DE69704583T2 - Verfahren zur Herstellung von Imidazodiazepinderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Imidazodiazepinderivaten

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Description

  • Verfahren zur Herstellung von Imidazodiazepinderivaten Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Imidazodiazepinderivaten. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
  • worin
  • A zusammen mit den zwei Kohlenstoffatomen, die als α und β gekennzeichnet sind, eine der Gruppen wiedergibt
  • und
  • R¹ Cyano oder eine Gruppe der Formel -COOR&sup4; wiedergibt,
  • R² Wasserstoff wiedergibt,
  • R³ Niederalkyl wiedergibt,
  • oder
  • R² und R³ zusammen eine Di- oder Trimethylengruppe bedeuten,
  • R&sup4; Niederalkyl oder Benzyl wiedergibt; und
  • R&sup5;, R&sup6; jeweils Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Niederalkoxy oder Nitro bedeuten
  • und das durch γ gekennzeichnete Kohlenstoffatom die S-Konfiguration aufweist, wenn R² von Wasserstoff verschieden ist, und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon, wobei das Verfahren Umsetzen einer Verbindung der Formel
  • worin A, R² und R³ die vorstehend angegebene Bedeutung aufweisen und X ein Halogenatom wiedergibt, in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel
  • worin R&sup7; Niederalkyl oder Cycloalkyl darstellt und R¹ die vorstehend angegebene Bedeutung aufweist, umfasst, wobei das Verfahren bei Temperaturen zwischen -30º und -40ºC ausgeführt wird.
  • Wenn hierin verwendet, betrifft der Begriff "Niederalkyl" eine gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe, die maximal 7, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatom e) enthält, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl und dergleichen.
  • Der Begriff "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Jod.
  • R¹ gibt vorzugsweise Cyano oder eine Gruppe der Formel -COOR&sup4; wieder, worin R&sup4; vorzugsweise Ethyl wiedergibt.
  • Wenn R² Wasserstoff wiedergibt, dann gibt R³ vorzugsweise Methyl wieder. Wenn R² und R³ zusammen Trimethylen wiedergeben, dann hat das in Formel I durch γ ausgedrückte Kohlenstoffatom vorzugsweise die S-Konfiguration.
  • Das Symbol A gibt vorzugsweise eine Gruppe (a) wieder. In dieser Gruppe (a) gibt R&sup5; vorzugsweise Wasserstoff oder Fluor wieder und R&sup6; gibt vorzugsweise Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl wieder, wobei mindestens einer der Reste R&sup5; und R&sup6; vorzugsweise Wasserstoff wiedergibt.
  • Die Verbindungen der Formel I, die durch das vorstehend erwähnte Verfahren hergestellt werden, sind besonders bevorzugt, worin A eine Gruppe (a) bedeutet, R&sup5; Fluor bedeutet, R&sup6; Wasserstoff bedeutet und R¹ eine Cyanogruppe oder die Gruppe -COOC&sub2;H&sub5; wiedergibt.
  • Verbindungen der Formel I, die besonders bevorzugt sind, sind:
  • 8-Fluor-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carbonsäureethylester und
  • 8-Fluor-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carbonitril.
  • Die Verbindungen der Formel I sind bekannte Verbindungen (EP 27214). Sie können als pharmazeutisch aktive Substanzen verwendet werden. Es wurde gezeigt, dass sie eine verstärkte Affinität zu den zentralen Benzodiazepinrezeptoren aufweisen und dass sie den- zentral depressanten, Muskelrelaxanten, ataxischen, Blutdruck-senkenden und respiratorisch-depressanten Eigenschaften von 1,4-Benzodiazepinen, die Tranquilizeraktivität aufweisen, entgegenwirken können.
  • In der vorstehend erwähnten Druckschrift werden auch Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, beispielsweise Umsetzen einer Verbindung der Formel II mit einem Isocyanoessigester, beschrieben.
