NO173827B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazokinoxaliner - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazokinoxaliner Download PDFInfo
- Publication number
- NO173827B NO173827B NO89894474A NO894474A NO173827B NO 173827 B NO173827 B NO 173827B NO 89894474 A NO89894474 A NO 89894474A NO 894474 A NO894474 A NO 894474A NO 173827 B NO173827 B NO 173827B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- tert
- butyl
- quinoxaline
- ethoxalyl
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- -1 -tert-butyl compound Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- FXDQDXHXTKKZDO-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-1h-quinoxaline-2,3-dione Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(=O)N(C(C)(C)C)C2=C1 FXDQDXHXTKKZDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- VJABZEOIUVAPNO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-amino-n-tert-butylanilino)-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)N(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1N VJABZEOIUVAPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MYWIBLDQAWXUAD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(n-tert-butyl-2-nitroanilino)-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)N(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O MYWIBLDQAWXUAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YJPKKTRLHRPYLL-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-tert-butyl-4-oxoimidazo[1,5-a]quinoxaline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N3C=NC(C(=O)OCC)=C3C(=O)N(C(C)(C)C)C2=C1 YJPKKTRLHRPYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BGHGVAKKIBOJGS-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-3-(isocyanomethyl)-1,2,4-oxadiazole Chemical compound [C-]#[N+]CC1=NOC(C2CC2)=N1 BGHGVAKKIBOJGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)=O OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FPULFENIJDPZBX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-isocyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)C[N+]#[C-] FPULFENIJDPZBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OMCUPXRCMTUDHI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxycyclopropanecarboximidamide Chemical compound ON=C(N)C1CC1 OMCUPXRCMTUDHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HIGVOOQGROZGET-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-2-nitroaniline Chemical compound CC(C)(C)NC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HIGVOOQGROZGET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003252 quinoxalines Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 3
- YELMWJNXDALKFE-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-f]quinoxaline Chemical group N1=CC=NC2=C(NC=N3)C3=CC=C21 YELMWJNXDALKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 abstract 1
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 abstract 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- DFPDVAOYBPJEAD-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butyl-3-(3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)imidazo[1,5-a]quinoxalin-4-one Chemical compound C=12C(=O)N(C(C)(C)C)C3=CC=CC=C3N2C=NC=1C(ON=1)=NC=1C1CC1 DFPDVAOYBPJEAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVQHDTIAGNSFNE-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butyl-3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)imidazo[1,5-a]quinoxalin-4-one Chemical compound C=12C(=O)N(C(C)(C)C)C3=CC=CC=C3N2C=NC=1C(N=1)=NOC=1C1CC1 MVQHDTIAGNSFNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017912 NH2OH Inorganic materials 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBNWNTOHMVBCKL-UHFFFAOYSA-N 3-(3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5h-imidazo[1,5-a]quinoxalin-4-one Chemical compound C=12C(=O)NC3=CC=CC=C3N2C=NC=1C(ON=1)=NC=1C1CC1 MBNWNTOHMVBCKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVJNQVIWKIZMRC-UHFFFAOYSA-N 3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5h-imidazo[1,5-a]quinoxalin-4-one Chemical compound C=12C(=O)NC3=CC=CC=C3N2C=NC=1C(N=1)=NOC=1C1CC1 SVJNQVIWKIZMRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000049 anti-anxiety effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N diethyl chlorophosphate Chemical compound CCOP(Cl)(=O)OCC LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive imidazokinoxaliner, nærmere bestemt 3-(1,2,4-oxadiazolyl) -4,5-dihydro-4-oxo-5-tert.butyl-imidazo-[1,5-a]-kinoxaliner.
