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gen und Nitro.
Im Falle von verschiedenen Substituenten R, und Rs ergibt sich optische Isomerie, und derartige optische Antipoden und Racemate werden von der Erfindung umfasst.
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Mit dem Ausdruck "niederes Alkoxy" werden geradkettige oder verzweigte gesättigte Hydrocarbonoxygruppen mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen gemeint, wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy u. dgl.
Mit dem Ausdruck "Aralkyl" wird eine Kohlenwasserstoffgruppe gemeint, welche aromatische und aliphatische Strukturteile enthält, d. h. eine Kohlenwasserstoffgruppe, in welcher ein Wasserstoffatom eines niederen Alkylrestes durch eine Arylgruppe (wie Phenyl, Tolyl u. dgl.) ersetzt ist.
Bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, worin R, Wasserstoff oder niederes Alkyl (vorzugs-
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tung besitzt.
Wie aus dem Vorangehenden klar hervorgeht, umfasst eine speziell bevorzugte Gruppe im Rahmen der Erfindung Verbindungen der Formel
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worin R'Wasserstoff oder niederes Alkyl (vorzugsweise Methyl) bedeutet, R Nitro oder Chlor bedeutet, welches in einer besonders bevorzugten Ausführungsform in 8-Stellung des Imidazobenzodiazepingerüstes sitzt, R Phenyl oder durch Halogen, Nitro oder niederes Alkyl substituiertes Phenyl (vorzugsweise Halophenyl, insbesondere Fluorphenyl, wobei das Fluoratom vorzugsweise in
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Verbindungen der Formel (IC) und ihre pharmazeutisch anwendbaren Salze zeigen optische Isomerie. Eine derartige Verbindung ist in ihre optischen Enantiomeren aufgetrennt worden nach einer Methode ähnlich derjenigen, welche in Advanced Organic Chemistry, L. Fieser und M.
Fieser, 1961, S. 85 bis 86, Reinholt Publishing Co. generell erläutert wird. Sowohl die optischen Isomeren als auch die racemische Form der Verbindung (IC) zeigen pharmakologische Aktivität.
Im Fall der Tartrate von Verbindungen der Formel (IC) ist das (+)-Isomere erheblich stärker aktiv als das (-)-Isomere. Das weniger aktive (-)-Isomere kann erwünschtenfalls in seine aktive racemische Form übergeführt werden, beispielsweise durch Behandlung mit einer nichtwässerigen Base, wie Natrium-tert. butylat in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, in welchem das Isomere löslich ist.
Der Ausdruck "pharmazeutisch verwendbare Salze" umfasst Salze mit anorganischen und organischen, pharmazeutisch verwendbaren Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Citronensäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure u. dgl. Solche Salze können im Hinblick auf den Stand der Technik und unter Berücksichtigung der Natur der in ein Salz zu überführenden Verbindung durch jeden Fachmann ohne weiteres hergestellt werden.
Die am meisten bevorzugten pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel (IC) sind :
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troäthan usw., in Gegenwart einer Base, welche stark genug ist, um das Nitroalkananion zu erzeugen.
Geeignete Basen umfassen Alkalimetall- oder Erdalkalimetallalkoxyde, z. B. Kalium-tert. buty- lat, Amide, z. B. Lithiumamid, oder Hydride, z. B. Natriumhydrid. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder Äther, z. B. Tetra-
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h.von-50 bis 150 C, vorzugsweise etwa bei Raumtemperatur.
Verbindungen der Formel (IV) können dann katalytisch, z. B. über Raney-Nickel, hydriert
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zen, mit Ausnahme, dass R6 keine Nitrogruppe enthalten kann.
Der obige Ausschluss von Nitro von den vorhandenen Substituentengruppen resultiert aus der Umwandlung von Nitro in Amino unter den in Stufe IV e V verwendeten Reaktionsbedingungen.
Lösungsmittel, welche sich für die Hydrierung mit Raney-Nickel eignen, umfassen Alkohole, z. B. Äthanol, Äther, z. B. Tetrahydrofuran, Diäthyläther, usw., Kohlenwasserstoffe, z. B. Toluol, und Dimethylformamid. Die Reaktionstemperatur kann oberhalb oder unterhalb der Raumtemperatur liegen, d. h.-50 bis 150 C, und die Reaktion kann mit oder ohne Druck ausgeführt werden, d. h. bei Atmosphärendruck oder darüber.
