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8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass Rl niederes Alkyl, R2 und R3 Wasserstoff, R4 Halogen in 8-Stellung und R6 2-Halophenyl bedeuten.
9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass Rl und R3 niederes Alkyl, R2 Wasserstoff, R4 Halogen in 8-Stellung und R6 2-Halophenyl bedeuten.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass R3 Methyl bedeutet.
11. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl) 1 -methyl-4H-imidazo [1 ,5-aj[1 ,4]benzodiazepin herstellt.
12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1 ,4-dimethyl-4H- imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin herstellt.
13. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Chlor-13a-(2-fluorphenyl)-12,13a-dihydro-6 methyl-9H, i 1H-imidazo[l 1,5-a]oxazolo[3 ,2-d][ 1,4]benzo- diazepin herstellt.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von pharmakologisch aktiven Imidazo[1,5-a][1,4]-diaze- pinverbindungen der allgemeinen Formel
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wonn
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eine der Gruppen
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A die Gruppe
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R1 Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl, niederes Alkoxyalkyl, substituiertes Phenyl, Pyridyl oder Aralkyl, R2 und R3 je Wasserstoff oder niederes Alkyl, R4 Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, niederes Alkyl, substituiertes Amino, Amino, niederes Hydroxyalkyl oder niederes Alkanoyl, R6 Phenyl, mono-substituiertes Phenyl, di-substituiertes Phenyl, Pyridyl oder mono-substituiertes Pyridyl und X Chlor, Brom oder Jod bedeuten,
Analoga der allgemeinen Formel
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worin AIV eine der Gruppierungen
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und V Wasserstoff oder Methyl bedeuten und
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R1, R2, R3, R4, R6 und X die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen, und pharmazeutisch verwendbaren Salzen davon.
So wie er in der vorliegenden Beschreibung verwendet wird, bedeutet der Ausdruck niederes Alkyl geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffradikale mit 1-7, vorzugsweise 14 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und dergleichen.
Mit dem Ausdruck niederes Alkanoyl oder Acyl , wie er hier verwendet wird, wird der Acylrest einer Alkancarbonsäure mit 1-7, vorzugsweise 14 Kohlenstoffatomen gemeint, beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl und dergleichen, d.h.
Reste der Formel
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worin R20 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeutet. Der Ausdruck niederes Alkanoyl umfasst aber auch ein geschütztes Keton, wie ein Acetal oder ein Ketal mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Gruppe der Formel
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worin R20 die oben angegebene Bedeutung besitzt. Die Ketaloder Aldehydschutzgruppe wird verwendet, um eine Umwandlung des darin enthaltenen Ketons oder Aldehyds
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in Oxidations-, Reduktions- und Kondensationsreaktionen zu vermeiden.
Der Ausdruck Halogen umfasst die vier Formen Chlor, Brom, Fluor und Jod.
Der durch R6 bezeichnete Phenylrest kann mono- oder disubstituiert sein, vorausgesetzt, dass bei Disubstitution die Stellung 2 und 3, 2 und 5 oder vorzugsweise 2 und 6 des Phenyhestes besetzt sind. Geeignete Mono-substituenten umfassen Halogen, vorzugsweise in der 2-Stellung des Phenylrestes. Geeignete Di-substituenten sind 2,6- oder 2,5-Di Halogen. Im Falle von mono-substituiertem Pyridyl umfassen geeignete Substituenten Halogen.
Im Falle von R3 in der Bedeutung niederes Alkyl ergibt sich optische Isomerie, und derartige optische Antipoden und Racemate werden von der vorliegenden Erfindung umfasst.
Der Ausdruck Aryl bezeichnet einen substituierten oder
unsubstituierten monocyclischen aromatischen Rest, wie Phenyl, Chlorphenyl, Tolyl und dergleichen.
Mit dem Ausdruck niederes Alkoxy werden geradkettige oder verzweigte gesättigte Hydrocarbonoxygruppen mit 1 bis 7, vorzugsweise 14 Kohlenstoffatomen gemeint, wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy und dergleichen.
Mit dem Ausdruck substituiertes Amino wird hierin eine -NH2-Gruppe gemeint, welche durch niederes Alkyl monooder di-substituiert sein kann (beispielsweise also Methylamino oder Dimethylamino), oder eine Acylaminogruppe, wie Acetamido, welche am Stickstoffatom zusätzlich noch durch niederes Alkyl oder Aryl (wie Methyl, Phenyl oder Tolyl) substituiert sein kann.
Mit dem Ausdruck Aralkyl wird eine Kohlenwasserstoffgruppe gemeint, welche aromatische und aliphatische Strukturteile enthält, d.h. eine Kohlenwasserstoffgruppe, in welcher ein Wasserstoffatom eines niederen Alkylrestes durch eine Arylgruppe (wie Phenyl, Tolyl und dergleichen) ersetzt ist.
Bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, worin R1 Wasserstoff oder niederes Alkyl (vorzugsweise Methyl), R3 Wasserstoff,
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die Gruppe
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R4 vorzugsweise in 8-Stellung des Imidazobenzodiazepingerü stes sitzt und Wasserstoff oder Halogen (vorzugsweise Chlor), A die Gruppe
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und R6 Phenyl oder durch Halogen oder niederes Alkyl substituiertes Phenyl, vorzugsweise Halophenyl, insbesondere Fluorphenyl, wobei das Fluoratom vorzugsweise in 2-Stellung sitzt, bedeuten, beispielsweise also Verbindungen der Formel
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worin R'i wie in der nachstehenden Formel IB' definiert ist, und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt.
Wie aus dem Vorangehenden klar hervorgeht, umfasst eine speziell bevorzugte Gruppe im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel
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worin R, Wasserstoff oder niederes Alkyl (vorzugsweise Methyl), R4 Wasserstoff oder Halogen (vorzugsweise Chlor), welches in einer besonders bevorzugten Ausführungsform in 8 Stellung des Imidazobenzodiazepingerüstes sitzt, R60 Phenyl oder durch Halogen oder niederes Alkyl substituiertes Phenyl (vorzugsweise Halophenyl, insbesondere Fluorphenyl, wobei das Fluoratom vorzugsweise in 2-Stellung des Phenylrestes sitzt) bedeuten und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt.
Eine andere bevorzugte Klasse von Verbindungen innerhalb des Umfangs von Formel I sind diejenigen, worin Rí R2, R4, R6 und A die in Formel 113' angegebene Bedeutung besitzen und R3 niederes Alkyl (vorzugsweise Methyl) bedeutet, beispielsweise also Verbindungen der Formel
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Verbindungen der Formel IC und ihre pharmazeutisch anwendbaren Salze zeigen optische Isomerie. Eine derartige Verbindung ist in ihre optischen Enantiomeren aufgetrennt worden nach einer Methode ähnlich derjenigen, welche in Advanced Organic Chemistry, L. Fieser und M. Fieser, 1961, Seiten 85-86, Reinholt Publishing Co. generell erläutert wird.
Sowohl die optischen Isomeren als auch die racemische Form der Verbindung IC zeigen pharmakologische Aktivität. Im Fall der Tartrate von Verbindungen der Formel IC ist das (+)- Isomere erheblich stärker aktiv als das (-)-Isomere. Das weniger aktive (-)-Isomere kann gewünschtenfalls in seine aktive racemische Form übergeführt werden, beispielsweise durch Behandlung mit einer nicht-wässrigen Base, wie Natrium-tert. Butylat in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, in welchem das Isomere löslich ist.
Der Ausdruck pharmazeutisch verwendbare Salze umfasst Salze mit anorganischen und organischen, phannazeutisch verwendbaren Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Citronsäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen. Solche Salze können im Hinblick auf den Stand der Technik und unter Berücksichtigung der Natur der in ein Salz zu überführenden Verbindung durch jeden Fachmann ohne weiteres hergestellt werden.
Die am meisten bevorzugten pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze von Verbindungen der Formeln IB und IC sind: 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)- 1-methyl-4H-imidazo- [1 ,5-a] [1 ,4]benzodiazepin-maleat; 8-Chlor-1 ,4-dimethyl-6-(2-fluorphenyl)-4H- imidazo[1,5-a][1,4jbenzodiazepin-maleat.
Die Imidazo[1,5-a][1,4]diazepine der Formel I, ihre Analoga der Formel IA und die pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze dieser Verbindungen können erfindungsgemäss nach den verschiedenen Verfahrensaspekten hergestellt werden, welche in den Ansprüchen definiert sind.
Verbindungen der Formel TA worin AW die Gruppe
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bedeutet, erhält man durch Überführung von entsprechenden Verbindungen der Formel I in ihre N-Oxide. Diese Überführung erfolgt durch Oxidation einer Verbindung der Formel I mit einer organischen Persäure. Zur Ausführung dieser Reaktion kann eine gebräuchliche organische Persäure verwendet werden, wie Peressigsäure, Perpropionsäure, m-Chlorperbenzoesäure und dergleichen. Die Oxidation kann bei Raumtemperatur oder oberhalb oder unterhalb davon durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel IA worin AlV die Gruppe
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bedeutet, erhält man durch Reduktion von entsprechenden Verbindungen der Formel I zu Verbindungen der Formel
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worin R1, R2, R3, R4, R6, X und
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die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen.
