 H-imidazo[1,5-a]oxazolo[3,2-d][l ,4jbenzodia- zepin herstellt. Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von pharmakologisch aktiven Imidazo[l,S- a][l ,4]benzodiazepinverbindungen der allgemeinen Formel EMI2.4 worin A die Gruppe EMI2.5 Rl Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl, niederes Alkoxyalkyl, substituiertes Phenyl, Pyridyl oder Aralkyl, R2 und R3 je Wasserstoff oder niederes Alkyl, R4 Nitro, Cyano, Chlor oder Brom und R6 Phenyl, mono-substituiertes Phenyl, disubstituiertes Phenyl, Pyridyl oder mono-substituiertes Pyridyl bedeuten, analog der allgemeinen Formel EMI2.6 worin AIV eine der Gruppierungen EMI2.7 und V Wasserstoff oder Methyl bedeuten und Rl, R2, R3, R4 und R6 die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen, und pharmazeutisch verwendbaren Salzen davon. So wie er in der vorliegenden Beschreibung verwendet wird, bedeutet der Ausdruck niederes Alkyl geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffradikale mit 1-7, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und dergleichen. Der durch R6 bezeichnete Phenylrest kann mono- oder disubstituiert sein, vorausgesetzt, dass bei Disubstitution die Stellungen 2 und 3,2 und 5 oder vorzugsweise 2 und 6 des Phenylrestes besetzt sind. Geeignete Mono-substituenten umfassen Halogen, vorzugsweise in der 2-Stellung des Phenylrestes. Geeignete Di-substituenten sind 2,6- oder 2,5-Di Halogen. Im Falle von mono-substituiertem Pyridyl umfassen geeignete Substituenten Halogen. Der Ausdruck Halogen umfasst die vier Formen Chlor, Brom, Fluor und Jod. Im Falle von R3 in der Bedeutung niederes Alkyl ergibt sich optische Isomerie, und derartige optische Antipoden und Racemate werden von der vorliegenden Erfindung umfasst. Mit dem Ausdruck Aralkyl wird eine Kohlenwasserstoffgruppe gemeint, welche aromatische und aliphatische Strukturteile enthält, d.h. eine Kohlenwasserstoffgruppe, in welcher ein Wasserstoffatom eines niederen Alkylrestes durch eine Arylgruppe (wie Phenyl, Tolyl und dergleichen) ersetzt ist. Bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, worin Rl Wasserstoff oder niederes Alkyl (vorzugsweise Methyl), R3 Wasserstoff, R4 vorzugsweise in 8-Stellung des Imidazobenzodiazepingerüstes sitzt und Chlor, A die Gruppe EMI3.1 und R6 Phenyl oder durch Halogen oder niederes Alkyl, substituiertes Phenyl, vorzugsweise Halophenyl, insbesondere Fluorphenyl, wobei das Fluoratom vorzugsweise in 2-Stellung sitzt, bedeuten, beispielsweise also Verbindungen der Formel EMI3.2 worin R' X wie in der nachstehenden Formel IB' definiert ist, und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt. Wie aus dem Vorangehenden klar hervorgeht, umfasst eine speziell bevorzugte Gruppe im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel EMI3.3 worin R' z Wasserstoff oder niederes Alkyl (vorzugsweise Methyl), R4 Chlor, welches in einer besonders bevorzugten Ausführungsform in 8-Stellung des Imidazobenzodiazepingerüstes sitzt, R60 Phenyl oder durch Halogen oder niederes Alkyl substituiertes Phenyl (vorzugsweise Halophenyl, insbesondere Fluorphenyl, wobei das Fluoratom vorzugsweise in 2-Stellung des Phenylrestes sitzt) bedeuten und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt. Eine andere bevorzugte Klasse von Verbindungen innerhalb des Umfangs von Formel I sind diejenigen, worin R' R2, R4, R6 und A die in Formel IB' angegebene Bedeutung besitzen und R3 niederes Alkyl (vorzugsweise Methyl) bedeutet, beispielsweise also Verbindungen der Formel EMI3.4 Verbindungen der Formel IC und ihre pharmazeutisch anwendbaren Salze zeigen optische Isomere. Eine derartige Verbindung ist in ihre optischen Enantiomeren aufgetrennt worden nach einer Methode ähnlich derjenigen, welche in Advanced Organic Chemistry, L. Fieser und M. Fieser, 1961, Seiten 85-86, Reinholt Publishing Co. generell erläutert wird. Sowohl die optischen Isomeren als auch die racemische Form der Verbindung IC zeigen pharmakologische Aktivität. Im Fall der Tartrate von Verbindungen der Formel IC ist das (+)-lsomere erheblich stärker aktiv als das (-)-Isomere. Das weniger aktive (-)-Isomere kann erwünschtenfalls in seine aktive racemische Form übergeführt werden, beispielsweise durch Behandlung mit einer nicht-wässrigen Base, wie Natrium-tert.-Butylat in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, in welchem das Isomere löslich ist. Der Ausdruck pharmazeutisch verwendbare Salze umfasst Salze mit anorganischen und organischen, pharmazeutisch verwendbaren Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Citronensäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen. Solche Salze können im Hinblick auf den Stand der Technik und unter Berücksichtigung der Natur der in ein Salz zu überführenden Verbindung durch jeden Fachmann ohne weiteres hergestellt werden. Die am meisten bevorzugten pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze von Verbindungen der Formeln IB und IC sind: 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)- 1 -methyl-4Himidazo[l ,5-a][ 1 ,4]benzodiazepin-maleat; 8-Chlor- 1 ,4-dimethyl-6-(2-fluorphenyl)-4H imidazo-[ 1 ,5-a][ 1 ,4]benzodiazepin-maleat. Die Imidazo[l,S-al[l ,4]benzodiazepine der Formeln, ihre