SE440504B - Mellanprodukt for framstellning av imidazo (1,5-a)(1,4)diazepiner - Google Patents

Description

7902666-2 vari X är väte eller klor. 3a,4-dihydro-imidazo/l,5-a//l,4/diazepinerna med den ovan an- givna formeln I är användbara intermediärer och kan genom de- hydrogenering överföras till de farmacevtiskt värdefulla imidazo/l,5-a//1,4/diazepinerna med den allmänna formeln V” N R3 II vari A, R1« RQ» R3 Och <::;I: har den i formeln I ovan an- givna betydelsen.

Föredragna reaktanter för dehydrogeneringen omfattar mangan- dioxid och palladium-på-kol, även om kaliumpermanganat också kan användas. Lösningsmedel som kan användas omfattar klorerade kolväten, aromatiska kolväten, dimetylformamid, etc. Dehydro- generingen utföres vid rumstemperatur eller däröver, d.v.s. i området från ungefär 25°c till 2oo°c.

Föreningar med formeln II och deras farmacevtiskt godtagbara syraadditionssalter är användbara som muskelrelaxerande, seda- tiva och antikonvulsiva medel och många är särskilt användbara när de används i intravenösa och intramuskulära beredningar på grund av syraadditionssalternas löslighet i vattenlösning.

Såsom det här används inbegriper uttrycket “lägre alky1“ både rakkedjiga och grenade (Cl-C7)-kolvätegrupper, företrädesvis Cl-C4-kolvätegrupper såsom metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl och liknande. 7902666- Med uttrycket "lägre alkanoyl" såsom det här användes avses en acylrest av en Cl-C7-, företrädesvis en Cl-C4-alkansyra, t.ex. acetyl, propionyl, butyryl och liknande, d.v.s. rester med formeln R20-fi-, där R20 O här användes omfattar uttrycket "lägre alkanoyl" även en skyd- är Cl-C6-alkyl eller väte. Såsom det dad keton såsom en acetal eller ketal med 2 - 7 kolatomer, t.ex. en grupp med formeln R o ge, ,,/ \\\ O 0 vari R20 är C -C -alkyl eller väte. Ketal- eller aldehyd- 1 6 skyddsgruppen användes för att hindra omvandling av den in- gående ketonen eller aldehyden (R20-fi-) vid oxidations-, reduktions- och kondensationsreaktionerna.

Uttrycket "halogen" avser de fyra formerna klor, brom, fluor och jod.

Föredragna föreningar är de vari Rl är metyl; R3 är väte; är RL"Éš:;U: vari R4 företrädesvis sitter i 8-stä1l- ning i imidazobensodiazepinmolekylen och är väte eller halo- gen, företrädesvis klor; R6 är fluorofenyl, företrädesvis med fluorsubstituenten i 2-ställning i fenylgruppen, exempelvis föreningar med formeln 7902666-2 IB vari Rl' och R2 har den i formeln IB' nedan angivna inne- börden.

Av det ovanstående framgår således att en speciellt föredra- gen föreningsklass inom ramen för föreliggande uppfinning om- fattar en förening med formeln Rb\í§N _ R2 N R, ma' . :r-'N Rao vari Rl' är metyl, R4 är väte eller halogen, helst klor, och sitter i en särskilt föredragen utföringsform i 8-ställning på den kondenserade bensodelen av imidazobensodiazepinen, R60 är fluorofenyl med fluorsubstituenten företrädesvis i 2-ställning av fenylgruppen. R är vald från den grupp som består av väte 2 och lägre alkyl.

En annan föredragen klass av föreningar som faller inom ramen för formeln I utgöres av de föreningar, där Rl', R2, R4 och A har den i formeln IB' ovan angivna innebörden och R3 är lägre alkyl, företrädesvis metyl, exempelvis föreningar med formeln 7902666 IC Vid en av de ovan nämnda nya förfarandeaspekterna av upp- finningen kan föreningarna med formeln I ovan framställas genom nitrosering av en förening med formeln NHCH3 N R3 III e A H vari A' är -C=N- eller -C=N- ; , R och R har den I | x 3 6 R R O J 6 6 ovan vid formeln I angivna innebörden, för framställning av en förening med formeln cH3 R3 IV- 7902666-2 vari A1, R3 och <::]:: har den ovan angivna innebörden.

En sådan nitrosering kan utföras med "in situ-bildad" sal- petersyrlighet. Reagens som kan användas omfattar (1) alkali~ metallnitriter, t.ex. natriumnitrít, i närvaro av organiska eller oorganiska syror, t.ex. isättika, och vattenhaltiga eller icke vattenhaltiga lösningsmedel; (2) alkylnitriter, t.ex. metylnitrit, i närvaro av ett inert lösningsmedel såsom en alkohol, ett klorerat kolväte eller t.ex. dimetylformamid; och (3) en nitrosylklorid-gashaltig lösning i ett inert lös- ningsmedel och i närvaro av en syraacceptor såsom pyridin. En sådan nitroseringsreaktion bör utföras vid omkring eller under rumstemperatur, d.v.s. i området -20°C till 25°C. ïflß Nitrosoalkylamingruppen i 2-ställning, t.ex. -N-NO , utgör en "lämnande grupp". Ekvivalenta lämnande grupper som kan an- vändas som substituenter i 2-ställning omfattar grupper såsom alkoxi, t.ex. -OCH3; alkyltio, t.ex. -SCH3; halogen, t.ex. klor; cyano, d.v.s. -CN, och fosfat, t.ex. sei-o, Reaktioner som ger alkoxid- och alkyltio-substituenter i 2- ställning är tidigare välkända; se t.ex. G. A. Archer och L. H.

Sternbach, Journal of Organic Chemistry, 29, 231 (1964) samt amerikanska patentskriften 3 681 341.

Föreningar med formeln IV kan sedan kondenseras med en nitro- alkan till en ny mellanprodukt med formeln 7902666-2 ZI Ra A H vari A', R2, R3 och <::]:: har ovan angiven betydelse.

Kondensationsreaktionen utföres med en nitroalkan (R2-CH2-N02), d.v.s. nitrometan, nitroetan, etc., i närvaro av en bas som är tillräckligt stark för att åstadkomma en nitroalkananjon. Lämpliga baser omfattar alkalimetall- eller jordalkalimetallalkoxider, t.ex. kalium-tert.-butoxid; amider, t.ex. litiumamid, eller hydrider, t.ex. natriumhydrid. Reak- tionen utföres företrädesvis i ett inert lösningsmedel, såsom dimetylformamid, dimetylsulfoxid, eller en eter, t.ex. THF, vid temperaturer under eller över rumstemperatur, d.v.s. i om- râdet -50°C till l50°C, företrädesvis vid ungefär rumstempera- tur.

Föreningar med formeln V kan sedan hydrogeneras katalytiskt, t.ex. med Raney-nickel, i närvaro av väte eller med andra reduktionsmedel såsom litiumaluminiumhydrid (med begränsningen att A' inte är N-oxid) för framställning av en förening med formeln NH2 Rz Ra VI ZI Å H 7902666-2 vari A, R2, R3, <::;I: och R6 har ovan angiven innebörd.

Lämpliga lösningsmrbl för hydrogeneringen med Raney-nickel om- fattar alkoholer, t.ex. etanol; etrar, t.ex. THF, dietyleter, etc.; kolvätelösningsmedel, t.ex. toluen, och dimetylformamid.

Reaktionstemperaturen kan ligga över eller under rumstempera- tur, d.v.s. från -50°C till l50°C och reaktionen kan utföras med eller utan tryck, d.v.s. tryck av en atmosfär eller högre.

Lämpliga lösningsmedel för hydrogenering med användning av reduktionsmedel såsom litiumaluminiumhydrid omfattar etrar, t.ex. THF, dioxan, dietyleter och blandningar av etrar och kolvätelösningsmedel, t.ex. THF och bensen. Reaktionen kan ut- föras från under rumstemperatur till återflödestemperatur, d.v.s. företrädesvis i området -50°C till 6000.

Föreningarna med formeln VI kan sedan acyleras med ett acyle- ringsmedel såsom en syrahalogenid eller syraanhydrid, d.v.s. en grupp med formeln (RlCO)2O, vari Rl har den i formeln I angivna innebörden, t.ex. ättiksyraanhydrid eller acetylklo- rid, för framställning av en förening med formeln H Pam/N Rz Y rä Ra VII H A vari A, Rl, R2, R3 och har ovan angiven innebörd och Y är väte eller -CORl.

Vid acylering av föreningarna med formeln VI till föreningar med formeln VII kan det föreligga en blandning av den domine- 7902666-2 rande monoacylerade produkten, d.v.s. där NH2-gruppen i VI (2-ställning) överförts till NHCORI, och den diacylerade pro- dukten, där både NH2 i VI (2-ställning) och kvävet i l-ställ- ning acylerats. Utbytet av den diacylerade produkten kan ökas genom att utsätta föreningarna med formeln V för strängare be- tingelser, d.v.s. överskott av acyleringsmedel och ökad reak- tionstid.

Acyleringen utföres företrädesvis i närvaro av ett vatten- haltigt eller icke-vattenhaltigt lösningsmedel, t.ex. vatten, metylenklorid, bensen, kloroform, etc., och företrädesvis med en syraacceptor såsom en organisk eller Oorganisk bas, t.ex. trietylamin, pyridin eller ett alkalimetallkarbonat. Förenin- garna med formeln VII kan sedan ringslutas till de nya före- ningarna med formeln I ovan.