  • DE-A-28 13 549 offenbart die Umwandlungsreaktion eines 1,4-Benzodiazepinderivats unter Verwendung eines Isocyanoessigsäureesters als ein Reagenz, in Gegenwart einer Base, die stark genug ist, die Bildung des entsprechenden Isocyanatacetats zu ermöglichen.
  • Gemäß diesem Verfahren können Verbindungen der Formel I, worin R¹ einen Niederalkylester wiedergibt, aus Verbindungen der Formel II, worin X eine Abgangsgruppe wiedergibt, und einem Isocyanoessigsäurealkylester hergestellt werden. Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base bei einer Temperatur zwischen etwa -40ºC und etwa Raumtemperatur ausgeführt.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der Formel I durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit (Dialkylaminomethylenamino)essigsäurealkylester oder (Dialkylaminomethylenamino)nitril hergestellt.
  • Die Verwendung dieser Verbindungen anstelle des wie in der vorstehend erwähnten Druckschrift beschriebenen Isocyanoessigesters macht dieses Verfahren aus ökologischer und toxikologischer Sicht wirtschaftlich und zweckmäßiger.
  • Das nachstehend beschriebene Verfahren wird in Schema 1 gezeigt. Schema 1
  • worin A, R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup7; wie vorstehend beschrieben sind und X ein Halogenatom darstellt.
  • X bedeutet in Formel II beispielsweise Chlor. Die Reaktion einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III wird in Tetrahydrofuran, Toluol oder beliebigem anderen, geeigneten inerten organischen Lösungsmittel und bei einer Temperatur zwischen etwa -40ºC und -30ºC ausgeführt.
  • Geeignete Basen sind n-Butyllithium, Alkalimetallalkoxide, Alkalimetallhydride, Alkalimetallamide, wie Lithiumamide oder Lithiumdiisopropylamid, oder tertiäre Amine, wie Triethylamin.
  • Die Reaktion wird zweckmäßigerweise mit Lithiumhexamethyldisilazid ausgeführt, das in situ aus n-Butyllithium und 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan hergestellt werden kann. In den folgenden Absätzen wird die Reaktion genauer beschrieben.
  • Eine Lösung, enthaltend 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan, n-Butyllithium und eine Verbindung der Formel III, beispielsweise (Dimethylaminomethylenamino)essigsäureethylester oder (Dimethylaminomethylenamino)nitril, wird mit einer Lösung, enthaltend eine Verbindung der Formel II und N,N- Dimethyl-p-toluidin, bei etwa -30 bis -40ºC behandelt.
  • Es werden Zwischenprodukte mit einer offenen Ringstruktur der Formel V-A und V-B erhalten. Die Kristallisation von diesen Verbindungen erzeugt Verbindungen der Formeln I-A oder I-B. Die Cyclisierung kann in Gegenwart einer Säure, beispielsweise Essigsäure, ausgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I können durch Umsetzung von Verbindungen der Formel IV mit Phosphoroxychlorid unter Gewinnung einer Verbindung der Formel II erhalten werden. Diese Verbindung kann in situ verwendet werden oder unter Bildung einer Verbindung der Formel I, wie vorstehend beschrieben, isoliert werden. Die Herstellung der Verbindungen der Formel I wird in Beispielen 1-4 genauer beschrieben. Die Verbindung der Formel IV ist eine bekannte Verbindung und kann durch bekannte Verfahren hergestellt werden.
  • Die nachstehenden Beispiele werden zur Erläuterung angeführt.
    • Beispiel 1 2-Chlor-7-fluor-4-methyl-3,4-dihydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-an
  • a) Ein Gemisch von 20,8 g (100 mMol) 7-Fluor-4-methyl-3,4-dihydro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2,5-dion, 38 ml (263 mMol) N,N-Dimethyl-p-toluidin und 200 ml Toluol wurde gerührt und auf 100ºC erhitzt und wurde dann tropfenweise mit 10,2 ml (110 mMol) Phosphoroxychlorid innerhalb 20 Minuten behandelt. Die Lösung wurde 2 Stunden bei 100ºC gerührt, dann auf 5-10ºC abgekühlt und in eine gerührte Lösung von 48 g K&sub2;CO&sub3; in 150 ml Wasser und 50 g Eis gegossen. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde abgetrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, filtriert und das Filtrat wurde eingedampft, unter Gewinnung eines Rückstands von öligen Kristallen. Der Rückstand wurde dann im Hochvakuum zur Trockne eingedampft.
