PT787729E

PT787729E - Processo para a preparacao de derivados de imidazodiazepina

Info

Publication number: PT787729E
Application number: PT97100929T
Authority: PT
Inventors: Mark Rogers-Evans; Paul Spurr
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1996-02-02
Filing date: 1997-01-22
Publication date: 2001-09-28
Also published as: AR005545A1; JP3107762B2; CN1063179C; EP0787729A3; BR9700818A; ES2157488T3; JPH09208586A; US5670640A; TR199700073A2; EP0787729B1; EP0787729A2; GR3036063T3; ATE200675T1; DE69704583T2; CN1162599A; DE69704583D1; DK0787729T3; CA2195615A1; CA2195615C

Description

1

Descrição “Processo para a preparação de derivados de imidazodiazepina”

A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de derivados de imidazodiazepina. Mais particularmente, a invenção diz respeito a um processo para a preparação de compostos de fórmula geral I

na qual o símbolo A conjuntamente com os dois átomos de carbono indicados como α e β representa um dos grupos

o símbolo R1 representa um grupo ciano ou um grupo de fórmula geral -COOR4, o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio, o símbolo R3 representa um grupo alquilo inferior, ou os símbolos R2 e R3 considerados conjuntamente representam um grupo di- ou trimetileno, o símbolo R4 representa um grupo alquilo inferior ou benzilo; e os símbolos RJ e R6 representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de 2 halogéneo ou um grupo trifluorometilo, alcoxi inferior ou nitro e o átomo de carbono indicado por γ tem a configuração S quando o símbolo R2 não representa um átomo de hidrogénio e dos seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico,

processo esse que compreende fazer reagir um composto de fórmula geral II

ΙΓ na qual os símbolos A, R2 e R3 têm os significados definidos antes e o símbolo X representa um átomo de halogéneo, na presença de uma base, com um composto de fórmula geral

R \ .N«

. R

III

R na qual o símbolo R7 representa um grupo alquilo inferior ou cicloalquilo e o símbolo R1 tem os significados definidos antes, realizando-se o processo a uma temperatura compreendida entre -30°C e -40°C.

Tal como utilizada na presente memória descritiva, a expressão “alquilo inferior” significa um grupo hidrocarbonato saturado de cadeia linear ou ramificada contendo no máximo 7, de preferência 1-4 átomos de carbono tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec.-butilo e similares. O termo “halogéneo” significa flúor, cloro, bromo e iodo. O símbolo R1 representa de preferência um grupo ciano ou um grupo de fórmula geral -COOR4 na qual o símbolo R4 representa de preferência um grupo

etilo.

Quando o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio, então o símbolo R3 representa de preferência um grupo metilo. Quando os símbolos R2 e R3 considerados conjuntamente representam um grupo trimetileno, então o átomo de carbono indicado por γ na fórmula geral I encontra-se de preferência na configuração S. O símbolo A representa de preferência o grupo (a). Neste grupo (a) o símbolo R5 representa de preferência um átomo de hidrogénio ou de flúor e o símbolo R6 representa de preferência um átomo de hidrogénio, flúor ou cloro ou um grupo metilo em que pelo menos um dos símbolos R5 ou R6 representa de preferência um átomo de hidrogénio. São especialmente preferidos os compostos de fórmula geral I que são preparados pelo processo mencionado anteriormente, em que o símbolo A representa um grupo (a), o símbolo R5 representa um átomo de flúor, o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio e o símbolo R1 representa um grupo ciano ou o grupo de fórmula geral -COOC2H5.

Os compostos de fórmula geral I que são especialmente preferidos são: 8-Fluoro-5,6-di-hidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepina--3-carboxilato de etilo e 8-fluoro-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepina--3-carbonitrilo.

Os compostos de fórmula geral I são compostos conhecidos (EP 27214). Podem ser utilizados como substâncias farmaceuticamente activas. Mostrou-se que possuem uma afinidade pronunciada para os receptores centrais da benzodiazepina e 7S4, são susceptiveis de antagonizar as propriedades depressoras centrais, relaxantes musculares, atáxicas, baixadoras da pressão arterial e depressoras respiratórias das 1,4-benzodiazepinas que possuem actividade tranquilizante.