Zur Reduktion der Verbindungen der Formel I zu Verbindungen der Formel IA, kann man irgend ein geeignetes Reduktionsmittel verwenden, vorzugsweise jedoch Wasserstoff in Gegenwart eines Platinoxidkatalysators oder Zink in Gegenwart von Essigsäure.
Temperatur und Druck sind keine kritischen Faktoren für die Überführung von Verbindungen der Formel I in entsprechende Verbindungen der Formel IA:. Die Herstellung der Verbindungen der Formel TA' erfolgt indessen vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur und Atmosphärendruck.
Verbindungen der Formel IA, worin AIV die Gruppe
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bedeutet, können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel I direkt mit Äthylenoxid oder Propylenoxid in Gegenwart einer Lewis-Säure umsetzt.
Die Reaktion von Verbindungen der Formel I mit Äthylenoxid oder Propylenoxid wird vorzugsweise durch eine Lewis Säure katalysiert, beispielsweise Titantetrachlorid, Bortrifluo rid, etc. Die Reaktionsparameter und die Bedingungen für eine derartige Reaktion sind an sich bekannt, siehe beispielsweise US-Patent No. 3 868 362.
Wenn in den Verbindungen der Formel I und ihren Analoga eine Ketalgruppe, beispielsweise
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als Substituent in 8-Stellung in einem Imidazobenzodiazepin vorhanden ist, so kann eine solche Ketalgruppe durch milde saure Hydrolyse in eine 8-ständige Ketogruppe übergeführt werden. Das 8-Keton kann dann in einen 8-ständigen sekundären oder tertiären Alkohol übergeführt werden, welcher racemischer Natur ist. Die Reaktionsbedingungen hierfür, d.h für die obigen 2 Stufen, sind in US-Patent No. 3 846410 beschrieben.
Die Verbindungen der obigen Formel I können nach den folgenden Verfahren hergestellt werden.
In einem der oben erwähnten neuen Verfahrensaspekt zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nitrosiert man eine Verbindung der Formel
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worin AV die Gruppe
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oder die Gruppe
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bedeutet und
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R3, R4, R6 und X die oben angegebene Bedeutung besitzen, und erhält eine Verbindung der Formel
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worin AV,
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R3, R4, R6 und X die oben angegebene Bedeutung besitzen.
Eine derartige Nitrosierung kann in situ gebildeter salpetriger Säure durchgeführt werden. Reagenzien welche hierfür verwendet werden können, umfassen: 1. Alkalimetallnitrite, wie Natriumnitrit, in Gegenwart organischer oder anorganischer Säuren, wie Eisessig, und wässrige oder nicht-wässrige Lösungsmittel; 2. Alkylnitrite, wie Methylnitrit, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie eines Alkohols, eines chlorierten Kohlenwasserstoffs oder beispielsweise Dimethylformamid; 3. eine Lösung von gasförmigen Nitrosylchlorid in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart eines Säureakzeptors wie Pyridin. Eine derartige Nitrosierungsreaktion sollte um oder unterhalb Raumtemperatur erfolgen, d.h. im Bereich von etwa 200 bis 250.
Die Nitrosoalkylaminogruppe in 2-Stellung, beispielsweise
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stellt eine Abgangsgruppe dar. Äquivalente Abgangsgruppen, welche als Substituenten in 2-Stellung verwendet werden können, umfassen Gruppen wie Alkoxy, z. B. OCH3, Alkylthio, z. B.-SCH3, Halogen, z. B. Chlor, Cyano, d. h.-CN, und Phosphate, wie
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Reaktionen zur Bildung von Alkoxy- und Alkylthiogruppen in 2-Stellung sind wohlbekannt siehe beispielsweise G. A. Archer und L. H. Stembach, Journal of Organic Chemistry, 29, 231 (1964) und US-Patent No. 3 681 341.
Verbindungen der Formel III können dann mit einem Nitroalkan kondensiert werden, und man erhält ein neues Zwischenprodukt der Formel
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worin AV,
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R2, R3, R4, R6 und X die oben angegebene Bedeutung besitzen.
Die Kondensationsreaktion erfolgt mit einem Nitroalkan (R2-CH2-NO2), d. h. Nitromethan, Nitroäthan etc., in Gegenwart einer Base, welche stark genug ist, um das Nitroalkananion zu erzeugen. Geeignete Basen umfassen Alkalimetall- oder Erdalkalimetallalkoxyde, z.B. Kalium-tert.-Butylat, Amide, z.B. Lithiumamid, oder Hydride, z.B. Natriumhydrid. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder Äther, z.B.
Tetrahydrofuran, bei Temperaturen unterhalb oder oberhalb der Raumtemperatur, d.h. in einem Bereich von 500 bis 1500, vorzugsweise etwa bei Raumtemperatur.
Verbindungen der Formel IV können dann katalytisch, z.B.
über Raney Nickel, hydriert oder mit anderen Reduktionsmitteln, wie Lithiumaluminiumhydrid (nur falls AV nicht ein N Oxid ist) behandelt werden, und man erhält eine Verbindung der Formel
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worin A,
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R2, R3, R4, R6 und X die oben angegebene Bedeutung besitzen.
Lösungsmittel, welche sich für die Hydrierung mit Raney Nickel eignen, umfassen Alkohole, z.B. Äthanol, Äther, zB.
Tetrahydrofuran, Diäthyläther, etc., Kohlenwasserstoffe, z.B.
Toluol, und Dimethylformamid. Die Reaktionstemperatur kann oberhalb oder unterhalb der Raumtemperatur liegen, d.h. -50" bis 1509 und die Reaktion kann mit oder ohne Druck ausgeführt werden, d.h. bei Atmosphärendruck oder darüber.
Lösungsmittel, welche sich bei der Verwendung eines Reduktionsmittels wie Lithiumaluminiumhydrid eignen, umfassen Äther, z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthyläther, und Mischungen von Äthern und Kohlenwasserstoffen, z.B.
Tetrahydrofuran und Benzol. Die Reaktion kann in einem Temperaturbereich von unterhalb Raumtemperatur bis Rück flusstemperatur erfolgen, d.h. vorzugsweise in einem Bereich von -50 bis 60".
Die Verbindungen der Formel V können dann mit einem Acylierungsmittel, wie Säurehalogenide oder Säureanhydride (d.h. Verbindungen der Formel [RICO]20 worin R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt), beispielsweise mit Acetanhydrid oder Acetylchlorid acyliert werden, und man erhält eine Verbindung der Formel
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worin A,
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Rl, R2, R3, R4, R6 und X die oben angegebene Bedeutung besitzen und Y Wasserstoff oder -COR1 bedeutet.
Bei der Acylierung der Verbindungen der Formel V zu Verbindungen der Formel VI kann eine Mischung entstehen, bestehend aus dem überwiegenden monoacylierten Podukt, d.h. in welchem die NH2-Gruppe von V (Stellung 2) in NHCOR1 übergeführt ist, und dem diacylierten Produkt, worin sowohl die NH2-Gruppe von V (2-Stellung) als auch der Stickstoff in 1-Stellung acyliert sind. Die Ausbeute an diacyliertem Produkt kann erhöht werden, indem man die Verbindungen der Formel V rigoroseren Bedingungen unterwirft, d.h.
Überschuss an Acylierungsmittel und verlängerte Reaktionszeit.
Die Acylierung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines wässrigen oder nicht-wässrigen Lösungsmittels, z.B. Wasser, Methylenchlorid, Benzol, Chloroform, etc., und vorzugsweise unter Verwendung eines Säureakzeptors, wie organische oder anorganische Basen, wie Triäthylamino, Pyridin oder Alkalimetallcarbonate. Die Verbindungen der Formel VI können dann zu neuen Verbindungen der Formel
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worin A,
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R1, R2, R3, R4, R6 und X die oben angegebene Bedeutung besitzen, cyclisiert werden.
Die Cyclisation wird mit einem Dehydratisierungsmittel durchgeführt, z.B. Phosphorpentoxid, Polyphosphorsäure oder anderen geeigneten Säurekatalysatoren, d.h. organischen oder anorganischen Säuren, z.B. konzentrierte Schwefelsäure. Ein Lösungsmittel ist nicht erforderlich, aber ein Lösungsmittel wie ein aromatischer Kohlenwasserstoff, z.B. Toluol oder Xylol, kann verwendet werden. Die Reaktion erfolgt in einem Temperaturintervall zwischen etwa 100o bis 2000.
Die Verbindungen der Formel V können auch bei Raumtemperatur oder oberhalb davon, d.h. bei 250 bis 1500 mit Acylierungsmitteln wie Orthoestern, z.B. Orthoessigsäuretri äthylester, Orthoamiden, z.B. N,N-dimethylformamid-dimethylacetal, oder einer Verbindung der Formel
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gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurekatalysators, beispielsweise einer organischen oder anorganischen Säure, wie p Toluolsulfonsäure, Phosphorsäure etc. umgesetzt werden, wobei die Cyclisation zu Verbindungen der Formel VII spontan erfolgt. Andere nützliche Acylierungsmittel umfassen Ester, z.B. Essigsäuremethylester, Amidine, z.B. Acetamidin, Nitrile, z.B.
