FI92931C - Menetelmä uusien terapeuttisesti aktiivisten 4-okso-5-tert.butyyli-imidatso/1,5-a/kinoksaliinien valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä uusien terapeuttisesti aktiivisten 4-okso-5-tert.butyyli-imidatso/1,5-a/kinoksaliinien valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI92931C
FI92931C FI895257A FI895257A FI92931C FI 92931 C FI92931 C FI 92931C FI 895257 A FI895257 A FI 895257A FI 895257 A FI895257 A FI 895257A FI 92931 C FI92931 C FI 92931C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
tert
compound
butyl
oxo
Prior art date
Application number
FI895257A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI92931B (fi
FI895257A0 (fi
Inventor
Frank Waetjen
Holger Claus Hansen
Original Assignee
Novo Nordisk As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novo Nordisk As filed Critical Novo Nordisk As
Publication of FI895257A0 publication Critical patent/FI895257A0/fi
Publication of FI92931B publication Critical patent/FI92931B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI92931C publication Critical patent/FI92931C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

92931
Menetelmä uusien terapeuttisesti aktiivisten 4-okso-5-tert.butyyli-imidatso[1,5-a]kinoksaliinien valmistami seksi 5 Keksintö koskee uusien kaavan I mukaisten 4-okso- 5-tert.butyyli-imidatso[1,5-a]kinoksaliinien valmistusta, 10 C(CH3) 3 jossa kaavassa 15 /°"N _J>-o X °n ~\J-< tal Näillä yhdisteillä on affiniteetti bentsodiatsepii-nireseptorien suhteen ja ne ovat käyttökelpoisia antikon-20 vulsiivisina ja anksiolyyttisinä aineina.
FI-patenttijulkaisusta 82 050 tunnetaan imidatsoki-noksaliiniyhdisteitä, joilla myös on affiniteetti bentso-diatsepiinireseptorien suhteen. Mainitut tunnetut yhdisteet eroavat nyt kuvatuista yhdisteistä 5- ja/tai 6-ase-. 25 massa olevien substituenttien suhteen.
Nyt on yllättäen havaittu, että kaavan mukaiset yhdisteet ovat terapeuttiselta vaikutukseltaan huomattavasti parempia kuin tunnetut yhdisteet.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa si-30 ten, että
a) yhdiste, jolla on kaava II
35 N 0 C(CH3)3 jossa poistuva ryhmä Y on dietyylifosfaattiryhmä, saate- 2 92931
taan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava III
cn-ch2-x (III) 5 jossa X merkitsee samaa kuin edellä, tai b) kaavan IV mukaisen yhdisteen rv
..N — C02H
V.X
C(CH3)3 reaktiivinen johdannainen saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava V 15 [^>—C(=NOH)NH2 <v> jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on
20 0-N
~\J~<
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisia ominaisuuksia voidaan valaista määrittämällä niiden kyky . 25 syrjäyttää radokatiivisesti merkitty flunitratsepaami bentsodiatsepiinireseptoreista.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden syrjäytysvaikutus voidaan todeta määrittämällä ED50-arvo. ED50-arvo on testi-aineen annos (mg/kg), joka elävissä aivoissa vähentää flu-30 nitratsepaamin ominaissitoutumisen bentsodiatsepiiniresep-toreihin 50 %:ttiin kontrolliarvosta.
Tällainen koe in vivo suoritetaan seuraavasti: Periaate
Kaksikymmentä minuuttia 3H-flunitratsepaamin 35 (3H-FNM) (200 pCi/kg, i.v.) annon jälkeen 3H-FNM:n ominais-sitoutuminen aivojen bentsodiatsepiinireseptoreihin on saavuttanut maksimiarvonsa. Tämä 3H-FNM:n ominaissitoutumi- 3 92931 nen voidaan estää osittain tai kokonaan antamalla samanaikaisesti tai aikaisemmin farmakologisesti aktiivisia bent-sodiatsepiinejä ja bentsodiatsepiinin kaltaisia aineita (Chang ja Snyder, Eur. H. Pharmacol. 48, 212 - 218 5 (1978)).
Testimenetelmä