Ringslutningsreaktionen utföres med ett dehydratiseringsmedel såsom fosforpentoxid, polyfosforsyra eller andra lämpliga syrakatalysatorer, d.v.s. organiska eller oorganiska syror, t.ex. kono. svavelsyra. Något lösningsmedel behövs inte, men ett lösningsmedel såsom ett aromatiskt kolvätelösningsmedel, t.ex. toluen eller xylen, kan användas. Reaktionen utföres vid en temperatur i området från ungefär l00°C till 200°C.

Föreningarna med formeln VI kan även omsättas med ett acyle- ringsmedel såsom en ortoester, t.ex. trietylortoacetat, en ortoamid, t.ex. dimetylacetalen av N,N-dimetylformamid, eller en förening med formeln Oh) CC -o m 3 O-Z-Û-Z~O E11 T Û EI U) 7902666-2 10 eventuellt i närvaro av en syrakatalysator, t.ex. en organisk eller oorganisk syra, t.ex. p-toluensulfonsyra, fosforsyra, etc., och vid rumstemperatur eller däröver, d.v.s. 25°C till l50°C, i vilket fall cykliseringen till förening I sker spon- tant. Andra användbara acyleringsmedel omfattar estrar, t.ex. metylacetat; amidiner, t.ex. acetamidin; nitriler, t.ex. aceto- nitril och esterimidater, t.ex. en förening med formeln Yczfis CH -C=NH Det ovan angivna nya förfarandet kan fortsätta, om så önskas, från mellanföreningarna V eller VI till föreningar med form- lerna I utan att man behöver isolera någon av de bildade mellanföreningarna innan man går vidare till nästa förfarande- steg.

Man bör vid acylering av föreningarna med formeln VI till föreningar med formeln VII beakta att, när R4 är amino, amino- gruppen även kan acyleras till acylamino. Acylaminogruppen kan åter omvandlas till amino genom att man utsätter före- ningarna med formeln I för mild hydrolys.

Man har även funnit att föreningar med formlerna I, V, VI och VII kan uppvisa både optisk och geometrisk isomeri.

Ett annat förfarande för framställning av de nya mellanproduk- terna med formeln VI består av reduktion av föreningar med formeln 7902666-2 ll ^ CN A H vari A, R3, <:::]:: och R6 har ovan angiven innebörd.

Reduktionen omfattar reaktion mellan föreningarna med formeln X och ett känt reduktionsmedel såsom Raney~nickel i närvaro av väte eller med andra reduktionsmedel såsom litiumaluminium- hydrid. Lämpliga lösningsmedel för hydrogenering med Raney- nickel omfattar alkoholer, t.ex. etanol; etrar, t.ex. THF; kolvätelösningsmedel, t.ex. toluen; och dimetylformamid. Reak- tionstemperaturen kan ligga över eller under rumstemperatur (d.v.s. från -SOOC till l50°C) och reaktionen kan utföras med eller utan tryck, d.v.s. tryck av en atmosfär eller högre.

Lösningsmedel som är lämpliga för hydrogenering vid användning av ett reduktionsmedel såsom litiumaluminiumhydrid omfattar etrar, såsom dioxan, dietyleter och THF. Reaktionen kan ut- föras från under rumstemperatur till återflödestemperatur, företrädesvis i Området -so°c till eo°c.

En variant av det ovan beskrivna förfarandet omfattar mild sur hydrolys av föreningarna med formeln X till föreningar med formeln CONH2 ZI Ra XI H 17902666-2 _ 12 vari A, R3 och <:::ï: har ovan angiven innebörd.

Den milda sura hydrolysen utföres lämpligen med en utspädd mineralsyra, t.ex. vattenhaltig HZSO4 i vattenhaltig alkohol.

Reaktionstemperaturen kan variera från rumstemperatur, d.v.s. ungefär 25°C, till över rumstemperatur, d.v.s. ungefär 60°C.

Föreningarna med formeln XI kan sedan reduceras till de nya mellanprodukterna med formeln VI.

Ett annat förfarande kan användas vid framställning av de nya mellanprodukterna med formlerna V och VI.

Föreningarna med formeln V ovan kan framställas genom successiv reaktion mellan föreningarna med formeln H ID . N-'k Ra /< XII Å H vari A, <::;];: och R3 har den ovan angivna innebörden, förutom att R4 inte är amino, lägre alkylamino eller lägre alkanoylamino och dimorfolinofosfinsyraklorid till föreningar O II f-x -P N 0 _Jf \_/ R 2 N 3 g med formeln XIII 7902666-2 13 vari A, Qsçjšïr och R3 har ovan angiven innebörd, varefter iminofosfatgrupperna ersätts med anjonen av en nitroalkan så att man får de nya mellanprodukterna V.

Substitutionsreaktionen utföres med en nitroalkan, d.v.s. nitrometan, nitroetan, etc., i närvaro av en bas som är till- räckligt stark för att åstadkomma nitroalkananjonen. Lämpliga baser omfattar alkalimetall- eller jordalkalimetallalkoxider, -hydrider, -amider eller -hydroxider. Reaktionen utföres före- trädesvis i ett inert lösningsmedel, såsom dimetylformamid, dimetylsulfoxid eller en eter, vid temperaturer under eller över rumstemperatur, d.v.s. i omrâdet från -50°C till l50°C.

Ett annat förfarande för framställning av mellanprodukter med formeln V, vari R2 är väte och A' är en N-oxid, omfattar ring- utvidgning i föreningar med formlerna /N R3 n R3 cH cl eller e c C12 lll |\\ A A VIII IX vari A"' är -$=N; ; R6, och R3 har ovan angiven R6 O innebörd utom att R4 inte är amino.

Ringutvidgningen omfattar reaktion mellan föreningarna med formeln VIII eller IX och nitrometan i närvaro av en bas som är tillräckligt stark för att åstadkomma nitrometananjonen. Lämp- liga baser omfattar alkalimetall- och jordalkalimetallalkoxider, 37902666-2 14 t.ex. kalium-tert.-butoxid; amider, t.ex. litiumamid; eller hydrider, t.ex. natriumhydrid. Reaktionen kan företrädesvis utföras i ett inert lösningsmedel såsom en vattenfri eter, t.ex. THF, dimetylformamid, dimetylsulfoxid, etc;, och vid en temperatur i området från -20°C till 25°C.

Sökanden har i detta sammanhang citerat olika artiklar och amerikanska patent för att göra ansökningen komplett.

De följande exemplen är belysande men inte begränsande för uppfinningen. Alla temperaturer anges i Celsius-grader.

Exempel l En lösning av 200 g (0,695 mol) 7-klor-l,3-dihydro-5-(2-fluor- fenyl)-2H-l,4-bensodiazepin-2-on i 2 liter tetrahydrofuran och 250 ml bensen mättades med metylamin under kylning på ett is- bad. En lösning av 190 g (1 mol) titantetraklorid i 250 ml bensen tillsattes genom en dropptratt under loppet av 15 minu- ter. Efter tillsatsen omrördes blandningen och återloppskoka- des i 3 timmar. Vatten (600 ml) tillsattes långsamt till den kylda reaktionsblandningen. Det oorganiska materialet avskildes genom filtrering och tvättades väl med tetrahydrofuran. Vatten- skiktet avskildes och den organiska fasen torkades över natriumsulfat och indunstades. Den kristallina återstoden av 7-klor-5-(2-fluorfenyl)-2-metylamino-3H-1,4-bensodiazepin upp- samlades, smältpunkt 204 - 2060. Det analytiska provet om- kristalliserades ur metylenklorid/etanol, smältpunkt 204 - 206°.

Natriumnitrit, 8,63 g (0,l25 mol), tillsattes i tre portioner under en 15 minuters period till en lösning av 30,15 g (0,1 mol) 7-klor-5-(2-fluorfenyl)-2-metylamino-3H-l,4-bensodiazepin i 150 ml isättika. Efter omrörning i l timme vid rumstemperatur späddes reaktionsblandningen med vatten och extraherades med metylenklorid. Extrakten tvättades med mättad natríumbikarbo- natlösning, torkades över natriumsulfat och indunstades, vid slutet azeotropt med toluen, varvid man fick 29 g rå 7-klor- 7902666-1 15 -5-(2-fluorfenyl)-2-(N-nitrosometylamino)-3H~l,4-bensodiazepin som en gul olja.

Detta material löstes i 100 ml dimetylformamid och sattes till en blandning av 200 ml dimetylformamid, 50 ml nitrometan och ll,l g (0,l mol) kalium-t-butoxid, som omrörts under kväve i 15 minuter.

Efter omrörning i l timme vid rumstemperatur surgjordes bland- ningen genom tillsats av isättika, späddes med vatten och extraherades med metylenklorid. Extrakten tvättades med vatten, torkades över natriumsulfat och indunstades.

Kristallisation av återstoden ur eter gav 7-klor-l,3-dihydro- -5-(2-fluorfenyl)-2-nitrometylen-2H-1,4-bensodiazepin, smält- punkt 170 - 1720. Det analytiska provet omkristalliserades ur metylenklorid/etanol, smältpunkt 174 - 17e°.

En lösning av 16,5 g (0,05 mol) 7-klor-l,3-dihydro-5-(2-fluor- fenyl)-2-nitrometylen-2H-l,4-bensodiazepin i 500 ml tetrahydro- furan och 250 ml metanol hydrogenerades med 5 teskedar Raney- nickel i 2 l/2 timme vid atmosfärstryck. Frånskiljning av katalysatorn och indunstning gav rå 2-aminometyl-7-klor-2,3- dihydro-5-(2-fluorfenyl)-lH-1,4-bensodiazepin.