Na referência mencionada anteriormente encontram-se também descritos processos para preparação destes compostos, por exemplo fazendo reagir um composto de fórmula geral II com um éster isocianoacético. A patente de invenção DE-A2813549 descreve a reacção de conversão de um derivado de 1,4-denzodiazepina utilizando um éster do ácido isocianoacético como reagente e na presença de uma base que é suficientemente forte para permitir a formação do isocianoacetato correspondente.

De acordo com este processo pode preparar-se compostos de fórmula geral I, na qual o símbolo R1 representa um éster de alquilo inferior, a partir de compostos de fórmula geral II na qual o símbolo X representa um grupo eliminável, e um isocianoacetato de alquilo. Realiza-se a reacção no seio de um solvente inerte na presença de uma base a uma temperatura compreendida entre cerca de -40°C e cerca da temperatura ambiente.

De acordo com a presente invenção prepara-se os compostos de fórmula geral I fazendo reagir um composto de fórmula geral II com um éster de alquilo do ácido (dialquil-amino-metilenoamino)-acético ou (dialquilamino-metilenoamino)--nitrilo. A utilização destes compostos em vez do éster isocianoacético conforme descrito na referência mencionada anteriormente toma este processo económico e mais conveniente sob o ponto de vista ecológico e toxicológico. O processo conforme descrito mais abaixo encontra-se ilustrado no Esquema 1. 5

Esquema 1 Η

IV

R2

(II

Fr / V

l-A f^V^-COOR4 A|| V-R2 V o 'r3

Í-E em que os símbolos A, R1, R2, R3, R4 e R7 têm os significados definidos antes e o símbolo X representa um átomo de halogéneo. O símbolo X representa na fórmula geral II, por exemplo, um átomo de cloro. Realiza-se a reacção de um composto de fórmula geral II com um composto de fórmula geral III no seio de tetra-hidrofurano, tolueno ou de qualquer outro solvente orgânico inerte apropriado e a uma temperatura compreendida entre cerca de -40°C e -30°C.

Bases apropriadas são n-butil-lítio, alcóxidos de metal alcalino, hidretos de metal alcalino, amidas de metal alcalino tais como amidas de lítio ou diisopropilamida de líquio ou aminas terciárias tais como trietilamina.

Realiza-se convenientemente a reacção com lítio-hexametil-disilazida a qual pode ser preparada in situ a partir de n-butil-lítio e 1,1,1,3,3,3-hexametil-disilazano. Nos parágrafos que se seguem descreve-se com mais pormenor a reacção.

Trata-se uma solução que contém 1,1,1,3,3,3-hexametil-disilazano, n-butil--lítio e um composto de fórmula geral III, por exemplo o éster etílico do ácido (dimetilamino-metilenoamino)-acético ou (dimetilamino-metilenoamino)-nitrilo, com uma solução que contém um composto de fórmula geral II e N,N-dimetil-p-toluidina a uma temperatura compreendida entre cerca de -30 e -40°C.

Obtém-se intermediários com uma estrutura de anel aberto de fórmula geral V-A e V-B. A ciclização destes compostos produz compostos de fórmulas gerais I-A ou I-B. Pode realizar-se a ciclização na presença de um ácido, por exemplo o ácido acético.

Pode obter-se os compostos de fórmula geral I mediante reacção dos compostos de fórmula geral IV com oxicloreto de fósforo para se obter um composto de fórmula geral II. Pode utilizar-se este composto in situ ou isolar-se para formar um composto de fórmula geral I tal como descrito anteriormente. A preparação dos compostos de fórmula geral I encontra-se descrita nos exemplos 1-4 mais pormenorizadamente. O composto de fórmula geral IV é um composto conhecido e pode ser preparado recorrendo a métodos bem conhecidos.

Os exemplos seguintes são dados a título ilustrativo.

Exemplo 1 2-Cloro-7-fluoro-4-metil-3,4-di-hidro-benzoreiri,41diazepina-5-ona a) Agita-se e aquece-se à temperatura de 100°C uma mistura de 20,8 g (100 mmol) de 7-fluoro-4-metil-3,4-di-hidro-lH-benzo[e][l,4]diazepina-2,5-diona, 38 ml (263 mmol) de N,N-dimetil-p-toluidina e 200 ml de tolueno e trata-se em seguida gota a gota com 10,2 ml (110 mmol) de oxicloreto de fósforo no decurso de 20 minutos. Agita-se a solução durante 2 horas à temperatura de 100°C, arrefece-se então até 5--10°C e despeja-se numa solução agitada de 48 g de K2CO3 em 150 ml de água e 50 g de gelo. Filtra-se a mistura e separa-se o filtrado. Lava-se a fase orgânica com água, filtra-se e evapora-se o filtrado para se obter um resíduo de cristais oleosos. Evapora-se então o resíduo sob alto vazio até à secura.