Valmistetaan testiaineiden suspensioita (2 mg/ml) 5-%:sessa Duphasol-X:ssä (TM Duphar, risiiniöljy-etyleeni-oksidijohdannainen öljyjen ja muiden veteen liukenematto-10 mien aineiden emulgoimiseksi ja liuottamiseksi) ultraääni-käsittelemällä 10 minuuttia Branson B15 mikrokärkiult-raäänilaitteessa (asetus 7). Kolme hiirtä (naaraita, NMR, 18 - 22 g) käsittäviin ryhmiin ruiskutettiin intraperito-neaalisesti testiainetta määränä 100 mg/kg. Viisitoista 15 minuuttia testiaineen annon jälkeen hiirien laskimoon ruiskutettiin 4 pCi 3H-FNM:ää (70 - 90 Ci/mol) 200 mikro-litrassa fysiologista keittosuolaliuosta. Kaksikymmentä minuuttia 3H-FNM:n annon jälkeen hiiret tapettiin katkaisemalla pää ja etuaivot leikattiin nopeasti irti (30 sekun-20 nissa) ja homogenoitiin 12 ml:ssä jääkylmää 25 mM KH2P04-liuosta, pH 7,1, Ultra-Turrex homogenisaattorilla, joka oli varustettu karalla N 10. Kaksi 1 ml:n määräosaa suodatettiin välittömästi Whatman GF/C lasikuitusuodattimen läpi ja pestiin 2x5 ml:11a yllä mainittua puskuria. Suo-.. 25 dattimien radioaktiivisuusmäärät määritettiin tavanomaisella tuikelaskennalla. Yksi käsittelemättömien hiirien ryhmä toimi verrokkeina. Yhdestä kolmeen hiirtä ruiskutettiin 25 pg/kg klonatsepaamia i.p. 30 minuuttia ennen 3H-FNM:ää ei-spesifisen 3H-FNM-sitoutumisen määrittämisek-30 si, jonka on oltava 8 - 15 % kokonaissitoutumisesta. Kun ' · annos 100 mg/kg estää enemmän kuin 50 % 3H-flunitratsem- paamin ominaissitoutumisesta, testiaineet annetaan annoksina, jotka ovat 3,16-kertaa pienempiä kuin 100 mg/kg. Testiaineen EDS0 määritellään annokseksi, joka estää 50 % 35 3H-FNM:n ominaissitoutumisesta. Ominaissitoutuminen on sitoutumisen määrä verrokeissa miinus sitoutumisen määrä klonatsepaamilla käsitellyssä hiirissä.
« 4 92931
Tulokset ED50-arvot määritettiin annos-vastekäyristä. Annettaessa testiainetta vain yhtenä annoksena, ED50-arvo lasketaan seuraavalla tavalla edellyttäen, että ominaissitoutu-5 inisen esto on alueella 25 - 75 %.
ED^q = (annettu annos) x_ mg/kg - r c
10 L x J
jossa CQ on ominaissitoutuminen verrokeissa ja Cz on ominaissitoutuminen testiaineella käsitellyissä hiirissä.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä saadut tulokset ilmenevät seuraavasta taulukosta, jossa yhdisteiden nume-15 rointi vastaa jäljempänä esitetyissä suoritusesimerkeissä käytettyä numerointia.
Taulukko I
Yhdiste ED^n (mg/kg) 20 1 1,00 3 0,69
In vitro-koe
Periaate ja koemenetelmä .. 25 On osoitettu, että pakastekuivatulla aivomembraa- nilla (esimerkiksi härän aivomembraanilla) on sama sito-miskyky kuin esimerkiksi elävillä rotan aivoilla [Lund, J., Scan. J. Clin. Lab. Invest., 41 (1981) s. 275 - 280].
Pakastekuivattu härän bentsodiatsepiinireseptori-30 valmiste suspendoidaan 40 ml:aan (10 mg/ml) 25-mM KH2P04 (pH 7,1). Pieni määrä tutkittavaa ainetta sisältävää liuosta (25 μΐ) siirretään 0,5 ml:aan reseptorivalmiste-suspensiota, ja lisätään 25 μΐ 3H-flunitratsepamiliuosta (1-nM, loppuväkevyys). Inkuboidaan 60 minuuttia jäähau-35 teella kolme kertaa, jonka jälkeen välittömästi imusuoda-
I
5 92931 tetaan (Whatman GF/C-lasikuitusuodatin); pestään 3x5 ml:11a jääkylmää puskuriliuosta. Määritetään suodattimien radioaktiivisuus tavanomaisella nestetuikelaskimella. Ei-spesifinen sitoutuminen määritellään kolmesti käyttäen 5 klonatsepamia testiaineena (100 ng/ml, loppuväkevyys). Ominaissitoutuminen on kokonaissitoutumisen määrä minus ei-spesifisen sitoutumisen määrä.
Tutkittavat aineet (2,2 mg) liuotetaan 10 ml:aan 96-% etanolia (tarpeen vaatiessa liuos tehdään happameksi 10 lisäämällä 25 μΐ 1-n suolahappoa ja kuumennetaan höyry-hauteella alle 5 minuutin ajan). Vaihtoehtoisesti voidaan aine ensin liuottaa 200 pl:aan dimetyylisulfoksidia, jonka jälkeen lisätään 9,8 ml 96-% etanolia. Tehdään kolme laimennosta 48-% etanolissa (220 ng/ml, 2,2 pg/ml ja 15 22 pg/ml), sekä edelleen 10, 100 ja 1000 ng/ml laimennok set. Spesifisen sitoutumisen inhiboitumisen tulee olla 25 - 75%, jotta voitaisiin laskea IC50-arvo, eli se pitoisuus, joka on tarpeen 50-%:isen inhiboitumisen aikaansaamiseksi .
20 Tulokset IC50-arvot määritettiin annos-vastekäyristä.
IC50 « (annettu ainepitoisuus) x _1_ ng/ml "Co - il 25 c X _ jossa CG on ominaissitoutuminen verrokeissa ja Cx on ominaissitoutuminen tutkittavalla aineella käsitellyissä näytteissä.
30 Kaavan I mukaisilla yhdisteillä samoin kuin kahdel la vertailuyhdisteellä saadut tulokset on esitetty seuraa-vassa taulukossa II.