Propionsyraanhydrid (20 ml) sattes till en lösning av l2 g av det ovan angivna materialet i 300 ml metylenklorid. Lösningen skiktades med 300 ml 10%-igt vattenhaltigt natriumkarbonat och tvåfasblandningen omrördes vid rumstemperatur i 30 minuter. Det organiska skiktet avskildes, tvättades med natriumkarbonatlös~ ning och torkades över natriumsulfat. Indunstning gav rå 7- klor-2,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-2-propionylaminometyl-lH-l,4- bensodiazepin.

Detta material upphettades i 50 g polyfosforsyra vid 150 - 1700 i 10 minuter. Reaktionsblandningen kyldes, löstes i vatten och gjordes alkalisk med konc. ammoniak och is. Basen extraherades 7902666-2 16 med metylenklorid och extrakten torkades över natriumsulfat och indunstades. Återstoden kromatograferades över 300 g kisel- gel med användning av 20% metanol i metylenklorid. De rena frak- tionerna slogs samman, indunstades och återstoden kristallise- rades ur eter, varvid man fick 8-klor-3a,4-dihydro-l-etyl-6-(2- fluorfenyl)-3H-imidazo/l,5-a//1,4/bensodiazepin, smältpunkt 131 - 133°.

Slutprodukten kan ytterligare upparbetas på följande sätt: En blandning av 3,4 g 8-klor-3a,4-dihydro-l-etyl~6-(2-fluor- fenyl)-4H-imidazo/1,5-a//1,4/bensodiazepin, 400 ml toluen och 30 g aktiverad mangandioxid återloppskokades med avskiljning av vatten i en Dean Stark-fälla i 2 timmar. Mangandioxiden av- skildes genom filtrering över CELITE , och filtratet in- dunstades. Kristallisation av återstoden ur eter gav 8-klor-l- etyl-6-(2-fluorfenyl)-4H-imidazo/l,5-a//1,4/bensodiazepin, smältpunkt l40 - 1430. För analys omkristalliserades den ur eter, smä1tpunkt 143 - 145°.

Exemgel 2 Ättiksyraanhydrid (7 ml) sattes till en lösning av 6,16 g rå 2-aminometyl-7-klor-2,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-lH-1,4-benso- diazepin i 200 ml metylenklorid. Lösningen skiktades med 200 ml mättat vattenhaltigt natriumbikarbonat och blandningen omrör- des i 20 minuter. Det organiska skiktet avskildes, tvättades med natriumbikarbonat, torkades över natriumsulfat och in- dunstades, så att man fick hartsaktig 2-acetaminometyl-7-klor- -2,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-lH-1,4-bensodiazepin. Detta mate-' rial upphettades med 40 g polyfosforsyra vid 1500 i 10 minuter.

Den kylda reaktionsblandningen löstes i vatten, gjordes alka- lisk med ammoniak och is och extraherades med metylenklorid.

Extrakten torkades och indunstades och återstoden kromatografe- rades över 120 g kiselgel med användning av 20% metanol i mety- lenklorid. De rena fraktionerna slogs samman och indunstades, varvid man fick hartsaktig 8-klor-3a,4-dihydro-6-(2-fluorfenyl)- 7902666-2 17 -l-metyl-4H-imidazo/1,5-a//l,4/bensodiazepin. Slutprodukten kan ytterligare upparbetas på följande sätt: En blandning av detta material med 500 ml toluen och 30 g mangandioxid upp- hettades till återflöde i l l/2 timme. Mangandioxiden avskil- des genom filtrering över CELITE . Filtratet indunstades och återstoden kristalliserades ur eter till 8-k1or-6~(2-fluor- fenyl)-1-metyl~4H-imidazo/1,5-a//1,4/bensodiazepin, smältpunkt 152 - 1540. Det analytiska provet omkristalliserades ur mety- lenklorid/hexan.

Exempel 3 Omsättning som i första stycket i exempel l av 152,5 g (0,5 mol) 7-klor-5-(2-klorfenyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-bensodiazepin-2-on mättad med metylamin med 133 g (0,7 mol) titantetraklorid i 2 liter tetrahydrofuran och 400 ml bensen gav 7-klor-5-(2- klorfenyl)-2-metylamino-3H-1,4-bensodiazepin, smältpunkt 216 - 2190. Det analytiska provet omkristalliserades ur metylen- klorna/etanol och hade smältpunkt 217 - 219°.

Natriumnitrit (10 g, 0,145 mol) tillsattes portionsvis under 45 minuter till en lösning av 22,4 g (0,07 mol) 7-klor-5-(2- klorfenyl)-2-metylamino-3H-1,4-bensodiazepin i 150 ml isättika.

Efter tillsatsen fortsatte man omröringen i 20 minuter under kväve. Produkten utfälldes genom tillsats av isvatten, upp- samlades och löstes i toluen. Lösningen tvättades med mättat vattenhaltigt natriumbikarbonat, torkades och indunstades vid reducerat tryck. Den gula, viskösa olyn1bestod enligt tunn- skiktskromatografi huvudsakligen av den önskade nitrosoamidi- nen. Detta material löstes i 100 ml dimetylformamid och sattes till en blandning av 30 ml nitrometan, 100 ml dimetylformamid och 10 g kalium-t-butoxid. Reaktionsblandningen upphettades långsamt till 85° med omröring under en kväveström. Efter 5 minuter kyldes reaktionsblandningen, varefter man surgjorde genom tillsats av 10 ml isättika. Produkten kristalliserades genom gradvis tillsats av vatten med ympning (ympkristaller erhölls genom kromatografering över kiselgel med användning av 7902666-2 18 10% etylacetat i metylenklorid). De avskilda kristallerna upp- 7 samlades, tvättades med vatten och omkristalliserades ur metylenklorid/etanol, varvid man fick 7-klor-5-(2-k1orfeny1)- -1,3-dihydr0-2-nitrometylen-2H-1,4-bensodiazepin, smältpunkt 182 - 1ss°.

Hydrogenering av 7 g 7-klor-5-(2-klorfenyl)-l,3-dihydro-2- nitrometylen-2H-1,4-bensodiazepin i 300 ml tetrahydrofuran och 150 ml metanol i närvaro av Raney-nickel (5 teskedar) i l timme gav rå 2-aminomety1-7-klor-5-(2-klorfenyl)-2,3-dihydro-lH-l,4- bensodiazepin. Detta material acetylerades på sedvanligt sätt till oljig 2-acetaminometyl-7-klor-5-(2-klorfenyl)~2,3-di- hydro-lH-l,4-bensodiazepin som upphettades i 15 g polyfosfor- syra i 10 minuter vid 140 - 1500. Sedvanlig upparbetning gav ett gult harts som kromatograferades över 250 g kiselgel med an- vändning av 20% metanol i metylenklorid. De rena fraktionerna gav hartsaktig 8-k1or-6-(2-klorfenyl)~3a,4-dihydro-1-metyl- -4H-imidazo/1,5-a//1,4/bensodiazepin. Slutprodukten kan ytter- ligare upparbetas på följande sätt: Detta material oxiderades med 10 g mangandioxid i 200 ml toluen. Efter upphettning till återflöde i 1 1/2 timme avskildes mangandioxiden och filtratet indunstades. Kristallisation av återstoden ur eter gav 8-klor- -6-(2-klorfenyl)-1-metyl-4H-imidazo/l,5-a//1,4/bensodiazepin, smältpunkt 140 - 1440. För analys omkristalliserades den ur metylenklorid/hexan, smältpunkt 142 - 144°.

Exempel 4 - En lösning av 33 g (0¿l mol) 7-klor-2-(N-nitrosometylamino)-5- fenyl-3H-1,4-bensodiazepin-4-oxid i 100 ml dimetylformamid sat- tes till en blandning av 50 ml nitrometan, 12,5 g (0,ll mol) kalium-t-butoxid och 100 ml dimetylformamid. Reaktionsbland- ningen omrördes under en kväveström i 1 timme. Efter tillsats av 10 ml isättika kristalliserades produkten genom gradvis tillsats av 250 ml vatten. Det utfällda gula materialet upp- samlades, tvättades med vatten, metanol och eter, varvid man fick 7-klor-1,3-dihydro-2-nitrometylen-5-fenyl-2H-1,4-benso- 7902666- 19 diazepin-4-oxid med smältpunkt 253 - 2550 (sönderdelning). Det analytiska provet omkristalliserades ur metylenklorid och upp- visade samma smältpunkt.

Raney-nickel (5 teskedar) sattes till en lösning av 16,5 g (0,05 mol) 7-klor-l,3-dihydro-2-nitrometylen~5-fenyl-2H-l,4- bensodiazepin-4-oxid i 500 ml tetrahydrofuran och 250 ml meta- nol. Blandningen hydrogenerades i 5 timmar vid atmosfärstryck.

Katalysatorn avlägsnades genom filtrering och filtratet in- dunstades. Återstoden upplöstes i 2-propanol och lösningen gjordes starkt sur med etanoliskt klorväte. Produktens dihydro- klorid kristalliserades vid avdunstning av en del av lösnings- medlet. De orangefärgade kristallerna som utgjordes av 2-amino- metyl-7-klor-2,3-dihydro-5-fenyl-lH-1,4-bensodiazepin-dihydro- klorid uppsamlades, smältpunkt 230 - 2400. Ättiksyraanhydrid (l0 ml) sattes till en lösning av 10 g av den ovannämnda dihydrokloriden i 50 ml vatten och 50 ml etanol.

En 10%-ig vattenhaltig lösning av natriumkarbonat (100 ml) till- sattes med omröring under en 5 minuters period. Efter till- satsen omrördes blandningen under ytterligare 10 minuter och extraherades sedan med metylenklorid. Extrakten tvättades med natriumkarbonatlösning, torkades över natriumsulfat och in- dunstades, vid slutet azeotropt med toluen. Man fick 2-acet- aminometyl-7-klor-2,3-dihydro-5-fenyl-lH-l,4-bensodiazepin som ett gult harts.