Lösungsmittel, welche sich bei der Verwendung eines Reduktionsmittels wie Lithiumaluminium-
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Bedeutung besitzt), beispielsweise mit Acetanhydrid oder Acetylchlorid acyliert werden, und man erhält eine Verbindung der Formel
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chem die NH-Gruppe von (V) (Stellung 2) in NHCOR, übergeführt ist, und dem diacylierten Produkt, worin sowohl die NH,-Gruppe von (V) (2-Stellung) als auch der Stickstoff in 1-Stellung acyliert sind. Die Ausbeute an diacyliertem Produkt kann erhöht werden, indem man die Verbindungen der Formel (V) rigoroseren Bedingungen unterwirft, d. h. Überschuss an Acylierungsmittel und verlängerte Reaktionszeit.
Die Acylierung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines wässerigen oder nichtwässerigen Lösungsmittels, z. B. Wasser, Methylenchlorid, Benzol, Chloroform, usw., und vorzugsweise unter Verwendung eines Säureakzeptors, wie organische oder anorganische Basen, wie Triäthylamin, Pyridin oder Alkalimetallcarbonate. Die Verbindungen der Formel (VI) können dann zu neuen Verbindungen der Formel
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bei 25 bis 1500C mit Acylierungsmitteln wie Orthoestern, z. B. Orthoessigsäuretriäthylester, Orthoamiden, z. B.
N, N-Dimethylformamid-dimethylacetal, oder einer Verbindung der Formel
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gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurekatalysators, beispielsweise einer organischen oder anorganischen Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, Phosphorsäure usw. umgesetzt werden, wobei die Cyclisation zu Verbindungen der Formel (VII) spontan erfolgt. Andere nützliche Acylierungsmittel umfas-
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sen Ester, z. B. Essigsäuremethylester, Amidine, z. B. Acetamidin, Nitrile, z. B. Acetonitril und Esterimidate, beispielsweise eine Verbindung der Formel
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Mangandioxyd und Palladium auf Kohle, obwohl Kaliumpermanganat ebenfalls verwendet werden kann. Lösungsmittel, welche verwendet werden können, umfassen chlorierte Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe, Dimethylformamid usw.
Die Dehydrierung erfolgt bei Raumtemperatur
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mit einem Überschuss von Natriumnitrit in Gegenwart einer Mischung von Kupfersulfat und Natriumsulfit, wobei man als Lösungsmittel verdünnte Schwefelsäure verwendet, zu einem Zwischenprodukt der Formel
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worin R,, R, R und R. die in Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, führen, welches dann in eine entsprechende Verbindung der Formel (I) übergeführt werden kann.
Dieses Verfahren kann in einer zweistufigen Sequenz ohne Isolierung des gebildeten Zwischenproduktes durchgeführt werden, indem man die Verbindung der obigen Formel (XXIII') mit Phosphortribromid in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dichlormethan, und bei einer Temperatur von etwa -10 bis 25 C (obwohl die Temperatur nicht kritisch ist) behandelt, gefolgt von einer Behandlung in situ mit Ammoniak, vorzugsweise flüssigem Ammoniak, welchen man sich zu Raumtemperatur erwärmen lässt, wobei intermediär eine Verbindung der Formel (XIV) erhalten wird, worin R Nitro be-
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deutet.
Die der Formel (XXIII') entsprechenden Cyan-, Chlor- und Bromverbindungen können in derselben Weise in ihre ringgeschlossenen Verbindungen übergeführt werden wie eben für die Nitroverbindungen beschrieben.
Erwünschtenfalls kann die obige Überführung von den Zwischenprodukten der Formel (IV) oder (V) in die Verbindungen der Formel (IF) ablaufen, ohne dass es notwendig ist, gebildete Zwischenprodukte zu isolieren, bevor man zur nächsten Verfahrensstufe weitergeht.
Es ist zu beachten, dass bei der Acylierung von Verbindungen der Formel (V) zu den Verbindungen der Formel (VI) die Phenylaminogruppe ebenfalls zu einer Acylaminogruppe acyliert werden kann. Die Acylaminogruppe kann zur Aminogruppe zurückverwandelt werden, indem man die Verbindungen der Formel (VII) oder (IF) einer milden Hydrolyse unterwirft.
Im Rahmen der Erfindung wurde ebenfalls gefunden, dass Verbindungen der Formeln (IV), (V), (VI) und (VII) sowohl optische als auch geometrische Isomerie aufweisen können.
