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Der Ausdruck "Halogen" umfasst die vier Formen Chlor, Brom, Fluor und Jod.
Der durch R bezeichnete Phenylrest kann mono-oder disubstituiert sein, vorausgesetzt, dass bei Disubstitution die Stellungen 2 und 3,2 und 5 und vorzugsweise 2 und 6 des Phenylrestes besetzt sind. Geeignete Monosubstituenten umfassen Halogen, vorzugsweise in der 2-Stellung des Phenylrestes. Geeignete Disubstituenten sind 2, 6- oder 2, 5-Dihalogen. Im Falle von monosubstituiertem Pyridyl umfassen geeignete Substituenten Halogen.
Im Falle von verschiedenen Substituenten R 3 und R 5 ergibt sich optische Isomerie, und derartige optische Antipoden und Racemate werden von der Erfindung umfasst.
Der Ausdruck "Aryl" bezeichnet einen substituierten oder unsubstituierten monocyclischen aromatischen Rest, wie Phenyl, Chlorphenyl, Tolyl u. dgl.
Mit dem Ausdruck "niederes Alkoxy" werden geradkettige oder verzweigte gesättigte Hydrocarbonoxygruppen mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen gemeint, wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy u. dgl.
Mit dem Ausdruck "substituiertes Amino" wird hierin eine-NH-Gruppe gemeint, welche durch niederes Alkyl mono-oder disubstituiert sein kann (beispielsweise also Methylamin oder Dimethylamino), oder eine Acylaminogruppe, wie Acetamino, welche am Stickstoffatom zusätzlich noch durch niederes Alkyl oder Aryl (wie Methyl, Phenyl oder Tolyl) substituiert sein kann.
Mit dem Ausdruck "Aralkyl" wird eine Kohlenwasserstoffgruppe gemeint, welche aromatische
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gen der Formel
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worin RI, wie in der nachstehenden Formel (IB') definiert ist, und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt.
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Wie aus dem Vorangehenden klar hervorgeht, umfasst eine speziell bevorzugte Gruppe im Rahmen der Erfindung Verbindungen der Formel
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worin RI Wasserstoff oder niederes Alkyl (vorzugsweise Methyl) bedeutet, R Wasserstoff, Nitro oder Halogen (vorzugsweise Chlor) bedeutet, welches in einer besonders bevorzugten Ausführungsform in 8-Stellung des Imidazobenzodiazepingerüstes sitzt, R Phenyl oder durch Halogen oder niederes Alkyl substituiertes Phenyl (vorzugsweise Halophenyl, insbesondere Fluorphenyl, wobei das Fluoratom vorzugsweise in 2-Stellung des Phenylrestes sitzt) bedeutet und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt.
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mel
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Verbindungen der Formel (IC) und ihre pharmazeutisch anwendbaren Salze zeigen optische Isomerie.
Eine derartige Verbindung ist in ihre optischen Enantiomeren aufgetrennt worden nach einer Methode ähnlich derjenigen, welche in Advanced Organic Chemistry, L. Fieser und M. Fieser, 1961, S. 85 bis 86, Reinholt Publishing Co. generell erläutert wird. Sowohl die optischen Isomeren als auch die racemische Form der Verbindung (IC) zeigen pharmakologische Aktivität. Im Fall der Tartrate von Verbindungen der Formel (IC) ist das (+)-Isomere erheblich stärker aktiv als das (-)-Isomere. Das weniger aktive (-)-Isomere kann erwünschtenfalls in seine aktive racemische Form übergeführt werden, beispielsweise durch Behandlung mit einer nichtwässerigen Base, wie Natrium-tert. butylat in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, in welchem das Isomere löslich ist.
Der Ausdruck "pharmazeutisch verwendbare Salze" umfasst Salze mit anorganischen und organischen, pharmazeutisch verwendbaren Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Citronensäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure u. dgl. Solche Salze können im Hinblick auf den Stand der Technik und unter Berücksichtigung der Natur der in ein Salz zu überführenden Verbindung durch jeden Fachmann ohne weiteres hergestellt werden.
Die am meisten bevorzugten pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze von Verbindun-
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Es wurde gefunden, dass gewisse Verbindungen der Formel (I) in Lösung sich zu Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin y8 das Anion einer organischen oder anorganischen Säure ist und t, R , Rg, R und R6 die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben, öffnen. Derartige offene Verbindungen existieren in Lösung in einem PH-abhängigen Gleichgewicht mit Verbindungen der Formel (I), d. h. den entsprechenden Verbindungen mit geschlossenem Ring. Die Verbindungen der Formel (ID) können als Säureadditionssalze isoliert werden, indem man die entsprechenden Verbindungen mit geschlossenem Ring mit einer wässerigen Mineralsäure behandelt und anschliessend das Lösungsmittel abdampft.
In isolierter Form entfalten diese Salze eine pharmakologische Aktivität, welche mit derjenigen der entsprechenden Verbindungen mit geschlossenem Ring vergleichbar ist.
Die Imidazo [ 1, 5-a] [ 1, 4] diazepine der Formel (I) und die pharmazeutischen verwendbaren Säureadditionssalze dieser Verbindungen werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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mel (I) oxydiert, z.
B. durch Behandeln mit Chromsäure, Silberoxyd, Selendioxyd, Quecksilber (II)acetat, Quecksilber (II) oxyd, Mangandioxyd, Eisen (III) chlorid oder Eisen (III) cyanid und erwünschtenfalls zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in einer zweistufigen Sequenz ohne Isolierung des gebildeten Zwischenproduktes durchgeführt werden,
indem man die Verbindung der obigen Formel (XXIII') mit Phosphortribromid in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dichlormethan, und bei einer Temperatur von etwa -10 bis 25 C (obwohl die Temperatur nicht kritisch ist) behandelt, gefolgt von einer Behandlung in situ mit Ammoniak, vorzugsweise flüssigem Ammoniak, welchen man sich zu Raumtemperatur erwärmen lässt.