Det ovan angivna materialet upphettades i 50 g polyfosforsyra till 135 - l40° i 10 minuter. Den i början oranga färgen hos reaktionsblandningen bleknade till ljusgul. Den kylda reak- tionsblandningen löstes i vatten, gjordes alkalisk med konc. ammoniak och is och extraherades med metylenklorid. Extrakten torkades och indunstades. Det gula hartset löstes i 2-propanol och behandlades med etanoliskt klorväte, varpå produktens färg- lösa dihydroklorid kristalliserades. Smältpunkten var 240 - 24s°. 7902666-2 20 Denna hydroklorid fördelades mellan metylenklorid och vatten- haltig ammoniak. Den organiska fasen torkades och indunstades.

Kristallisation av återstoden ur eter gav 8-klor-3a,4-dihydro- -l-metyl-6-fenyl-3H-imidazo/l,5-a//1,4/bensodiazepin som en färglös produkt med smä1tpunkt 116 - 11s°.

Slutprodukten kan ytterligare upparbetas på följande sätt: En blandning av 3,1 g (o,o1 mo1) s-klor-sa,4-d1nydrn-1-mety1- -6-fenyl-3H-imidazo/l,5-a//l,4/bensodiazepin, 20 g aktiverad mangandioxid och 150 ml toluen âterloppskokades i l timme.

Mangandioxiden avlägsnades genom filtrering över CELITE och tvättades väl med metylenklorid. Filtratet indunstades och återstoden kristalliserades ur eter, varvid man fick 8-klor-l- metyl-6-fenyl~4H-imidazo/l,5-a//1,4/bensodiazepin som färglösa kristaller med smältpunkt 187 - 1880.

Exemgel 5 En blandning av ll,2 (0,l mol) kalium-tert.~butoxid, 50 ml nitroetan och 200 ml dimetylformamid omrördes vid rumstempera- tur i l5 minuter. En lösning av 29 g (0,088 mol) rå ]-klor-5- -(2-fluorfenyl)-2-(N-nitrosometylamino)-3H-l,4-bensodiazepin i 100 ml dimetylformamid tillsattes därefter och man fortsatte röra under kväve i 6 timmar. Reaktionsblandningen neutralisera- des genom tillsats av isättika och späddes med vatten. Produk- ten extraherades med eter. Extrakten tvättades med mättad vattenhaltig natriumbikarbonatlösning, torkades över natrium- sulfat och indunstades. Kristallisation ur eter gav 7-klor-l,3- dihydro-5-(2-fluorfenyl)-2-(l-nitroetylen)-2H-1,4-bendodiazepin som gula kristaller med smältpunkt 136 - 1420.

Raney-nickel (5 teskedar) sattes till en lösning av l7,3 g (0,05 mol) 7-klor~l,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-2-(l-nitro- etylen)-2H-1,4-bensodiaxäfin i 750 ml tetrahydrofuran. Bland- ningen hydrogenerades vid atmosfärstryck i 4 timmar. Katalysa- torn avlägsnades genom filtrering över CELITE' och tvättades 7902666 21 väl med metanol. Filtratet indunstades, varvid man fick rå 2-(1-aminoetyl)-7-klor-2,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-lH-l,4- bensodiazepin som en rödaktig olja.

Detta material löstes i 300 ml metylenklorid. Efter tillsats av 14 ml ättiksyraanhydrid tillsattes 300 ml mättad vattenhal- tig natriumbikarbonatlösning och tvåfasblandningen omrördes vid rumstemperatur i l timme. Metylenkloridskiktet avskildes, tvättades med bikarbonat, torkades över natriumsulfat och in- dunstades. Återstoden upphettades med 40 g polyfosforsyra i 10 minuter vid 160 - 1700. Den avsvalnade reaktionsblandningen späddes med vatten, gjordes alkalisk med ammoniak och extrahera- des med metylenklorid. Extrakten tvättades med vatten, torkades och indunstades till en brun återstod, som kromatograferades på 250 g kiselgel med användning av 20% (volym/volym) metanol i metylenklorid. De tunnskiktskromatografiskt homogena frak- tionerna slogs samman till ett harts som fick undergå följande oxidation.

Slutprodukten kan ytterligare upparbetas på följande sätt: En blandning av det ovan angivna materialet,20g aktiverad man- gandioxid och 300 ml toluen upphettades till återflöde i 3 tim- mar med användning av en Dean Stark-fälla för eliminering av vattnet. Mangandioxiden avskildes genom filtrering över CELITE och tvättades väl med metylenklorid. Filtratet indunstades och återstoden kromatograferades med tryck över 150 g kiselgel H med användning av 3% etanol i metylenklorid. Den först eluerade större komponenten var 8-klor-l,4-dimetyl-6-(2-fluorfenyl)-4H- imidazo/l,5-a//1,4/bensodiazepin.

Den överfördes till en kristallin dihydroklorid genom behand- ling med etanoliskt klorväte i eter, smältpunkt 247 - 2500 (sönderdelning).

Den mer polära komponenten kunde kristalliseras ur metylen- klorid/eter/hexan, varvid man fick 8-klor-l,3-dimetyl-6-(2- 7202666-2 22 fluorfenyl)-4H-imidazo/1,5-a//1,4/bensodiazepin med smältpunkt 178 - 1so°. ' Exemgel 6 En blandning av 17,4 g (0,05 mol) 7-klor-l,3-dihydro-5-(2-fluor- fenyl)-2-(l-nitrometylen)-2H-l,4-bensodiazepin-4-oxid, 500 ml 'tetrahydrofuran, 200 ml metanol och 5 teskedar Raney-nickel hydrogenerades vid atmosfärstryck i,5 timmar. Katalysatorn av- lägsnades genom filtrering och filtratet indunstades, vid slutet azeotropt med xylen, varvid man fick rå 2Laminometyl-7-klor- -5-(2-fluorfenyl)-2,3-dihydro-lH-1,4-bensodiazepin.

Detta material löstes i 200 ml etanol och lösningen upphettades till återflöde i 2 timmar efter tillsats av 14 ml trietylorto- acetat och 2,8 g p-toluensulfonsyra. Lösningsmedlet avdunsta- des vid reducerat tryck och återstoden fördelades mellan mety- lenklorid och 10%-ig vattenhaltig natriumkarbonatlösning. Det organiska skiktet torkades och indunstades, varvid man fick oljig 8-klor-3a,4-dihydro-6-(2-fluorfenyl)-l-metyl-3H-imidaz0~ -/1,5-a//l,4/bensodiazepin.

Slutprodukten kan ytterligare upparbetas på följande sätt: Denna râprodukt löstes i 500 ml xylen. Efter tillsats av 50 g aktiverad mangandioxid omrördes blandningen och upphettades till återflöde l l l/2 timme med vattenavskiljning i en Dean Stark- fälla. Det oorganiska materialet avlägsnades genom filtrering och fíltratet indunstades så att man fick 10 g brun olja.

En varm lösning av 4,65 g (0,04 mol) maleinsyra i 50 ml etanol sattes till denna återstod. Efter fullständig upplösning kristalliserades produkten genom tillsats av eter. Den upp- samlades och tvättades med eter, varvid man fick 8-klor-6~(2- fluorfenyl)-1-metyl-4H-imidazo/1,5-a//l,4/bensodiazepin-maleat med smältpunkt 112 - 115°. upphettning under vakuum vid 9o° till l0O° omvandlade denna produkt till den mer högsmältande 7902666-2 23 formen med smältpunkt 148 - l5l°.

Exempel 7 En lösning av 23,6 g (0,l0 mol) l,3-dihydro-5-fenyl-2H-l,4- bensodiazepin-2-on i l liter tetrahydrofuran (innehållande ungefär 20 moler monometylamin) kyldes på ett isbad. Till denna blandning sattes 14 ml (d = 1,73; 0,125 mol) titantetraklorid i 200 ml bensen.

Denna blandning omrördes vid rumstemperatur i 2 dygn. Titan- komplexet förstördes med 20 ml vatten. De oorganiska salter som utfälldes avlägsnades genom filtrering. Lösningsmedlet av- dunstades i vakuum och återstoden fördelades mellan metylen- klorid och vatten. En färglös, amorf fast substans med smält- punkt 227 - 2290 avlägsnades genom filtrering. En ytterligare omgång färglös fast substans med smältpunkt 226 - 288° erhölls ur metylenklorid-moderluten efter torkning över vattenfritt natriumsulfat, indunstning till torrhet och kristallisation ur etylacetat.

Ett analytiskt prov bereddes genom omkristallisation ur di- metylformamid till färglösa prismor med smältpunkt 227 - 2290.