Rendimento: 58,71 g de produto bruto (óleo). b) Isolamento do composto do título livre: À 2-cloro-7-fluoro-4-metil-3,4-di-hidro-benzo[e][l,4]diazepina-5-ona obtida contendo N,N-dimetil-p-toluidina adiciona-se 50 ml de éter isopropílico. Agita-se a solução sob atmosfera de árgon durante 30 minutos à temperatura ambiente, após o que se adiciona 20 ml de hexano gota a gota no decurso de 15 minutos. Agita-se a mistura reaccional durante 30 minutos à temperatura ambiente e em seguida durante

1 hora a uma temperatura compreendida entre 0 e -5°C, Separa-se os cristais e lava--se com 50 ml de uma mistura fria de solventes e seca-se em seguida sob alto vazio para se obter o composto do título sob a forma de cristais cor de laranja.

Rendimento: 19,32 g (85,5%)

Pureza: 97%

Exemplo 2 8-Fluoro-5.6-di-hidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazorL5-airi,41benzodiazepina-3-carboxilato de etilo (via iminocloreto isolado)

Agita-se e arrefece-se à temperatura de -35°C uma solução de 24 ml (115 mmol) de 1,1,1,3,3,3-hexametil-disilazano em 300 ml de tetra-hidrofurano. A esta temperatura adiciona-se, gota a gota, 69 ml (110 mmol) de n-butil-lítio no decurso de 45 minutos. Agita-se a mistura durante 30 minutos à temperatura de -35°C e em seguida adiciona-se, gota a gota, no decurso de uma hora, uma solução de 15,82 g (100 mmol) do éster etílico do ácido (dimetilamino-metilenoamino)-acético em 50 ml de THF. Agita-se a solução à temperatura de -35°C durante 30 minutos.

Separadamente, dissolve-se 12,02 g (50 mmol) de 2-cloro-7-fIuoro-4-metil--3,4-di-hidro-benzo[e][l,4]diazepina-5-ona em 100 ml de tetra-hidrofurano e 2,9 ml (20 mmol) de N,N-dimetil-p-toluídina e agita-se sob atmosfera de árgon. Adiciona--se esta solução imediatamente, gota a gota, a uma temperatura compreendida entre -35 e -40°C e no decurso de 70 minutos, à mistura obtida de acordo com o parágrafo anterior. Agíta-se a mistura resultante à temperatura de -35°C durante 2 horas.

Adiciona-se gota a gota uma solução de 15 ml (260 mmol) de ácido acético em 10 ml de tetra-hidrofurano, a uma temperatura compreendida entre -35 e -40°C e no decurso de 20 minutos, à mistura obtida anteriormente.

Agita-se a mistura reaccional durante a noite à temperatura ambiente. Em seguida adiciona-se, gota a gota, 5 ml de ácido acético e aquece-se a mistura reaccional a refluxo durante 6 horas. Deixa-se arrefecer a mistura reaccional resultante até à temperatura ambiente, após o que se concentra no evaporador rotativo à temperatura de 35°C.

Adiciona-se 100 ml de heptano e concentra-se novamente a mistura. Adiciona-se mais 100 ml de heptano e agita-se a mistura à temperatura de 35°C durante 30 minutos.

Deixa-se então arrefecer a mistura reaccional até à temperatura de 0°C durante a noite. Filtra-se os cristais e lava-se com 100 ml de heptano frio e em seguida agita-se numa solução de 150 ml de cloreto de metileno e 100 ml de NaHC03 a 5% durante 5 minutos e separa-se então as camadas. Extrai-se a fase orgânica duas vezes com 100 ml de água e lava-se as fases aquosas resultantes duas vezes com cloreto de metileno.

Concentra-se os extractos orgânicos reunidos e seca-se em seguida sob pressão reduzida à temperatura de 35°C.