Acetonitril und Esterimidate, beispielsweise eine Verbindung der Formel
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Behandlung einer Verbindung der Formel V mit Essigsäure und Zink oder mit irgendeinem anderen geeigneten Reduktionsmittel, z.B. Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (wie Platin) in verdünnter Essigsäurelösung, liefert eine Verbindung der Formel
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worin AVI die Gruppe
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edeutet und
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R2,R3, R4, R6 und X die oben angegebene Bedeutung besitzen.
Je nach der oben verwendeten Reduktionsmethode können Verbindungen der Formel VI, worin R2 Wasserstoff bedeutet, als racemisches Gemisch des einen oder anderen der beiden möglichen Diastereomeren isoliert werden.
Durch die oben erläuterte direkte Reaktion, d.h. Umsetzung von Verbindungen der Formel V mit Acylierungsmitteln, wie Orthoester, z.B. Orthoessigsäure-triäthylester, unter Einhal tung der oben erwähnten Reaktionsparameter für eine derartige Reaktion kann eine Verbindung der Formel V unter Beibehaltung der Stereochemie in das Dihydroimidazoderivat der Formel
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worin AVI,
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R2, R3, R4, R6 und X die oben angegebene Bedeutung besitzen und Rl Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, übergeführt werden.
Verbindungen der Formel VII' können auch hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel VII reduwert, wobei man Reduktionsmittel verwendet, wie sie oben erwähnt sind, z.B. Essigsäure und Zink oder Wasserstoff in Gegenwart eines Platinkatalysators in verdünnter Essigsäure, und wobei das gebildete Stereoisomere von der Wahl des Reduktionsmittels abhängt.
Verbindungen der Formel VII werden direkt zu entsprechenden Verbindungen der Formel I oxydiert, wobei man ein Oxydationsmittel wie Mangandioxyd in Toluol oder Benzol verwendet. Die hierfür zu verwendenden Reaktionsbedingungen sowie verschiedene ebenfalls verwendbare Oxydationsmittel sind im US-Patent Nr. 3 322 753 beschrieben.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung der neuen Zwischenprodukte der Formel V, worin R4 Cyano ist, besteht in der Reduktion von Verbindungen der Formel
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worin,
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R3, R4, R6 und X die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit Ausnahme, dass R4 nicht Cyano ist.
Die Reduktion umfasst die Umsetzung von Verbindungen der Formel X mit einem bekannten Reduktionsmittel, wie Raney-Nickel in Gegenwart von Wasserstoff oder mit anderen Reduktionsmitteln, wie Lithiumaluminiumhydrid. Lösungsmittel, welche sich für die Hydrierung mit Raney-Nickel eignen, umfassen Alkohole, z.B. Äthanol, Äther, z.B. Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstoffe, z.B. Toluol, und Dimethylformamid.
Die Reaktionstemperatur kann oberhalb oder unterhalb der Raumtemperatur liegen (d.h. -500C bis 1500C) und die Reaktion kann mit oder ohne Druck erfolgen, d.h. bei einer Atmosphäre oder oberhalb davon.
Lösungsmittel, welche sich bei Verwendung eines Reduktionsmittels, wie Lithiumaluminiumhydrid, eignen, umfassen Äther, wie Dioxan, Diäthyläther und Tetrahydrofuran. Die Reaktion kann zwischen unterhalb Raumtemperatur und Rückflusstemperatur erfolgen, d.h. vorzugsweise im Bereich von -500C bis 60 C.
Eine Variation des obigen Verfahrens besteht in einer milden sauren Hydrolyse der Verbindungen der Formel X zu Verbindungen der Formel
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worin A,
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R3, R4, R6 und X die oben angegebene Bedeutung besitzen.
Die milde saure Hydrolyse erfolgt zweckmässigerweise mit einer verdünnten Mineralsäure, beispielsweise mit wässriger Schwefelsäure in wässrigem Alkohol. Die Reaktionstemperatur kann zwischen Raumtemperatur, d.h. etwa 25C, und Temperaturen oberhalb davon liegen, d.h. etwa 60 C. Die Verbindungen der Formel XI können dann zu den neuen Zwischenprodukten der Formel V reduziert werden.
Verbindungen der obigen Formel IV können auch hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel
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worin A,
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R3, R4, R6 und X die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit Ausnahme, dass R4 nicht Amino oder substituiertes Amino bedeutet, mit Dimorpholinophosphinylchlorid zu einer Verbindung der Formel
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worin A,
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R3, R4, R6 und X die oben angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt und hierauf das Iminophosphat durch das Anion eines Nitroalkans verdrängt, wobei man die neuen Zwischenprodukte der Formel IV erhält.
Die Verdrängungsreaktion erfolgt mit einem Nitroalkan, d.h. Nitromethan, Nitroäthan etc., in Gegenwart einer Base, welche stark genug ist, um das Nitroalkanion zu bilden. Geeignete Basen umfassen die Alkoxide, Hydride, Amide oder Hydroxyde der Alkalimetalle oder Erdalkalimetalle. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder ein Äther, bei Temperaturen unterhalb oder oberhalb der Raumtemperatur, d.h. im Bereich von -500C bis 1500C.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte der Formel IV, worin R2 Wasserstoff bedeutet und Av ein N-Oxid ist, besteht in der Ringerweiterung von Verbindungen der Formeln
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worin
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R3, R4, R6 und X die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit Ausnahme, dass R4 nicht Amino bedeutet.
Die Ringerweiterung umfasst die Reaktion der Verbindungen der Formeln VIII oder In mit Nitromethan in Gegenwart einer Base, welche stark genug ist, um das Nitromethananion zu bilden.
Geeignete Basen umfassen die Alkoxide von Alkalimetallen und Erdalkalimetallen, z.B. Kalium-tert.-Butylat, Amide, beispielsweise Lithiumamid, oder Hydride, z.B. Natriumhy- drid. Die Reaktion kann vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel erfolgen, wie wasserfreie Äther, zB. Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd etc. und bei Temperaturen im Bereich von etwa -20aC bis 25 C.
Verbindungen der Formeln I und TA und ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze sind nützlich als Muskelrelaxantien, Sedativa und Antikonvulsiva, und viele davon sind besonders nützlich, wenn sie in intravenösen und intramuskulären Präparaten verwendet werden, dies im Hinblick auf die Löslichkeit der Säureadditionssalze in wässrigen Lösungen. Wie dies in vorliegender Erfindung vorgesehen ist, können die neuen Verbindungen der Formeln I und IA und ihre Säureadditionssalze in pharmazeutische Dosierungsformen eingearbeitet werden, welche etwa 0,1 bis 40 mg, vorzugsweise 1-40 mg Wirkstoff enthalten, wobei die Dosis der Spezies und den individuellen Bedürfnissen anzupassen ist.
Die neuen Verbindungen der Formeln I und IA und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze können innerlich, beispielsweise parenteral oder enteral, in gebräuchlichen pharmazeutischen
Dosierungsformen verabreicht werden. Beispielsweise können sie in gebräuchliche flüssige oder feste Träger eingearbeitet werden, wie Wasser, Gelatine, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle und dergleichen, um nach anerkannten pharmazeutischen Methoden Tabletten, Elixire, Kapseln,
Lösungen, Emulsionen und dergleichen zu liefern.
Bei der Abfassung der vorstehenden Beschreibung sind verschiedene Artikel und US-Patente zitiert worden; damit wird bezweckt, die Lehre dieser Referenzen zur Vervollständi gung der Offenbarung einzubeziehen.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung illustrieren, ohne sie jedoch zu limitieren. Alle Temperaturen sind in
Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Eine Lösung von 200 g (0,695 M) 7-Chlor-1,3-dihydro-5 (2-fluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on in 2 1 Tetrahydto- furan und 250 ml Benzol wird unter Kühlen in einem Eisbad mit Methylamin gesättigt. Eine Lösung von 190 g (1 M) Titantetrachlorid in 250 ml Benzol wird während 15 Minuten durch einen Tropfkanal zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird das
Reaktionsgemisch während 3 Stunden auf Rückfluss erhitzt.
Zum gekühlten Reaktionsgemisch wird langsam Wasser (600 ml) gegeben. Das anorganische Material wird durch Filtrieren entfernt und gut mit Tetrahydrofuran gewaschen.
Die wässrige Phase wird abgetrennt, und die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand bestehend aus 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl) 2-methylamino-3H- 1,4-benzodiazepin wird gesammelt; Schmelzpunkt 204-2060. Eine analytische Probe wird aus Methylenchlorid/Äthanol umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 204-2066.
8,63 g (0,125 M) Natriumnitrit wird während 15 Minuten in drei Portionen zu einer Lösung von 30,15 g (0,1 M) 7-Chlor 5-(2-fluorphenyl)-2-methylamino-3H- 1,4-benzodiazepin in 150 ml Eisessig gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während
1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei zum Schluss azeotrop mit Toluol eingedampft wird. Man erhält 29 g rohes 7-3hlor-5-(2-nuorphenyl)-2-(N-nitrosome 1, benzodiazepin als gelbes Öl.