Taulukko II
6 92931 r\
5 loTT
R«ls X° R° 10 Yhdiste X R5 R6 ie-- 50 (ng/ml) 15 1 <esim·11 -Q,, -^°¼½ h 4-5 3 (esim. 2) ~~^St-^pr -C(Ci^)3 H 3,9 20 FI 82 050 _/°> (esim. IE) VV -°¾ H η'° 25 FI 82 050 \Xr ~4 H 19 4 (esim. 2D) r N '
Taulukosta ilmenee, että uusilla kaavan 1 mukaisil-30 la yhdisteillä on huomattavasti voimakkaampi in vitro -sitoutumisaffiniteetti kuin tunnetuilla yhdisteillä. Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
II
7 92931
Esimerkki 1 N-tert-butyy1i-N-etoksalyy1i-2-nitroani1iini 2-nitro-N-tert-butyylianiliinin (37 g) ja trietyy-liamiinin (35 ml) sekoitettuun liuokseen tetrahydrofuraa-5 nissa (400 ml) lisättiin tipoittain etoksalyylikloridin (25 ml) liuos tetrahydrofuraanissa (50 ml). Sitten seosta refluksoitiin 8 tuntia. Liuotin poistettiin haihduttamalla ja jäännös jaettiin eetteriin (300 ml) ja veteen (500 ml) liukeneviin osiin. · Orgaaninen kerros pestiin kahdesti ve-10 dellä, kuivattiin Na2S04:llä ja haihdutettiin. Näin saatiin otsikkoyhdiste vaaleankeltaisina kiteinä, sp. 73 -74 eC.
N-tert-butyyli-N-etoksalyyli-o-fenyleenidiamiini N-tert-butyyli-N-etoksalyyli-2-nitroaniliinin 15 (45 g) liuos absoluuttisessa etanolissa (500 g) hydroge- noitiin vakio-olosuhteissa (1 atm) käyttäen 5-% Pd/C-kata-lysaattoria (5 g). Katalysaattori suodatettiin pois ja liuotin poistettiin tyhjiössä. Näin saatiin öljy, joka kiteytyi seisoessaan, sp. 64 - 65 eC.
20 1-tert-butyy1i-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioksokinok- saliini N-tert-butyyli-N-etoksalyyli-o-fenyleenidiamiinin laimentamattomia kiteitä (88 g) kuumennettiin 100 °C:ssa 4 tuntia. Raakatuote saostui tällöin sulatteesta kiteinä. 25 Ympäristön lämpötilaan jäähdytyksen jälkeen kiinteä aine • · otettiin eetteriin ja tuote suodatettiin valkoisina kiteinä, sp. > 300 eC.
5-tert-butyyli-3- (5-syklopropyyli-l, 2,4-oksadiat-sol-3-yyli) -4,5-dihydro-4-oksoimidatso [ 1,5-a] kinok-30 saliini (yhdiste 1) 1-tert-butyyli-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioksokinok-saliinin (0,5 g, 2,3 mmol) sekoitettuun liuokseen kuivassa dimetyyliformamidissa (DMF) (30 ml) lisättiin ka-lium-t-butylaattia (0,34 g, 3 mmol). Edelleen 15 min 35 sekoituksen kuluttua lisättiin dietyylikloorifosfaattia • 8 92931 (0,43 ml, 3 mmol). Sekoitusta jatkettiin ympäristön lämpötilassa edelleen 20 min, jonka jälkeen liuos jäähdytettiin -30 °C:seen. Nyt lisättiin 5-syklopropyyli-3-isosya-nometyyli-1,2,4-oksadiatsolia (0,5 g, 3,5 mmol) ja sitten 5 kalium-t-butylaatin (0,5 g, 3,5 mmol) liuosta DMF:ssä (15 ml). Seos sai nyt lämmetä huoneenlämpötilaan (45 min) ennen etikkahapon (1 ml) lisäämistä. Liuottimen poistamisen jälkeen tyhjiössä jäännös jaettiin veteen (50 ml) ja eetteriin (20 ml) liukeneviin osiin. Tämä käsittely sai 10 aikaan otsikkoyhdisteen saostumisen vaaleina kiteinä, jotka voitiin puhdistaa uudelleenkiteyttämällä 2-propanolis-ta, sp. 154 - 155 eC.
Samalla tavalla valmistettiin seuraava yhdiste: Etyyli-5-tert-butyyli-4, 5-dihydro-4-oksoimidatso-15 [1,5-a]kinoksaliini-3-karboksylaatti (yhdiste 2), sp.
289 - 290 eC, etyyli-isosyanoasetaatin ja 1-tert-butyyli- 1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioksokinoksaliinin välisellä reaktiolla.
Esimerkki 2 20 5-tert-butyyli-3- (3-syklopropyyli-l, 2,4-oksadiat- sol-5-yyli)-4,5-dihydro-4-oksoimidatso[l,5-a]kinok-saliini (yhdiste 3)
Etyyli-5-tert-butyyli-4, 5-dihydro-4-oksoimidatso-[1,5-a]kinoksaliini-3-karboksylaattia (0,5 g), syklopro-25 paanikarboksamidoksiimia ja 5 g murskattua molekyyliseulaa (4 A) lisättiin absoluuttisen kuivaan etanoliin (30 ml), johon oli äskettäin liuotettu natriumia (30 mg). Sekoitettua seosta refluksoitiin 1,5 tuntia ja jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja suodatettiin seliittikerroksen läpi. 30 Suodos haihdutettiin tyhjiössä noin 5 ml:ksi ja lisättiin ; vettä (25 ml). Saostunut tuote suodatettiin ja puhdistettiin uudelleenkiteyttämällä 2-propanolista, sp. 182 - 184 eC.
II