Es hat sich gezeigt, dass die Sandmeyer-Reaktion auch anwendbar ist zur Herstellung von Verbindungen, welche an Stelle der Nitrogruppe eine Cyan-, Chlor- oder Bromgruppe aufweisen. Derartige der Formel (XXIII') entsprechende Verbindungen können in derselben Weise in ihre ringgeschlossenen Analoga übergeführt werden, wie es oben für die Nitroverbindungen beschrieben worden ist.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (VII) nitrosiert man eine Verbindung der Formel
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den. Reagenzien, welche hiefür verwendet werden können, umfassen : 1. Alkalimetallnitrite, wie Natriumnitrit, in Gegenwart organischer oder anorganischer Säuren, wie Eisessig, und wässrige oder nichtwässrige Lösungsmittel ; 2.
Alkylnitrite, wie Methylnitrit, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie eines Alkohols, eines chlorierten Kohlenwasserstoffes oder beispielsweise Dimethylformamid ; 3. eine Lösung von gasförmigem Nitrosylchlorid in einem inerten Lösungsmittel und in
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chem die NH-Gruppe von (V) (Stellung 2) in NHCOR übergeführt ist, und dem diacylierten Produkt, worin sowohl die NH2 -Gruppe von (V) (2-Stellung) als auch der Stickstoff in 1-Stellung acyliert sind.
Die Ausbeute an diacyliertem Produkt kann erhöht werden, indem man die Verbindungen der Formel (V) rigoroseren Bedingungen unterwirft, d. h. Überschuss an Acylierungsmitteln und verlängerte Reaktionszeit.
Die Acylierung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines wässerigen oder nichtwässerigen Lösungsmittels, z. B. Wasser, Methylenchlorid, Benzol, Chloroform, usw., und vorzugsweise unter Verwendung eines Säureakzeptors, wie organische oder anorganische Basen, wie Triäthylamin, Pyridin
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Polyphosphorsäure oder andern geeigneten Säurekatalysatoren, d. h. organischen oder anorganischen Säuren, z. B. konz. Schwefelsäure. Ein Lösungsmittel ist nicht erforderlich, aber ein Lösungsmittel
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ganischen Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, Phosphorsäure usw. umgesetzt werden, wobei die Cyclisation zu Verbindungen der Formel (VII) spontan erfolgt. Andere nützliche Acylierungsmittel umfassen Ester, z. B. Essigsäuremethylester, Amidine, z. B.
Acetamidin, Nitrile, z. B. Acetonitril und Ester-
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Stereoisomere von der Wahl des Reduktionsmittels abhängt.
Behandlung einer Verbindung der Formel (V) mit Essigsäure und Zink oder mit irgendeinem andern geeigneten Reduktionsmittel, z. B. Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (wie Platin)
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der oben erwähnten Reaktionsparameter für eine derartige Reaktion kann eine Verbindung der Formel (V) unter Beibehaltung der Stereochemie in das Dihydroimidazoderivat der Formel (VII') übergeführt werden.
Erwünschtenfalls kann die obige Überführung von den Zwischenprodukten der Formel (IV) oder (V) in die Verbindungen der Formel (VII) ablaufen, ohne dass es notwendig ist, gebildete Zwischenprodukte zu isolieren, bevor man zur nächsten Verfahrensstufe weitergeht.
Es ist zu beachten, dass bei der Acylierung von Verbindungen der Formel (V) zu den Verbindungen der Formel (VI), wenn Ru Amino ist, diese Aminogruppe ebenfalls zu einer Acylaminogruppe acyliert werden kann. Die Acylaminogruppe kann zur Aminogruppe zurückverwandelt werden, indem man die Verbindungen der Formel (VII) oder (I) einer milden Hydrolyse unterwirft.
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Im Rahmen der Erfindung wurde ebenfalls gefunden, dass Verbindungen der Formeln (IV), (V), (VI) und (VII) sowohl optische als auch geometrische Isomerie aufweisen können.
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me, dass R nicht Nitro oder Cyano ist.
Die Reduktion umfasst die Umsetzung von Verbindungen der Formel (X) mit einem bekannten Reduktionsmittel, wie Raney-Nickel in Gegenwart von Wasserstoff oder mit andern Reduktionsmitteln, wie Lithiumaluminiumhydrid. Lösungsmittel, welche sich für die Hydrierung mit Raney-Nickel eignen, umfassen Alkohole, z. B. Äthanol, Äther, z. B. Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstoffe, z. B.
Toluol und Dimethylformamid. Die Reaktionstemperatur kann oberhalb oder unterhalb der Raumtemperatur liegen (d. h.-50 bis 150 C) und die Reaktion kann mit oder ohne Druck erfolgen, d. h. bei einer Atmosphäre oder oberhalb davon.
Lösungsmittel, welche sich bei Verwendung eines Reduktionsmittels, wie Lithiumaluminiumhydrid, eignen, umfassen Äther, wie Dioxan, Diäthyläther und Tetrahydrofuran. Die Reaktion kann zwischen unterhalb Raumtemperatur und Rückflusstemperatur erfolgen, d. h. vorzugsweise im Bereich von-50 bis 60 C.
Eine Variation besteht in einer milden sauren Hydrolyse der Verbindungen der Formel (X) zu Verbindungen der Formel
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reduziert werden.
Verbindungen der obigen Formel (IV) können auch hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel
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Methylenchlorid und wässerigem Ammoniak befreit wurde, 18, 8 g (0, 05 Mol) 0, 0'-Dibenzoyl-d-weinsäurehydrat und 170 ml Äthanol wird bis zur vollständigen Lösung gekocht. Zur Kristallisation wird die Lösung über Nacht stehengelassen.