Dieses Material wird in 100 ml Dimethylformamid gelöst, und die Lösung wird zu einem Gemisch von 200 ml Dimethylformamid, 50 ml Nitromethan und 11,1 g (0,1 M) Kalium-tbutoxyd, welches während 15 Minuten unter Stickstoff gerührt wurde, gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann durch Zugabe von Eisessig angesäuert, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Durch Kristallisation des Rückstandes aus Äther erhält man 7-Chlor-1 ,3-dihydro-5 -(2-fluorphenyl)-2-nitromethylen-2H- 1,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 170-172". Eine analytische Probe wird aus MethylenchioridlÄtbanol umkristallisiert und zeigt den Schmelzpunkt 171760.
Eine Lösung von 16,5 g (0,05 M) 7-Chlor-1,3-dihydro-5 (2-fluorphenyl)-2-nitromethylen-2H-1,4-benzodiazepin in 500 ml Tetrahydrofuran und 250 ml Methanol wird mit 5 Teelöffeln Raney-Nickel während 21/2 Stunden bei Atmosphärendruck hydriert. Durch Entfernen des Katalysators und Eindampfen erhält man rohes 2-Aminomethyl-7-chlor-2,3 dihydro-5-(2-fluorphenyl)-lH-1,Sbenzodiazepin.
Beispiel 2
7 ml Essigsäureanhydrid werden zu einer Lösung von 6,16 g rohem 2-Aminomethyl-7-chlor-2,3-dihydro-5-(2-fluorphe nyl)-1H-1,4-benzodiazepin in 200 ml Methylenchlorid gegeben. Die Lösung wird mit 200 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung überschichtet und das Gemisch wird während 20 Minuten gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Als Rückstand erhält man harziges 2-Acetaminomethyl-7-chlor-2,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-1H-1,4-benzodiazepin. Dieses Produkt wird mit 40 g Polyphosphorsäure während 10 Minuten auf 1500 erwärmt.
Das gekühlte Reaktionsgemisch wird in Wasser gelöst, mit Ammoniak und Eis alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird an 120 g Silicagel chromatographiert, wobei eine 20 %ige Lösung von Methanol in Methylenchlorid als Fliessmittel verwendet wird. Die klaren Fraktionen werden gereinigt und eingedampft und liefern harziges 8-Chlor-3a,4 dihydro-6-(2-fluorphenyl)-1 methyl-4H-imidazo[ 1,5-a] [1 ,4j- benzodiazepin.
Beispiel 3
Zu einer gerührten Lösung von 27,8 g (92 mMol) 2-Aminomethyl-7-chlor-2,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)- 1H- 1,4-benzo- diazepin in einem Gemisch von 450 ml Methylenchlorid und 300 ml Essigsäure werden langsam 27,8 g Zinkstaub zugegeben. Nach 4-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch durch Celit filtriert. Der organische Extrakt wird abgetrennt, getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Äther kristallisiert und liefert 2-Aminomethyl-7-chlor-2,3 ,4,5-tetrahydro-5-(2-fluor- phenyl)-1H-1,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 119-1200.
Nach Umkristallisation aus Äther erhält man reines Produkt in Form von schwach gelben Prismen vom Schmelzpunkt 127 128".
Durch Behandeln einer Lösung dieser Base in Isopropanol mit einem Überschuss an konzentrierter Salzsäure erhält man das Hydrochlorid. Durch Umkristallisation dieses Salzes aus einem Gemisch von Wasser und Isopropanol erhält man reines Produkt in Form von schwach gelben Nadeln vom Schmelzpunkt 268-2710.
a) Eine Lösung von 3 g (10 mMol) 2-Ansinomethyl-7-chlor- 2,3,4,5-tetrahydro-5-(2-fluorphenyl)-lH-1,4-benzodiazepin in einem Gemisch von 30 ml Xylol und 10 ml Triäthylorthoacetat (97 %) wird während 4 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Äther verdünnt und mit verdünnter eiskalter Salzsäure extrahiert. Die Säureextrakte werden mit verdünnter Kaliumhydroxydlösung alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wird aus Äther kristallisiert und liefert 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-3 a,4,5 ,6-tetrahydro- 1-methyl-3H- imidazo[l,5-al[l,F1benzodiazepin (Isomeres A) vom Schmelzpunkt 187-1890. Durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Äther erhält man reines Produkt in Form von leicht gelben Prismen vom Schmelzpunkt 189-190 .
b) Zu einer gerührten Lösung von 2,5 g 8-Chlor-3a,4 dihydro-6-(2-fluorphenyl)- 1-methyl-4H-imidazol[ 1 ,5-a][ 1 ,4j- benzodiazepin in einem Gemisch von 100 ml Methylenchlorid und 25 ml Essigsäure werden langsam 2,5 g Zinkstaub gegeben. Nach 4-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch durch Celit filtriert und das Filtrat wird mit Eiswasser verdünnt, mit 50%iger Kaliumhydroxydlösung alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wird abgetrennt, getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt.
Der Rückstand wird aus Äther kristallisiert und liefert 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl) 3a,4,5,6-tetrahydro-l-methyl-3H-imidazo[ ,5-a]L1,4]benzo- diazepin (Isomeres A), welches mit dem gemäss oben erhaltenen Produkt identisch ist. Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt 189-190 .
c) Eine Lösung von 3,2 g (10 mMol) 8-Chlor-3a,4-dihydro 6-(2-fluorphenyl)- 1-methyl-4H-imidazo[ l ,5 -a] [1,4]benzodi- azepin in 50 ml Essigsäure und 10 ml Wasser wird in Gegenwart von 0,4 g vorhydriertem Platinoxyd bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Nach 15 Minuten sind
10 mMol Wasserstoff aufgenommen. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt, und das Filtrat wird im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und mit einem Überschuss an eiskalter verdünnter Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Äther/ Petroläther kristallisiert und liefert 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)
3a,4,5,6-tetrahydro-1-methyl-3H-imidazo[1,5-a][1,4]benzo- diazepin (Isomeres B) vom Schmelzpunkt 108-110 . Nach Umkristallisation aus Äther erhält man reines Produkt in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 110-1120.
Ein Gemisch von 2,9 g 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-3 a,4,5,6- tetrahydro-1-methyl-3H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin, 90 ml Toluol und 15 g aktiviertem Mangandioxyd wird während 2 Stunden unter Rühren auf Rückiluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird durch Hyflo filtriert, und das Filtrat wird im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Äther kristallisiert und liefert 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)- 1- methyl-4H-imidazo[1,5-a1 ,4jbenzodiazepin, welches mit einer authentischen Probe keine Schmelzpunktdepression gibt.
Beispiel 4
Eine warme Lösung von 6,5 g (0,02 M) 8-Chlor-6-(2-fluor phenyl)- 1-methyl-4H-imidazo[ 1,5 -aj 1 ,4]benzodiazepin in 30 ml Äthanol wird mit einer warmen Lösung von 2,6 g (0,022 M) von Maleinsäure in 20 ml Äthanol vereinigt. Das Gemisch wird mit 150 ml Äther verdünnt und während 3 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt. Nach dem Kühlen werden die ausgefallenen Kristalle gesammelt, mit Äther gewaschen, im Vakuum getrocknet und liefern 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1 methyl-4H-imidazo[1,5-a] t 1,4jbenzodiazepin-maleat vom Schmelzpunkt 148-151".
Beispiel 5 Zu 10 rohem g rohem S-Clllor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-4H- imidazo[ 1,5 -aj[ 1,4]benzodiazepin (braunes Öl) wird eine warme Lösung von 4,65 g (0,04 M) von Maleinsäure in 50 ml Äthanol gegeben. Wenn die Lösung vollständig ist, wird das Produkt durch Zugabe von Äther auskristallisiert. Die Kristalle werden gesammelt, mit Äther gewaschen und liefern 8 Chlor-6-(2-fluorphenyl) -1-methyl-4H-imidazo[1 , 5-aj[1,4]ben zodiazepin-maleat vom Schmelzpunkt 112-115". Durch Erwärmen im Vakuum auf 90-100" wird dieses Produkt in ein Produkt von höherem Schmelzpunkt 148-1510 übergeführt.
Beispiel 6
Eine Lösung von 0,32 g (1 mMol) 8-Chlor-6-(2-fluorphe nyl)-1 -methyl-4H-imidazo1 5 -a] [1 ,4]benzodiazepin in 5 ml Äthanol wird mit einem Überschuss von äthanolischer Salzsäure behandelt. Das Salz wird durch Zugabe von 2-Propanol und Äther auskristallisiert. Die farblosen Kristalle werden gesammelt, mit Äther gewaschen, getrocknet und liefern 8-Chlor-6 (2-fluorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiaze- pin-dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 2902950.
Beispiel 7
Eine Lösung von 0,325 g (1 mMol) 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin in 3 ml Äthanol wird mit einer Suspension von 0,4 g (1 mMol) des Dihydrochlorides dieser Verbindung in 5 ml Äthanol vereinigt.
Nach Filtrieren wird die Lösung mit Äther behandelt und zur Kristallisation während 5 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt. Die Kristalle werden gesammelt, mit Äther gewa schen, getrocknet und liefern 8-C hlor-6-(2-fluorphenyl)-1- 8-ChIor-6-(2-fluorphenyl)- 1- rnethyl-4H-imidazofl ,5-aj[1 ,4jbenzodiazepin-hydrochlond vom Schmelzpunkt 295-297ç.