Till en kyld (l0o), omrörd lösning av 10,0 g (0,04 mol) 2- metylamino-5-fenyl-3H-l,4-bensodiazepin i 100 ml pyridin sattes 100 ml av en mättad lösning av nitrosylklorid i ättiksyraan- hydrid. Lösningen omrördes i 3,5 timmar, under vilken tid den fick värmas till rumstemperatur. Lösningen hälldes i 300 ml isvatten och vattenlösningen extraherades med fem 500 ml-por- tioner metylenklorid. De sammanslagna organiska extrakten tvättades med vatten och saltlösning, torkades (CaSO4) och lös- ningsmedlet avlägsnades vid reducerat tryck, varvid man fick en mörk halvfast substans. Kromatografering på 500 g kiselgel (kloroformeluering) gav 2-(N-nitrosometylamino)-5-fenyl-3H-l,4- bensodiazepin med smältpunkt 192 ~ 1990 (sönderdelning). Detta material användes vid det följande steget: 7902666-2 24 Den konjugerade basen till nitrometan framställdes genom behand- ling av 50 ml nitrometan i 200 ml dimetylformamid med 5,7 g (0,05 mol) kalium-tert.-butoxid. Den erhållna omrörda gula sus- pensionen behandlades med 10,9 g rå 2-(N-nitrosometylamino)-5- fenyl-3H-1,4-bensodiazepin i 100 ml dimetylformamid. Den så- lunda erhållna mörka blandningen omrördes i 2 timmar vid 250 och i l timme vid 850 och kyldes därefter till 250 och hälldes på l liter vatten. Efter surgörning med attiksyra extraherades vattenlösningen med fyra 250 ml-portioner metylenklorid och de sammanslagna organiska extrakten tvättades därefter med vatten och saltlösning, torkades (CaSO4) och koncentrerades i vakuum till en mörk olja som renades genom kromatografering över l kg kiselgel (CHCl3 nitrometylen-5-fenyl-2H-l,4-bensodiazepin med smältpunkt 131 - 142°. -eluering), varvid man fick rå l,3-dihydro-2- Ett analytiskt prov, smältpunkt 141 - 1420, bereddes genom om- kristallisation ur etanol.

En blandning av 8,4 g (0,03 mol) l,3-dihydro-2-nitrometylen- -5-fenyl-2H-l,4-bensodiazepin, 75 ml tetrahydrofuran, 75 ml metanol och 2 teskedar Raney-nickel hydrogenerades vid atmos- färstryck i 6 timmar. Katalysatorn avlägsnades genom filtre- ring och filtratet indunstades till rå 2-aminometyl-2,3-di- hydro-5-fenyl-lH-l,4-bensodiazepin.

Detta material löstes i 50 ml metylenklorid och behandlades med 6 ml ättiksyraanhydrid och 200 ml mättad vattenhaltig natriumbikarbonatlösning i 15 minuter under omröring. Metylen- kloridskiktet avskildes, tvättades med bikarbonatlösning, tor- kades och indunstades. Återstoden behandlades med 25 g polyfos- forsyra vid 130 - l50° i 15 minuter. Den kylda reaktionsbland- ningen fördelades mellan vatten och eter. Vattenfasen gjordes alkalisk med ammoniak och extraherades med metylenklorid. Ex- trakten torkades och indunstades. Kromatografering av återsto- den över 70 g kiselgel med 20% (volym/volym) etanol i metylen- klorid gav 3a,4-dihydro-l-metyl-6-fenyl-3H-imidazo/l,5-a//l,4/- 7902666-2 25 bensodiazepin som ett ljusgult harts.

Slutprodukten kan ytterligare upparbetas på följande sätt: Detta material upphettades i 50 ml toluen med 7 g aktiverad mangandioxid till återflöde i l l/2 timme. Det oorganiska mate- rialet avfiltrerades och filtratet indunstades. Återstoden re- nades genom kromatografering över 30 g kiselgel med användning av 10% etanol i metylenklorid. De rena fraktionerna slogs sam- man och indunstades. Kristallisation av återstoden ur eter gav l-metyl-6-fenyl-4H-imidazo/l,5-a//1,4/bensodiazepin.

Exempel 8 Till en omrörd lösning av 6 g (0,02 mol) 7-klor-l,3-dihydro- -5-(2-fluorfenyl)-3-metyl-2H-l,4-bensodiazepin-2-on i 100 ml torr tetrahydrofuran sattes 1,05 g (0,25 mol) 57%-ig natrium- hydrid-dispersion i mineralolja. Blandning placerades under argon och återloppskokades i l timme. Efter kylning till rums- temperatur behandlades blandningen med 7,4 g (0,03 mol) di- morfolinofosfinsyraklorid och omröringen under argon fort- sattes vid rumstemperatur i 2 timmar. Blandningen filtrerades och indunstades vid reducerat tryck till en gummiartad åter- stod. Omröring av gummit med 100 ml vattenfri eter gav vita kristaller som uppsamlades genom filtrering, tvättades med en liten mängd eter och lufttorkades. Sålunda erhâllen 7-klor-2- di-(morfolino)-fosfinyloxi-5-(2-fluorfenyl)-3-metyl-3H-l,4- bensodiazepin hade en smältpunkt av 90 - 950.

En omrörd lösning av 2,4 g (0,04 mol) nitrometan i 50 ml torr dimetylformamid behandlades med l g (0,024 mol) 57%-ig natrium~ hydrid-dispersion i mineralolja vid rumstemperatur under argon.

Efter omröring i 1 timme vid rumstemperatur behandlades bland- ningen med 5,2 g (0,0l mol) 7-klor-2-di-(morfolino)-fosfinyl~ oxi-5-(2-fluorfenyl)-3-metyl-3H-l,4-bensodiazepin i en portion och omröringen under argon fortsattes vid rumstemperatur i 24 timmar. Den mörka blandningen hälldes över en blandning av is 7902666-2 26 och isättika under omröring, varvid man fick en gul fast sub- stans. Omröringen fortsattes tills isen hade smält. Den fasta substansen filtrerades, tvättades med vatten och lufttorkades på filtrertratten, varvid man fick 7-klor-l,3-dihydro-5-(2- fludrfenyl)-3-metyl-2-nitrometylen-2H-l,4-bensodiazepin med smältpunkt 2150 (sönderdelning). Omkristallisation av ett prov ur metanol/metylenklorid l:l gav gula nålar med smältpunkt 219 - 2210 (sönderdelning).

En lösning av 5,2 g (0,0l5 mol) 7-klor-l,3-dihydro-5-(2-fluor- fenyl)-3-metyl-2-nitrometylen-2H-1,4-bensodiazepin i 450 ml tetrahydrofuran/metanol 2:1 hydrogenerades i 3 timmar med an- vändning av en Parr-apparat, Raney-nickel-katalysator (3 te- skedar) och ett initialtryck av 1,22 atm. Blandningen filtrera- des och indunstades vid reducerat tryck, varvid man fick rå 2-aminometyl-7-klor-2,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-3-metyl-lH- -1,4-bensodiazepin som en gul olja.

Den råa aminometylföreningen blandades med 5 ml trietylorto- acetat och 0,5 g p-toluensulfonsyra-monohydrat i 100 ml etanol.

Efter upphettning under återflöde i 2 timmar indunstades lös- ningen vid reducerat tryck. Återstoden kyldes till rumstempera- tur, behandlades med en blandning av is och koncentrerad ammoniumhydroxid och extraherades med metylenklorid. Indunst- ning av de torkade extrakten i vakuum gav râ 8-klor-3a,4-di- hydro-1,4-dimetyl-6-(2-fluorfenyl)-3H-imidazo/1,5-a//l,4/benso- diazepin i form av ett gummi.

Slutprodukten kan ytterligare upparbetas på följande sätt: Den råa dihydroimidazobensodiazepinen blandades med 20 g akti- verad mangandioxid och 200 ml toluen och upphettades under återflöde i 2 timmar. Blandningen filtrerades och mangandioxi- den tvättades med metylenklorid. Indunstning av det samman- slagna filtratet och tvättningar vid reducerat tryck gav ett brunt gummi. Man fick dihydrokloriden av 8-klor-l,4-dimetyl- -6-(2-fluorfenyl)-4H-imidazo/l,5-a//1,4/bensodiazepin som ett 7902666- 27 vitt pulver genom omröring av gummit med etanoliskt klorväte i några minuter. Saltet smälte vid 247 - 2500.

Exemgel 9 En blandning av 100 g (0,8 mol) kloracetalaldehyd-dimetylacetal och 100 ml 1,5 N saltsyra upphettades under återflöde i 15 minuter, varefter den kyldes och sattes till en lösning av 130 g (0,5 mol) 2-amino-2'-fluor-5-nitrobensofenon och 46 g (0,28 mol) hydroxylaminsulfat och l liter etanol. Blandningen omrördes vid rumstemperatur i 2 timmar och upphettades sedan till återflöde i l,5 timmar. Blandningen kyldes och produkten utvanns genom filtrering. Omkristallisation ur en blandning av kloroform och metanol gav ren 2-klormetyl~4-(2-fluorfenyl)-6- nitro-l,2-dihydrokinazolin-3-oxid i form av gula prismor med smältpunkt 220 - 224°.

En lösning av l42 g (0,423 mol) 2-klormetyl-4-(2-fluorfenyl)- -6~nitro~l,2-dihydrokinazolin-3-oxid i 2,3 liter diklormetan behandlades med 400 g mangandioxid och efter omröring i l8 tim- mar filtrerades lösningen. Mangandioxiden tvättades med 600 ml tetrahydrofuran och 800 ml diklormetan. De sammanslagna filtra- ten koncentrerades till 400 ml och l liter eter tillsattes. Det hela kyldes och filtrerades, varvid man fick 2-klormetyl-4~(2- fluorfenyl)-6-nitrokinazolin-3-oxid_ Ett prov omkristallisera- des ur en blandning av diklormetan och metanol till den rena produkten i form av ljusgula prismor med smältpunkt 127 - 1300. 15,6 g (0,678 mol) litiumamid sattes till 500 ml dimetylsulf- oxid och 75 ml (1,4 mol) nitrometan under omröring och i kväve- atmosfär. Efter 30 minuter kyldes lösningen till 50 och 104 g (0,3l mol) 3-klormetyl~4-(2-fluorfenyl)-6-nitrokinazolin-3-oxid tillsattes långsamt, varvid temperaturen hölls under 80. Efter 68 timmar vid rumstemperatur hälldes reaktionsblandningen i en blandning av 2,5 liter is och vatten och 25 ml ättiksyra och lösningen filtrerades. Den gummiartade fällningen löstes i 1 liter diklormetan, som tvättades med utspädd ammoniumhydroxid, 7902666-2 28 H torkades över vattenfritt natriumsulfat och indunstades. Åter- stoden kristalliserades ur etylacetat till l,3-dihydro-5-(2- fluorfenyl)-7-nitro-2-nitrometylen-2H-l,4-bensodiazepin-4-oxid och filtraten indunstades, löstes i diklormetan och filtrera- des genom en glasfiltertratt innehållande 200 g "Florisil".