Die ausgeschiedenen Kristalle werden gesammelt, mit Äthanol und Äther gewaschen und liefern das 0, 0'-Dibenzoyl-d-tartrat vom Schmelzpunkt 140 bis 142 . Durch Umkristallisation aus Äthanol/Äther erhält man ein Produkt vom Schmelzpunkt 141 bis
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Eine Lösung von 1, 6 g (0, 0106 Mol) von 1-Weinsäure in 11 ml Äthanol wird zu einer Lösung von 3, 5 g der links drehenden Base, welche vom obigen 0, 0'-Dibenzoyl-d-tartrat befreit wurde, in 11 ml Äthanol gegeben.
Die erhaltenen Kristalle werden gesammelt, mit Äthanol und Äther gewaschen und liefern (+)-8-Chlor-l, 4-dimethyl-6- (2-fluorphenyl)-4H-imidazo [1, 5-a] [1, 4] benzodiazepin- - d-tartrat vom Schmelzpunkt 178 bis 180 . Durch Umkristallisation aus Äthanol erhält man ein
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; [al ;= 0, 939% in Methylenchlorid).
Beispiel 11 : Die nach Abtrennen des kristallinen Salzes mit 0, 0' -Dibenzoyl-d-weinsäure (wie im vorhergehenden Beispiel beschrieben erhaltene Mutterlauge wird eingedampft und durch Verteilen zwischen wässerigem Ammoniak und Methylenchlorid wieder in die Base übergeführt. Die Methylenchloridlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und liefert zum Teil wieder befreite Base.
Eine Lösung von 9, 7 g (0, 029 Mol) dieses Materials in 15 ml Äthanol wird mit einer Lösung
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4 g d-Weinsäure= 1, 0% in Methylenchlorid).
Beispiel 12 : Eine Lösung von 0, 3 g (0, 1000607 Mol) 1-Methyl-8- (2-methyl-1, 3-dioxolan-2-yl)-6- -phenyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzofiazepin-maleat-methanol (2/1) in 10 ml (0, 01 Mol) IN Salzsäure wird während 18 h stehengelassen. Man versetzt mit einer kleinen Menge Aktivkohle und filtriert das Reaktionsgemisch. Die Lösung wird mit Ammoniumhydroxyd basisch gestellt, mit 25 ml Dichlormethan extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird in Isopropanol gelöst und mit 0, 35 g (0, 10015 Mol) Picrinsäure in 5 ml Äthanol behandelt. Die Lösung wird eingedampft und der erhaltene Rückstand wird aus Methanol kristallisiert. Durch Umkristallisation des Gemisches aus Tetrahydrofuran und Isopropanol erhält man
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1, 5-a] [1, 4][ 1, 4] benzodiazepin-dipicrat in 75 ml absolutem Äthanol wird mit 0, 78 g (0, 0205 Mol) Natriumborhydrid behandelt. Nach 18 h wird die Lösung zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit verdünnter Essigsäure angesäuert, mit Ammoniumhydroxyd basisch gestellt und mit 75 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Öl wird in Isopropan gelöst und mit 1, 6 g (0, 007 Mol) Picrinsäure in 20 ml Äthanol behandelt.
Das ausgefallene Salz wird filtriert und zweimal aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 8- (1-Hydroxyäthyl) -1-methyl-6-phe- nyl-4H-imidazo [1, 5-a] [1, 4] benzodiazepin-dipicrat als gelbe Stäbchen vom Schmelzpunkt 223 bis 2250.
Beispiel 14 : Die Filtrate aus der Reaktion gemäss Beispiel 13 werden konzentriert, und der erhaltene rohe Rückstand wird filtriert. Durch zweimalige Umkristallisation aus einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Methanol erhält man reines 8-(1-Hydroxyäthyl)-1-methyl-6-phenyl-5,6-dihydro-4H-imidazo [ 1, 5-a ] [ 1, 4] benzodiazepin-dipicrat als gelbe Stäbchen vom Schmelzpunkt 143 bis 1450.
Beispiel 15 : Eine Lösung von 0, 8 g (0, 0024 Mol) 8-Acetamido-6- (2-fluorphenyl)-l-methyl-4H- - imidazo [1, 5-a] [1, 4] benzodiazepin in 10 ml trockenem N, N-Dimethylformamid wird unter Stickstoff
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mit 0, 13 g (0, 003 Mol) einer 55%igen Natriumhydriddispersion in Mineralöl behandelt, worauf nach 30 min das Reaktionsgemisch in einem Eisbad gekühlt wird. Das gerührte Reaktionsgemisch wird mit 0, 43 g (0, 003 Mol) Methyljodid versetzt, dann 18 h bei Raumtemperatur stehengelassen und dann auf Wasser gegossen. Durch Filtrieren erhält man ein Rohprodukt, welches aus einem Gemisch
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Eine Lösung von 0, 3 g (0, 000828 Mol) 6- (2-Fluorphenyl) -I-methyl-8- (N-methylacetamido) -4H- - imidazo [1, 5-a] [1, 4] benzodiazepin in 10 ml Methanol wird mit 3 ml konz. Salzsäure behandelt und während 1 h auf Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird mit Ammoniumhydroxyd basisch gestellt und dann zwischen 50 ml Dichlormethan und 50 ml Wasser verteilt. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Öl wird in 10 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird durch Florisil filtriert, wobei Äther, Essigester und schliesslich Essigester, enthaltend 5% Methanol, als Eluiermittel verwendet werden. Dieses letzte Gemisch wird eingedampft und aus einer Mischung von Essigester und Äther zur Kristalli-
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Beispiel 16 : Zu einem Gemisch von 0, 1 g (0, 000273 Mol) 8-Amino-6- (2-fluorphenyl) -1-methyl- - 4H-imidazo [ 1, 5-a] [1, 4 ]benzodiazepin-isopropanol und 5 ml Wasser wird 1 ml konz. Salzsäure zu- gegeben. Das Reaktionsgemisch wird im Eisbad gekühlt und unter Rühren langsam mit 0, 15 g (0, 00217 Mol) Natriumnitrit versetzt. Nach 1 h wird das Reaktionsgemisch auf eine auf 70 er- wärmte Lösung von 0, 2 g (0, 00202 Mol) Kupfer (I) chlorid in 50 ml Wasser gegossen. Nach 18 h wird mit Natriumhydroxyd basisch gestellt und mit zweimal 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird auf einer Silicageldickschichtplatte mit einer Mischung von Essigester und Methanol (10 : 1) entwickelt.