Analoga der Formel IA und die pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze dieser Verbindungen können erfindungsgemäss nach den verschiedenen Verfahrens aspekten hergestellt werden, welche in den Ansprüchen defi niertsind. Verbindungen der Formel I werden durch Cyclisierung von Verbindungen der Formel EMI4.1 worin Rl, R2, R3, R4 und R6 die oben angegebene Bedeutung besitzen, erhalten. Verbindungen der Formel IA worin AlV die Gruppe EMI4.2 bedeutet, erhält man durch Überführung von entsprechenden Verbindungen der Formel I in ihre N-Oxide. Diese Überführung erfolgt durch Oxidation einer Verbindung der Formel I mit einer organischen Persäure. Zur Ausführung dieser Reaktion kann eine gebräuchliche organische Persäure verwendet werden, wie Peressigsäure, Perpropionsäure, m-Chlorperbenzoesäure und dergleichen. Die Oxidation kann bei Raumtemperatur oder oberhalb oder unterhalb davon durchgeführt werden. Verbindungen der Formel IA, worin AlV die Gruppe EMI4.3 bedeutet, erhält man durch Reduktion von entsprechenden Verbindungen der Formel I zu Verbindungen der Formel EMI4.4 worin Rl, R2, R3, R4 und R6 die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen. Zur Reduktion der Verbindungen der Formel I zu Verbindungen der Formel IA", kann man irgend ein geeignetes Reduktionsmittel verwenden, vorzugsweise jedoch Wasserstoff in Gegenwart eines Platinoxidkatalysators oder Zink in Gegenwart von Essigsäure. Temperatur und Druck sind keine kritischen Faktoren für die Überführung von Verbindungen der Formel I in entsprechende Verbindungen der Formel IA". Die Herstellung der Verbindungen der Formel IA" erfolgt indessen vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur und Atmosphärendruck. Verbindungen der Formel IA, worin AlV die Gruppe EMI4.5 bedeutet, können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel I direkt mit Äthylenoxid oder Propylenoxid in Gegenwart einer Lewis-Säure umsetzt. Die Reaktion von Verbindungen der Formel I mit Äthylenoxid oder Propylenoxid wird vorzugsweise durch eine Lewis-Säure katalysiert, beispielsweise Titantetrachlorid, Bortrifluorid, etc. Die Reaktionstemperatur und die Bedingungen für eine derartige Reaktion sind an sich bekannt, siehe beispielsweise US-Patent No. 3 868 362. Die Verbindungen der obigen Formel II können nach den folgenden Verfahren hergestellt werden. In einem der eben erwähnten neuen Verfahrensaspekte zur Herstellung von Verbindungen der Formel II nitrosiert man eine Verbindung der Formel EMI4.6 worin AV die Gruppe EMI4.7 oder die Gruppe EMI5.1 und R'4 Nitro oder Amino bedeutet und R3 und R6 die oben angegebene Bedeutung besitzen, und erhält eine Verbindung der Formel EMI5.2 worin AV, R3, R'4 und R6 die oben angegebene Bedeutung besitzen. Eine derartige Nitrosierung kann mit in situ gebildeter salpetriger Säure durchgeführt werden. Reagenzien, welche hierfür verwendet werden können, umfassen: 1. Alkalimetallnitrite, wie Natriumnitrit, in Gegenwart organischer oder anorganischer Säuren, wie Eisessig, und wässrige oder nichtwässrige Lösungsmittel; 2. Alkylnitrite, wie Methylnitrit, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie eines Alkohols, eines chlorierten Kohlenwasserstoffs oder beispielsweise Dimethylformamid; 3. eine Lösung von gasförmigem Nitrosylchlorid in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart eines Säureakzeptors wie Pyridin. Eine derartige Nitrosierungsreaktion sollte um oder unterhalb Raumtemperatur erfolgen, d.h. im Bereich von etwa -20" bis 25". Die Nitrosoalkylaminogruppe in 2-Stellung, beispielsweise EMI5.3 stellt eine Abgangsgruppe dar. Äquivalente Abgangsgruppen, welche als Substituenten in 2-Stellung verwendet werden können, umfassen Gruppen wie Alkoxy, z.B. OCH3, Alkylthio, z.B. -SCH3, Halogen, z.B. Chlor, Cyano, d.h. -CN, und Phosphate, wie EMI5.4 Reaktionen zur Bildung von Alkoxy- und Alkylthiogruppen in 2-Stellung sind wohlbekannt, siehe beispielsweise G.A. Archer und L.H. Sternbach, Journal of Organic Chemistry, 29, 231 (1964) und U.S. Patent No. 3 681 341. Verbindungen der Formel IV können dann mit einem Nitroalkan kondensiert werden, und man erhält ein neues Zwischenprodukt der Formel EMI5.5 worin AV, R2, R3, R4 und R6 die oben angegebene Bedeutung besitzen. Die Kondensationsreaktion erfolgt mit einem Nitroalkan (R2-CH2-NO2), d.h. Nitromethan, Nitroäthan etc., in Gegen wart einer Base, welche stark genug ist, um das Nitroalkana nion zu erzeugen. Geeignete Basen umfassen Alkalimetall oder Erdalkalimetallalkoxyde, z.B. Kalium-tert.-Butylat, Amide, z.B. Lithiumamid, oder Hydride, z.B. Natriumhy drid. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder Äther, z.B. Tetrahydrofuran, bei Temperaturen unterhalb oder oberhalb der Raumtemperatur, d.h. in einem Bereich von -50" bis 1500, vorzugsweise etwa bei Raumtemperatur. Verbindungen der Formel V können dann katalytisch, z.B. über Raney Nickel, hydriert oder mit anderen Reduktionsmitteln, wie Lithiumaluminiumhydrid (nur falls AV nicht ein N-Oxid ist) behandelt werden, und man erhält eine Verbindung der Formel EMI5.6 worin R4" Amino bedeutet und A, R2, R3 und R6 die oben angegebene Bedeutung besitzen. Lösungsmittel, welche sich für die Hydrierung mit Raney Nickel eignen, umfassen Alkohole, z.B. Äthanol, Äther, z.B. Tetrahydrofuran, Diäthyläther, etc., Kohlenwasserstoffe, z.B. Toluol, und Dimethylformamid. Die Reaktionstemperatur kann oberhalb oder unterhalb der Raumtemperatur liegen, d.h. -50" bis 1500, und die Reaktion kann mit oder ohne Druck ausgeführt werden, d.h. bei Atmosphärendruck oder darüber. Lösungsmittel, welche sich bei der Verwendung eines Reduktionsmittels wie Lithiumaluminiumhydrid eignen, umfassen Äther, z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthyl äther, und Mischungen von Äthern und Kohlenwasserstoffen, z.B. Tetrahydrofuran und Benzol. Die Reaktion kann in einem Temperaturbereich von unterhalb Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur erfolgen, d.h. vorzugsweise in einem Bereich von -50 bis 60". Die Verbindungen der Formel VI können dann mit einem Acylierungsmittel, wie Säurehalogenide oder Säureanhydride (d.h. Verbindungen der Formel [RsCOl 2O, worin Rl die oben angegebene Bedeutung besitzt), beispielsweise mit Acetanhydrid oder Acetylchlorid acyliert werden, und man erhält eine Verbindung der Formel EMI6.1 worin A, Rl, R2, R3, R4" und R6 die oben angegebene Bedeutung besitzen und Y Wasserstoff oder -CORs bedeutet. Bei der Acylierung der Verbindungen der Formel VI zu Verbindungen der Formel VII kann eine Mischung entstehen, bestehend aus dem überwiegenden monoacylierten Produkt, d.h. in welchem die NH2-Gruppe von VI (Stellung 2) in NHCOR X übergeführt ist, und dem diacylierten Produkt, worin sowohl die NH2-Gruppe von VI (2-Stellung) als auch der Stickstoff in 1-Stellung acyliert sind. Die Ausbeute an diacyliertem Produkt kann erhöht werden, indem man die Verbindungen der Formel VI rigoroseren Bedingungen unterwirft, d.h. Überschuss an Acylierungsmittel und verlängerte Reaktionszeit. Die Acylierung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines wässrigen oder nicht-wässrigen Lösungsmittels, z.B. Wasser, Methylenchlorid, Benzol, Chloroform, etc., und vorzugsweise unter Verwendung eines Säureakzeptors, wie organische oder anorganische Basen, wie Triäthylamin, Pyridin oder Alkalimetallcarbonate. Die Verbindungen der Formel VII können dann zu neuen Verbindungen der Formel EMI6.2 worin A, Rl, R2, R3, R4" und R6 die oben angegebene Bedeu- tung besitzen, cyclisiert werden. Die Cyclisation wird mit einem Dehydratisierungsmittel durchgeführt, z.B. Phosphorpentoxid, Polyphosphorsäure oder anderen geeigneten Säurekatalysatoren, d.h. organischen oder anorganischen Säuren, z.B. konzentrierte Schwefelsäure. Ein Lösungsmittel ist nicht erforderlich, aber ein Lösungsmittel wie ein aromatischer Kohlenwasserstoff, z.B. Toluol oder Xylol, kann verwendet werden. Die Reaktion erfolgt in einem Temperaturintervall zwischen etwa 100" bis 200 . Die Verbindungen der Formel VI können auch bei Raumtemperatur oder oberhalb davon, d.h. bei 25 bis 1500 mit Acylierungsmitteln wie Orthoestern, z.B. Orthoessigsäuretri äthylester, Orthoamiden, z.B. N, N-dimethylformamiddimethylacetal, oder einer Verbindung der Formel EMI6.3 gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurekatalysators, beispielsweise einer organischen oder anorganischen Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, Phosphorsäure etc. umgesetzt werden, wobei die Cyclisation zu Verbindungen der Formel VIII spontan erfolgt. Andere nützliche Acylierungsmittel umfassen Ester, z.B. Essigsäuremethylester, Amidine, z.B. Acetamidin, Nitrile, z.B. Acetonitril und Esterimidate, beispielsweise eine Verbindung der Formel EMI6.4 Die Verbindungen der Formel VIII können dann zu Verbindungen der Formel EMI6.5 worin A, Rl, R2, R3, R4" und R6 die oben angegebene Bedeutung besitzen, dehydriert werden. Bevorzugte Reagenzien für die Dehydrierung umfassen Mangandioxid und Palladium auf Kohle, obwohl Kaliumpermanganat ebenfalls verwendet werden kann. Lösungsmittel, welche verwendet werden können, umfassen chlorierte Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe, Dimethylformamid etc. Die Dehydrierung erfolgt bei Raumtemperatur oder oberhalb davon, d.h. in einem Bereich von etwa 25 bis 200 . Erwünschtenfalls kann das obige neue Verfahren von den Zwischenprodukten der Formel V oder VI zu Verbindungen der Formel IX ablaufen, ohne dass es notwendig ist, gebildete Zwischenprodukte zu isolieren, bevor man zur nächsten Verfahrensstufe weitergeht. Es ist zu beachten, dass bei der Acylierung von Verbindungen der Formel VI zu den Verbindungen der Formel VII die R4-Aminogruppe ebenfalls zu einer Acylaminogruppe acyliert werden kann. Die Acylaminogruppe kann zur Aminogruppe zurückverwandelt werden, indem man die Verbindungen der Formel VIII oder IX einer milden Hydrolyse unterwirft. Behandlung einer Verbindung der Formel VI mit Essigsäure und Zink oder mit irgendeinem anderen geeigneten Reduktionsmittel, z.B. Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (wie Platin) in verdünnter Essigsäurelösung, liefert eine Verbindung der Formel EMI7.1 worin AVI die Gruppe EMI7.2 bedeutet und R2, R3, R4 und R6 die oben angegebene Bedeutung besitzen. Je nach der oben verwendeten Reduktionsmethode können Verbindungen der Formel VI', worin R2 Wasserstoff bedeutet, als racemisches Gemisch des einen oder anderen der beiden möglichen Diastereomeren isoliert werden. Durch die oben erläuterte direkte Reaktion, d.h. Umsetzung von Verbindungen der Formel VI' mit Acylierungsmitteln, wie Orthoester, z.B. Orthoessigsäure-triäthylester, unter Einhaltung der oben erwähnten Reaktionstemperatur für eine derartige Reaktion kann eine Verbindung der Formel VI' unter Beibehaltung der Stereochemie in das Dihydroimidazoderivat der Formel EMI7.3 worin AVI, R2, R3, R4" und R6 die oben angegebene Bedeutung besitzen und Rl Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, übergeführt werden. Verbindungen der Formel VIII' können auch hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel VIII reduziert, wobei man Reduktionsmittel verwendet, wie sie oben erwähnt sind, z.B. Essigsäure und Zink oder Wasserstoff in Gegenwart eines Platinkatalysators in verdünnter Essigsäure, und wobei das gebildete Stereoisomere von der Wahl des Reduktionsmittels abhängt. Verbindungen der Formel VIII' werden direkt zu entsprechenden Verbindungen der Formel IX oxydiert, wobei man ein Oxydationsmittel wie Mangandioxyd in Toluol oder Benzol verwendet. Die hierfür zu verwendenden Raktionsbedingungen sowie verschiedene ebenfalls verwendbare Oxydationsmittel sind in US-Patent Nr. 3 322753 beschrieben. Die Umwandlung von Verbindungen der Formel IX zu Verbindungen der Formel II kann zweckmässigerweise z.B. durch eine Sandmeyer-Reaktion, in welcher die Aminogruppe durch Nitro, Cyano, Chlor oder Brom ersetzt wird, bewerkstelligt werden; man behandelt beispielsweise eine Verbindung der Formel IX mit einem Überschuss von Natriumnitrit in Gegenwart einer Mischung von Kupfersulfat und Natriumsulfat, wobei man als Lösungsmittel verdünnte Schwefelsäure verwendet. Das entstehende Zwischenprodukt der Formel EMI7.4 worin Rl, R2, R3, R4 und R6 die oben angegebene Bedeutung besitzen, kann dann in eine entsprechende Verbindung der Formel II übergeführt werden. Das obige Verfahren kann in einer zweistufigen Sequenz ohne Isolierung des Zwischenprodukts, d.h. des entsprechenden Bromids, durchgeführt werden, indem man die Verbindung der obigen Formel X mit Phosphortribromid in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dichlormethan, und bei einer Tempe ratur von etwa -10 bis 25"C (obwohl die Temperatur nicht kritisch ist) behandelt, gefolgt von einer Behandlung in Situ mit Ammoniak, vorzugsweise flüssigem Ammoniak, welchen man sich zu Raumtemperatur erwärmen lässt. Ein anderes Verfahren zur Herstellung der neuen Zwischenprodukte der Formel VI besteht in der Reduktion von Verbindungen der Formel EMI8.1 worin A, R3, R4 und R6 die oben angegebene Bedeutung besitzen. Die Reduktion umfasst die Umsetzung von Verbindungen der Formel XI mit einem bekannten Reduktionsmittel, wie Raney-Nickel in Gegenwart von Wasserstoff oder mit anderen Reduktionsmitteln, wie Lithiumaluminiumhydrid. Lösungsmittel, welche sich für die Hydrierung mit Raney Nickel eignen, umfassen Alkohole, z.B. Äthanol, Äther, z.B. Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstoffe, z.B. Toluol, und Dimethylformamid. Die Reaktionstemperatur kann oberhalb oder unterhalb der Raumtemperatur liegen (d.h. -50 C bis 1 50 C) und die Reaktion kann mit oder ohne Druck erfolgen, d.h. bei einer Atmosphäre oder oberhalb davon. Lösungsmittel, welche sich bei Verwendung eines Reduktionsmittels, wie Lithiumaluminiumhydrid, eignen, umfassen Äther, wie Dioxan, Diäthyläther und Tetrahydrofuran. Die Reaktion kann zwischen unterhalb Raumtemperatur und Rückflusstemperatur erfolgen, d.h. vorzugsweise im Bereich von -50 C bis 60 C. Eine Variation des obigen Verfahrens besteht in einer milden sauren Hydrolyse der Verbindungen der Formel XI zu Verbindungen der Formel EMI8.2 worin A, R3, R4 und R6 die oben angegebene Bedeutung besitzen. Die milde saure Hydrolyse erfolgt zweckmässigerweise mit einer verdünnten Mineralsäure, beispielsweise mit wässriger Schwefelsäure in wässrigem Alkohol. Die Reaktionstemperatur kann zwischen Raumtemperatur, d.h. etwa 25"C, und Temperaturen oberhalb davon liegen, d.h. etwa 60"C. Die Verbindungen der Formel XII können dann zu den neuen Zwischenprodukten der Formel VI reduziert werden. Verbindungen der obigen Formel V können auch hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel EMI8.3 worin R4' Nitro bedeutet und A, R3 und R6 die oben angege- bene Bedeutung besitzen, mit Dimorpholinophosphinylchlorid zu einer Verbindung der Formel EMI8.4 worin A, R3, R4' und R6 die oben angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt und hierauf das Iminophosphat durch das Anion eines Nitroalkans verdrängt, wobei man die neuen Zwischenprodukte der Formel V erhält. Die Verdrängungsreaktion erfolgt mit einem Nitroalkan, d.h. Nitromethan, Nitroäthan etc., in Gegenwart einer Base, welche stark genug ist, um das Nitroalkananion zu bilden. Geeignete Basen umfassen die Alkoxide, Hydride, Amide oder Hydroxyde der Alkalimetalle oder Erdalkalimetalle. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder einem Äther, bei Temperaturen unterhalb oder oberhalb der Raumtemperatur, d.h. im Bereich von -50"C bis 150"C. Ein anderes Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte der Formel V, worin R2 Wasserstoff bedeutet und AV ein N-Oxid ist, besteht in der Ringerweiterung von Verbindungen der Formeln EMI8.5 worin R3, R4 und R6 die oben angegebene Bedeutung besitzen. Die Ringerweiterung umfasst die Reaktion der Verbin dungen der Formeln XV oder XVI mit Nitromethan in Gegenwart einer Base, welche stark genug ist, um das Nitro methananion zu bilden. Geeignete Basen umfassen die Alkoxide von Alkalime tallen und Erdalkalimetallen, z.B. Kalium-tert.-Butylat, Amide, beispielsweise Lithiumamid, oder Hydride, z.B. Natriumhydrid. Die Reaktion kann vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel erfolgen, wie wasserfreiem Äther, z.B. Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid etc. und bei Temperaturen im Bereich von etwa -20 C bis 25"C. Verbindungen der Formeln I und IA und ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze sind nützlich als Muskelrelaxantien, Sedativa und Antikonvulsiva, und viele davon sind besonders nützlich, wenn sie in intravenösen und intramuskulären Präparaten verwendet werden, dies im Hinblick auf die Löslichkeit der Säureadditionssalze in wässrigen Lösungen. Wie dies in vorliegender Erfindung vorgesehen ist, können die neuen Verbindungen der Formeln I und IA und ihre Säureadditionssalze in pharmazeutische Dosierungsformen eingearbeitet werden, welche etwa 0,1 bis 40 mg, vorzugsweise 1-40 mg Wirkstoff enthalten, wobei die Dosis der Spezies und den individuellen Bedürfnissen anzupassen ist. Die neuen Verbindungen der Formeln I und IA und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze können innerlich, beispielsweise parenteral oder enteral, in gebräuchlichen pharmazeutischen Dosierungsformen verabreicht werden. Beispielsweise können sie in gebräuchliche flüssige oder feste Träger eingearbeitet werden, wie Wasser, Gelatine, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle und dergleichen, um nach anerkannten pharmazeutischen Methoden Tabletten, Elixire, Kapseln, Lösungen, Emulsionen und dergleichen zu liefern. Bei der Abfassung der vorstehenden Beschreibung sind verschiedene Artikel und U.S. Patente zitiert worden; damit wird bezweckt, die Lehre dieser Referenzen zur Vervollständigung der Offenbarung einzubeziehen. Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung illustrieren, ohne sie jedoch zu limitieren. Alle Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Beispiel I Ein Gemisch von 100 g (0,8 M) Chloracetaldehyd-dimethylacetal und 100 ml 1,5N Salzsäure wird während 15 Minuten auf Rückfluss erwärmt und dann gekühlt, worauf man eine Lösung von 130 g (0,5 M) 2-Amino-2'-fluor-5nitrobenzophenon und 46 g (0,28 M) Hydroxylaminsulfat und 1 Liter Äthanol zugibt. Das Reaktionsgemisch wird während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann für 1,5 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und das Produkt durch Filtrieren erhalten. Durch Umkristallisation des Rückstandes aus einem Gemisch von Chloroform und Methanol erhält man reines 2-Chlormethyl-4-(2-fluorphenyl)-6-nitro- 1,2-dihydrochinazolin-3-oxyd als gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 220-224". Eine Lösung von 142 g (0,423 M) 2-Chlormethyl-4-(2 fluorphenyl)-6-nitro- 1 ,2-dihydrochinazolin-3-oxyd in 2,3 1 Dichlormethan wird mit 400 g Mangandioxyd behandelt und während 18 Stunden gerührt, worauf die Lösung filtriert wird. Das Mangandioxyd wird mit 600 ml Tetrahydrofuran und 600 ml Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden auf 400 ml eingeengt und mit 1 Liter Äther versetzt. Durch Kühlen und Filtrieren erhält man 2-Chlormethyl-4-(2-fluorphenyl)-6-nitrochinazolin-3-oxyd. Eine Probe wird aus einem Gemisch von Dichlormethan und Met hanol umkristallisiert und liefert reines Produkt als fahlgelbe Prismen vom Schmelzpunkt 127-130". Zu 500 ml Dimethylsulfoxyd und 75 ml (1,4 M) Nitromethan werden unter Rühren und Stickstoff 15,6 g (0,673 M) Lithiumamid gegeben. Nach 30 Minuten wird die Lösung auf 5 gekühlt und langsam mit 104 g (0,31 M) 3-Chlormethyl-4 (2-fluorphenyl)-6-nitrochinazolin-3-oxyd versetzt, wobei die Temperatur unterhalb 8" gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird 68 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann auf ein Gemisch von 2,51 Eiswasser und 25 ml Essigsäure gegossen, worauf die Lösung filtriert wird. Der erhaltene Gummi wird in 1 Liter Dichlormethan gelöst, mit verdünntem Ammoniumhydroxyd gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigester kristallisiert und liefert I ,3 -Dihydro-5-(2-fluorphenyl)-7-nitro-2-nitromethylen-2H- 1,4-benzodiazepin-4-oxyd. Die Filtrate werden eingedampft, in Dichlormethan gelöst und durch Florisil filtriert. Das Florisil wird mit Dichlormethan (600 ml), Äther (600 ml) und Essigester (1,21) eluiert. Die Äther- und Essigesterfraktionen werden kombiniert, konzentriert und liefern weiteres Endprodukt. Eine Probe wird aus einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Hexan umkristallisiert und liefert reines Produkt in Form von gelben Prismen vom Schmelzpunkt 216-220 . Eine Suspension von 25 g (0,0698 M) 1,3-Dihydro-5-(2fluorphenyl)-7-nitro-2-nitromethylen-2H- 1,4-benzodiazepin-4-oxyd