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Reduktionsmittel, wie Raney-Nickel in Gegenwart von Wasserstoff oder mit andern Reduktionsmitteln, wie Lithiumaluminiumhydrid. Lösungsmittel, welche sich für die Hydrierung mit Raney-Nickel eignen, umfassen Alkohole, z. B. Äthanol, Äther, z. B. Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstoffe, z. B. Toluol, und Dimethylformamid. Die Reaktionstemperatur kann oberhalb oder unterhalb der Raumtemperatur liegen (d. h.-50 bis 150 C) und die Reaktion kann mit oder ohne Druck erfolgen, d. h. bei einer Atmosphäre oder oberhalb davon.
Lösungsmittel, welche sich bei Verwendung eines Reduktionsmittels, wie Lithiumaluminiumhydrid, eignen, umfassen Äther, wie Dioxan, Diäthyläther und Tetrahydrofuran. Die Reaktion kann zwischen unterhalb Raumtemperatur und Rückflusstemperatur erfolgen, d. h. vorzugsweise im Bereich von-50 bis 60 C.
Eine Variation besteht in einer milden sauren Hydrolyse der Verbindungen der Formel (X) zu Verbindungen der Formel
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h.- 5- (2-fluorphenyl)-2H-l, 4-benzodiazepin als gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 185 bis 192 (Zers.).
Das so erhaltene Öl wird ohne weitere Reinigung während 2 h in einer Lösung von 300 ml absolutem Äthanol enthaltend 4, 5 ml (0, 0257 Mol) äthanolische Salzsäure und 50 g (0, 309 Mol) Tri- äthylorthoacetat auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird in 150 ml Dichlormethan gelöst, mit 100 ml verdünntem Ammoniumhydroxyd gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Das als Rückstand erhaltene Öl, welches rohes 8-Acetylamino-3a, 4-dihydro-6- (2-fluorphenyl) - - l-methyl-3H-imidazo [l, 5-a] [1, 4] benzodiazepin darstellt, wird in 500 ml Benzol gelöst und mit 100 g aktiviertem Mangandioxyd behandelt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren während 9 h auf Rückfluss erhitzt, wobei ein Wasserabscheider benutzt wird. Es werden weitere 25 g aktiviertes Mangandioxyd zugegeben, worauf während weiteren 4 h auf Rückfluss erhitzt wird. Das Mangandioxyd wird durch Filtrieren entfernt und mit 500 ml Tetrahydrofuran gewaschen. Die Filtrate werden vereinigt und zur Trockne eingedampft.
Das als Rückstand erhaltene Öl, welches 8-Acetylami- no-6- (2-fluorphenyl) -1-methyl-4H-imidazo [ 1, 5-a] [1, 4] benzodiazepin darstellt, wird in 75 ml Methanol gelöst und mit einem Überschuss an äthanolischer Salzsäure versetzt. Nach 10 min werden 100 ml Wasser und nach weiteren 20 min, in welchen die 8-Acetylgruppe hydrolysiert wird, eine Mischung von Eis und verdünntem Ammoniumhydroxyd zugegeben bis das Reaktionsgemisch basisch ist. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der Niederschlag und die Filtrate werden separat mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Extrakt aus den
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Florisil (aktiviertes Magnesiumsilikat) chromatographiert, wobei erst Dichlormethan, dann Äther und Essigester enthaltend 10% Methanol als Eluiermittel verwendet werden.
Durch Eindampfen und
Kristallisation aus Isopropanol erhält man weiteres Endprodukt. Durch Umkristallisation der vereinigten Produkte aus Isopropanol erhält man weisse Stäbchen vom Schmelzpunkt 135 bis 145 .
Zu einem Gemisch von 0, 1 g (0, 000273 Mol) 8-Amino-6- (2-fluorphenyl) -I-methyl-4H-imidazo- [1, 5-a] [1, 4]benzodiazepin-isopropanol und 5 ml Wasser wird 1 ml konz. Salzsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird im Eisbad gekühlt und unter Rühren langsam mit 0, 15 g (0, 00217 Mol) Natriumnitrit versetzt. Nach 1 h wird das Reaktionsgemisch auf eine auf 70 erwärmte Lösung von 0, 2 g (0, 00202 Mol) Kupfer (I) chlorid in 50 ml Wasser gegossen. Nach 18 h wird mit Natriumhydroxyd basisch gestellt und mit zweimal 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird auf einer Silikageldickschichtplatte mit einer Mischung von Essigester und Methanol (10 : 1) entwickelt.