Das Produkt vom Rf-Wert 0, 7 wird abgekratzt, mit Methanol gerührt und filtriert.
Durch Eindampfen und Kristallisieren des Rohproduktes aus einem Gemisch von Essigester und Äther erhält man (2-Fluorphenyl)- [2- (5-hydroxymethyl-2-methyl-l-imidazolyl)-5-chlorphenyl] -methanon als weisse Prismen vom Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt mit einer authentischen Probe von 159 bis 166 .
Eine Lösung von 0, 5 g (0, 00145 Mol) (2-Fluorphenyl)- [2- (5-hydroxymethyl-2-methyl-l-imid- azolyl)-5-chlorphenyl]-methanon in 25 ml Dichlormethan wird in einem Eisbad mit 0, 15 ml (0, 00155 Mol) Phosphortribromid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei Raumtemperatur stehengelassen und dann auf 50 ml flüssiges Ammoniak gegossen. Nach Verdampfung des Ammoniaks wird das Reaktionsgemisch zwischen 50 ml Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird auf zwei Silicageldickschichtplatten aufgetragen und mit einem Gemisch Essigester/l0%iges Methanol entwickelt.
Die Verbindung mit dem Rf-Wert 0, 6 wird von den Platten abgekratzt, mit Methanol gerührt und filtriert. Die Lösung wird mit 0, 1 g (0, 000962 Mol) Maleinsäure behandelt und eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Salz wird aus einem Gemisch von Isopropanol und Äther kristallisiert und liefert 8-Chlor-6- (2-fluorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo [l, 5-a] [1, 4] benzodiazepin-maleat als weisse Prismen vom Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt mit einer authentischen Probe von 112 bis 115 (Schmelzpunkt des solvatisierten Produktes). Die Base wird durch Verteilen des Salzes zwischen Dichlormethan und Wasser, Einstellen des prr, Phasentrennen und Einengen der organischen Phase freigesetzt.
Durch Kristallisation des Produktes aus Äther erhält man weisse Prismen vom Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt mit einer authentischen Probe von 154 bis 157 .
Beispiel 17 : Eine Mischung von 9, 75 g (0, 03 Mol) 8-Chlor-6- (2-fluorphenyl) -1-methyl-4H- -imidazo [1, 5-a] [1, 4] benzodiazepin, 200 ml Methylenchlorid und 12 g (0, 07 Mol) m-Chlorperbenzoesäure wird während 1 1/2 h gerührt. Die Lösung wird dann dreimal mit 150 ml IN Salzsäure extrahiert. Die Extrakte werden mit Äther gewaschen, mit Ammoniak alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigester kristallisiert und durch Chromatographie an 100 g Silicagel, wobei eine 5%ige
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Lösung von Äthanol in Methylenchlorid als Fliessmittel verwendet wird, weiter gereinigt. Die klaren Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Durch Kristallisation des Rückstandes aus Essigester/Äther erhält man 8-Chlor-6- (2-fluorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo [1, 5-a] [1, 4] benzodiazepin-5- - oxyd als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 245 bis 246 (Zers.).
Beispiel 18 : Eine Lösung von 4 g 8-Chlor-6- (2-fluorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo [1, 5-a] [1, 4]- benzodiazepin-5-oxyd in 100 ml Essigsäureanhydrid wird während 24 h auf dem Dampfbad erwärmt.
Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft und zum Schluss azeotrop mit Xylol eingedampft. Der Rückstand wird an 80 g Silicagel chromatographiert, wobei eine 20%ige Lösung von Methylenchlorid in Essigester als Fliessmittel verwendet wird. Durch Kristallisation der
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Beispiel 19 : 0, 5 g (1, 3 mMol) 4-Acetoxy-8-chlor-6- (2-fluorphenyl) -I-methyl-4H-imidazo[1, 5-aJ - [ 1, 4] benzodiazepin werden zu 40 ml Methanol enthaltend 4 mMol Natriummethoxyd gegeben. Nach 1/2stündigem Rühren unter Stickstoff bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, und die Lösung mit Essigsäure angesäuert. Die ausgefallenen Kristalle werden gesammelt und in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid/Äther kristallisiert und
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lose Kristalle vom Schmelzpunkt 185 bis 186 .
Beispiel 20 : Eine Mischung von 9, 75 g (0, 03 Mol) 8-Chlor-6- (2-fluorphenyl) -I-methyl-4H- - imidazo [1, 5-a] [1, 4] benzodiazepin, 18 g (0, 105 Mol) m-Chlorbenzoesäure und 200 ml Methylenchlorid wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdünnen mit 500 ml Äther wird das Reaktionsgemisch viermal mit 75 ml IN Salzsäure extrahiert. Die Extrakte werden mit Äther gewaschen, mit Ammoniak alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden getrock-
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Beispiel 21 : 41, 3 g 8-Chlor-1,4-dimethyl-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiaze- pin-dihydrochlorid wird zwischen Methylenchlorid und wässerigem Ammoniak verteilt. Die Methylenchloridlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält auf diese Weise die freie Base.
