CN112457317B - 一种适合工业化生产的氟马西尼的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成技术领域,具体涉及一种适合工业化生产的高纯度氟马西尼的制备方法。本发明经过氯代、关环即可制备出氟马西尼。根据本发明的制备方法能够缩短工业化生产时间,减少设备需求,做到经济效益最大化,所得到的氟马西尼纯度高达99.9%。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域。具体地涉及一种适合工业化生产的氟马西尼的制备方法。
背景材料
氟马西尼是苯并二氮卓受体络合物,苯并二氮卓的特异性结合位点,具有高亲和力的咪唑并苯并二氮卓。因为氟马西尼是苯并二氮卓的竞争性抑制剂,因此它被用于治疗程序或诊断程序后逆转苯并二氮卓诱导的镇静和麻醉。氟马西尼的主要作用有:(1)用于麻醉后:住院病人用BDZ类诱导和维持全身麻醉后可用本品终止其作用;门诊及住院病人进行短时间的诊断或治疗手术后,可终止BDZ的镇静作用。(2)用于急救:作为BDZ类中毒的诊断药物,或排除BDZ中毒;作为原因不明的神志丧失的诊断药,用以鉴别BDZ、其他药物中毒或脑损伤。氟马西尼具有以下结构:
根据文献报道,目前氟马西尼的合成路线主要有以下几种:
(一)Tetrahedron Letters,44,(2003),2425–2428
该文献以式II为原料,和式V经过取代反应制备中间体式VI,然后在醋酸中回流关环制备氟马西尼(式I)。缺点:1)中间体V市场上无大量稳定供应,必须路线向前延伸通过甘氨酸乙酯盐酸盐(式IV)自制,小批量制备无法得到高纯度中间体V;2)该反应用双三甲基硅基胺基锂(LHMDS)做碱,必须在超低温(-30℃)下进行取代反应,高于此温则反应杂质较多,生产条件比较苛刻,车间冷冻盐水无法达到此温度,必须用液氮超低温设备;3)第一步氯代反应,我们通过实验发现用甲苯做溶剂,在100℃反应,会产生一个较大的杂质(比例约占10-15%),时间越长该杂质比例上升越明显,而且后期通过重结晶较难除尽。经过分离鉴定该杂质结构为:,
(二)中国医药工业杂志(1994),25(1),3-4
该文献以氯仿做溶剂进行反应,沸点较甲苯低,杂质(式VII)生成量少(小于1%),用市场上大量供应的异氰基乙酸乙酯代替式V,在叔丁醇钠,DMF条件下关环,反应结束后用醋酸水溶液淬灭,氯仿萃取,浓缩得到氟马西尼粗品。缺点:1)氯仿为二类溶剂,容易挥发,毒性较大,日最大接触限度为60ppm,罗氏等医药公司已经全面禁用氯仿做溶剂;2)叔丁醇钠反应要求体系严格无水,后处理需要淬灭、萃取、脱溶,操作耗时繁琐,三废较多,不利于工业化生产;3)由此得到的氟马西尼粗品纯度较低(85%-90%),需要至少三次以上重结晶,才能得到99.5%以上的氟马西尼精品。
上述合成及精制方法,收率低,而且难于获得高纯度的氟马西尼化合物,纯度较低的氟马西尼长时间存放会导致药物活性成分含量进一步降低,有关物质含量升高。为了提高药品质量,减少药物不良反应,需要更高纯度的氟马西尼化合物。鉴于氟马西尼所具有的良好的药理学特性,以及现有工艺的不足,十分有必要开发一种适合工业生产,操作方便且环境友好的制备工艺。
发明内容
本发明的目的就在于提供一种氟马西尼化合物的制备方法,以克服现有技术中存在的缺陷。所要解决的技术问题是使用原料价廉且市场供应稳定,成本低且环保,从而更加适用于生产,且极具有产业上的利用价值。
为达到上述目的,本发明所采用的技术方案如下:;
本发明的目的可通过如下技术方案实现。
依据本发明所述的式I化合物的制备方法,包括如下步骤:
(1)将式II,三氯氧磷,N,N-二甲基苯胺与乙腈混合,然后将混合溶液加热至一定温度进行反应,将反应后的溶液经降温、淬灭、萃取、脱溶后,得到式III;
(2)将上述得到的式III中加入有机溶剂、异氰基乙酸乙酯、有机碱,经关环反应后,加入不良溶剂析晶,得到氟马西尼粗品,将氟马西尼粗品经活性炭脱色过滤、降温析晶得到氟马西尼精品。
所述步骤(1)中的N,N-二甲基苯胺和化合物I的摩尔比范围为5~15:1,优选10:1;
所述步骤(1)中的三氯氧磷和化合物I的摩尔比范围为1~5:1,优选1.5:1;
所述步骤(1)中的乙腈和化合物I的体积比范围为5~30:1,优选15:1
所述步骤(1)中的温度范围在60~100℃,优选80~90℃。