Detta eluerades med diklormetan (600 ml), eter (600 ml) och etylacetat (1,2 liter). Eter- och etylacetatfraktionerna slogs samman och koncentrerades, varvid man fick ytterligare slut- produkt. Ett prov omkristalliserades ur en blandning av tetra- hydrofuran och hexan till den rena produkten i form av gula prismor med smältpunkt 216 - 2200.

En suspension av 25 g (0,0698 mol) l,3-dihydro-5-(2-fluor- fenyl)-7-nitro-2-nitrometylen~2H-1,4-bensodiazepin-4-oxid i l,3 liter absolut etanol behandlades med 10 teskedar Raney- nickel och hydrogenerades vid atmosfärstryck och rumstempera- tur i 9 timmar. Blandningen filtrerades genom CELITE och filtratet indunstades till torrhet. Ett prov av oljan kristal- liserades ur tetrahydrofuran till mellanprodukten 7-amino-2- aminometyl-l,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-2H-1,4-bensodiazepin som gula prismor, vilka smälte med sönderdelning vid l85 - 192°.

Utan ytterligare rening upphettades den från reduktionen er- hållna oljan under återflöde i 2 timmar i en lösning av 300 ml absolut etanol innehållande 4,5 ml (0,0257 mol) etanoliskt klorväte och 50 g (0,309 mol) trietylortoacetat. Blandningen indunstades därefter till torrhet och återstoden löstes i 150 ml diklormetan, som tvättades med 100 ml utspädd ammonium- hydroxid, torkades över vattenfritt natriumsulfat och indunsta- des till torrhet och gav 8-acetylamino~3a,4-dihydro-6,(2-fluor- fenyl)-l-metyl-3H-imidazo/l,5-a//1,4/bensodiazepin.

Slutprodukten kan ytterligare upparbetas på följande sätt: Den återstående oljan, som utgjordes av rå 6-acetylamino-3a,4- dihydro¥6-(2-fluorfenyl)-l-metyl-3H-imidazo/l,5-a//l,4/benso- 7902666-2 29 diazepin, löstes i 500 ml bensen och behandlades med 100 g aktiverad mangandioxid. Blandningen återloppskokades och om- rördes i 9 timmar med användning av en Dean Stark-fälla. Ytter- ligare 25 g aktiverad mangandioxid tillsattes och efter 4 tim- mars återloppskokning avlägsnades mangandioxiden genom filtre- ring och tvättades med 500 ml tetrahydrofuran. Filtraten slogs samman och indunstades till 8-acetylamino-6-(2-fluorfenyl)-l- metyl-4H-imidazo/l,5-a//l,4/bensodiazepin.

Exemgel 10 En lösning av 19,3 g (0,06 mol) l,3-dihydro-7-(2-metyl-l,3-di- oxolan-2-yl)-5-fenyl-2H-l,4-bensodiazepin-2-on i 300 ml torr tetrahydrofuran behandlades under argonatmosfär med 3,1 g (0,075 mol) av en 57%-ig suspension av natriumhydrid i mineral- olja. Blandningen upphettades under återflöde i l timme och kyldes till rumstemperatur, varefter 22,2 g (0,0B7 mol) di- morfolinofosfinsyraklorid tillsattes. Blandningen omrördes vid rumstemperatur i 2 timmar och fick sedan stå över natten.

Natriumklorid eliminerades genom filtrering och man fick rå 7-(2-metyl-1,3-dioxolan-2-yl)-2-/bis(morfolino)fosfinyloxi/-5- fenyl-3H-l,4-bensodiazepin genom eliminering av lösningsmedlet och kristallisation av återstoden ur eter.

En blandning av 100 ml torr N,N-dimetylformamid och 6,8 g nitrometan behandlades under argonatmosfär med 2,8 g (0,066 mol) av en 57%-ig suspension av natriumhydrid i mineralolja. Bland- ningen omrördes i l timme vid rumstemperatur, varefter en lös- ning av l8 g (0,033 mol) rå 7-(2~metyl-l,3-dioxolan-2-yl)-2- -/bis(morfolino)fosfinyloxi/-5-fenyl-3H-l,4-bensodiazepin i 50 ml torr N,N-dimetylformamid tillsattes. Reaktionsblandningen fick stå vid rumstemperatur i 15 timmar, varefter den mörka, viskösa vätskan hälldes över en blandning av is och utspädd ättiksyra. Den klargula fällningen avlägsnades genom filtrering och löstes i diklormetan, som tvättades med utspädd ammonium- hydroxid och vatten, torkades över vattenfritt natriumsulfat och indunstades. Det ursprungliga filtratet extraherades med 79026-66-2 30 diklormetan, som tvättades, torkades och indunstades såsom an- givits ovan. De båda råa återstoderna slogs samman och kromato- graferades över "Florisil“. Med användning av diklormetan/l0% (volym/volym) eter som elueringsmedel och övervakning av frak- tionerna med tunnskiktskromatografi uppsamlades flera fraktio- ner innehållande produkten och indunstades. Kristallisation och omkristallisation ur en blandning av diklormetan och hexan gav ren 2,3-dihydro-7-(2-metyl~l,3-dioxolan-2-yl)-2-nitromety1en- -5-fenyl-lH-l,4-bensodiazepin som ljusgula prismor med smält- punkt lss - 161°.

Hydrogenering av 5 g (0,0137 mol) 2,3 dihydro-7-(l-metyl~l,3- dioxolan-2-yl)-2-nitrometylen-5-fenyl-lH-1,4-bensodiazepin i 250 ml absolut etanol i närvaro av en tesked Raney-nickel i 3,5 timmar gav rå 2-aminometyl-2,3-dihydro-7-(l-metyl-l,3- dioxolan-2-yl)-5-fenyl-lH-l,4-bensodiazepin. Till en lösning av 4 g (0,0ll9 mol) av denna förening i 75 ml absolut etanol sat- tes 0,7 g (0,0037 mol) p-toluensulfonsyra och 6 g (0,037 mol) trietylortoacetat. Blandningen återloppskokades i 2 timmar, indunstades till torrhet och återstoden löstes i 50 ml diklor- metan. Denna tvättades med 25 ml utspädd ammoniumhydroxid, torkades över vattenfritt natriumsulfat och indunstades, varvid man fick rå 3a,4-dihydro-l-metyl~8-(l-metyl-2,3-dioxolan-2-yl)- -6-fenyl-3H-imidazo/l,5-a//l,4/bensodiazepin som en olja.

Slutprodukten kan ytterligare upparbetas på följande sätt: En lösning innehållande 3,8 g (0,0l05 mol) av denna råa olja och l8 g aktiverad mangandioxid i 100 ml toluen âterloppskoka- des och omrördes i 2 timmar med användning av en Dean Stark- fälla. Man filtrerade och tvättade med en blandning av 250 ml diklormetan och 250 ml tetrahydrofuran. Filtraten indunstades och löstes i en liten mängd isopropanol och behandlades med 1,4 g (0,012l mol) maleinsyra i etanol. Eter tillsattes och fällningen filtrerades och omkristalliserades ur en blandning av metanol och eter, varvid man fick l-metyl-8-(2-metyl-l,3- dioxolan-2-yl)-6-fenyl-4H-imldazo/l,5~a//l,4/bensodiazepin- 7902666- 31 maleat-metanol (2/l) som gulvita prismor med smältpunkt 179 - 1s2°.

Exempel ll En lösning av 56,4 g (0,2O mol) l,3-dihydro-7-etyl-5-(2-f1uor- fenyl)-2H~l,4-bensodiazepin-2-on i 2,0 liter tetrahydrofuran innehållande 4 moler monometylamin kyldes på ett isbad. Till detta sattes 33,0 ml (0,30 mol) titantetraklorid i 350 ml ben- sen. Blandningen omrördes vid rumstemperatur i 3 dagar.

Titantetrakloriden sönderdelades med 100 ml vatten. De oorga- niska salterna avlägsnades genom filtrering. Filtratet in- dunstades till torrhet i vakuum. Äterstoden fördelades mellan metylenklorid och vatten. Metylenkloridskiktet torkades över vattenfritt natriumsulfat och indunstades till torrhet i vakuum. Återstoden gav vid kristallisation ur acetonitril 7- etyl-5-(2-fluorfenyl)-2-metylamino-3H~l,4-bensodiazepin som ljusgula prismor med smältpunkt 172 - l740.

Ett analytiskt prov bereddes genom omkristallisation ur aceto- nitril till ljusgula prismor med smältpunkt 172 - 1743.

Natriumnitrit (8,6 g, 0,125 mol) tillsattes i tre portioner under l/2 timme till en lösning av 29,5 g (0,1 mol) 7-etyl- -5-(2-fluorfenyl)-2-metylamino-3H-1,4-bensodiazepin i 100 ml isättika. Efter omröring i ytterligare 1/2 timme vid rums- temperatur späddes blandningen med isvatten och extraherades med metylenklorid. Extrakten tvättades med vatten och vatten- haltigt bikarbonat, torkades över natriumsulfat och indunsta- des, varvid man fick rå 7-etyl-5-(2~fluorfenyl)-2-(N-nitroso- metylamino)-3H-1,4-bensodiazepin i form av en gul olja.