Dansk patentsøknad nr. 4996/86 beskriver kinoxalin-forbindelser med den generelle formel A
hvor X er
hvor R<1> er C^_g-alkyl, C3_7~cycloalkyl, fenyl, thienyl eller C-i _-.-alkoxymethyl,
6 l~
R og R hver er hydrogen eller halogen, og
-A- er -N(R'<1>)-C(0)-, -N(R'')-CH2- eller
hvor R<11> er hydrogen, C3_7-cycloalkyl eller C1_g-alkyl.
Forbindelsene ovenfor har farmakologiske egenskaper som gjør dem anvendbare f.eks. som antikrampemidler og angstdempende midler. Forbindelsene fremstilles ifølge dansk patentsøknad nr. 4996/86 ved at:
a) en forbindelse med formel II
6 7 hvor -A-, R og R har betydningene angitt ovenfor, og hvor Y er en uttredende gruppe, omsettes med en forbindelse med formel III hvor X har den ovenfor angitte betydning,
b) et reaktivt derivat av en forbindelse med den generelle formel IV
hvor -A-, R 6 og R 7 har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en forbindelse med den generelle formel V hvor R' har den ovenfor angitte betydning, hvorved det dannes en forbindelse med den generelle formel I hvor X er
hvor R' har den ovenfor angitte betydning,
c) en forbindelse med den generelle formel VI
hvor -A-, R 6 og R 7 har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en forbindelse med den generelle formel VII hvor R' har den ovenfor angitte betydning, hvorved det fås en forbindelse med den generelle formel VIII hvor R', -A-, R^ og R^ har de ovenfor angitte betydninger, og den derved dannede forbindelse omsettes med NH2OH eller et annet amineringsmiddel, hvorved det fås en forbindelse med den generelle formel I hvor X er hvor R' har den ovenfor angitte betydning, eller d) en forbindelse med den generelle formel IX 6 7 hvor -A-, R og R har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med NH2OH, hvorved det fås en forbindelse med den generelle formel X hvor -A-, R<6> og R<7> har de ovenfor angitte betydninger, og den derved dannede forbindelse omsettes med R'-C0C1, hvor R' har den ovenfor angitte betydning, hvorved det fås en forbindelse med formel I hvor X er
hvor R<1> har den ovenfor angitte betydning.
Vi har nå funnet frem til to nye forbindelser med overraskende antikrampe- og angstdempende egenskaper.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-(1,2,4-oxadiazolyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-tert.butyl-imidazo-[1,5-a]kinoxaliner med den generelle formel I
hvor X er 5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl eller 3-cyclo-propyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl.
Analogifremgangsmåten er kjennetegnet ved a) omsetning av 2-nitro-N-tert-butylanilin med ethoxalylklorid til N-tert-butyl-N-ethoxalyl-2-nitroanilin etterfulgt av
b) hydrogenering av N-tert-butyl-N-ethoxalyl-2-nitroanilin til N-tert-butyl-N-ethoxalyl-O-fenylendiamin, etterfulgt av c) ringslutning av N-tert-butyl-N-ethoxalyl-O-fenylendiamin til 1-tert-butyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-kinoxalin, etterfulgt av d) omsetning av 1-tert-butyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-kinoxalin med 5-cyclopropyl-3-isocyanomethyl-l,2,4-oxa-diazol til en forbindelse med formel (I) hvor X er 5-cyclo-propyl-l, 2,4-oxadiazol-3-yl, eller e) omsetning av 1-tert-butyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-kinoxalin med ethylisocyanacetat til ethyl-5-tert-butyl-4, 5-dihydro-4-oxo-imidazo[l,5-a]kinoxalin-3-carboxylat, som etterpå omsettes med cyclopropancarboxamidoxim til en forbindelse med formel (I), hvor X er 3-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl.
Det etterfølgende eksempel illustrerer fremstillingen av de nye forbindelsene.