  • Ausbeute: 58,71 g Rohprodukt (Öl).
    • b) Isolierung der freien Titelverbindung:
  • Zu dem gebildeten 2-Chlor-7-fluor-4-methyl-3,4-dihydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-on, enthaltend N,N-Dimethyl-p-toluidin, wurden 50 ml Isopropylether gegeben. Die Lösung wurde unter Argonatmosphäre 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, wonach 20 ml Hexan tropfenweise innerhalb 15 Minuten zugegeben wurden. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur und dann 1 Stunde bei 0-5ºC gerührt. Die Kristalle wurden abgetrennt und mit 50 ml eines kalten Gemisches von Lösungsmitteln gewaschen und anschließend im Hochvakuum getrocknet, unter Gewinnung der Titelverbindung als orange Kristalle.
  • Ausbeute: 19,32 g (85,5%)
  • Reinheit: 97%
    • Beispiel 2 8-Fluor-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carbonsäureetlest (über isoliertes Iminochlorid)
  • Eine Lösung von 24 ml (115 mMol) 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan in 300 ml Tetrahydrofuran wurde gerührt und auf -35ºC gekühlt. Bei dieser Temperatur wurden tropfenweise 69 ml (110 mMol) n-Butyllithium innerhalb 45 Minuten zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei -35ºC gerührt und dann wurde tropfenweise eine Lösung von 15,82 g (100 mMol) (Dimethylaminomethylenamino)essigsäureethylester in 50 ml THF innerhalb 1 Stunde zugesetzt. Die Lösung wurde bei -35ºC 30 Minuten gerührt.
  • Getrennt wurden 12,02 g (50 mMol) 2-Chlor-7-fluor-4- methyl-3,4-dihydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-on in 100 ml Tetrahydrofuran und 2,9 ml (20 mMol) N,N-Dimethyl-p-toluidin gelöst und unter Argonatmosphäre gerührt. Diese Lösung wurde sofort bei -35 bis -40ºC innerhalb 70 Minuten zu dem gemäß vorangehendem Absatz erhaltenen Gemisch gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden bei -35ºC gerührt.
  • Eine Lösung von 15 ml (260 mMol) Essigsäure in 10 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise bei -35 bis -40ºC innerhalb 20 Minuten zu dem vorstehend erhaltenen Gemisch gegeben.
  • Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden tropfenweise 5 ml Essigsäure zugesetzt und das Reaktionsgemisch 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abkühlen lassen, wonach es am Rotationsverdampfer bei 35ºC aufkonzentriert wurde.
  • 100 ml Heptan wurden zugegeben und das Gemisch erneut aufkonzentriert. Weitere 100 ml Heptan wurden zugegeben und das Gemisch wurde bei 35ºC 30 Minuten gerührt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht auf 0ºC abkühlen lassen. Die Kristalle wurden filtriert und mit 100 ml kaltem Heptan gewaschen und dann in einer Lösung von 150 ml Methylenchlorid und 100 ml 5%iger NaHCO&sub3; 5 Minuten gerührt und anschließend die Schichten getrennt. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser (100 ml) extrahiert und die erhaltenen Wasserphasen wurden zweimal mit Methylenchlorid gewaschen.
  • Die vereinigten organischen Extrakte wurden aufkonzentriert und dann bei vermindertem Druck bei 35ºC getrocknet.
  • Ausbeute des Rohprodukts: 16,68 g
  • Reinheit: 86%
  • Das Rohprodukt wurde anschließend gelöst und in 170 ml Ethanol unter Rückfluss erhitzt, über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann 4 Stunden bei 0º und 2 Stunden bei -20ºC belassen. Die Kristalle wurden filtriert und mit 50 ml gekühltem Ethanol (-20º) gewaschen.