Diese wird in 50 ml 2-Propanol gelöst, und die Lösung wird mit einer Lösung von 12 g Maleinsäure in 40 ml 2-Propanol behandelt. Die Lösung wird nach und nach mit 300 ml Äther verdünnt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden gesammelt, getrocknet und liefern 8-Chlor-l, 4-dimethyl-6- (2-fluorphenyl) -4H-imidazo[ 1, 5-a] [1, 4] benzodiazepin-ma1eat, welches nach Umkristallisation aus Äthanol/Äther bei 130 bis 1320 schmilzt.
Beispiel 22 : Eine Lösung von 5 g (0, 00153 Mol) 8-Chlor-6- (2-fluorphenyl) -I-methyl-4H-imid- azo [1, 5-a] [1, 4] benzodiazepin in 75 ml trockenem Äthylendichlorid wird in einem Eisbad gekühlt und mit 5 g (0, 0352 Mol) Bortrifluoridätherat behandelt. Nach 10 min wird unter Rühren eine Lösung von 4 g (0, 091 Mol) Äthylenoxyd in 5 ml Äthylendichlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei Raumtemperatur stehengelassen und dann mit einer Lösung von Kaliumcarbonat in Wasser basisch gestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Dichlormethan gelöst und durch 150 g Florisil filtriert. Das Florisil wird mit 750 ml Dichlormethan und dann mit 750 ml Äther eluiert.
Die Dichlormethanlösung wird eingedampft, und der Rückstand wird zwischen 100 ml Äther und 100 ml 0, 5N Salzsäure verteilt. Die saure Phase wird abgetrennt, mit Ammoniumhydroxyd basisch gestellt und mit 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanphase wird getrocknet und eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Öl wird in 15 ml Isopropanol gelöst und mit 0, 8 g (0, 0069 Mol) Maleinsäure behandelt. Die Lösung wird auf dem Dampfbad während 5 min erwärmt, dann gekühlt und mit Äther versetzt. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert und aus einer Mi-
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Schmelzpunkt 195 bis 2000 erhält. Das Äthereluat von der Säule aus aktiviertem Magnesiumsilikat wird konzentriert, filtriert und aus Äther kristallisiert, wobei man die Base als weisse Prismen vom Schmelzpunkt 178 bis 1800 erhält.
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The term "halogen" includes the four forms chlorine, bromine, fluorine and iodine.
The phenyl radical denoted by R can be mono- or disubstituted, provided that positions 2 and 3, 2 and 5 and preferably 2 and 6 of the phenyl radical are occupied during disubstitution. Suitable mono substituents include halogen, preferably in the 2-position of the phenyl radical. Suitable disubstituents are 2, 6 or 2, 5-dihalogen. In the case of monosubstituted pyridyl, suitable substituents include halogen.
In the case of different substituents R 3 and R 5 there is optical isomerism and such optical antipodes and racemates are encompassed by the invention.
The term "aryl" denotes a substituted or unsubstituted monocyclic aromatic residue such as phenyl, chlorophenyl, tolyl and the like. the like
The term "lower alkoxy" means straight-chain or branched saturated hydrocarbonoxy groups having 1 to 7, preferably 1 to 4 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propoxy and the like. the like
The term "substituted amino" here means an -NH group which can be mono- or disubstituted by lower alkyl (for example methylamine or dimethylamino), or an acylamino group such as acetamino which is additionally attached to the nitrogen atom by lower alkyl or Aryl (such as methyl, phenyl or tolyl) can be substituted.
The term "aralkyl" means a hydrocarbon group which is aromatic
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against the formula
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wherein RI is as defined in formula (IB ') below and R2 has the meaning given above.
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As is clear from the foregoing, a particularly preferred group in the context of the invention comprises compounds of the formula
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wherein RI is hydrogen or lower alkyl (preferably methyl), R is hydrogen, nitro or halogen (preferably chlorine), which in a particularly preferred embodiment is in the 8-position of the imidazobenzodiazepine skeleton, R is phenyl or phenyl substituted by halogen or lower alkyl (preferably Halophenyl, in particular fluorophenyl, where the fluorine atom is preferably located in the 2-position of the phenyl radical) and R2 has the meaning given above.
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mel
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Compounds of formula (IC) and their pharmaceutically acceptable salts show optical isomerism.
Such a compound has been separated into its optical enantiomers by a method similar to that which is generally explained in Advanced Organic Chemistry, L. Fieser and M. Fieser, 1961, pp. 85 to 86, Reinholt Publishing Co. Both the optical isomers and the racemic form of the compound (IC) show pharmacological activity. In the case of the tartrates of compounds of the formula (IC), the (+) isomer is considerably more active than the (-) isomer. The less active (-) isomer can, if desired, be converted to its active racemic form, for example by treatment with a non-aqueous base such as sodium tert. butoxide in the presence of an organic solvent in which the isomer is soluble.
The term "pharmaceutically acceptable salts" includes salts with inorganic and organic, pharmaceutically acceptable acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, citric acid, formic acid, maleic acid, acetic acid, succinic acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like. Such salts can be readily prepared by any person skilled in the art in view of the prior art and considering the nature of the compound to be salted.
The most preferred pharmaceutically acceptable acid addition salts of compounds
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It has been found that certain compounds of the formula (I) in solution become compounds of the general formula
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wherein y8 is the anion of an organic or inorganic acid and t, R, Rg, R and R6 have the meaning given in formula (I). Such open compounds exist in solution in a pH dependent equilibrium with compounds of formula (I), i.e. H. the corresponding connections with a closed ring. The compounds of formula (ID) can be isolated as acid addition salts by treating the corresponding closed ring compounds with an aqueous mineral acid and then evaporating off the solvent.