Detta material löstes i 100 ml dimetylformamid och lösningen sattes till en blandning av 100 ml dimetylformamid, 35 ml nitrometan och 9,9 g kalium-t-butoxid, som omrörts i l/2 timme vid rumstemperatur. Efter avslutad tillsats omrördes reaktions- 7902666-2 32 blandningen i l timme vid rumstemperatur och i 30 minuter på ångbad. Den kylda lösningen surgjordes med isättika, späddes med vatten och extraherades med metylenklorid. Extrakten tvättades med vatten, torkades och indunstades. Återstoden löstes i 50 ml etanol och fick kristallisera i kylskåp över natten efter ympning. De gula kristallerna uppsamlades och om- kristalliserades ur etanol, varvid man fick l,3-dihydro-7- etyl-5-(2-fluorfenyl)-2-nitrometylen-2H-l,4-bensodiazepin med smältpunkt l38 - l40°. Ympningskristaller erhölls genom kroma- tografering av råprodukten över 40-faldiga mängden kiselgel med användning av 5% (volym/volym) etylacetat i metylen- klorid. Det analytiska provet omkristalliserades ur eter/hexan, smältpmmt 138 - 141°. l,3-dihydro-7-etyl-5-(2-fluorfenyl)-2-nitrometylen-2H-l,4- bensodiazepin (2,6 g) hydrogenerades i 4 timmar med Raney- nickel (l tesked) i 30 ml etanol. Katalysatorn avskildes genom filtrering och filtratet indunstades. Återstoden löstes i eter och aminen extraherades med 10%-ig vattenhaltig ättik- syra. Extrakten tvättades med eter och gjordes alkaliska med ammoniak. Den utfällda aminen extraherades med metylenklorid.

Extrakten torkades och indunstades, varvid man fick 1,5 g rå 2-aminometyl-2,3-dihydro-7-etyl-5-(2-fluorfenyl)~lH-l,4- bensodiazepin. Detta material löstes i 50 ml xylen. Lösningen upphettades därefter till återflöde i 2 timmar efter tillsats av 3 ml trietylortoacetat. Den efter indunstning vid reducerat tryck erhållna återstoden kromatograferades över 50 g kiselgel med användning av 20% metanol i metylenklorid. De homogena fraktionerna slogs samman och indunstades, varvid man fick 3a,4-dihydro-8-etyl-6-(2-fluorfenyl)-l-metyl-3H-imidazo/l,5-a/~ -/l,4/bensodiazepin.

Slutprodukten kan ytterligare upparbetas på följande sätt: Detta material löstes i 50 ml toluen och lösningen upphetta- des till återflöde i l timme efter tillsats av 5 g aktiverad mangandioxid. Det oorganiska materialet avskildes genom filtre- 7902666- 33 ring och filtratet indunstades. Återstoden löstes i eter och behandlades med etanoliskt klorväte och aceton. Den kristallina dihydrokloriden (smältpunkt 248 - 2550) uppsamlades och över- fördes åter till basen genom fördelning mellan metylenklorid och vattenhaltig ammoniak. Metylenkloridskiktet torkades och indunstades. Kristallisation av återstoden ur eter/hexan gav 8-etyl-6-(2-fluorfenyl)-1-metyl-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benso- diazepin med smältpunkt 152 - 1540.

Exempel l2 En lösning av 2,9 g (0,00927 mol) 2,3-dihydro-5-(2-fluor- fenyl)-2-nitrometylen-1H-l,4-bensodiazepin-4-oxid i en bland- ning av l tesked Raney-nickel, 90 ml tetrahydrofuran och 45 ml metanol hydrogenerades vid atmosfärstryck och vid rumstempera- tur i 2,3 timmar. Blandningen filtrerades och nickeln tvätta- des med diklormetan. De sammanslagna filtraten indunstades och den erhållna oljan löstes i 50 ml diklormetan som tvättades med 50 ml utspädd ammoniumhydroxid, torkades över vattenfritt natriumsulfat och indunstades till torrhet. En lösning av 2,2 g (0,0l9 mol) maleinsyra i 15 ml etanol sattes till oljan och sedan eter tillsatts kristalliserades 2-aminometyl-2,3- dihydro-5-(2-fluorfenyl)-lH-1,4-bensodiazepin-dimaleat-hemi- hydrat. Omkristallisation ur en blandning av metanol och eter gav en produkt i form av gula stavar med smältpunkt 147 ~ l50°.

En lösning av 4,0 g (0,0l49 mol) av basen av 2-aminometyl-2,3- dihydro-5-(2-fluorfenyl)-lH-l,4-bensodiazepin~dimaleat-hemi- hydrat i 125 ml absolut etanol behandlades med 4 g (0,0247 mol) trietylortoacetat och 0,5 g (0,00263 mol) p-toluensulfonsyra.

Efter âterloppskokning av blandningen i 2 timmar indunstades reaktionsblandningen till torrhet. Den erhållna oljan löstes i 50 ml diklormetan, som tvättades med 50 ml utspädd ammonium- hydroxid, torkades över vattenfritt natriumsulfat och in- dunstades till torrhet, varvid man fick rå 3a,4-dihydro-6-(2- fluorfenyl)-l-metyl-3H-imidazo/l,5-a//1,4/bensodiazepin som en olja. f' ¿ 75902666-2 34 Slutprodukten kan ytterligare upparbetas på följande sätt: A) Råprodukten från det föregående avsnittet löstes i l00 ml toluen, behandlades med l8 g aktiverad mangandioxid och bland- ningen omrördes och återloppskokades i 3 1/2 timme med använd- ning av en Dean Stark-fälla. Reaktionsblandningen filtrerades genom CELITE och fällningen tvättades med 100 ml tetrahydro- furan och sedan med 100 ml diklormetan. De sammanslagna filtra- ten indunstades och återstoden löstes i 25 ml diklormetan.

Denna lösning kromatograferades genom en "Florisil“-kolonn med diklormetan och eluerades sedan med eter. Eluering med etyl- acetat och därefter med en l0%-ig (volym/volym) lösning av metanol i etylacetat gav råprodukten, som kristalliserades ur eter och sedan omkristalliserades ur etylacetat, varvid man fick 6-(2-fluorfenyl)-l-metyl-4H-imidazo/l,5-a//l,4/benso- diazepin som vita prismor med smältpunkt 164 - 1680.

B) En lösning av 1,2 g (0,004l mol) 3a,4-dihydro-6-(2-fluor- fenyl)-l-metyl-3H-imidazo/l,5-a//1,4/bensodiazepin i 50 ml mesitylen och 0,5 g l0%-igt palladium-på-kol omrördes och återloppskokades i 28 timmar, varefter den filtrerades och in- dunstades till torrhet. Kristallisation ur etylacetat gav 6-(2-fluorfenyl)-l-metyl-4H-imidazo/1,5-a//1,4/bensodiazepin som vita prismor med smältpunkt l62 - 1670 och en blandad smältpunkt med autentisk produkt var 162 - 1680.

Exemgel 13 En blandning av l0 g (0,036 mol) l,3-dihydro-5-fenyl-2H- tieno-/3,2-e//1,4/diazepin~2-on i 50 ml bensen och 300 ml a tetrahydrofuran omrördes på isbad och mättades med metylamin- gas. Till denna blandning sattes droppvis en lösning av titan- tetraklorid (9,48 g, 0,05 mol) i 50 ml bensen. Efter avslutad tillsats omrördes blandningen på isbad i 15 minuter. Isbadet ersattes därefter med en värmemantel och blandningen återlopps- kokades i l/2 timme. Blandningen kyldes och 100 g is till- sattes försiktigt. Blandningen filtrerades och återstoden 7902666* 35 tvättades med tetrahydrofuran. Filtraten slogs samman, torkades och indunstades. Produkten kristalliserades ur metylenklorid, varvid man fick 2-metylamino-5-fenyl-3H-tieno/3,2-e//l,4/- diazepin, smältpunkt 223 - 2270. Ur de koncentrerade moder- lutarna fick man ytterligare produkt med smältpunkt 222 - 2250.

Det analytiska provet omkristalliserades ur metylenklorid, smältpunkt 222 - 2290.