Beispiel 8
3 g Zinkstaub werden zu einer Lösung von 2,8 g 8-Chlor-6 (2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazol,5- pin in 75 ml Methylenchlorid und 75 ml Eisessig gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf das anorganische Material abfiltriert und mit Methylenchlorid und Wasser gewaschen wird. Das Filtrat wird mit 100 ml Methylenchlorid und 200 ml Wasser verdünnt und mit Ammoniak alkalisch gestellt. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Äther/Hexan erhält man 8-Chlor-5 ,6-dihydro-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl.4H-imi- dazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin vom Schmelzpunkt 200-203".
Beispiel 9
Eine Lösung von 5 g (0,00153 M) 8-Chlor-6-(2-fluorphe- nyl)-1-methyl-4H-imidazo[ 1 ,5-aj[1,4]benzodiazepin in 75 ml trockenem Äthylendichlorid wird in einem Eisbad gekühlt und mit 5 g (0,0352 M) Bortrifluoridätherat behandelt. Nach 10 Minuten wird unter Rühren eine Lösung von 4 g (0,091 M) Äthylenoxyd in 5 ml Äthylendicblorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen und dann mit einer Lösung von Kaliumcarbonat in Wasser basisch gestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, über wassertreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Dichlormethan gelöst und durch 150 g Florisil filtriert.
Das florisil wird mit 750 ml Dichlormethan und dann mit 750 ml Äther eluiert.
Die Dichlormethanlösung wird eingedampft, und der Rückstand wird zwischen 100 ml Äther und 100 ml 0,5N Salzsäure verteilt. Die saure Phase wird abgetrennt, mit Ammoniumhydroxyd basisch gestellt und mit 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanphase wird getrocknet und eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Öl wird in 15 ml Isopr panol gelöst und mit 0,8 g (0,0069 M) Maleinsäure behandelt.
Die Lösung wird auf dem Dampfbad während 5 Minuten erwärmt, dann gekühlt und mit Äther versetzt. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert und aus einer Mischung von Metha nol/Äther umkristallisiert, wobei man 2-Chlor-13a-(2-fluor phenyl)-12, 13a-dihydro-6-methyl-9H, 11H-imidazo[l ,5-a]oxa- zolo[3 ,2-d] [1 ,4]benzodiazepin-maleat als weisse Prismen vom Schmelzpunkt 195-200" erhält. Das Äthereluat von der Florisilsäule wird konzentriert, filtriert und aus Äther kristallisiert, wobei man die Base als weisse Prismen vom Schmelzpunkt 178-180" erhält.
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8th. A method according to claim 7, characterized in that Rl is lower alkyl, R2 and R3 are hydrogen, R4 is halogen in the 8-position and R6 is 2-halophenyl.
9. A method according to claim 7, characterized in that Rl and R3 are lower alkyl, R2 is hydrogen, R4 is halogen in the 8-position and R6 is 2-halophenyl.
10th A method according to claim 9, characterized in that R3 is methyl.
11. Process according to Claim 8, characterized in that 8-chloro-6- (2-fluorophenyl) 1-methyl-4H-imidazo [1, 5-aj [1, 4] benzodiazepine is prepared.
12. A method according to claim 10, characterized in that 8-chloro-6- (2-fluorophenyl) -1, 4-dimethyl-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepine is prepared.
13. A method according to claim 4, characterized in that 2-chloro-13a- (2-fluorophenyl) -12,13a-dihydro-6 methyl-9H, i 1H-imidazo [l 1,5-a] oxazolo [3, 2nd -d] [1,4] benzodiazepine.
The present invention relates to a process for the preparation of pharmacologically active imidazo [1,5-a] [1,4] -diazepin compounds of the general formula
EMI3. 1
bliss
EMI3. 2nd
one of the groups
EMI3. 3rd
A the group
EMI3. 4th
R1 is hydrogen, lower alkyl, phenyl, lower alkoxyalkyl, substituted phenyl, pyridyl or aralkyl, R2 and R3 are each hydrogen or lower alkyl, R4 is hydrogen, halogen, cyano, trifluoromethyl, lower alkyl, substituted amino, amino, lower hydroxyalkyl or lower alkanoyl, R6 is phenyl, mono-substituted phenyl, di-substituted phenyl, pyridyl or mono-substituted pyridyl and X is chlorine, bromine or iodine,
Analogs of the general formula
EMI3. 5
where AIV is one of the groupings
EMI3. 6
and V is hydrogen or methyl and
EMI3. 7
R1, R2, R3, R4, R6 and X have the meaning given in formula I, and pharmaceutically usable salts thereof.
As used in the present specification, the term lower alkyl means straight or branched chain hydrocarbon radicals having 1-7, preferably 14 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl and the like.
The term lower alkanoyl or acyl as used herein means the acyl radical of an alkane carboxylic acid having 1-7, preferably 14 carbon atoms, for example acetyl, propionyl, butyryl and the like, i.e. H.
Remains of the formula
EMI3. 8th
wherein R20 is hydrogen or alkyl of 1-6 carbon atoms. The term lower alkanoyl also includes a protected ketone, such as an acetal or a ketal having 2 to 7 carbon atoms, for example a group of the formula
EMI3. 9
where R20 has the meaning given above. The ketal or aldehyde protecting group is used to convert the ketone or aldehyde contained therein
EMI3. 10th
to be avoided in oxidation, reduction and condensation reactions.
The term halogen includes the four forms of chlorine, bromine, fluorine and iodine.
The phenyl radical denoted by R6 can be mono- or disubstituted, provided that positions 2 and 3, 2 and 5 or preferably 2 and 6 of the phenyl radical are occupied in the case of disubstitution. Suitable mono-substituents include halogen, preferably in the 2-position of the phenyl radical. Suitable di-substituents are 2,6- or 2,5-di halogen. In the case of mono-substituted pyridyl, suitable substituents include halogen.
In the case of R3 as lower alkyl, optical isomerism results and such optical antipodes and racemates are encompassed by the present invention.
The term aryl denotes a substituted or
unsubstituted monocyclic aromatic radical such as phenyl, chlorophenyl, tolyl and the like.
The term lower alkoxy means straight-chain or branched saturated hydrocarbonoxy groups having 1 to 7, preferably 14 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propoxy and the like.
The term substituted amino is used herein to mean an -NH2 group which can be mono- or di-substituted by lower alkyl (for example methylamino or dimethylamino), or an acylamino group such as acetamido which is additionally substituted on the nitrogen atom by lower alkyl or aryl ( such as methyl, phenyl or tolyl) can be substituted.
The term aralkyl means a hydrocarbon group which contains aromatic and aliphatic structural parts, i.e. H. a hydrocarbon group in which a hydrogen atom of a lower alkyl group is replaced by an aryl group (such as phenyl, tolyl and the like).
Preferred compounds are those in which R1 is hydrogen or lower alkyl (preferably methyl), R3 is hydrogen,
EMI4. 1
the group
EMI4. 2nd
R4 is preferably located in the 8-position of the imidazobenzodiazepin structure and hydrogen or halogen (preferably chlorine), A the group
EMI4. 3rd
and R6 is phenyl or phenyl substituted by halogen or lower alkyl, preferably halophenyl, in particular fluorophenyl, the fluorine atom preferably being located in the 2-position, for example thus compounds of the formula
EMI4. 4th
wherein R'i is as defined in formula IB 'below, and R2 has the meaning given above.
As is clear from the foregoing, a particularly preferred group in the context of the present invention comprises compounds of the formula
EMI4. 5
wherein R, hydrogen or lower alkyl (preferably methyl), R4 hydrogen or halogen (preferably chlorine), which in a particularly preferred embodiment is in the 8 position of the imidazobenzodiazepine structure, R60 phenyl or phenyl substituted by halogen or lower alkyl (preferably halophenyl, especially fluorophenyl) , where the fluorine atom is preferably in the 2-position of the phenyl radical) and R2 has the meaning given above.
Another preferred class of compounds within the scope of formula I are those in which R 1, R 2, R 4, R 6 and A have the meaning given in formula 113 'and R 3 is lower alkyl (preferably methyl), for example compounds of the formula
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Compounds of the formula IC and their pharmaceutically acceptable salts show optical isomerism. Such a compound has been separated into its optical enantiomers by a method similar to that described in Advanced Organic Chemistry, L. Fieser and M. Fieser, 1961, pages 85-86, Reinholt Publishing Co. is generally explained.
Both the optical isomers and the racemic form of the compound IC show pharmacological activity. In the case of the tartrates of compounds of the formula IC, the (+) isomer is considerably more active than the (-) isomer. The less active (-) isomer can, if desired, be converted to its active racemic form, for example by treatment with a non-aqueous base such as sodium tert. Butylate in the presence of an organic solvent in which the isomer is soluble.
The term pharmaceutically acceptable salts encompasses salts with inorganic and organic, pharmaceutically acceptable acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, citric acid, formic acid, maleic acid, acetic acid, succinic acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like. Such salts can be readily prepared by any person skilled in the art in view of the prior art and taking into account the nature of the compound to be salted.