  • Ausbeute: 14,73 g weiße Kristalle (98%),
  • Fp.: 201-202ºC.
  • Reinheit: 99%
    • Beispiel 3 8-Fluor-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carbonsäureethylester (über nicht isoliertes Iminochlorid)
  • a) 48 ml (230 mMol) 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan wurden in 300 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wurde auf 0ºC gekühlt und dann wurden tropfenweise 138 ml (220 mMol) n- Butyllithium innerhalb 20 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 30 Minuten bei 0ºC gerührt und auf -35ºC abgekühlt, wonach eine Lösung von 31,6 g (200 mMol) (Dimethylaminomethylenamino)essigsäureethylester in 100 ml Tetrahydrofuran tropfenweise innerhalb 60 Minuten zugegeben wurde. Nach Rühren bei -35ºC für 30 Minuten wurden 58,71 g (100 ml) 2- Chlor-7-fluor-4-methyl-3,4-dihydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-on, erhalten vorstehend in Verfahren 1a), in einer Lösung von 200 ml Tetrahydrofuran, enthaltend 0,2 ml N,N-Dimethyl-p-toluidin, gelöst und tropfenweise zu dem erhaltenen Reaktionsgemisch innerhalb 1 Stunde gegeben. Dieses Gemisch wurde dann 2,5 Stunden bei -35º bis -40ºC gerührt, dann tropfenweise mit 40 ml Essigsäure, gelöst in 40 ml Tetrahydrofuran, behandelt. Das Gemisch (pH 6) wurde auf Raumtemperatur erwärmt, dann 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur über Nacht wurde es an einem Rotationsverdampfer bei 40ºC aufkonzentriert, unter Entfernung des meisten THF (nicht zur Trockne).
  • 150 ml Heptan wurden zu dem Rückstand gegeben und er wurde wiederum aufkonzentriert. Nach einer weiteren Zugabe von 150 ml Heptan wurde das Gemisch bei 0-5ºC 60 Minuten ohne Vakuum rotieren lassen. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit 100 ml kaltem Heptan gewaschen und dann zwischen einer Lösung von 250 ml Methylenchlorid und 200 ml 5%iger NaHCO&sub3; verteilt. Nach Rühren für 5 Minuten wurden die Schichten getrennt. Die organische Phase wurde zweimal mit 100 ml Wasser extrahiert und die erhaltenen Wasserphasen wurden zweimal mit 70 ml Methylenchlorid zurückextrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden an einem Rotationsverdampfer bei 35ºC aufkonzentriert und der erhaltene Rückstand wurde bei 40ºC/20 mbar getrocknet.
  • Ausbeute des Rohprodukts: 26,78 g
  • Reinheit: 83,5%
  • Das Rohprodukt wurde in 260 ml Ethanol unter Rückfluss erhitzt, über Nacht bei Raumtempetatur und 4 Stunden bei 0ºC gerührt und dann wurden die Kristalle abfiltriert und mit 70 ml kaltem Ethanol gewaschen und bei 40º/20 mbar getrocknet.
  • Ausbeute der weißen Kristalle; 20,6 g (68%)
  • Reinheit: 96%,
  • Fp.: 196-197ºC.
    • Beispiel 4 8-Fluor-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[1,5- a][1,4]benzodiazepin-3-carbonitril
  • Eine Lösung von 4,8 ml (23 mMol) 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan in 40 ml Toluol wurde auf 0ºC gekühlt und tropfenweise mit 13,8 ml (22 mMol) n-Butyllithium innerhalb 10 Minuten behandelt. Die Lösung wurde gerührt und auf -35ºC abgekühlt und mit 1,7 g (12 mMol) (Dimethylaminomethylenamino)acetonitril in 5 ml Toluol innerhalb 20 Minuten behandelt.