in 1,31 absolutem Äthanol wird mit 10 Teelöffeln Raneynickel während 9 Stunden bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Das Gemisch wird durch Celit filtriert, worauf das Filtrat zur Trockene eingedampft wird. Eine Probe des erhaltenen Öls wird aus Tetrahydrofuran kristallisiert und liefert das Zwischenprodukt 7-Amino 2-aminomethyl- 1 ,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2H- 1,4-benzodiazepin als gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 185-192" (Zers.). Das so erhaltene Öl wird ohne weitere Reinigung während 2 Stunden in einer Lösung von 300 ml absolutem Äthanol enthaltend 4,5 ml (0,0257 M) äthanolische Salzsäure und 50 g (0,309 M) Triäthylorthoacetat auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 150 ml Dichlormethan gelöst, mit 100 ml verdünntem Ammoniumhydroxyd gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Öl, welches rohes 8-Acetylamino-3a,4-dihydro-6-(2-fluorphenyl)- 1 -methyl-3 H-imi- dazo[l,5-aj[1,4jbenzodiazepin darstellt, wird in 500 ml Benzol gelöst und mit 100 g aktiviertem Mangandioxyd behandelt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren während 9 Stunden auf Rückfluss erhitzt, wobei ein Wasserabscheider benutzt wird. Es werden weitere 25 g aktiviertes Mangandioxyd zugegeben, worauf während weiteren 4 Stunden auf Rückfluss erhitzt wird. Das Mangandioxyd wird durch Filtrieren entfernt und mit 500 ml Tetrahydrofuran gewaschen. Die Filtrate werden vereinigt und zur Trockene eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Öl, welches 8-Ace tylamino-6-(2-fluorphenyl)- 1 -methyl-4H-imidazo[l ,5- a][l,4]benzodiazepin darstellt, wird in 75 ml Methanol gelöst und mit einem Überschuss an äthanolischer Salzsäure versetzt. Nach 10 Minuten werden 10 ml Wasser und nach weiteren 20 Minuten, in welchen die 8-Acetylgruppe hydrolysiert wird, eine Mischung von Eis und verdünntem Ammoniumhydroxyd zugegeben bis das Reaktionsgemisch basisch ist. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der Niederschlag und die Filtrate werden separat mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Extrakt aus den Filtraten wird aus Isopropanol kristallisiert und liefert 8-Amino-6-(2-fluorphenyl)- 1 -methyl-4H-imi dazo[l ,5-a][l ,4]benzodiazepin-isopropanol. Die Extrakte aus dem Niederschlag werden an Florisil chromatographiert, wobei erst Dichlormethan, dann Äther und Essigester enthaltend 10% Methanol als Eluiermittel verwendet werden. Durch Eindampfen und Kristallisation aus Isopropanol erhält man weiteres Produkt. Durch Umkristallisation der vereinigten Produkte aus Isopropanol erhält man weisse Stäbchen vom Schmelzpunkt 135-145 . Zu einem Gemisch von 0,1 g (0,000273 M) 8-Amino-6 (2-fluorphenyl)- 1 -methyl-4H-imidazo[ 1,5-a1[1,4]- benzodiazepinisopropanol und 5 ml Wasser wird 1 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird im Eisbad gekühlt und unter Rühren langsam mit 0,15 g (0,00217 M) Natriumnitrit versetzt. Nach 1 Stunde wird das Reaktionsgemisch auf eine auf 70" erwärmte Lösung von 0,2 g (0,00202 M) Kupfer (I) chlorid in 50 ml Wasser gegossen. Nach 18 Stunden wird mit Natriumhydroxyd basisch gestellt und mit zweimal 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird auf einer Silicageldickschichtplatte mit einer Mischung von Essigester und Methanol (10:1) entwickelt. Das Produkt vom Rf Wert 0,7 wird abgekratzt, mit Methanol gerührt und filtriert. Durch Eindampfen und Kristallisieren des Rohproduktes aus einem Gemisch von Essigester und Äther erhält man (2-Fluorphenyl)-[2-(5-hydroxymethyl-2-methyl- 1 -imida zolyl)-5-chlorphenyl]-methanon als weisse Prismen vom Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt mit einer authentischen Probe von 159-166". Eine Lösung von 0,5 g (0,00145 M) (2-Fluorphenyl). [2-(5-hydroxymethyl-2-methyl- 1 -imidazoly- 1)-5 chlorphenyl]methanon in 25 ml Dichlormethan wird in einem Eisbad mit 0,15 ml (0,00155 M) Phosphortribromid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen und dann auf 50 ml flüssiges Ammoniak gegossen. Nach Verdampfung des Ammoniaks wird das Reaktionsgemisch zwischen 50 ml Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird auf zwei Silicageldickschichtplatten aufgetragen und mit einem Gemisch Essigester/ 1 0%iges Methanol entwickelt. Die Verbindung mit dem Rf-Wert 0,6 wird von den Platten abgekratzt, mit Methanol gerührt und filtriert. Die Lösung wird mit 0,1 g (0,000962 M) Maleinsäure behandelt und eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Salz wird aus einem Gemisch von Isopropanol und Äther kristallisiert und liefert 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)- 1 -methyl-4H-imidazo[l ,5 alkyl ,4]benzodiazepin-maleat als weisse Prismen vom Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt mit einer authentischen Probe von 112-115 (Schmelzpunkt des solvatisierten Produktes). Die Base wird durch Verteilen des Salzes zwischen Dichlormethan und 'Wasser, Einstellen des pH, Phasentrennen und Einengen der organischen Phase freigesetzt. Durch Kristallisation des Produktes aus Äther erhält man weisse Prismen vom Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt mit einer authentischen Probe von 154-157 . Beispiel2 