The most preferred pharmaceutically acceptable acid addition salts of compounds of the formulas IB and IC are: 8-chloro-6- (2-fluorophenyl) -1-methyl-4H-imidazo- [1, 5-a] [1, 4] benzodiazepine maleate; 8-chloro-1,4-dimethyl-6- (2-fluorophenyl) -4H-imidazo [1,5-a] [1,4jbenzodiazepine maleate.
The imidazo [1,5-a] [1,4] diazepines of the formula I, their analogs of the formula IA and the pharmaceutically usable acid addition salts of these compounds can be prepared according to the invention in accordance with the various process aspects which are defined in the claims.
Compounds of the formula TA where AW is the group
EMI5. 1
means obtained by converting corresponding compounds of formula I into their N-oxides. This conversion takes place by oxidation of a compound of formula I with an organic peracid. A common organic peracid such as peracetic acid, perpropionic acid, m-chloroperbenzoic acid and the like can be used to carry out this reaction. The oxidation can be carried out at room temperature or above or below it.
Compounds of the formula IA where AlV is the group
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means obtained by reduction of corresponding compounds of the formula I to compounds of the formula
EMI5. 3rd
wherein R1, R2, R3, R4, R6, X and
EMI5. 4th
have the meaning given in formula I.
Any suitable reducing agent can be used to reduce the compounds of formula I to compounds of formula IA, but preferably hydrogen in the presence of a platinum oxide catalyst or zinc in the presence of acetic acid.
Temperature and pressure are not critical factors for the conversion of compounds of the formula I into corresponding compounds of the formula IA: However, the compounds of the formula TA 'are preferably prepared at about room temperature and atmospheric pressure.
Compounds of formula IA, wherein AIV is the group
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means can be obtained by reacting a compound of formula I directly with ethylene oxide or propylene oxide in the presence of a Lewis acid.
The reaction of compounds of the formula I with ethylene oxide or propylene oxide is preferably catalyzed by a Lewis acid, for example titanium tetrachloride, boron trifluoride, etc. The reaction parameters and the conditions for such a reaction are known per se, see for example US Patent No. 3,868,362.
If in the compounds of formula I and their analogs a ketal group, for example
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is present as a substituent in the 8-position in an imidazobenzodiazepine, such a ketal group can be converted into an 8-membered keto group by mild acid hydrolysis. The 8-ketone can then be converted to an 8-position secondary or tertiary alcohol which is racemic in nature. The reaction conditions for this, i. h for the above 2 stages are described in U.S. Patent No. 3 846410.
The compounds of Formula I above can be prepared by the following procedures.
In one of the new process aspects mentioned above for the preparation of compounds of the formula I, a compound of the formula is nitrosated
EMI5. 7
where AV is the group
EMI5. 8th
or the group
EMI5. 9
means and
EMI5. 10th
R3, R4, R6 and X have the meaning given above, and receives a compound of the formula
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where AV,
EMI6. 2nd
R3, R4, R6 and X have the meaning given above.
Such nitrosation can be carried out in situ of nitrous acid. Reagents that can be used for this include: 1. Alkali metal nitrites, such as sodium nitrite, in the presence of organic or inorganic acids, such as glacial acetic acid, and aqueous or non-aqueous solvents; 2nd Alkyl nitrites, such as methyl nitrite, in the presence of an inert solvent, such as an alcohol, a chlorinated hydrocarbon or, for example, dimethylformamide; 3rd a solution of gaseous nitrosyl chloride in an inert solvent and in the presence of an acid acceptor such as pyridine. Such a nitrosation reaction should occur at or below room temperature, i.e. H. in the range of about 200 to 250.
The nitrosoalkylamino group in the 2-position, for example
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represents a leaving group. Equivalent leaving groups which can be used as substituents in the 2-position include groups such as alkoxy, e.g. B. OCH3, alkylthio, e.g. B. -SCH3, halogen, e.g. B. Chlorine, cyano, d. H. -CN, and phosphates, such as
EMI6. 4th
Reactions for the formation of alkoxy and alkylthio groups in the 2-position are well known, see for example G. A. Archer and L. H. Stembach, Journal of Organic Chemistry, 29, 231 (1964) and U.S. Patent No. 3,681,341.
Compounds of formula III can then be condensed with a nitroalkane and a new intermediate of formula is obtained
EMI6. 5
where AV,
EMI6. 6
R2, R3, R4, R6 and X have the meaning given above.
The condensation reaction takes place with a nitroalkane (R2-CH2-NO2), i.e. H. Nitromethane, nitroethane etc. , in the presence of a base which is strong enough to generate the nitroalkane anion. Suitable bases include alkali metal or alkaline earth metal alkoxides, e.g. B. Potassium tert. -Butylate, amides, e.g. B. Lithium amide, or hydrides, e.g. B. Sodium hydride. The reaction is preferably carried out in an inert solvent such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or ether, e.g. B.
Tetrahydrofuran, at temperatures below or above room temperature, i.e. H. in a range from 500 to 1500, preferably at about room temperature.
Compounds of formula IV can then catalytically, for. B.
over Raney nickel, hydrogenated or treated with other reducing agents, such as lithium aluminum hydride (only if AV is not an N oxide), and a compound of the formula is obtained
EMI6. 7
where A,
EMI6. 8th
R2, R3, R4, R6 and X have the meaning given above.
Solvents suitable for hydrogenation with Raney nickel include alcohols, e.g. B. Ethanol, ether, e.g.
Tetrahydrofuran, diethyl ether, etc. , Hydrocarbons, e.g. B.
Toluene, and dimethylformamide. The reaction temperature may be above or below room temperature, i.e. H. -50 "to 1509 and the reaction can be carried out with or without pressure, i.e. H. at atmospheric pressure or above.
Solvents which are suitable when using a reducing agent such as lithium aluminum hydride include ethers, e.g. B. Tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, and mixtures of ethers and hydrocarbons, e.g. B.
Tetrahydrofuran and benzene. The reaction can take place in a temperature range from below room temperature to reflux temperature, i. H. preferably in a range from -50 to 60 ".
The compounds of formula V can then be treated with an acylating agent such as acid halides or acid anhydrides (i.e. H. Compounds of the formula [RICO] 20 in which R1 has the meaning given above), for example acylated with acetic anhydride or acetyl chloride, and a compound of the formula is obtained
EMI7. 1
where A,
EMI7. 2nd
Rl, R2, R3, R4, R6 and X have the meaning given above and Y is hydrogen or -COR1.
In the acylation of the compounds of the formula V to give the compounds of the formula VI, a mixture can be formed consisting of the predominant monoacylated product, i.e. H. in which the NH2 group from V (position 2) is converted into NHCOR1, and the diacylated product, in which both the NH2 group from V (2 position) and the nitrogen are acylated in the 1 position. The yield of diacylated product can be increased by subjecting the compounds of Formula V to more rigorous conditions, i. H.
Excess acylating agent and extended reaction time.
The acylation is preferably carried out in the presence of an aqueous or non-aqueous solvent, e.g. B. Water, methylene chloride, benzene, chloroform, etc. , and preferably using an acid acceptor such as organic or inorganic bases such as triethylamino, pyridine or alkali metal carbonates. The compounds of the formula VI can then become new compounds of the formula
EMI7. 3rd
where A,
EMI7. 4th
R1, R2, R3, R4, R6 and X have the meaning given above, are cyclized.
The cyclization is carried out with a dehydrating agent, e.g. B. Phosphorus pentoxide, polyphosphoric acid or other suitable acid catalysts, e.g. H. organic or inorganic acids, e.g. B. concentrated sulfuric acid. A solvent is not required, but a solvent such as an aromatic hydrocarbon, e.g. B. Toluene or xylene can be used. The reaction takes place in a temperature interval between about 100o to 2000.
The compounds of formula V can also at room temperature or above it, i. H. at 250 to 1500 with acylating agents such as orthoesters, e.g. B. Orthoessigsäuretri äthylester, Orthoamiden, z. B. N, N-dimethylformamide dimethylacetal, or a compound of the formula
EMI7. 5
optionally in the presence of an acid catalyst, for example an organic or inorganic acid such as p-toluenesulfonic acid, phosphoric acid etc. are implemented, the cyclization to compounds of formula VII taking place spontaneously. Other useful acylating agents include esters, e.g. B. Methyl acetate, amidines, e.g. B. Acetamidine, nitriles, e.g. B.
Acetonitrile and ester imidates, for example a compound of the formula
EMI7. 6
Treatment of a compound of formula V with acetic acid and zinc or with any other suitable reducing agent, e.g. B. Hydrogen in the presence of a catalyst (such as platinum) in dilute acetic acid solution provides a compound of the formula
EMI7. 7
where AVI the group
EMI7. 8th
indicates and
EMI7. 9
R2, R3, R4, R6 and X have the meaning given above.
Depending on the reduction method used above, compounds of the formula VI in which R 2 is hydrogen can be isolated as a racemic mixture of one or the other of the two possible diastereomers.
