CN1162599A - 制备咪唑并二氮杂草衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I的化合物的制备方法，其中A同α和β所示的两个碳原子一起代表如下基团之一R1代表氰基或式-COOR4的基团，R2代表氢R3代表低级烷基，或R2和R3一起指二或三亚甲基，R4代表低级烷基或苯甲基；以及R5，R6各自代表氢、卤素、三氟甲基、低级烷氧基或硝基以及当R2不是氢时，γ所示的碳原子为S-构型；该方法包括将式Ⅱ的化合物其中A，R2和R3表示的意义如上所述，X表示一卤原子，在碱的存在下与式Ⅲ的化合物反应其中R7为低级烷基或环烷基，R1的意义如上所述。

Description

制备咪唑并二氮杂草衍生物的方法
本发明涉及一种制备咪唑并二氮杂草衍生物的方法。更具体说，本发明涉及通式I的化合物及其药物上可接受的酸加成盐的制备方法，其中A同α和β所示的两个碳原子一起代表如下基团之一R1代表氰基或式-COOR4的基团，R2代表氢，R3代表低级烷基，或R2和R3一起指二或三亚甲基，R4代表低级烷基或苯甲基；以及R5，R6各自代表氢、卤素、三氟甲基、低级烷氧基或硝基以及当R2不是氢时γ所示的碳原子为S-构型；该方法包括将式II的化合物
其中A，R2和R3表示的意义如上所述，X表示一卤原子，在碱的存在下与式III的化合物反应
其中R7为低级烷基或环烷基，R1的意义如上所述。
在这里，术语“低级烷基”指一含有最多7个碳原子的直链或支链饱和烃基，优选1-4个碳原子，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基等。
术语“卤素”指氟、氯、溴和碘。
R1优选代表氰基或通式为-COOR4的基团，这里R4优选代表乙基。
当R2代表氢时，R3优选代表甲基。当R2和R3一起代表三亚甲基时，式I中用γ代表的碳原子优选为S-构型。
符号A优选表示基团(a)。在该基团(a)中R5优选表示氢或氟，R6优选表示氢、氟、氯或甲基且R5和R6中至少有一个优选代表氢。
用上述的方法制备的式I的化合物是特别优选的，其中A指基团(a)，R5指氟，R6指氢以及R1代表氰基或-COOC2H5基团。
式I的化合物特别优选为：
8-氟-5，6-二氢-5-甲基-6-氧代-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮杂草-3-羧酸乙酯和
8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂草-3-腈。
式I的化合物为已知化合物(EP27214)，可作为药物活性物质。已表明它们与中枢苯并二氮杂草受体有显著的亲和力，而且能拮抗有安定活性的1，4-苯并二氮杂草的中枢抑制、肌肉松弛、共济失调、血压降低和呼吸抑制性能。
在上述参考中也公开了这些化合物的制备方法，例如将式II的化合物与异氰基乙酸酯反应。
根据本方法式I的化合物能从式II的化合物和异氰基乙酸烷基酯制备，其中式I中的R1代表低级烷基酯，式II中X代表一离去基团。在惰性溶剂和在碱的存在下于约-40℃与约室温之间进行该反应。
根据本发明式I的化合物经式II的化合物与(二烷基-氨基-亚甲基氨基)-乙酸烷基酯或(二烷基-氨基-亚甲基氨基)-腈反应而制备。
用这些化合物取代如上述参考中所述的异氰基乙酸酯，使得本方法经济而且从生态学和毒物学的角度而言更方便。
该方法示意如如下方案1。
方案1
其中A、R1、R2、R3、R4和R7均如上所述以及X为一卤原子。
在式II中X指，例如氯。式II的化合物与式III的化合物的反应在约-40℃与-30℃之间的温度下进行，溶剂为四氢呋喃、甲苯或任何其它适宜的惰性有机溶剂。
适宜的碱为正丁基锂、碱金属醇盐、碱金属氢化物、碱金属氨化物如氨基锂或二异丙基氨化锂或叔胺如三乙基胺。
该反应方便地用从正丁基锂与1，1，1，3，3，3-六甲基-二硅氮烷就地制备的六甲基-二硅氮化锂进行。在下述段落中更详细地说明该反应。
含有1，1，1，3，3，3-六甲基-二硅氮烷、正丁基锂和例如(二甲基氨基-亚甲基氨基)-乙酸乙基酯或(二甲基氨基-亚甲基氨基)-腈的式III的化合物的溶液与含有式II和N，N-二甲基-对-甲苯胺的溶液在约-30℃至-40℃进行反应。
所得到的中间物为一式V-A和V-B的开环结构。这些化合物环化生成式I-A或I-B的化合物。环化反应可在酸如乙酸的存在下进行。
式I的化合物能经式IV的化合物与磷酰氯反应得到，该反应得到式II的化合物，该化合物能就地或分离出来用于生成如上所述的式I的化合物。式I的化合物的制备在实施例1-4中更详细地说明。式IV的化合物为一已知的化合物，能用众知的方法制备。