Eine Mischung von 9,75 g (0,03 M) 8-Chlor-6-(2-fluor phenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l ,5-a][l,4jbenzodiazepin, 18g (0,105 M) m-Chlorperbenzoesäure und 200 ml Methylenchlorid wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdünnen mit 500 ml Äther wird das Reaktionsgemisch viermal mit 75 ml IN Salzsäure extrahiert. Die Extrakte werden mit Äther gewaschen, mit Ammoniak alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation aus Essigester erhält man 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)- 1 methyl-4H-imidazo[1 ,5-a][1 ,4]benzodiazepin-5-oxyd. Beispiel3 Eine warme Lösung von 6,5 g (0,02 M) 8-Chlor-6-(2-fluor phenyl)-l -methyl-4H-imidazo[l ,5-al[l ,4]benzodiazepin in 30 ml Äthanol wird mit einer warmen Lösung von 2,6 g (0,022 M) von Maleinsäure in 20 ml Äthanol vereinigt. Das Gemisch wird mit 150 ml Äther verdünnt und während 3 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt. Nach dem Kühlen werden die ausgefallenen Kristalle gesammelt, mit Äther gewaschen, im Vakuum getrocknet und liefern 8-Chlor-6-(2fluorphenyl)-l -methyl-4H-imidazo[l ,5-a][1 ,4]benzodiazepin- maleatvom Schmelzpunkt 148-151". Beispiel4 Zu 10 g rohem 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H- imidazo[l,5-a][1,4]benzodiazepin (braunes Öl) wird eine warme Lösung von 4,65 g (0,04 M) von Maleinsäure in 50 ml Äthanol gegeben. Wenn die Lösung vollständig ist, wird das Produkt durch Zugabe von Äther auskristallisiert. Die Kristalle werden gesammelt, mit Äther gewaschen und liefern 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)- 1 -methyl-4H-imidazo[l ,5- a][1,4]benzodiazepin-maleatvom Schmelzpunkt 112-1 15". Durch Erwärmen im Vakuum auf 90-100 wird dieses Produkt in ein Produkt von höherem Schmelzpunkt 148-151" übergeführt. Beispiel 5 Eine Lösung von 0,32 g (1 mMol) 8-Chlor-6-(2-fluor phenyl)-l -methyl-4H-imidazo[ 1,5-a1[1 ,4]benzodiazepin in 5 ml Äthanol wird mit einem Überschuss von äthanolischer Salzsäure behandelt. Das Salz wird durch Zugabe von 2-Propanol und Äther auskristallisiert. Die farblosen Kristalle werden gesammelt, mit Äther gewaschen, getrocknet und liefern 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)- 1-methyl-4H-imidazo[l ,5- a][l ,4]benzodiazepin-dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 290-295 . Beispiel 6 Eine Lösung von 0,325 g (1 mMol) 8-Chlor-6-(2-fluor phenyl)- 1 -methyl-4H-imidazo[l ,5-a][l ,4]benzodiazepin in 3 ml Äthanol wird mit einer Suspension von 0,4 g (1 mMol) des Dihydrochlorides dieser Verbindung in 5 ml Äthanol vereinigt. Nach Filtrieren wird die Lösung mit Äther behandelt und zur Kristallisation während 5 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt. Die Kristalle werden gesammelt, mit Äther gewaschen, getrocknet und liefern 8-Chlor-6-(2-fluor phenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l ,5-a][1 ,4]-benzodiazepin- hydrochlorid vom Schmelzpunkt 295-297 . Beispiel 7 3 g Zinkstaub werden zu einer Lösung von 2,8 g 8-Chlor-6 (2-fluorphenyl)- l-methyl-4H-imidazo[1 ,5-al[l,4]benzodia- zepin in 75 ml Methylenchlorid und 75 ml Eisessig gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf das anorganische Mittel abfiltriert und mit Methylenchlorid und Wasser gewaschen wird. Das Filtrat wird mit 100 ml Methylenchlorid und 200 ml Wasser verdünnt und mit Ammoniak alkalisch gestellt. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Äther/ Hexan erhält man 8-Chlor-5,6-dihydro-6-(2-fluorphenyl)-l- methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepin vom Schmelz punkt 200-203 . Beispiel8 Eine Lösung von 5 g (0,00153 M) 8-Chlor-6-(2-fluor phenyl)-l -methyi4H-imidazo[l ,5-al[l ,4jbenzodiazepin in 75 ml trockenem Äthylendichlorid wird in einem Eisbad gekühlt und mit 5 g (0,0352 M) Bortrifluoridätherat behandelt. Nach 10 Minuten wird unter Rühren eine Lösung von 4 g (0,091 M) Äthylenoxyd in 5 ml Äthylendichlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen und dann mit einer Lösung von Kaliumcarbonat in Wasser basisch gestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Dichlormethan gelöst und durch 150 g Florisil filtriert. Das Florisil wird mit 750 ml Dichlormethan und dann mit 750 ml Äther eluiert. Die Dichlormethanlösung wird eingedampft, und der Rückstand wird zwischen 100 ml Äther und 100 ml 0,5N Salzsäure verteilt. Die saure Phase wird abgetrennt, mit Ammoniumhydroxyd basisch gestellt und mit 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanphase wird getrocknet und eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Öl wird in 15 ml Isopropanol gelöst und mit 0,8 g (0,0069 M) Maleinsäure behandelt. Die Lösung wird auf dem Dampfbad während 5 Minuten erwärmt, dann gekühlt und mit Äther versetzt. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert und aus einer Mischung von Methanol/Äther umkristallisiert, wobei man 2-Chlor-1 3 a-(2-fluorphenyl)- 12,1 3a-dihydro-6-methyl- 9H, II H-imidazo[l ,5-a]oxazolo[3,2-d][l 4]benzodiazepin- maleat als weisse Prismen vom Schmelzpunkt 195-200 erhält. Das Äthereluat von der Florisilsäule wird konzentriert, filtriert und aus Äther kristallisiert, wobei man die Base als weisse Prismen vom Schmelzpunkt 178-180 erhält.