In isolated form, these salts display a pharmacological activity which is comparable to that of the corresponding closed ring compounds.
The imidazo [1, 5-a] [1, 4] diazepines of the formula (I) and the pharmaceutically usable acid addition salts of these compounds are prepared according to the invention by using a compound of the general formula
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mel (I) oxidized, e.g.
B. by treatment with chromic acid, silver oxide, selenium dioxide, mercury (II) acetate, mercury (II) oxide, manganese dioxide, iron (III) chloride or iron (III) cyanide and, if desired, for the preparation of a compound of the general formula
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can be carried out in a two-stage sequence without isolating the intermediate product formed,
by treating the compound of formula (XXIII ') above with phosphorus tribromide in an inert organic solvent, e.g. dichloromethane, and at a temperature of about -10 to 25 ° C (although the temperature is not critical), followed by treatment in situ with Ammonia, preferably liquid ammonia, which can be warmed to room temperature.
It has been shown that the Sandmeyer reaction can also be used to prepare compounds which have a cyano, chlorine or bromine group instead of the nitro group. Such compounds corresponding to formula (XXIII ') can be converted to their ring-closed analogs in the same manner as described above for the nitro compounds.
To prepare compounds of the formula (VII), a compound of the formula is nitrosated
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the. Reagents that can be used therefor include: 1. alkali metal nitrites such as sodium nitrite in the presence of organic or inorganic acids such as glacial acetic acid and aqueous or non-aqueous solvents; 2nd
Alkyl nitrites, such as methyl nitrite, in the presence of an inert solvent, such as an alcohol, a chlorinated hydrocarbon or, for example, dimethylformamide; 3. a solution of gaseous nitrosyl chloride in an inert solvent and in
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chem the NH group of (V) (position 2) has been converted into NHCOR, and the diacylated product, in which both the NH2 group of (V) (2-position) and the nitrogen are acylated in the 1-position.
The yield of diacylated product can be increased by subjecting the compounds of formula (V) to more rigorous conditions, i. H. Excess acylating agents and extended reaction time.
The acylation is preferably carried out in the presence of an aqueous or non-aqueous solvent, e.g. As water, methylene chloride, benzene, chloroform, etc., and preferably using an acid acceptor such as organic or inorganic bases such as triethylamine, pyridine
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Polyphosphoric acid or other suitable acid catalysts, e.g. H. organic or inorganic acids, e.g. B. conc. Sulfuric acid. A solvent is not required, but a solvent
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ganic acid, such as p-toluenesulfonic acid, phosphoric acid, etc. are reacted, the cyclization to give compounds of formula (VII) taking place spontaneously. Other useful acylating agents include esters, e.g. B. methyl acetate, amidines, e.g. B.
Acetamidine, nitriles, e.g. B. acetonitrile and ester
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Stereoisomers depend on the choice of reducing agent.
Treatment of a compound of formula (V) with acetic acid and zinc or with any other suitable reducing agent, e.g. B. hydrogen in the presence of a catalyst (such as platinum)
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of the above-mentioned reaction parameters for such a reaction, a compound of the formula (V) can be converted into the dihydroimidazo derivative of the formula (VII ') while maintaining the stereochemistry.
If desired, the above conversion from the intermediates of formula (IV) or (V) to the compounds of formula (VII) can proceed without the need to isolate intermediates formed before proceeding to the next process step.
It should be noted that in the acylation of compounds of formula (V) to the compounds of formula (VI) when Ru is amino, this amino group can also be acylated to an acylamino group. The acylamino group can be converted back to the amino group by subjecting the compounds of formula (VII) or (I) to mild hydrolysis.
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It has also been found in the context of the invention that compounds of the formulas (IV), (V), (VI) and (VII) can have both optical and geometric isomerism.
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me that R is not nitro or cyano.
The reduction comprises the reaction of compounds of the formula (X) with a known reducing agent, such as Raney nickel in the presence of hydrogen, or with other reducing agents, such as lithium aluminum hydride. Solvents suitable for hydrogenation with Raney nickel include alcohols, e.g. B. ethanol, ether, e.g. B. tetrahydrofuran, hydrocarbons, e.g. B.
Toluene and dimethylformamide. The reaction temperature can be above or below room temperature (i.e. -50 to 150 ° C) and the reaction can be with or without pressure, i.e. H. in an atmosphere or above it.
Solvents which are suitable when using a reducing agent such as lithium aluminum hydride include ethers such as dioxane, diethyl ether and tetrahydrofuran. The reaction can take place between below room temperature and reflux temperature, i. H. preferably in the range of -50 to 60 C.
One variation is mild acidic hydrolysis of the compounds of formula (X) to compounds of the formula
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be reduced.
Compounds of formula (IV) above can also be prepared by using a compound of formula
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Methylene chloride and aqueous ammonia was freed, 18.8 g (0.05 mol) of 0'-dibenzoyl-d-tartaric acid hydrate and 170 ml of ethanol is boiled until completely dissolved. The solution is left to stand overnight for crystallization.
The deposited crystals are collected, washed with ethanol and ether and provide the 0, 0'-dibenzoyl-d-tartrate with a melting point of 140 to 142. A product of melting point 141 to is obtained by recrystallization from ethanol / ether
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A solution of 1.6 g (0.0106 mol) of 1-tartaric acid in 11 ml of ethanol becomes a solution of 3.5 g of the base rotating to the left, which was freed from the above 0, 0'-dibenzoyl-d-tartrate , placed in 11 ml of ethanol.