所述步骤(2)中的有机碱选自三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺、吡咯、吡啶、N,N-二甲基苯胺、4-N,N二甲胺基吡啶中的一种或两种及两种以上任意比例的混合;
所述步骤(2)中的有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、吗啉、N-甲基吗啉中的一种或两种及两种以上任意比例的混合。
所述步骤(2)中的不良溶剂选自水,乙醇,异丙醇,乙酸甲酯,乙酸乙酯,乙酸异丙酯,石油醚,乙醚,异丙醚,甲基环戊基醚,正己烷,正庚烷,环己烷中的一种或者两种及两种以上任意比例的混合。
所述步骤(2)中的异氰基乙酸乙酯和化合物I的摩尔比范围为1~5:1,优选1.5:1;
所述步骤(2)中的有机溶剂和化合物I的体积比范围为1~10:1,优选3.5:1;
所述步骤(2)中的有机碱和化合物I的摩尔比范围为1~5:1,优选1.5:1;
所述步骤(2)中的所述反应的温度范围在0~50℃,优选20~30℃。
所述步骤(2)中的不良溶剂和化合物I的体积比范围为2~20:1,优选5:1;
本发明的有益效果:
有益效果1:避免高毒性溶剂使用的同时,可以显著提高中间体的收率:用乙腈代替高毒性的氯仿,且能高产率的得到中间体III,乙腈沸点介于氯仿和甲苯中间,虽然也同为二类溶剂,氯仿的日接触量为60ppm,但乙腈的日最大接触量为410ppm,是氯仿的将近7倍,同时乙腈在工业中也是常用溶剂。
有效效果2:反应条件温和,无需使用易燃易爆的叔丁醇钠,无需在无水条件下反应,且具有收率高,纯度高等优点,具体的用二异丙胺等有机弱碱代替叔丁醇钠进行取代反应,减少了对溶剂水分的要求,叔丁醇钠高度易燃,刺激呼吸系统,遇水反应剧烈;通过改进后处理方案,取消了淬灭、萃取等在生产中占用大量时间、设备的操作,减少了设备投入,同时操作简单,收率较高,适合于工业化生产;后处理采用加入不良溶剂直接析晶得到氟马西尼粗品,粗品纯度大于99.5%,经过一次重结晶即可得到纯度99.9%以上的高纯度氟马西尼。
附图说明:
附图1:氟马西尼粗品HPLC纯度图。
附图2:精制的氟马西尼粗品HPLC纯度图。
具体实施方式
下文对本发明方法的优选实施方案进行更详细的描述。本领域技术人员应当理解,这些优选实施方案仅仅是为了示例本发明而不是构成对其的限制。实施例一般性说明所用试剂均为商品品质,溶剂均按照标准方法干燥纯化。
实施例1制备式III
向20L反应釜中加入乙腈(15L),开启搅拌,加入式II(1.0kg)、N,N-二甲基苯胺(5.8kg)、三氯氧磷(1.1kg)。反应液升温至80-90℃回流反应3小时,反应结束后,蒸出乙腈,然后降温至10-20℃。缓慢滴加10%碳酸氢钠水溶液,温度控制在20-30℃。淬灭完成后,搅拌10-20分钟,观察到无气泡产生,用二氯甲烷萃取两次(5L*2),合并有机层用5L饱和盐水洗涤1次,浓缩回收二氯甲烷得到氯代亚胺的N,N-二甲基苯胺溶液,无需纯化直接进入下一步。
实施例2制备氟马西尼粗品(式I)
向20L反应釜中加入N,N-二甲基甲酰胺(3.5L),开启搅拌,加入729.0g二异丙胺,815.0g异氰基乙酸乙酯,开启制冷降温至0-5℃,滴加上步氯代亚胺(式III)的N,N-二甲基苯胺溶液,滴毕,自然升至室温反应12h。反应结束后,体系加入5.0L乙醇,开启制冷,体系降温至-10~-5℃,搅拌1h,抽滤,滤饼用3L乙醇泡洗至白色,滤饼鼓风干燥得到马西尼粗品893.0g,收率61.3%,纯度99.746%(见附图1)。
实施例3制备氟马西尼粗品
向20L反应釜中加入N,N-二甲基乙酰胺(4.0L),开启搅拌,815.0g异氰基乙酸乙酯,(无须加有机碱,上步带过来的N,N-二甲基苯胺做碱)。开启制冷降温至0-5℃,滴加氯代亚胺的N,N-二甲基苯胺溶液,滴毕,自然升至室温反应12h。反应结束后,体系加入5.0L75%乙醇,开启制冷,体系降温至-10~-5℃,搅拌1h,抽滤,滤饼用3L 75%乙醇泡洗至白色,滤饼鼓风干燥得到马西尼粗品862.0g,收率59.23%,纯度99.722%。
实施例4制备氟马西尼粗品