Eksempel
N- tert- butyl- N- ethoxalyl- 2- nitroanilin
Til en omrørt oppløsning av 37 g 2-nitro-N-tert-butylanilin og 35 ml triethylamin i 400 ml tetrahydrofuran ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 25 ml ethoxalylklorid i 50 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble så brakt til tilbakeløpstemperaturen i 8 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved avdamping, og resten ble fordelt mellom 300 ml ether og 500 ml vann. Den organiske fase ble vasket to ganger med vann, tørket over Na2S0^ og inndampet. Dette etterlot tittelforbindelsen som lysegule krystaller, sm.p. 73-74°C.
N- tert- butyl- N- ethoxalyl- o- fenylendiamin
En oppløsning av 45 g N-tert-butyl-N-ethoxalyl-2-nitroanilin i 500 ml absolutt ethanol ble hydrogenert ved standardbetingelser (1 atmosfære) under anvendelse av 5 g 5% Pd/C som katalysator. Katalysatoren ble frafiltrert og opp-løsningsmidlet fjernet under vakuum. Dette etterlot en olje som utkrystalliserte etter henstand, sm.p. 64-65°C.
1- tert- butyl- l, 2, 3, 4- tetrahydro- 2, 3- dioxo- kinoxalin
88 g av de rene krystallene av N-tert-butyl-N-ethoxalyl-o-f enylendiamin ble varmet opp til 100°C i 4 timer. Råproduktet falt derved ut fra smeiten som krystaller. Etter avkjøling til omgivelsestemperatur ble det faste stoff tatt opp i ether og produktet frafiltrert som hvite krystaller, sm.p. >300°C.
5-tert-butyl-3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro- 4- oxo- imidazo[ 1, 5- a] kinoxalin
Til en omrørt oppløsning av 0,5 g (2,3 mmol) 1-tert-butyl-l , 2 , 3 , 4-tetrahydro-2 , 3-dioxo-kinoxalin i 30 ml tørt dimethylformamid (DMF) ble det tilsatt 0,34 g (3 mmol) kalium-t-butylat. Etter ytterligere omrøring i 15 minutter ble 0,43 ml (3 mmol) diethylklorfosfat tilsatt. Omrøring ble fortsatt ved omgivelsestemperatur i ytterligere 20 minutter, hvoretter oppløsningen ble avkjølt til -30°C. 0,5 g (3,5 mmol) 5-cyclopropyl-3-isocyanomethyl-l,2,4-oxadiazol ble så tilsatt etterfulgt av tilsetning av en oppløsning av 0,5 g (3,5 mmol) kalium-t-butylat i 15 ml DMF. Blandingen fikk så komme til værelsetemperatur (45 minutter) før 1 ml eddiksyre ble tilsatt. Etter fjerning av oppløsningsmidlet under vakuum ble resten fordelt mellom 50 ml vann og 20 ml ether. Denne behandlingen ga utfelling av den urene tittelforbind-else som lyse krystaller som kunne renses ved rekrystallisering fra 2-propanol, sm.p. 154-155°C.
På en lignende måte ble den følgende forbindelse fremstilt: Ethyl-5-tert-butyl-4,5-dihydro-4-oxo-imidazo[1,5-a] - kinoxalin-3-carboxylat, sm.p. 289-290°C ved omsetning mellom ethyl-isocyanoacetat og 1-tert-butyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxokinoxalin.
5-tert-butyl-3-(3-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4,5-dihydro- 4- oxo- imidazo[ 1, 5- a] kinoxalin
0,5 g ethyl-5-tert-butyl-4,5-dihydro-4-oxo-imidazo-[1,5-a]kinoxalin-3-carboxylat, cyclopropancarboxamidoxim og 5 g knuste molekylsikter (4Å) ble tilsatt til 30 ml absolutt tørr ethanol hvor 30 mg natrium tidligere var blitt oppløst. Den omrørte blanding ble kokt under tilbakeløpskjøling i
1,5 time, så avkjølt til værelsetemperatur og filtrert gjennom en pute av celitt. Filtratet ble .inndampet under vakuum til ca. 5 ml, og 25 ml vann ble tilsatt. Det utfelte produkt ble frafiltrert og renset ved rekrystallisering fra 2-propanol, sm.p. 182-184°C.