Claims (13)
- PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Imidazo[l,5-a][l,4]-ben- zodiazepinverbindungen der allgemeinen Formel EMI1.1 worin A die Gruppe EMI1.2 Rl Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl, niederes Alkoxyalkyl, substituiertes Phenyl, Pyridyl oder Aralkyl, R2 und R3 je Wasserstoff oder niederes Alkyl, R4 Nitro, Cyano, Chlor oder Brom und R6 Phenyl, mono-substituiertes Phenyl, disubstituiertes Phenyl, Pyridyl oder mono-substituiertes Pyridyl bedeuten, und von pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI1.3 worin Rl, R2, R3, R4 und R6 die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen,cyclisiert und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz überführt.
- 2. Verfahren zur Herstellung von Imidazo[l,5-a][l,4]-ben- zodiazepinverbindungen der allgemeinen Formel EMI1.4 worin A" die Gruppe EMI1.5 Rl Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl, niederes Alkoxy alkyl, substituiertes Phenyl, Pyridyl oder Aralkyl, R2 und R3 je Wasserstoff oder niederes Alkyl, R4 Nitro, Cyano, Chlor oder Brom und R6 Phenyl, mono-substituiertes Phenyl, di substituiertes Phenyl, Pyridyl oder mono-substituiertes Pyridyl bedeuten, und von pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI1.6 worin Rl, R2, R3, R4 und R6 die in Formel IA' angegebene Bedeutung besitzen, cyclisiert,die erhaltene Verbindung in ihr N-Oxyd überführt und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz überführt.
- 3. Verfahren zur Herstellung von Imidazo[1,5-a][1,4]-ben- zodiazepinverbindungen der allgemeinen Formel EMI1.7 worin AVI die Gruppe EMI1.8 Ri Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl, niederes Alkoxyalkyl, substituiertes Phenyl, Pyridyl oder Aralkyl, R2 und R3 je Wasserstoff oder niederes Alkyl, R4 Nitro, Cyano, Chlor oder Brom und R6 Phenyl, mono-substituiertes Phenyl, disubstituiertes Phenyl, Pyridyl oder mono-substituiertes Pyridyl bedeuten, und von pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI1.9 worin Rl, R2, R3, R4 und R6 die in Formel IA' S angegebene Bedeutung besitzen, cyclisiert,die erhaltene Verbindung reduziert und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz überführt.
- 4. Verfahren zur Herstellung von Imidazo[l ,5-a][l ,4]-benzodiazepinverbindungen der allgemeinen Formel EMI2.1 worin A"' die Gruppe EMI2.2 bedeutet, Rl Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl, niederes Alkoxyalkyl, substituieites Phenyl, Pyridyl oder Aralkyl, R2 und R je Wasserstoff oder niederes Alkyl, R4 Nitro, Cyano, Chlor oder Brom, R6 Phenyl, mono-substituiertes Phenyl, disubstituiertes Phenyl, Pyridyl oder mono-substituiertes Pyridyl und V Wasserstoff oder Methyl bedeuten, und von pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI2.3 worin Rl, R2, R3, R4 und R6 die in Formel IA' zu s angegebene Bedeutung besitzen,cyclisiert, die erhaltene Verbindung in Gegenwart einer Lewis-Säure mit Äthylenoxyd oder Propylenoxyd umsetzt und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz überführt.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene racemische Verbindung in ihre optischen Enantiomeren auftrennt.
- 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin Rl Wasserstoff oder niederes Alkyl und R4 Nitro bedeuten und A, R2, R3 und R6 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, oder pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze davon herstellt.
- 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin R Wasserstoff oder niederes Alkyl, R4 Chlor und R6 Phenyl oder durch Halogen oder niederes Alkyl substituiertes Phenyl besitzen.
- 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass Rl niederes Alkyl, R2 und R3 Wasserstoff, R4 Chlor in 8-Stellung und R6 2-Halophenyl bedeuten.
- 9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass Rl und R3 niederes Alkyl, R2 Wasserstoff, R4 Chlor in 8-Stellung und R6 2-Halophenyl bedeuten.
- 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass R3 Methyl bedeutet.
- II. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo- [1,5-a][1,4]benzodiazepin herstellt.
- 12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)- 1,4-dimethyl- 4H-imidazo-[l ,5-a][l ,4]benzodiazepin herstellt.
- 13. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Chlor- 1 3a-(2-fluorphenyl)- 12,1 3a-dihydro-6 methyl-9H,l 11 H-imidazo[1,5-a]oxazolo[3,2-d][l ,4jbenzodia- zepin herstellt.Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von pharmakologisch aktiven Imidazo[l,S- a][l ,4]benzodiazepinverbindungen der allgemeinen Formel EMI2.4 worin A die Gruppe EMI2.5 Rl Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl, niederes Alkoxyalkyl, substituiertes Phenyl, Pyridyl oder Aralkyl, R2 und R3 je Wasserstoff oder niederes Alkyl, R4 Nitro, Cyano, Chlor oder Brom und R6 Phenyl, mono-substituiertes Phenyl, disubstituiertes Phenyl, Pyridyl oder mono-substituiertes Pyridyl bedeuten, analog der allgemeinen Formel EMI2.6 worin AIV eine der Gruppierungen EMI2.7 und V Wasserstoff oder Methyl bedeuten und Rl, R2, R3, R4 und R6 die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen, und pharmazeutisch verwendbaren Salzen davon.So wie er in der vorliegenden Beschreibung verwendet wird, bedeutet der Ausdruck niederes Alkyl geradkettige **WARNUNG** Ende CLMS Feld konnte Anfang DESC uberlappen**.
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