向20L反应釜中加入N,N-二甲基甲酰胺(3.5L),开启搅拌,加入931.1g二异丙基乙胺,815.0g异氰基乙酸乙酯,开启制冷降温至0-5℃,滴加氯代亚胺的N,N-二甲基苯胺溶液,滴毕,自然升至室温反应12h。反应结束后,体系加入2.5L乙酸乙酯,再加入2.5L纯化水,开启制冷,体系降温至-5~0℃,搅拌1h,抽滤,滤饼用3L冰乙酸乙酯泡洗至白色,滤饼鼓风干燥得到马西尼粗品906.2g,收率62.2%,纯度99.762%。
实施例5制备氟马西尼粗品
向20L反应釜中加入2-甲基四氢呋喃(4.0L),开启搅拌,加入729.0g三乙胺,815.0g异氰基乙酸乙酯,开启制冷降温至0-5℃,滴加氯代亚胺的N,N-二甲基苯胺溶液,滴毕,自然升至室温反应12h。反应结束后,体系加入2.5L异丙醚,再加入2.5L纯化水,开启制冷,体系降温至-5~0℃,搅拌1h,抽滤,滤饼用3L异丙醚泡洗至白色,滤饼鼓风干燥得到马西尼粗品728.7g,收率50.1%,纯度99.651%。
实施例6氟马西尼粗品的精制
向20L反应釜中加入8.9L 95%乙醇,893.0g氟马西尼粗品,加热至溶清后,加入44.6g活性炭,回流脱色60min,热滤,滤液转移至另一洁净的20L反应釜中,梯度降至室温后,保温搅拌1h,然后继续降温至-10~-5℃保温析晶1h,抽滤,滤饼用2.0L 95%乙醇淋洗,滤饼60℃鼓风干燥8h得到氟马西尼精品767.1g,收率85.9%,纯度99.983%(见附图2)。
以上所述,仅是本发明的较佳实施例而已,并非对本发明作任何形式上的限制,虽然本发明已以较佳实施例揭露如上,然而并非用以限定本发明,任何熟悉本专业的技术人员,在不脱离本发明技术方案范围内,当可利用上述揭示的方法及技术内容作出些许的更动或修饰为等同变化的等效实施例,但凡是未脱离本发明技术方案的内容,依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰,均仍属于本发明技术方案的范围内。
Claims (7)
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述的三氯氧磷和化合物I的摩尔比范围为1~5:1;所述的N,N-二甲基苯胺和化合物I的摩尔比范围为5~15:1;所述的乙腈和化合物I的体积比范围为5~30:1;所述反应的温度范围为60~100℃。
3.根据权利要求2所述的方法,其特征在于,所述的三氯氧磷和化合物I的摩尔比范围为1.5:1;所述的N,N-二甲基苯胺和化合物I的摩尔比范围为10:1;所述的乙腈和化合物I的体积比范围为15:1;所述反应的温度范围为80~90℃。
4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述的有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、吗啉、N-甲基吗啉中的一种或两种及两种以上任意比例的混合。
5.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述的不良溶剂选自水,乙醇,异丙醇,乙酸甲酯,乙酸乙酯,乙酸异丙酯,石油醚,乙醚,异丙醚,甲基环戊基醚,正己烷,正庚烷,环己烷中的一种或者两种及两种以上任意比例的混合。
6.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述的异氰基乙酸乙酯和化合物I的摩尔比范围为1.0~5:1;所述的有机溶剂和化合物I的体积比范围为1.0~10.0:1;所述的有机碱和化合物I的摩尔比范围为1.0~5:1;所述反应的温度范围在0~50℃。
7.根据权利要求6所述的方法,其特征在于,所述的异氰基乙酸乙酯和化合物I的摩尔比范围为1.5:1;所述的有机溶剂和化合物I的体积比范围为3.5:1;所述的有机碱和化合物I的摩尔比范围为1.5:1;所述反应的温度范围为20~30℃。
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The isolation and use of a benzodiazepine iminochloride for the efficient construction of flumazenil;Mark Rogers-Evans等;《Tetrahedron Letters》;20031231;第44卷;2425–2428 * |
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