Rendimento do produto bruto: 16,68 g Pureza: 86%.

Dissolve-se então o produto bruto e submete-se a refluxo em 170 ml de etanol, agita-se durante a noite à temperatura ambiente e deixa-se então durante 4 horas à temperatura de 0°C e durante 2 horas à temperatura de -20°C. Filtra-se os cristais e lava-se com 50 ml de etanol arrefecido (-20°C). 10

Rendimento: 14,73 g de cristais brancos (98%), P.F.: 201-202°C.

Pureza: 99%.

Exemplo 3 8-Fluoro-5.6-di-hidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazon,5-airi'41benzodiazepina-3-car-boxilato de etilo (via o iminocloreto não isolado) a) Dissolve-se 48 ml (230 mmol) de 1,1,1,3,3,3-hexametil-disilazano em 300 ml de tetra-hidrofiirano. Arrefece-se a solução até 0°C e adiciona-se então gota a gota 138 ml (220 mmol) de n-butil-lítio no decurso de 20 minutos. Agita-se então a mistura reaccional à temperatura de 0°C durante 30 minutos e arrefece-se a -35°C, após o que se adiciona gota a gota, no decurso de 60 minutos, uma solução de 31,6 g (200 mmol) de éster etílico do ácido (dimetilamino-metilenoamino)-acético em 100 ml de tetra-hidrofurano. Após agitação à temperatura de -35°C durante 30 minutos, dissolve-se 58,71 g (< 100 mmol) de 2-cloro-7-fluoro-4-metil-3,4-di-hidro--benzo[e][l,4]diazepina-5-ona, obtida no processo la) anterior numa solução de 200 ml de tetra-hidrofurano contendo 0,2 ml de N,N-dimetil-p-toluídina e adiciona-se gota a gota à mistura reaccional obtida no decurso de 1 hora. Agita-se então esta mistura durante 2,5 horas a uma temperatura compreendida entre -35° e -40°C e trata-se então, gota a gota, com 40 ml de ácido acético dissolvido em 40 ml de tetra--hidrofurano. Aquece-se a mistura (pH 6) até à temperatura ambiente e submete-se então a refluxo durante 2 horas. Após arrefecimento à temperatura ambiente durante a noite, concentra-se num evaporador rotativo à temperatura de 40°C para remover a maior parte do THF (não até à secura).

Adiciona-se 150 ml de heptano ao resíduo e concentra-se novamente. Após uma adição de mais 150 ml de heptano faz-se rodar a mistura à temperatura de 0 - 5°C durante 60 minutos sem vazio. Filtra-se os cristais, lava-se com 100 ml de heptano frio e distribui-se então entre uma solução de 250 ml de cloreto de metileno e 200 ml de NaHC03 a 5%. Após agitação durante 5 minutos separa-se as camadas. Extrai-se a camada orgânica duas vezes com 100 ml de água e extrai-se de novo as fases aquosas resultantes duas vezes com 70 ml de cloreto de metileno. Concentra-se os extractos orgânicos reunidos num evaporador rotativo à temperatura de 35°C e seca-se o resíduo obtido a 40°C/20 mbar.

Rendimento do produto bruto: 26,78 g,

Pureza: 83,5%.

Submete-se o produto bruto a refluxo em 260 ml de etanol, agita-se durante a noite à temperatura de ambiente e durante 4 horas à temperatura de 0°C e isola-se então os cristais mediante filtração e lava-se com 70 ml de etanol frio e seca-se a 40720 mbar.

Rendimento dos cristais brancos: 20,6 g (68%)

Pureza: 96%, P.F.: 196-197°C.

Exemplo 4 8-Fluoro-5-metil-6-oxo-5.6-di-hidro-4E[-imidazol 1.5-alfl .41benzodiazepina-3-car-bonitrilo a) Arrefece-se à temperatura de 0°C uma solução de 4,8 ml (23 mmol) de 1,1,1,3,3,3-hexametil-disilazano em 40 ml de tolueno e trata-se gota a gota com 13,8 12 12

ml (22 mmol) n-butil-lítio no decurso de 10 minutos. Agita-se a solução, arrefece-se até à temperatura de -35°C e trata-se com 1,7 g (12 mmol) de (dimetilamino--metilenoamino)-acetonitrilo em 5 ml de tolueno no decurso de 20 minutos.