下述实施例的给出仅仅是为了说明起见，而不要误解为限制本发明。
实施例1
2-氯-7-氟-4-甲基-3，4-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂草-5-酮
a)搅拌20.8g(100mmol)7-氟-4-甲基-3，4-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂草-2，5-二酮、38ml(263mmol)N，N-二甲基-对-甲苯胺和200ml甲苯的混合物并加热到100℃，然后在20分钟内滴加10.2ml(110mmol)磷酰氯进行处理。该溶液在100℃搅拌2小时，然后冷到5-10℃并倾入48gK2CO3在150ml水和50g冰的搅拌溶液中。过滤该混合物，分离滤液。用水洗有机相，并过滤，蒸发滤液得到油状结晶残留物。该残留物在高真空下蒸发至干。
产量：58.71g粗产物(油状)。
b)游离标题化合物的分离
将50ml异丙醚加入到得到的含有N，N-二甲基-对-甲苯胺的2-氯-7-氟-4-甲基-3，4-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂草-5-酮中，在氩气气氛下于室温搅拌溶液30分钟，然后在15分钟内滴加20ml己烷。反应混合物在室温搅拌30分钟后在0-5℃搅拌1小时。分离晶体并用50ml冷的溶剂混合物洗涤，然后在高真空下干燥，得到橙色晶体的标题化合物。
产量：19.32g(85.5％)。
纯度：97％。
实施例2
8-氟-5，6-二氢-5-甲基-6-氧代-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮杂草-3-羧酸乙酯(经分离的偕氯代亚胺)
将24ml(115mmol)1，1，1，3，3，3-六甲基-二硅氮烷在300ml四氢呋喃中的溶液搅拌并冷却到-35℃。于该温度下在45分钟内滴加69ml(110mmol)正丁基锂。该混合物在-35℃搅拌30分钟，然后在1小时内滴加15.82g(100mmol)(二甲基氨基-亚甲基氨基)-乙酸乙酯在50ml四氢呋喃中的溶液。该溶液在-35℃搅拌30分钟。
单独地将12.02g(50mmol)2-氯-7-氟-4-甲基-3，4-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂草-5-酮溶于100ml四氢呋喃和2.9ml(20mmol)N，N-二甲基-对-甲苯胺中，然后在氩气气氛下搅拌。立即将该溶液于-35℃至-40℃用70分钟滴加到上段落得到的混合物中。所得的混合物在-35℃搅拌2小时。
将15ml(260mmol)乙酸在10ml四氢呋喃中的溶液在-35℃至-40℃在20分钟内滴加到上述所得到的混合物。
反应混合物在室温下搅拌过夜，然后滴加5ml乙酸，将反应混合物回流6小时。所得的反应混合物冷却到室温，然后在35℃在旋转蒸发仪上浓缩。
加入100ml庚烷，并再次浓缩混合物。加入另外100ml庚烷，将该混合物在35℃搅拌30分钟。
反应混合物然后冷却到0℃，过夜。过滤晶体并用100ml冷庚烷洗涤，然后在150ml的二氯甲烷和100ml5％NaHCO3的溶液中搅拌5分钟，然后分离各层。有机相用水(100ml)萃取两次，所得的水相用二氯甲烷洗涤两次。
浓缩合并的有机萃取物，然后在减压下于35℃干燥。
粗产物的产量：16.68g。
纯度：86％。
粗产物然后溶解在170ml乙醇中并回流，在室温搅拌过夜，然后在0℃放置4小时，在-20℃放置2小时。过滤晶体，用50ml冷(-20℃)的乙醇洗涤。
产量：14.73g白色晶体(98％)。
熔点：201-202℃。
纯度：99％。
实施例3
8-氟-5，6-二氢-5-甲基-6-氧代-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮杂草-3-羧酸乙酯(经不分离的偕氯代亚胺)
a)将48ml(230mmol)1，1，1，3，3，3-六甲基-二硅氮烷溶于300ml四氢呋喃，将溶液冷却到0℃，然后在20分钟内滴加138ml(220mmol)正丁基锂。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后冷却到-35℃。随后在60分钟内滴加31.6g(200mmol)(二甲基氨基-亚甲基氨基)-乙酸乙酯在100ml四氢呋喃中的溶液。在-35℃搅拌30分钟后，将上面方法1a)所得的2-氯-7-氟-4-甲基-3，4-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂草-5-酮58.71g(≤100mmol)溶于含有0.2mlN，N-二甲基-对-甲苯胺的200ml四氢呋喃溶液中，并在60分钟内滴加到所得的反应混合物中。然后将该混合物在-35℃至-40℃搅拌2.5小时，然后滴加40ml溶解在40ml四氢呋喃中的乙酸进行处理。将该混合物(pH6)温热到室温，然后回流2小时。待冷却到室温过夜后，在40℃在旋转蒸发仪上浓缩，除去大部分四氢呋喃(不要到干)。