Das Produkt vom Rf-Wert 0, 7 wird abgekratzt, mit Methanol gerührt und filtriert. Durch Eindampfen und Kristallisieren des Rohproduktes aus einem Gemisch von Essigester und Äther erhält man (2-Fluorphenyl)- [2- (5-hydroxymethyl-2-methyl-l-imidazolyl)-5-chlorphenyl] -methanon als wei- sse Prismen vom Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt mit einer authentischen Probe von 159 bis 166 .
Beispiel 1 : Eine Lösung von 0, 5 g (0, 00145 Mol) (2-Fluorphenyl)- [2- (5-hydroxymethyl-2-me- thyl-l-imidazolyl)-5-chlorphenyl]-methanon in 25 ml Dichlormethan wird in einem Eisbad mit 0, 15 ml (0, 00155 Mol) Phosphortribromid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei Raumtemperatur stehengelassen und dann auf 50 ml flüssiges Ammoniak gegossen. Nach Verdampfung des Ammoniaks wird das Reaktionsgemisch zwischen 50 ml Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird auf zwei Silicageldickschichtplatten aufgetragen und mit einem Gemisch Essigester/10%iges Methanol entwickelt.
Die Verbindung mit dem Rf-Wert 0, 6 wird von den Platten abgekratzt, mit Methanol gerührt und filtriert. Die Lösung wird mit 0, 1 g (0, 000962 Mol) Maleinsäure behandelt und eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Salz wird aus einem Gemisch von Isopropanol und Äther kristallisiert und liefert 8-Chlor-6- (2-fluorphenyl)-1-methyl-4H-imidazo [ 1, 5-a] [1, 4] benzodiazepinmaleat als wei- sse Prismen vom Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt mit einer authentischen Probe von 112 bis 115 (Schmelzpunkt des solvatisierten Produktes). Die Base wird durch Verteilen des Salzes zwischen Dichlormethan und Wasser, Einstellen des PH'Phasentrennen und Einengen der organischen
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über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Durch Kristallisation des Rückstandes aus Äther erhält man 8-Chlor-4-hydroxy-1-methyl-6-phenyl-4H-imidazo 1, 5-a] [ 1, 4] benzodiazepin vom Schmelzpunkt 173 bis 174 .
Beispiel 9 : Eine warme Lösung von 6, 5 g (0, 02 Mol) 8-Chlor-6- (2-fluorphenyl) -I-methyl-4H- - imidazo [l, 5-a] [1, 4] benzodiazepin in 30 ml Äthanol wird mit einer warmen Lösung von 2, 6 g (0, 022 Mol) von Maleinsäure in 20 ml Äthanol vereinigt. Das Gemisch wird mit 150 ml Äther verdünnt und während 3 min auf dem Dampfbad erwärmt. Nach dem Kühlen werden die ausgefallenen
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Das Filtrat wird eingedampft und liefert 10 g eines braunen Öls. Eine warme Lösung von 4, 65 g (0, 04 Mol) von Maleinsäure in 50 ml Äthanol wird zu diesem Rückstand gegeben. Wenn die Lösung vollständig ist wird das Produkt durch Zugabe von Äther auskristallisiert. Die Kristalle
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90 bis 100 wird dieses Produkt in ein Produkt von höherem Schmelzpunkt 148 bis 1510 übergeführt.
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Dihydrochlorids dieser Verbindung in 5 ml Äthanol vereinigt. Nach Filtrieren wird die Lösung mit Äther behandelt und zur Kristallisation während 5 min auf dem Dampfbad erwärmt. Die Kristalle
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Beispiel 12 : 3 g Zinkstaub werden zu einer Lösung von 2, 8 g 8-Chlor-6- (2-fluorphenyl) -1- - methyl-4H-imidazo [1, 5-a] [1, 4] benzodiazepin in 75 ml Methylenchlorid und 75 ml Eisessig gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 2 h bei Raumtemperatur gerührt, worauf das anorganische Material abfiltriert und mit Methylenchlorid und Wasser gewaschen wird. Das Filtrat wird mit 100 ml Methylenchlorid und 200 ml Wasser verdünnt und mit Ammoniak alkalisch gestellt. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstan-
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Beispiel 13 : Eine Mischung von 17 g (0, 05 Mol) racemischem 8-Chlor-1, 4-dimethyl-6- (2-fluorphenyl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin welches vom Dihydrochlorid durch Verteilen zwischen Methylenchlorid und wässerigem Ammoniak befreit wurde, 18, 8 g (0, 05 Mol) O. O'-DibenzoyI-d-wein- säurehydrat und 170 ml Äthanol wird bis zur vollständigen Lösung gekocht. Zur Kristallisation wird die Lösung über Nacht stehengelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden gesammelt, mit Äthanol und Äther gewaschen und liefern das 0, 0'-Dibenzoyl-d-tartrat vom Schmelzpunkt 140 bis
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Eine Lösung von 1, 6 g (0, 0106 Mol) von l-Weinsäure in 11 ml Äthanol wird zu einer Lösung von 3, 5 g der links drehenden Base, welche vom obigen 0, 0'-Dibenzoyl-d-tartrat befreit wurde, in 11 ml Äthanol gegeben.