Through the direct response discussed above, i. H. Implementation of compounds of formula V with acylating agents such as orthoesters, e.g. B. Triethyl orthoacetic acid, in compliance with the above-mentioned reaction parameters for such a reaction, a compound of formula V while maintaining the stereochemistry in the dihydroimidazo derivative of the formula
EMI7. 10th
where AVI,
EMI8. 1
R2, R3, R4, R6 and X have the meaning given above and R1 is hydrogen or lower alkyl, are converted.
Compounds of formula VII 'can also be prepared by reducing a compound of formula VII using reducing agents as mentioned above, e.g. B. Acetic acid and zinc or hydrogen in the presence of a platinum catalyst in dilute acetic acid, and the stereoisomer formed depends on the choice of reducing agent.
Compounds of formula VII are directly oxidized to corresponding compounds of formula I, using an oxidizing agent such as manganese dioxide in toluene or benzene. The reaction conditions to be used for this as well as various oxidizing agents which can also be used are described in US Pat. 3,322,753.
Another process for the preparation of the new intermediates of formula V, wherein R4 is cyano, is the reduction of compounds of the formula
EMI8. 2nd
wherein,
EMI8. 3rd
R3, R4, R6 and X have the meaning given above, with the exception that R4 is not cyano.
The reduction comprises the reaction of compounds of the formula X with a known reducing agent, such as Raney nickel in the presence of hydrogen or with other reducing agents, such as lithium aluminum hydride. Solvents suitable for hydrogenation with Raney nickel include alcohols, e.g. B. Ethanol, ether, e.g. B. Tetrahydrofuran, hydrocarbons, e.g. B. Toluene, and dimethylformamide.
The reaction temperature can be above or below room temperature (i.e. H. -500C to 1500C) and the reaction can be with or without pressure, i.e. H. in an atmosphere or above it.
Solvents which are suitable when using a reducing agent such as lithium aluminum hydride include ethers such as dioxane, diethyl ether and tetrahydrofuran. The reaction can take place between below room temperature and reflux temperature, i. H. preferably in the range of -500C to 60 C.
A variation of the above process is mild acidic hydrolysis of the compounds of formula X to compounds of the formula
EMI8. 4th
where A,
EMI8. 5
R3, R4, R6 and X have the meaning given above.
The mild acidic hydrolysis is expediently carried out with a dilute mineral acid, for example with aqueous sulfuric acid in aqueous alcohol. The reaction temperature can vary between room temperature, e.g. H. about 25C, and temperatures above it, i.e. H. about 60 C. The compounds of formula XI can then be reduced to the new intermediates of formula V.
Compounds of formula IV above can also be prepared by using a compound of formula
EMI8. 6
where A,
EMI8. 7
R3, R4, R6 and X have the meaning given above, with the exception that R4 is not amino or substituted amino, with dimorpholinophosphinyl chloride to give a compound of the formula
EMI8. 8th
where A,
EMI8. 9
R3, R4, R6 and X have the meaning given above, and the iminophosphate is then displaced by the anion of a nitroalkane, giving the new intermediates of the formula IV.
The displacement reaction is carried out with a nitroalkane, i.e. H. Nitromethane, nitroethane etc. , in the presence of a base which is strong enough to form the nitroalkanion. Suitable bases include the alkoxides, hydrides, amides or hydroxides of the alkali metals or alkaline earth metals. The reaction is preferably carried out in an inert solvent, such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or an ether, at temperatures below or above room temperature, i.e. H. in the range of -500C to 1500C.
Another process for the preparation of the intermediates of formula IV, wherein R2 is hydrogen and Av is an N-oxide, consists in the ring expansion of compounds of the formulas
EMI9. 1
wherein
EMI9. 2nd
R3, R4, R6 and X have the meaning given above, with the exception that R4 does not mean amino.
The ring extension involves the reaction of the compounds of formulas VIII or In with nitromethane in the presence of a base which is strong enough to form the nitromethane anion.
Suitable bases include the alkoxides of alkali metals and alkaline earth metals, e.g. B. Potassium tert. -Butylate, amides, for example lithium amide, or hydrides, e.g. B. Sodium hydride. The reaction can preferably be carried out in an inert solvent, such as anhydrous ether, for example. Tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide etc. and at temperatures in the range of about -20aC to 25 C.
Compounds of formulas I and TA and their pharmaceutically acceptable acid addition salts are useful as muscle relaxants, sedatives and anticonvulsants, and many of them are particularly useful when used in intravenous and intramuscular preparations in view of the solubility of the acid addition salts in aqueous solutions. As provided in the present invention, the new compounds of formulas I and IA and their acid addition salts can be incorporated into pharmaceutical dosage forms which contain about 0.1 to 40 mg, preferably 1-40 mg, of active ingredient, the dose of the species and the is to be adapted to individual needs.
The new compounds of the formulas I and IA and their pharmaceutically acceptable salts can be used internally, for example parenterally or enterally, in customary pharmaceutical
Dosage forms are administered. For example, they can be incorporated into common liquid or solid carriers, such as water, gelatin, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils and the like, in order to prepare tablets, elixirs, capsules,
To provide solutions, emulsions and the like.
Various articles and US patents have been cited in writing the foregoing description; the purpose of this is to incorporate the teaching of these references to complete the revelation.
The following examples are intended to illustrate the invention without, however, limiting it. All temperatures are in
Celsius degrees indicated.
example 1
A solution of 200 g (0.695 M) 7-chloro-1,3-dihydro-5 (2-fluorophenyl) -2H-1,4-benzodiazepin-2-one in 2 l tetrahydrofuran and 250 ml benzene is cooled saturated with methylamine in an ice bath. A solution of 190 g (1 M) titanium tetrachloride in 250 ml benzene is added over 15 minutes through a drop channel. When the addition is complete, it will
The reaction mixture was heated to reflux for 3 hours.
Water (600 ml) is slowly added to the cooled reaction mixture. The inorganic material is removed by filtration and washed well with tetrahydrofuran.
The aqueous phase is separated off and the organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated. The crystalline residue consisting of 7-chloro-5- (2-fluorophenyl) 2-methylamino-3H-1,4-benzodiazepine is collected; Melting point 204-2060. An analytical sample is recrystallized from methylene chloride / ethanol and shows the melting point 204-2066.
8.63 g (0.125 M) sodium nitrite is added in three portions over 15 minutes to a solution of 30.15 g (0.1 M) 7-chloro 5- (2-fluorophenyl) -2-methylamino-3H-1,4 -benzodiazepine in 150 ml of glacial acetic acid. The reaction mixture is during
Stirred for 1 hour at room temperature, then diluted with water and extracted with methylene chloride. The extracts are washed with saturated sodium bicarbonate solution, dried over sodium sulfate and evaporated, finally evaporating azeotropically with toluene. 29 g of crude 7-3hlor-5- (2-nuorphenyl) -2- (N-nitrosome 1, benzodiazepine as a yellow oil are obtained.
This material is dissolved in 100 ml of dimethylformamide and the solution is added to a mixture of 200 ml of dimethylformamide, 50 ml of nitromethane and 11.1 g (0.1 M) of potassium t-butoxide which has been stirred under nitrogen for 15 minutes. The reaction mixture is stirred for 1 hour at room temperature, then acidified by adding glacial acetic acid, diluted with water and extracted with methylene chloride. The extracts are washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated.
Crystallization of the residue from ether gives 7-chloro-1,3-dihydro-5 - (2-fluorophenyl) -2-nitromethylene-2H-1,4-benzodiazepine with a melting point of 170-172 ". An analytical sample is recrystallized from methylene chloride / ethanol and shows the melting point 171760.
A solution of 16.5 g (0.05 M) 7-chloro-1,3-dihydro-5 (2-fluorophenyl) -2-nitromethylene-2H-1,4-benzodiazepine in 500 ml tetrahydrofuran and 250 ml methanol hydrogenated with 5 teaspoons of Raney nickel for 21/2 hours at atmospheric pressure. Removal of the catalyst and evaporation gives crude 2-aminomethyl-7-chloro-2,3-dihydro-5- (2-fluorophenyl) -IH-1, sbenzodiazepine.
Example 2
7 ml of acetic anhydride are added to a solution of 6.16 g of crude 2-aminomethyl-7-chloro-2,3-dihydro-5- (2-fluorophenyl) -1H-1,4-benzodiazepine in 200 ml of methylene chloride. The solution is covered with 200 ml of saturated sodium bicarbonate solution and the mixture is stirred for 20 minutes. The organic phase is separated off, washed with sodium bicarbonate solution, dried over sodium sulfate and evaporated. Resinous 2-acetaminomethyl-7-chloro-2,3-dihydro-5- (2-fluorophenyl) -1H-1,4-benzodiazepine is obtained as a residue. This product is heated to 1500 with 40 g of polyphosphoric acid for 10 minutes.
The cooled reaction mixture is dissolved in water, made alkaline with ammonia and ice and extracted with methylene chloride. The extracts are dried and evaporated.
The residue is chromatographed on 120 g of silica gel, a 20% solution of methanol in methylene chloride being used as the mobile phase. The clear fractions are purified and evaporated to give resinous 8-chloro-3a, 4 dihydro-6- (2-fluorophenyl) -1 methyl-4H-imidazo [1,5-a] [1,4-benzodiazepine.