Separadamente, dissolve-se 2,3 g (10 mmol) de 2-cloro-7-fluoro-4-metil-3,4--di-hidro-benzo[e][l,4]diazepina-5-ona em uma mistura de 25 ml de tolueno, 5 ml de THF e 0,7 ml (5 mmol) de N,N-dimetil-p-toluídina e agita-se sob atmosfera de árgon. Adiciona-se esta solução imediatamente, gota a gota, à temperatura de -35°C no decurso de 35 minutos à mistura anterior. Agita-se a mistura resultante à temperatura de -35°C durante 2,5 horas. Adiciona-se gota a gota, à temperatura de -35°C, uma solução de 5 ml de ácido acético em 5 ml de tolueno. Agita-se a mistura reaccional (pH 5) à temperatura ambiente durante a noite e submete-se então a refluxo durante 30 minutos após o que se concentra num evaporador rotativo à temperatura de 35°C. Adiciona-se então 25 ml de n-heptano à mistura reaccional e faz-se rodar a solução à temperatura ambiente durante 30 minutos. Filtra-se a mistura castanha e lava-se com 10 ml de n-heptano e distribui-se a goma resultante entre 50 ml de cloreto de metileno e 30 ml de água. Filtra-se a fase orgânica e extrai-se em seguida com duas outras porções de 30 ml de água, seca-se sobre sulfato de sódio, trata-se com 2,0 g de sílica, filtra-se, evapora-se e seca-se à temperatura ambiente sob alto vazio.

Rendimento do produto bruto: 1,85 g Pureza: 72%.

Recristaliza-se o produto bruto obtido anteriormente a partir de 40 ml de etanol. Arrefece-se a mistura reaccional até à temperatura de 0°C e agita-se durante 13 2 horas. Filtra-se os cristais obtidos, lava-se com etanol frio e seca-se durante a noite a 40°C/20 mbar.

Rendimento: 1,10 g (42%)

Pureza: 98%.

Lisboa, 4 de Julho de 2001 t-0 Agente Oficia! da Propriedade industriai

Rua do Salitre, 195, r/c-Drt. 1269-063 LISBOA

Claims

Reivindicações 1. Processo para a preparação de compostos de fórmula geral I

na qual o símbolo A, conjuntamente com os dois átomos de carbono indicados como α e β, representa um dos grupos

o símbolo R1 representa um grupo ciano ou um grupo de fórmula geral -COOR4, o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio, o símbolo R3 representa um grupo alquilo CrC7, ou os símbolos R2 e R3 considerados conjuntamente, representam um grupo di- ou trimetileno, o símbolo R4 representa um grupo alquilo C1-C7 ou benzilo; e os símbolos R5 e R6 representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo trifluorometilo, alcoxi CrC7 ou nitro e 0 átomo de carbono indicado por γ tem a configuração S quando o símbolo R2 não representa um átomo de hidrogénio e dos seus sais de adição de ácido aceitáveis sob 2 o ponto de vista farmacêutico, processo esse que compreende fazer reagir um composto de fórmula geral II

R II na qual os símbolos A, R2 e R3 têm os significados definidos antes e o símbolo X representa um átomo de halogéneo, na presença de uma base com um composto de fórmula geral R \ III R na qual o símbolo R7 representa um grupo alquilo CrC7 ou cicloalquilo e o símbolo R1 tem os significados definidos antes, realizando-se o processo a uma temperatura compreendida entre -30°C e -40°C.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a base ser hexametildisilazida de lítio.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o símbolo A representar um grupo (a), o símbolo R' representar um átomo de flúor, o símbolo R6 representar um átomo de hidrogénio, o símbolo R1 representar um grupo ciano ou um grupo de fórmula geral -COOC2H5 e o símbolo X representar um átomo de cloro.
4. Processo de acordo com as reivindicações 1-3, caracterizado pelo facto de se preparar o 8-fIuoro-5,6-di-hidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a][l,4]--benzodiazepina-3-carboxilato de etilo. 3
5. Processo de acordo com as reivindicações 1-3, caracterizado pelo facto de se preparar o 8-fluoro-5-metil-6-oxo-5,6-di-hidro-4H-imidazo[l,5-a] [ 1,4]benzodiazepina-3 -carbonitrilo. Lisboa, 4 de Julho de 2001

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