加入150ml庚烷到残留物中，再次浓缩。然后再加入150ml庚烷，在非真空下于0-5℃下旋转混合物60分钟。过滤晶体并用100ml冷庚烷洗涤，然后在250ml的二氯甲烷和200ml5％NaHCO3的溶液之间分配。搅拌5分钟后分离各层。有机相用100ml水萃取两次，所得的水相用70ml二氯甲烷反萃取两次。合并的有机萃取物在35℃下在旋转蒸发仪上浓缩，所得的残留物在40℃/20毫巴下干燥。
粗产物的产量：26.78g。
纯度：83.5％。
粗产物在260ml乙醇中回流，在室温搅拌过夜，然后在0℃搅拌4小时，然后过滤晶体，用70ml冷乙醇洗涤，并在40℃/20毫巴干燥。
白色晶体的产量：20.6g(68％)。
纯度：96％。
熔点：196-197℃。
实施例4
8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂草-3-腈
a)将4.8ml(23mmol)1，1，1，3，3，3-六甲基-二硅氮烷在40ml甲苯中的溶液冷却到0℃，并在10分钟内滴加13.8ml(22mmol)正丁基锂进行处理。将该溶液搅拌，冷却到-35℃，并在20分钟内用1.7g(12mmol)(二甲基氨基-亚甲基氨基)-乙腈的5ml甲苯溶液处理。
单独地，将2.3g(10mmol)2-氯-7-氟-4-甲基-3，4-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂草-5-酮溶于25ml甲苯、5ml四氢呋喃和o.7ml(5mmol)N，N-二甲基-对-甲苯胺的混合物中，并在氩气气氛下搅拌。立即将该溶液于-35℃在35分钟内滴加到上述混合物中。所得的混合物在-35℃搅拌2.5小时。在-35℃滴加5ml乙酸在5ml甲苯中的溶液。将该反应混合物(pH5)在室温下搅拌过夜，然后回流30分钟，随后在35℃用旋转蒸发器浓缩。然后加入25ml正庚烷到该反应混合物中，在室温下将该溶液旋转30分钟。过滤棕色混合物，用10ml正庚烷洗涤，所得的胶在(50ml)二氯甲烷和(30ml)水之间分配。过滤有机相，然后用(30ml)水再萃取两次，用硫酸钠干燥，再用(2.0g)二氧化硅处理，过滤，蒸发，在高真空下室温干燥。
粗产物的产量：1.85g。
纯度：72％。
上述所得的粗产物用40ml乙醇重结晶。将反应混合物冷却到0℃并搅拌2小时。过滤所得的晶体，用冷乙醇洗涤，并在40℃/20毫巴过夜干燥。
产量：1.10g(42％)。
纯度：98％。

Claims (6)

1.一种制备式I的化合物的方法，
Figure A9710213700021
其中A同α和β所示的两个碳原子一起代表如下基团之一R1代表氰基或式-COOR4的基团，R2代表氢，R3代表低级烷基，或R2和R3一起指二或三亚甲基，R4代表低级烷基或苯甲基；以及R5，R6各自代表氢、卤素、三氟甲基、低级烷氧基或硝基以及当R2不是氢时，γ所表示的碳原子为S-构型；该方法包括将式II的化合物其中A，R2和R3表示的意义如上所述，X表示一卤原子，在碱的存在下与式III的化合物反应
其中R7为低级烷基或环烷基，R1的意义如上所述。
2.根据权利要求1的方法，其中该方法在-30℃与-40℃之间的温度下进行。
3.根据权利要求1或2的方法，其中碱为六甲基二硅氮化锂。
4.根据权利要求1的方法，其中A指基团(a)，R5指氟，R6指氢，R1指氰基或基团-COOC2H5以及X指氯。
5.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中制备了8-氟-5，6-二氢-5-甲基-6-氧代-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮杂草-3-羧酸乙酯。
6.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中制备了8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂草-3-腈。
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