Example 3
To a stirred solution of 27.8 g (92 mmol) of 2-aminomethyl-7-chloro-2,3-dihydro-5- (2-fluorophenyl) -1H-1,4-benzodiazepine in a mixture of 450 ml Methylene chloride and 300 ml of acetic acid are slowly added to 27.8 g of zinc dust. After stirring for 4 hours at room temperature, the reaction mixture is filtered through Celite. The organic extract is separated off, dried and evaporated to dryness in vacuo. The residue is crystallized from ether and provides 2-aminomethyl-7-chloro-2,3, 4,5-tetrahydro-5- (2-fluorophenyl) -1H-1,4-benzodiazepine with a melting point of 119-1200.
After recrystallization from ether, pure product is obtained in the form of pale yellow prisms with a melting point of 127 128 ".
The hydrochloride is obtained by treating a solution of this base in isopropanol with an excess of concentrated hydrochloric acid. Recrystallization of this salt from a mixture of water and isopropanol gives pure product in the form of pale yellow needles with a melting point of 268-2710.
a) A solution of 3 g (10 mmol) of 2-ansinomethyl-7-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-5- (2-fluorophenyl) -IH-1,4-benzodiazepine in a mixture of 30 ml Xylene and 10 ml of triethyl orthoacetate (97%) are heated to reflux for 4 hours. The reaction mixture is diluted with ether and extracted with dilute ice-cold hydrochloric acid. The acid extracts are made alkaline with dilute potassium hydroxide solution and extracted with methylene chloride. The organic phase is separated off, dried and evaporated to dryness in vacuo.
The residue is crystallized from ether and provides 8-chloro-6- (2-fluorophenyl) -3 a, 4,5, 6-tetrahydro-1-methyl-3H-imidazo [l, 5-al [l, F1benzodiazepine (isomer A) from melting point 187-1890. Recrystallization from a mixture of methylene chloride and ether gives pure product in the form of slightly yellow prisms with a melting point of 189-190.
b) To a stirred solution of 2.5 g of 8-chloro-3a, 4 dihydro-6- (2-fluorophenyl) -1-methyl-4H-imidazole [1, 5-a] [1, 4j-benzodiazepine in one Mixture of 100 ml of methylene chloride and 25 ml of acetic acid are slowly added 2.5 g of zinc dust. After stirring for 4 hours at room temperature, the reaction mixture is filtered through Celite and the filtrate is diluted with ice water, made alkaline with 50% potassium hydroxide solution and extracted with methylene chloride. The organic extract is separated off, dried and evaporated to dryness in vacuo.
The residue is crystallized from ether and gives 8-chloro-6- (2-fluorophenyl) 3a, 4,5,6-tetrahydro-l-methyl-3H-imidazo [, 5-a] L1,4] benzodiazepine ( Isomer A), which is identical to the product obtained according to the above. Melting point and mixed melting point 189-190.
c) A solution of 3.2 g (10 mmol) of 8-chloro-3a, 4-dihydro 6- (2-fluorophenyl) -1-methyl-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodi - azepine in 50 ml of acetic acid and 10 ml of water is hydrogenated in the presence of 0.4 g of prehydrogenated platinum oxide at room temperature and atmospheric pressure. After 15 minutes
10 mmol of hydrogen were added. The catalyst is removed by filtration and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo. The residue is dissolved in methylene chloride and washed with an excess of ice-cold dilute sodium carbonate solution. The organic phase is separated off, dried and evaporated to dryness in vacuo.
The residue is crystallized from a mixture of ether / petroleum ether and gives 8-chloro-6- (2-fluorophenyl)
3a, 4,5,6-tetrahydro-1-methyl-3H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepine (isomer B) with melting point 108-110. After recrystallization from ether, pure product is obtained in the form of colorless prisms with a melting point of 110-1120.
A mixture of 2.9 g of 8-chloro-6- (2-fluorophenyl) -3 a, 4,5,6-tetrahydro-1-methyl-3H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepine , 90 ml of toluene and 15 g of activated manganese dioxide are heated to reflux with stirring for 2 hours. The reaction mixture is filtered through Hyflo and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo. The residue is crystallized from ether and gives 8-chloro-6- (2-fluorophenyl) -1-methyl-4H-imidazo [1,5-a1, 4jbenzodiazepine, which gives no melting point depression with an authentic sample.
Example 4
A warm solution of 6.5 g (0.02 M) of 8-chloro-6- (2-fluorophenyl) -1-methyl-4H-imidazo [1,5 -aj 1, 4] benzodiazepine in 30 ml of ethanol is used combined with a warm solution of 2.6 g (0.022 M) of maleic acid in 20 ml of ethanol. The mixture is diluted with 150 ml of ether and heated on the steam bath for 3 minutes. After cooling, the precipitated crystals are collected, washed with ether, dried in vacuo and yield 8-chloro-6- (2-fluorophenyl) -1 methyl-4H-imidazo [1,5-a] t 1,4jbenzodiazepine maleate from Melting point 148-151 ".
Example 5 A warm solution of 4.65 is added to 10 crude g of crude S-chloro-6- (2-fluorophenyl) -1-methyl-4H-imidazo [1,5 -aj [1,4] benzodiazepine (brown oil) g (0.04 M) of maleic acid added to 50 ml of ethanol. When the solution is complete, the product is crystallized out by adding ether. The crystals are collected, washed with ether and yield 8 chloro-6- (2-fluorophenyl) -1-methyl-4H-imidazo [1, 5-aj [1,4] ben zodiazepine maleate with melting point 112-115 ". By heating in vacuo to 90-100 ", this product is converted into a product with a higher melting point 148-1510.
Example 6
A solution of 0.32 g (1 mmol) of 8-chloro-6- (2-fluorophenyl) -1-methyl-4H-imidazo1 5-a] [1, 4] benzodiazepine in 5 ml of ethanol is treated with an excess of treated with ethanolic hydrochloric acid. The salt is crystallized out by adding 2-propanol and ether. The colorless crystals are collected, washed with ether, dried and yield 8-chloro-6 (2-fluorophenyl) -1-methyl-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazole-dihydrochloride of melting point 2902950.
Example 7
A solution of 0.325 g (1 mmol) of 8-chloro-6- (2-fluorophenyl) -1-methyl-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepine in 3 ml of ethanol is mixed with a suspension of Combined 0.4 g (1 mmol) of the dihydrochloride of this compound in 5 ml of ethanol.
After filtering, the solution is treated with ether and heated for 5 minutes on the steam bath for crystallization. The crystals are collected, washed with ether, dried and yield 8-chloro-6- (2-fluorophenyl) -1- 8-chloro-6- (2-fluorophenyl) -1-methyl-4H-imidazofl, 5- aj [1, 4jbenzodiazepine hydrochloride with melting point 295-297ç.
Example 8
3 g of zinc dust are added to a solution of 2.8 g of 8-chloro-6 (2-fluorophenyl) -l-methyl-4H-imidazole, 5-pin in 75 ml of methylene chloride and 75 ml of glacial acetic acid. The reaction mixture is stirred for 2 hours at room temperature, whereupon the inorganic material is filtered off and washed with methylene chloride and water. The filtrate is diluted with 100 ml of methylene chloride and 200 ml of water and made alkaline with ammonia. The methylene chloride phase is separated off, dried and evaporated. Crystallization of the residue from ether / hexane gives 8-chloro-5, 6-dihydro-6- (2-fluorophenyl) -1-methyl. 4H-imi- dazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepine, melting point 200-203 ".
Example 9
A solution of 5 g (0.00153 M) 8-chloro-6- (2-fluorophenyl) -1-methyl-4H-imidazo [1, 5-aj [1,4] benzodiazepine in 75 ml dry ethylene dichloride is cooled in an ice bath and treated with 5 g (0.0352 M) boron trifluoride etherate. After 10 minutes, a solution of 4 g (0.091 M) of ethylene oxide in 5 ml of ethylene dicbloride is added with stirring. The reaction mixture is left to stand at room temperature for 1 hour and then made basic with a solution of potassium carbonate in water. The organic phase is separated off, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated. The residue is dissolved in 50 ml dichloromethane and filtered through 150 g Florisil.
The florisil is eluted with 750 ml dichloromethane and then with 750 ml ether.
The dichloromethane solution is evaporated and the residue is partitioned between 100 ml ether and 100 ml 0.5N hydrochloric acid. The acidic phase is separated off, made basic with ammonium hydroxide and extracted with 100 ml of dichloromethane. The dichloromethane phase is dried and evaporated. The oil obtained as a residue is dissolved in 15 ml of Isopr panol and treated with 0.8 g (0.0069 M) maleic acid.
The solution is warmed on the steam bath for 5 minutes, then cooled and mixed with ether. The precipitate obtained is filtered and recrystallized from a mixture of methanol / ether, giving 2-chloro-13a- (2-fluorophenyl) -12, 13a-dihydro-6-methyl-9H, 11H-imidazo [1,5 -a] oxazolo [3, 2-d] [1, 4] benzodiazepine maleate as white prisms with a melting point of 195-200 ". The ether eluate from the Florisil column is concentrated, filtered and crystallized from ether, giving the base as white prisms with a melting point of 178-180 ".