The crystals obtained are collected, washed with ethanol and ether and yield (+) - 8-chloro-l, 4-dimethyl-6- (2-fluorophenyl) -4H-imidazo [1, 5-a] [1, 4] benzodiazepine - d-tartrate with melting point 178 to 180. One obtains by recrystallization from ethanol
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; [al; = 0.939% in methylene chloride).
Example 11: The mother liquor obtained after separating the crystalline salt with 0, 0 '-dibenzoyl-d-tartaric acid (as described in the previous example) is evaporated and converted back into the base by partitioning between aqueous ammonia and methylene chloride. The methylene chloride solution is dried over sodium sulfate and evaporated and delivers partly freed base again.
A solution of 9.7 g (0.029 mol) of this material in 15 ml of ethanol is mixed with a solution
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4 g d-tartaric acid = 1.0% in methylene chloride).
Example 12: A solution of 0.3 g (0, 1000607 mol) of 1-methyl-8- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -6- -phenyl-4H-imidazo [1.5 -a] [1,4] benzofiazepine-maleate-methanol (2/1) in 10 ml (0.01 mol) IN hydrochloric acid is left to stand for 18 h. A small amount of activated carbon is added and the reaction mixture is filtered. The solution is made basic with ammonium hydroxide, extracted with 25 ml of dichloromethane, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness.
The residue is dissolved in isopropanol and treated with 0.35 g (0, 10015 mol) picric acid in 5 ml ethanol. The solution is evaporated and the residue obtained is crystallized from methanol. The mixture is recrystallized from tetrahydrofuran and isopropanol
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1, 5-a] [1, 4] [1, 4] benzodiazepine dipicrate in 75 ml of absolute ethanol is treated with 0.78 g (0.0205 mol) of sodium borohydride. After 18 h the solution is evaporated to dryness. The residue is acidified with dilute acetic acid, made basic with ammonium hydroxide and extracted with 75 ml of dichloromethane. The organic phases are combined, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness. The oil obtained as a residue is dissolved in isopropane and treated with 1.6 g (0.007 mol) of picric acid in 20 ml of ethanol.
The precipitated salt is filtered and recrystallized twice from methanol. 8- (1-Hydroxyethyl) -1-methyl-6-phenyl-4H-imidazo [1, 5-a] [1, 4] benzodiazepine dipicrate is obtained as yellow rods with a melting point of 223 to 2250.
Example 14: The filtrates from the reaction according to Example 13 are concentrated and the crude residue obtained is filtered. By recrystallization twice from a mixture of tetrahydrofuran and methanol, pure 8- (1-hydroxyethyl) -1-methyl-6-phenyl-5,6-dihydro-4H-imidazo [1, 5-a] [1, 4] benzodiazepine dipicrate as yellow sticks with melting point 143 to 1450.
Example 15: A solution of 0.8 g (0.0024 mol) of 8-acetamido-6- (2-fluorophenyl) -l-methyl-4H- - imidazo [1, 5-a] [1, 4] benzodiazepine in 10 ml of dry N, N-dimethylformamide is added under nitrogen
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treated with 0.13 g (0.003 mol) of a 55% sodium hydride dispersion in mineral oil, after which the reaction mixture is cooled in an ice bath after 30 minutes. The stirred reaction mixture is mixed with 0.43 g (0.003 mol) of methyl iodide, then left to stand at room temperature for 18 h and then poured onto water. Filtration gives a crude product which consists of a mixture
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A solution of 0.3 g (0.000828 mol) of 6- (2-fluorophenyl) -I-methyl-8- (N-methylacetamido) -4H- - imidazo [1, 5-a] [1, 4] benzodiazepine in 10 ml of methanol is concentrated with 3 ml. Treated hydrochloric acid and heated to reflux for 1 h. The solution is made basic with ammonium hydroxide and then distributed between 50 ml of dichloromethane and 50 ml of water. The organic phase is dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness. The oil obtained as a residue is dissolved in 10 ml dichloromethane. The solution is filtered through Florisil, using ether, ethyl acetate and finally ethyl acetate containing 5% methanol as the eluent. This last mixture is evaporated and crystallized from a mixture of ethyl acetate and ether.
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Example 16: To a mixture of 0.1 g (0.900273 mol) of 8-amino-6- (2-fluorophenyl) -1-methyl- 4H-imidazo [1, 5-a] [1, 4] benzodiazepine -Isopropanol and 5 ml water 1 ml conc. Hydrochloric acid added. The reaction mixture is cooled in an ice bath and 0.15 g (0.00217 mol) of sodium nitrite is slowly added while stirring. After 1 h, the reaction mixture is poured onto a solution of 0.2 g (0.00202 mol) of copper (I) chloride heated to 70 in 50 ml of water. After 18 h, the mixture is made basic with sodium hydroxide and extracted twice with 50 ml of dichloromethane. The extracts are dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue is developed on a thick silica gel plate with a mixture of ethyl acetate and methanol (10: 1).
The product with an Rf value of 0.7 is scraped off, stirred with methanol and filtered.
Evaporation and crystallization of the crude product from a mixture of ethyl acetate and ether gives (2-fluorophenyl) - [2- (5-hydroxymethyl-2-methyl-l-imidazolyl) -5-chlorophenyl] methanone as white prisms of melting point and Mixed melting point with an authentic sample from 159 to 166.
A solution of 0.5 g (0.00145 mol) (2-fluorophenyl) - [2- (5-hydroxymethyl-2-methyl-l-imidazolyl) -5-chlorophenyl] methanone in 25 ml dichloromethane is in treated with 0.15 ml (0.00155 mol) of phosphorus tribromide in an ice bath. The reaction mixture is left to stand at room temperature for 1 h and then poured onto 50 ml of liquid ammonia. After the ammonia has evaporated, the reaction mixture is partitioned between 50 ml of dichloromethane and water. The organic phase is separated off, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The residue is applied to two thick silica gel plates and developed with a mixture of ethyl acetate / 10% methanol.