3- (5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-4-oxo-imidazo[ 1, 5- a] kinoxalin
En omrørt oppløsning av 7,9 g 5-tert-butyl-3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-4-oxo-imidazo-[1,5-a]kinoxalin i en blanding av 75 ml ethanol og 30 ml vandig HC1 (4N) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 10 minutter, hvorved produktet utfeltes som krystaller.
Krystallene ble fjernet ved filtrering og ble renset ved rekrystallisering fra methanol, sm.p. 308-310°C.
På en lignende måte ble fremstilt: 3- (3-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4,5-dihydro-4- oxo-imidazo[1,5-a]kinoxalin, sm.p. >300°C fra 5-tert-butyl-3-(3-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4,5-dihydro-4-oxo-imidazo[1,5-a]kinoxalin.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-(1,2,4-oxadiazolyl)-4,5-dihydro-4-oxo-5-tert.butyl-imidazo-[1,5-a]kinoxaliner med den generelle formel Ihvor X er 5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl eller 3-cyclo-propyl-l, 2,4-oxadiazol-5-yl, karakterisert veda) omsetning av 2-nitro-N-tert-butylanilin med ethoxalylklorid til N-tert-butyl-N-ethoxalyl-2-nitroanilin etterfulgt av b) hydrogenering av N-tert-butyl-N-ethoxalyl-2-nitroanilin til N-tert-butyl-N-ethoxalyl-O-fenylendiamin, etterfulgt av c) ringslutning av N-tert-butyl-N-ethoxalyl-O-fenylendiamin til 1-tert-butyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-kinoxalin, etterfulgt av d) omsetning av 1-tert-butyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-kinoxalin med 5-cyclopropyl-3-isocyanomethyl-l,2,4-oxa-diazol til en forbindelse med formel (I) hvor X er 5-cyclo-propyl-l, 2,4-oxadiazol-3-yl, eller e) omsetning av 1-tert-butyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-kinoxalin med ethylisocyanacetat til ethyl-5-tert-butyl-4,5-dihydro-4-oxo-imidazo[l,5-a]kinoxalin-3-carboxylat, som etterpå omsettes med cyclopropancarboxamidoxim til en forbindelse med formel (I), hvor X er 3-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK626288A DK626288D0 (da) | 1988-11-10 | 1988-11-10 | Kemisk proces til fremstilling af imidazoquinoxaliner og mellemprodukter til brug i processen |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO894474D0 NO894474D0 (no) | 1989-11-09 |
| NO894474L NO894474L (no) | 1990-05-11 |
| NO173827B true NO173827B (no) | 1993-11-01 |
| NO173827C NO173827C (no) | 1994-02-09 |
Family
ID=8148369
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO894474A NO173827C (no) | 1988-11-10 | 1989-11-09 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazokinoxaliner |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4999353A (no) |
| EP (1) | EP0368652B1 (no) |
| JP (1) | JPH02178285A (no) |
| AT (1) | ATE119162T1 (no) |
| AU (1) | AU622941B2 (no) |
| CA (1) | CA2002624A1 (no) |
| DE (1) | DE68921418T2 (no) |
| DK (1) | DK626288D0 (no) |
| ES (1) | ES2068903T3 (no) |
| FI (1) | FI92931C (no) |
| GR (1) | GR3015718T3 (no) |
| IE (1) | IE68939B1 (no) |
| IL (1) | IL92055A (no) |
| NO (1) | NO173827C (no) |
| NZ (1) | NZ231321A (no) |
| PT (1) | PT92279B (no) |
| ZA (1) | ZA898051B (no) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK588489D0 (da) * | 1989-11-22 | 1989-11-22 | Ferrosan As | Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| WO1992022552A1 (en) * | 1991-06-14 | 1992-12-23 | The Upjohn Company | IMIDAZO[1,5-a]QUINOXALINES |