  • Getrennt wurden 2,3 g (10 mMol) 2-Chlor-7-fluor-4- methyl-3,4-dihydrobenzo[e][1,4]diazepin-5-on in einem Gemisch von 25 ml Toluol, 5 ml THF und 0,7 ml (5 mMol) N,N-Dimethyl- p-toluidin gelöst und unter Argonatmosphäre gerührt. Diese Lösung wurde sofort tropfenweise bei -35ºC innerhalb 35 Minuten zu dem vorstehenden Gemisch gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde bei -35ºC 2,5 Stunden gerührt. Eine Lösung von 5 ml Essigsäure in 5 ml Toluol wurde tropfenweise bei -35ºC zugegeben. Das Reaktionsgemisch (pH 5) wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt, wonach es am Rotationsverdampfer bei 35ºC aufkonzentriert wurde. Anschließend wurden 25 ml n-Heptan zu dem Reaktionsgemisch gegeben und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten rotiert. Das braune Gemisch wurde abfiltriert und mit 10 ml n-Heptan gewaschen und das erhaltene Gummi wurde zwischen (50 ml) Methylenchlorid und (30 ml) Wasser verteilt.
  • Die organische Phase wurde abfiltriert und dann mit zwei weiteren Portionen (30 ml) Wasser extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, mit (2,0 g) Kieselgel behandelt, filtriert, eingedampft und bei Raumtemperatur unter Hochvakuum getrocknet. Ausbeute des Rohprodukts: 1,85 g
  • Reinheit: 72%
  • Die vorstehend erhaltene rohe Verbindung wurde aus 40 ml Ethanol umkristallisiert. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0ºC gekühlt und 2 Stunden gerührt. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert, mit kaltem Ethanol gewaschen und über Nacht bei 40ºC/20 mbar getrocknet.
  • Ausbeute: 1,10 g (42%)
  • Reinheit: 98%.

Claims (5)

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der
worin
A zusammen mit den zwei Kohlenstoffatomen, die als α und β gekennzeichnet sind, eine der Gruppen wiedergibt
und
R¹ Cyano oder eine Gruppe der Formel -COOR&sup4; wiedergibt,
R² Wasserstoff wiedergibt,
R³ C&sub1;-C&sub7;-Alkyl wiedergibt,
oder
R² und R³ zusammen eine Di- oder Trimethylengruppe bedeuten,
R&sup4; C&sub1;-C&sub7;-Alkyl oder Benzyl wiedergibt; und
R&sup5;, R&sup6; jeweils Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, C&sub1;- C&sub7;-Alkoxy oder Nitro bedeuten
und das durch γ gekennzeichnete Kohlenstoffatom die S- Konfiguration aufweist, wenn R² von Wasserstoff verschieden ist, wobei das Verfahren Umsetzen einer Verbindung der Formel
worin A, R² und R³ die vorstehend angegebene Bedeutung aufweisen und X ein Halogenatom wiedergibt,
in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel
worin R&sup7; C&sub1;-C&sub7;-Alkyl oder Cycloalkyl darstellt und R¹ die vorstehend angegebene Bedeutung aufweist, umfasst, wobei das Verfahren bei Temperaturen zwischen -30º und -40ºC ausgeführt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Base Lithiumhexamethyldisilazid ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei A eine Gruppe (a) bedeutet, R&sup5; Fluor bedeutet, R&sup6; Wasserstoff bedeutet, R¹ eine Cyanogruppe oder eine Gruppe -COOC&sub2;H&sub5; wiedergibt und X Chlor bedeutet.
4. Verfahren nach Ansprüchen 1-3, wobei 8-Fluor- 5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-carbonsäureethylester hergestellt wird.
5. Verfahren nach Ansprüchen 1-3, wobei 8-Fluor-5- methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin- 3-carbonitril hergestellt wird.
DE69704583T 1996-02-02 1997-01-22 Verfahren zur Herstellung von Imidazodiazepinderivaten Expired - Lifetime DE69704583T2 (de)

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