Die erhaltenen Kristalle werden gesammelt, mit Äthanol und Äther gewaschen und liefern (+)-8-Chlor-1,4-dimethyl-6-(2-fluorphenyl)-4H-midazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin- - d-tartrat vom Schmelzpunkt 178 bis 180 . Durch Umkristallisation aus Äthanol erhält man ein
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; [a] = 0, 939% in Methylenchlorid).
Beispiel 14 : Die nach Abtrennen des kristallinen Salzes mit 0, 0' -Dibenzoyl-d-weinsäure (wie im vorhergehenden Beispiel beschrieben) erhaltene Mutterlauge wird eingedampft und durch Vertei-
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len zwischen wässerigem Ammoniak und Methylenchlorid wieder in die Base übergeführt. Die Methylenchloridlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und liefert zum Teil wieder befreite Base.
Eine Lösung von 9, 7 g (0, 029 Mol) dieses Materials in 15 ml Äthanol wird mit einer Lösung
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in Methylenchlorid).
Beispiel 15 : 41, 3 g 8-Chlor-1, 4-dimethyl-6- (2-fluorphenyl)-4H-imidazo [1, 5-a] [1, 4] benzodiazepin-dihydrochlorid wird zwischen Methylenchlorid und wässerigem Ammoniak verteilt. Die Methylenchloridlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält auf diese Weise die freie Base. Diese wird in 50 ml 2-Propanol gelöst, und die Lösung wird mit einer Lösung von 12 g Maleinsäure in 40 ml 2-Propanol behandelt. Die Lösung wird nach und nach mit 300 ml Äther verdünnt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden gesammelt, getrocknet und liefern 8-Chlor-1, 4-dimethyl-6- (2-fluorphenyl)-4H-imidazo [1, 5-al [1, 4] benzodiazepin-maleat, welches nach Umkristallisation aus Äthanol/Äther bei 130 bis 1320 schmilzt.
Beispiel 16 : Eine Lösung von 5 g (0, 00153 Mol) 8-Chlor-6- (2-fluorphenyl) -I-methyl-4H-imid- azo [ 1, 5-a] [1, 4] benzodiazepin in 75 ml trockenem Äthylendichlorid wird in einem Eisbad gekühlt und mit 5 g (0, 0352 Mol) Bortrifluoridätherat behandelt. Nach 10 min wird unter Rühren eine Lösung von 4 g (0, 091 Mol) Äthylenoxyd in 5 ml Äthylendichlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei Raumtemperatur stehengelassen und dann mit einer Lösung von Kaliumcarbonat in Wasser basisch gestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Dichlormethan gelöst und durch 150 g aktiviertes Magnesiumsilikat filtriert. Das Florisil wird mit 750 ml Dichlormethan und dann mit 750 ml Äther eluiert.
Die Dichlormethanlösung wird eingedampft, und der Rückstand wird zwischen 100 ml Äther und 100 ml 0, 5N Salzsäure verteilt. Die saure Phase wird abgetrennt, mit Ammoniumhydroxyd basisch gestellt und mit 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanphase wird getrocknet und eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Öl wird in 15 ml Isopropanol gelöst und mit 0, 8 g (0, 0069 Mol) Maleinsäure behandelt. Die Lösung wird auf dem Dampfbad während 5 min erwärmt, dann gekühlt und mit Äther versetzt.
Der erhaltene Niederschlag wird filtriert und aus einer Mi-
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Schmelzpunkt 195 bis 2000 erhält. Das Äthereluat von der Säule aus aktiviertem Magnesiumsilikat wird konzentriert, filtriert und aus Äther kristallisiert, wobei man die Base als weisse Prismen vom Schmelzpunkt 178 bis 1800 erhält.
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