| WO1993012113A1 (en) * | 1991-12-17 | 1993-06-24 | The Upjohn Company | 3-SUBSTITUTED IMIDAZO (1,5-a) AND IMIDAZO (1,5-a)-TRIAZOLO (1,5-c) QUINOXALINES AND QUINAZOLINES WITH CNS ACTIVITY |
| DE4228095A1 (de) * | 1992-08-24 | 1994-03-03 | Asta Medica Ag | Neue 4,5-Dihydro-4-oxo-pyrrolo[1,2-a]chinoxaline und entsprechende Aza-analoga und Verfahren zu deren Herstellung |
| FR2696466B1 (fr) * | 1992-10-02 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Dérivés de 5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazine-4-one, leur préparation et les médicaments les contenant. |
| US5792766A (en) | 1996-03-13 | 1998-08-11 | Neurogen Corporation | Imidazo 1,5-c! quinazolines; a new class of GABA brain receptor ligands |
| JP4042925B2 (ja) * | 1996-11-20 | 2008-02-06 | シスメックス株式会社 | 幼若白血球の分類計数法 |
| US20040180898A1 (en) * | 2003-03-03 | 2004-09-16 | Bang-Chi Chen | Processes for preparing imidazoquinoxalinones, heterocyclic-substituted imidazopyrazinones, imidazoquinoxalines and heterocyclic-substituted imidazopyrazines |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4440929A (en) * | 1981-07-16 | 1984-04-03 | Usv Pharmaceutical Corporation | Imidazoquinoxaline compounds |
| DK476885D0 (da) * | 1985-10-17 | 1985-10-17 | Ferrosan As | Heterocycliske forbindelser og fremgangsmaader til fremstilling heraf |
| ATE80392T1 (de) * | 1985-10-17 | 1992-09-15 | Novo Nordisk As | Oxadiazolylacetonitrile, ihre herstellung und anwendung. |
| DK155524C (da) * | 1987-03-18 | 1989-09-11 | Ferrosan As | Kondenserede imidazolderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse |
| DK160876C (da) * | 1987-12-08 | 1991-10-14 | Novo Nordisk As | Imidazoquinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til deres fremstilling, anvendelse af forbindelserne og farmaceutiske praeparater, hvori forbindelserne indgaar |
| IL90315A0 (en) * | 1988-06-01 | 1989-12-15 | Ferrosan As | Imidazoquinoxaline compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
1988
- 1988-11-10 DK DK626288A patent/DK626288D0/da not_active Application Discontinuation
-
1989
- 1989-10-19 IL IL9205589A patent/IL92055A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-10-20 IE IE337489A patent/IE68939B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-10-24 ZA ZA898051A patent/ZA898051B/xx unknown
- 1989-11-03 AU AU44393/89A patent/AU622941B2/en not_active Ceased
- 1989-11-06 FI FI895257A patent/FI92931C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-11-07 JP JP1288081A patent/JPH02178285A/ja active Pending
- 1989-11-08 US US07/433,668 patent/US4999353A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-08 NZ NZ231321A patent/NZ231321A/xx unknown
- 1989-11-09 CA CA002002624A patent/CA2002624A1/en not_active Abandoned
- 1989-11-09 DE DE68921418T patent/DE68921418T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-09 NO NO894474A patent/NO173827C/no unknown