Nitrosylklorid infördes i en lösning av 7,8 g (0,03 mol) 2- metylamino-5-fenyl-3H-tieno/3,2-e//1,4/diazepin i 100 ml metylenklorid och 40 ml pyridin kyld i isvatten. Reaktionen följdes genom tunnskiktskromatografi och när utgångsmaterialet försvunnit avbröts tillsatsen av nitrosylklorid och reaktions- blandningen fördelades mellan metylenklorid och vatten. Mety- lenkloridlösningen torkades och indunstades. Kristallisation av återstoden ur metylenklorid/hexan gav 2-(N-nitrosometyl- amino)-5-fenyl-3H-tieno/3,2-e//1,4/diazepin som gula kristal- ler med smältpunkt 156 - l59°. Det analytiska provet omkristal- liserades ur eter/hexan, smältpunkt 158 - 1600. 2-(N-nitrosometylamino)-5-fenyl-3H-tieno/3,2-e//1,4/diazepin (5,7 g, 0,02 mol) sattes till en blandning av 15 ml nitro- metan, 4,5 g kalium-t-butoxid och 60 ml dimetylformamid som omrörts i l0 minuter vid rumstemperatur. Efter tillsatsen om- rördes reaktionsblandningen under kväve och upphettades på ångbad i l0 minuter. Efter surgöring med 4 ml isättika för- delades blandningen mellan metylenklorid/toluen och mättad natriumbikarbonatlösning. Det organiska skiktet tvättades med vatten, torkades och indunstades. Kristallisation av åter- stoden ur metanol med ympning gav 1,2-dihydro-2-nitrometylen- -5-fenyl-3H-tieno/3,2-e//1,4/diazepin som gula kristaller med smältpunkt 160 - l63°. Ympkristaller erhölls genom kromato- grafisk rening över 30-faldiga mängden kiselgel med användning av 10% (volym/volym) etylacetat i metylenklorid. Det analy- tiska provet omkristalliserades ur metanol, smältpunkt 163 - 1e4°. 7902666-2 36 En lösning av 1,42 g (5 mmol) 1,2-dihyaro-2-nitromety1en~s-I fenyl-3H-tieno/3,2-e//1,4/diazepin i 200 ml etanol hydrogene- rades över Raney-nickel (2 teskedar) i l timme vid atmosfärs- tryck. Katalysatorn avlägsnades genom filtrering och filtratet indunstades. Återstoden behandlades med 1,2 g maleinsyra i l0 ml 2-propanol. Saltet kristalliserades genom tillsats av eter, varvid man fick 2-aminometyl-2,3-dihydro-5-fenyl-lH- tieno/3,2-e//l,4/diazepin-dimaleat som gula kristaller med smältpunkt l70 - 1730. Det analytiska provet omkristallisera- des ur metanol/2-propanol, smältpunkt 187 - l89°. 2-aminometyl-2,3-dihydro-5-fenyl-lH-tieno/3,2-e//l,4/diazepin- dimaleat (l g, 2 mmol) fördelades mellan metylenklorid och vattenhaltig ammoniak. Metylenkloridskiktet torkades och in- dunstades. Återstoden upphettades till återflöde i l timme med 1 ml trietylortoacetat i 20 ml xylen. Lösningsmedlet avdrevs vid reducerat tryck och återstoden kristalliserades ur 2- propanol/eter, varvid man fick l-metyl-3a,4-dihydro-6-fenyl-3H- imidazo/l,5-a/-tieno/2,3-f/diazepin med smältpunkt 150 - 1520.

Slutprodukten kan ytterligare upparbetas på följande sätt: Detta material upphettades till återflöde i 30 ml toluen med 2 g aktiverad mangandioxid i 2 timmar. Mangandioxiden av- filtrerades och tvättades väl med metylenklorid. Filtratet indunstades och återstoden kromatograferades över 7 g kiselgel med användning av 3% (volym/volym) etanol i metylenklorid. De fraktioner som innehöll ren produkt slogs samman och indunsta- des. Kristallisation ur metylenklorid/eter och omkristallisa- tion ur etylacetat/hexan gav l-metyl-6-fenyl-4H-imidazo/l,5-a/- tieno/2,3-f/diazepin med smältpunkt 223 - 225°.

Exemgel 14 En blandning av 7,7 g (0,278 mol) 7-klor-l,3-dihydro-5-fenyl- -2H-tieno/2,3-e//1,4/diazepin-2-on, 50 ml bensen och 250 ml tetrahydrofuran omrördes på isbad-och mättades med metylamin- . 7902666- 37 gas. Till denna blandning sattes en lösning av titantetra- klorid (7,38 g, 0,0389 mol) i 50 ml bensen från en dropptratt.

Efter avslutad tillsats omrördes blandningen på isbad i 15 minuter. Isbadet ersattes sedan med en värmemantel och reak- tionsblandningen återloppskokades i 20 minuter. Blandningen kyldes och 100 g is tillsattes försiktigta Blandningen filtre- rades därefter och återstoden tvättades med tetrahydrofuran.

Filtraten slogs samman, torkades och indunstades. Återstoden kristalliserades ur metylenklorid/eter, varvid man fick 7- klor-5-fenyl-2-metylamino-3H-tieno/2,3-e//1,4/diazepin med smältpunkt 246 - 249°. Det analytiska provet omkristallisera- des ur metylenklorid, smältpunkt 247 - 2500.

Nitrosylklorid infördes i en lösning av 5,8 g (0,02 mol) 7- klor-5-fenyl-2-metylamino-3H-tieno/2,3-e//1,4/diazepin i 100 ml metylenklorid och 50 ml pyridin, tills reaktionen var fullständig enligt tunnskiktskromatogram. Blandningen förde- lades mellan vatten och toluen. Den organiska fasen torkades och indunstades. Kristallisation av återstoden ur eter/hexan gav 7-klor-2-(N-nitrosometylamino)-5-fenyl-3H-tieno/2,3-e/- -/1,4/diazepin som gula kristaller med smältpunkt 108 - 1100.

För analys omkristalliserades den ur eter/hexan, smältpunkt 111 - 113°. 7-k1or-2-(N-nitrosometylamino)-5-fenyl-3H-tieno/2,3-e//l,4/- diazepin (3,2 g, 0,01 mol) sattes till en hlandning av 10 ml nitrometan, 35 ml dimetylformamid och 2,26 g (0,02 mol) kalium-t-butoxid som omrörts under kväve i 10 minuter vid rumstemperatur. Efter upphettning i 10 minuter på ângbad sur- gjordes reaktionsblandningen genom tillsats av 2 ml isättika och fördelades mellan vatten och toluen. Toluenskiktet tvät- tades med vatten, torkades och indunstades. Återstoden kristal- liserades ur etylacetat/hexan, varvid man fick rå 7-klor-2,3- dihydro-2-nitrometylen-5-fenyl-lH-tieno/2,3-e//1,4/diazepin.

Den renades genom kromatografering över 40 g kiselgel med an- vändning av l0% (volym/volym) etylacetat i metylenklorid. Man fick den rena produkten i form av gula kristaller med smält- 7902666-2 38 punkt 154 - 1ss°.

A) En lösning av 320 mg (1 mmol) 7-klor-2,3-dihydro-2-nitro- metylen-5-fenyl-lH-tieno/2,3-e//1,4/diazepin i 20 ml etanol hydrogenerades över Raney-nickel i 5 timmar vid atmosfärs- tryck. Katalysatorn avlägsnades genom filtrering och filtra- tet indunstades. Återstoden kromatograferades över 7 g kisel- gel med användning av metylenklorid, metanol och trietylamin i ett förhållande av l3:6:l. De fraktioner som innehöll ren produkt slogs samman och indunstades och återstoden behandlades med maleinsyra i 2-propanol. Kristallisation av dimaleat- saltet ur 2-propanol/eter och omkristallisation ur etylacetat/ etanol gav 2-aminometyl-7-klor-2,3-dihydro-5-fenyl-lH-tieno- -/2,3-e//l,4/diazepin-dimaleat som gula kristaller med smält- punkt 176 - 177°.

B) En lösning av 320 mg (1 mmol) 7-klor-2,3-dihydro-2-nitro- metylen-5-fenyl-lH-tieno/2,3-e//1,4/diazepin i 3 ml tetra- hydrofuran sattes till en suspension av 0,8 g litiumaluminium- hydrid i 20 ml tetrahydrofuran. Efter upphettning till åter- flöde i 5 minuter kyldes reaktionsblandningen och hydrolysera- des genom tillsats av 5 ml vatten. Det oorganiska materialet avskildes genom filtrering och filtratet indunstades. Åter- stoden kromatograferades såsom beskrivits ovan och den rena produkten överfördes till materialet så att man fick 2-amino- metyl-7-klor-2,3-dihydro-5-fenyl-lH-tieno/2,3-e//l,4/diazepin- aimaleat med smäitpunkt 176 - 17e°. 2-aminometyl-7-klor-2,3-dihydro-5-fenyl-lH-tieno/2,3-e//l,4/- diazepin-dimaleat (0,52 g, l mmol) fördelades mellan metylen- klorid och vattenhaltig ammoniak. Metylenkloridlösningen torka- des och indunstades. Återstoden upphettades till återflöde i l timme med 0,5 ml trietylortoacetat i l0 ml xylen. Den rå- produkt som erhölls efter indunstning vid reducerat tryck lös- tes i 25 ml toluen och lösningen upphettades till återflöde i 1 l/2 timme efter tillsats av 2,5 g aktiverad mangandioxid.

Mangandioxiden avfiltrerades därefter och filtratet indunsta- 7902666 39 des. återstoden kromatograferades över 6 g kiselgel med använd- ning av 4% (volym/volym) etanol i metylenklorid. Fraktioner innehållande den rena föreningen slogs samman och indunstades.

Kristallisation av återstoden ur eter/hexan gav B-klor-l- metyl-ö-fenyl-fllH-imidazo/l , 5-a/tieno/3 , 2-f//l , 4/diazepin med smältpunkt 168 - 17o°.

Claims (2)

1. 7902666-2 I mi PATENTKRAV l. Förening med formeln vari A är gruppen -?=N-; Rl, R2 och R3 betecknar väte eller Rs lägre alkyl; R4 betecknar väte, halogen, lägre alkyl, lägre alkylamino, lägre alkanoylamino, amino, hydroxi-lägre alkyl eller lägre alkanoyl; R6 betecknar fenyl eller halogenfenyl; och betecknar en av grupperna a) b) eller c) vari X är väte eller klor; till använåning som mellanprodukt för framställning av terapeutiskt värdefulla imidazoÅï,5-a7- Ål,Q7diazepiner.
2. 2. Förening enligt patentkravet l med formeln RP\íøN R2 .PÅ H 7902666-1 41 vari A är gruppen -f=N-; Rl, R2 och R3 betecknar väte eller Rs lägre alkyl; R4 betecknar väte, halogen, lägre alkyl, lägre alkylamino, lägre alkanoylamino, amino, hydroxi-lägre alkyl eller lägre alkanoyl; och R6 betecknar fenyl eller halogen- fenyl.