The compound with the Rf value 0.6 is scraped off the plates, stirred with methanol and filtered. The solution is treated with 0.1 g (0.000962 mol) of maleic acid and evaporated. The salt obtained as a residue is crystallized from a mixture of isopropanol and ether and provides 8-chloro-6- (2-fluorophenyl) -1-methyl-4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepine maleate as white prisms of melting point and mixed melting point with an authentic sample from 112 to 115 (melting point of the solvated product). The base is released by dividing the salt between dichloromethane and water, adjusting the prr, phase separation and concentration of the organic phase.
Crystallization of the product from ether gives white prisms of melting point and mixed melting point with an authentic sample from 154 to 157.
Example 17: A mixture of 9.75 g (0.03 mol) of 8-chloro-6- (2-fluorophenyl) -1-methyl-4H- imidazo [1, 5-a] [1, 4] benzodiazepine, 200 ml of methylene chloride and 12 g (0.07 mol) of m-chloroperbenzoic acid are stirred for 1 1/2 hours. The solution is then extracted three times with 150 ml IN hydrochloric acid. The extracts are washed with ether, made alkaline with ammonia and extracted with methylene chloride. The methylene chloride extracts are dried and evaporated. The residue is crystallized from ethyl acetate and by chromatography on 100 g of silica gel, a 5%
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Solution of ethanol in methylene chloride is used as the eluent, further purified. The clear fractions are combined and evaporated.
Crystallization of the residue from ethyl acetate / ether gives 8-chloro-6- (2-fluorophenyl) -1-methyl-4H-imidazo [1, 5-a] [1, 4] benzodiazepine-5 - oxide as colorless crystals from melting point 245 to 246 (dec.).
Example 18: A solution of 4 g of 8-chloro-6- (2-fluorophenyl) -1-methyl-4H-imidazo [1, 5-a] [1, 4] - benzodiazepine-5-oxide in 100 ml of acetic anhydride is heated on the steam bath for 24 h.
The reaction mixture is evaporated under reduced pressure and finally evaporated azeotropically with xylene. The residue is chromatographed on 80 g of silica gel, a 20% solution of methylene chloride in ethyl acetate being used as the mobile phase. By crystallizing the
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Example 19: 0.5 g (1.3 mmol) of 4-acetoxy-8-chloro-6- (2-fluorophenyl) -I-methyl-4H-imidazo [1,5-aJ - [1,4] benzodiazepine added to 40 ml of methanol containing 4 mmol of sodium methoxide. After stirring for 1/2 hour under nitrogen at room temperature, the solvent is evaporated under reduced pressure. The residue is dissolved in water and the solution acidified with acetic acid. The precipitated crystals are collected and dissolved in methylene chloride. The solution is dried and evaporated. The residue is crystallized from methylene chloride / ether and
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loose crystals with a melting point of 185 to 186.
Example 20: A mixture of 9.75 g (0.03 mol) of 8-chloro-6- (2-fluorophenyl) -I-methyl-4H- - imidazo [1, 5-a] [1, 4] benzodiazepine, 18 g (0, 105 mol) of m-chlorobenzoic acid and 200 ml of methylene chloride are stirred overnight at room temperature. After dilution with 500 ml ether, the reaction mixture is extracted four times with 75 ml IN hydrochloric acid. The extracts are washed with ether, made alkaline with ammonia and extracted with methylene chloride. The extracts are dried
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Example 21: 41.3 g of 8-chloro-1,4-dimethyl-6- (2-fluorophenyl) -4H-imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazole-pin dihydrochloride is added between methylene chloride and aqueous Distributed ammonia. The methylene chloride solution is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The free base is obtained in this way.
This is dissolved in 50 ml of 2-propanol and the solution is treated with a solution of 12 g of maleic acid in 40 ml of 2-propanol. The solution is gradually diluted with 300 ml of ether. The separated crystals are collected, dried and yield 8-chloro-1,4-dimethyl-6- (2-fluorophenyl) -4H-imidazo [1, 5-a] [1, 4] benzodiazepine-ma1eat, which is released after recrystallization Ethanol / ether melts at 130 to 1320.
Example 22: A solution of 5 g (0.00153 mol) of 8-chloro-6- (2-fluorophenyl) -I-methyl-4H-imide-azo [1, 5-a] [1, 4] benzodiazepine in 75 ml of dry ethylene dichloride is cooled in an ice bath and treated with 5 g (0.0352 mol) of boron trifluoride etherate. After 10 minutes, a solution of 4 g (0.091 mol) of ethylene oxide in 5 ml of ethylene dichloride is added with stirring. The reaction mixture is left to stand at room temperature for 1 h and then made basic with a solution of potassium carbonate in water. The organic phase is separated off, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated. The residue is dissolved in 50 ml dichloromethane and filtered through 150 g Florisil. The Florisil is eluted with 750 ml dichloromethane and then with 750 ml ether.
The dichloromethane solution is evaporated and the residue is partitioned between 100 ml ether and 100 ml 0.5N hydrochloric acid. The acidic phase is separated off, made basic with ammonium hydroxide and extracted with 100 ml of dichloromethane. The dichloromethane phase is dried and evaporated. The oil obtained as a residue is dissolved in 15 ml of isopropanol and treated with 0.8 g (0.0069 mol) of maleic acid. The solution is heated on the steam bath for 5 min, then cooled and mixed with ether. The precipitate obtained is filtered and extracted from a
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Receives melting point 195 to 2000. The ether eluate from the column of activated magnesium silicate is concentrated, filtered and crystallized from ether, whereby the base is obtained as white prisms with a melting point of 178 to 1800.