- 1989-11-09 EP EP89311587A patent/EP0368652B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-09 AT AT89311587T patent/ATE119162T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-11-09 ES ES89311587T patent/ES2068903T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-10 PT PT92279A patent/PT92279B/pt not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-04-10 GR GR950400849T patent/GR3015718T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT92279B (pt) | 1995-08-09 |
| FI92931B (fi) | 1994-10-14 |
| AU4439389A (en) | 1990-05-17 |
| IL92055A (en) | 1994-01-25 |
| IE68939B1 (en) | 1996-07-24 |
| US4999353A (en) | 1991-03-12 |
| DE68921418T2 (de) | 1995-07-13 |
| FI895257A0 (fi) | 1989-11-06 |
| DK626288D0 (da) | 1988-11-10 |
| IL92055A0 (en) | 1990-07-12 |
| ES2068903T3 (es) | 1995-05-01 |
| ATE119162T1 (de) | 1995-03-15 |
| IE893374L (en) | 1990-05-10 |
| NO894474L (no) | 1990-05-11 |
| FI92931C (fi) | 1995-01-25 |
| JPH02178285A (ja) | 1990-07-11 |
| EP0368652B1 (en) | 1995-03-01 |
| NZ231321A (en) | 1991-10-25 |
| PT92279A (pt) | 1990-05-31 |
| DE68921418D1 (de) | 1995-04-06 |
| CA2002624A1 (en) | 1990-05-10 |
| ZA898051B (en) | 1990-08-29 |
| EP0368652A1 (en) | 1990-05-16 |
| GR3015718T3 (en) | 1995-07-31 |
| NO173827C (no) | 1994-02-09 |
| AU622941B2 (en) | 1992-04-30 |
| NO894474D0 (no) | 1989-11-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK159680B (da) | Cycliske imider til anvendelse ved fremstilling af cycliske aminosyrer | |
| NO173827B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazokinoxaliner | |
| CA1107729A (en) | Preparation of derivatives of fluorenes and fluoranthenes | |
| JPH02215750A (ja) | ２，６−ジクロロフェニルアミノベンゼン酢酸誘導体及びジフェニルアミン誘導体の製造方法。 | |
| NO821954L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av apovincaminsyreestere | |
| KR910004673B1 (ko) | 2,3-디아미노아크릴로니트릴 유도체 | |
| NO137153B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive sulfamoylfenyl-pyrrolidoner | |
| NO178373B (no) | Fremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive ergolinderivater | |
| SU1470179A3 (ru) | Способ получени тетрамовой кислоты | |
| KR910004175B1 (ko) | 약리적 작용을 갖는 피리다진 유도체의 제조방법 | |
| NO159905B (no) | Herdbar bindemiddelblanding for formbare stoepeblandinger. | |
| NO853751L (no) | Fremgangsm¨te for fremstilling av 8-halogen-5,6-dialkoksyk inazolin-2,4-dioner og deres salter. | |
| CN104520299A (zh) | 制备β-氨基丁酰基取代的5,6,7,8-四氢[1,4]二唑并[4,3-α]吡嗪-7-基化合物的新合成路线 | |
| US3629253A (en) | Fluorinated 1 2-dihydro-1 2 4-benzotriazines | |
| CN112457317B (zh) | 一种适合工业化生产的氟马西尼的制备方法 | |
| SU1114336A3 (ru) | Способ получени сложных эфиров аповинкаминовой кислоты | |
| US4477677A (en) | Process for the preparation of 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indoleacetoxyacetic acid | |
| US3557108A (en) | Phthalazino-phthalazinediones and process for their manufacture | |
| SU538663A3 (ru) | Способ получени алкил-6,7-диалкокси-2-метил-4-оксотетрагидрохинолин1-карбоксилатов | |
| SU503517A3 (ru) | Способ получени производных индолилуксусной кислоты или их солей | |
| US4294760A (en) | Preparation of 5-(arylcyanohydroxymethyl)-1-loweralkylpyrrole-2-acetic acid derivatives | |
| US2432961A (en) | Substituted thieno uracils and methods of preparing same | |
| JPS6396188A (ja) | テトラヒドロ３環式化合物 | |
| US3222366A (en) | 1,2-malonyl-1,2-dihydrocinnoline derivatives and process for preparation thereof | |
| NO162019B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidoiskinolinderivater. |