Claims (3)

  1. 92931 Patenttivaatimus Analogiamenetelmä terapeuttisesti aktiivisten 4-okso-5-tert.butyyli-imidatso[l,5-a]kinoksaliinien valmis-5 tamiseksi, joilla on kaava I ©e 5f‘ I ϋ C(CH3)3 jossa 15 x°" -^Juq tai “CL<I tunnettu siitä, että a) yhdiste, jolla on kaava II
  2. 20 V KM x c(CH3)3 25 jossa poistuva ryhmä Y on dietyylifosfaattiryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava III cn-ch2-x (III) 30 jossa X merkitsee samaa kuin edellä, tai ·’ b) kaavan IV mukaisen yhdisteen ,^>Nv/n0^~CO2h 3= ©CX C(CH3)3 92931 reaktiivinen johdannainen saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava V £>—C(=N0H)NH2 (V) 5 jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on 10 —<] 1X 92931 Analogiförfarande för framställning av terapeutiskt aktiva 4-oxo-5-tert.butyl-imidazo[l,5-a]kinoxaliner med 5 formeln I I υ !0 C(CH3)3 där
  3. 15 X ^ ΛΧ eller kännetecknat därav, att a) en förening med formeln II ®CtX C(CH3)3 där den avgäende gruppen Y är en dietylfosfatgrupp, om-25 sätts med en förening med formeln III cn-ch2-x (III) där X betecknar samma som ovan, eller 30 b) ett reaktivt derivat av en förening med formeln IV co2h ΓοΥ I C(CH3)3 35 92931 omsätts med en förening med formeln V P>—C(»NOH)NH2 (V) 5 varvid erhälls en förening med formeln I, där X är _/°^N ~\J-< 10
FI895257A 1988-11-10 1989-11-06 Menetelmä uusien terapeuttisesti aktiivisten 4-okso-5-tert.butyyli-imidatso/1,5-a/kinoksaliinien valmistamiseksi FI92931C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK626288 1988-11-10
DK626288A DK626288D0 (da) 1988-11-10 1988-11-10 Kemisk proces til fremstilling af imidazoquinoxaliner og mellemprodukter til brug i processen

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI895257A0 FI895257A0 (fi) 1989-11-06
FI92931B FI92931B (fi) 1994-10-14
FI92931C true FI92931C (fi) 1995-01-25

Family

ID=8148369

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI895257A FI92931C (fi) 1988-11-10 1989-11-06 Menetelmä uusien terapeuttisesti aktiivisten 4-okso-5-tert.butyyli-imidatso/1,5-a/kinoksaliinien valmistamiseksi

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4999353A (fi)
EP (1) EP0368652B1 (fi)
JP (1) JPH02178285A (fi)
AT (1) ATE119162T1 (fi)
AU (1) AU622941B2 (fi)
CA (1) CA2002624A1 (fi)
DE (1) DE68921418T2 (fi)
DK (1) DK626288D0 (fi)
ES (1) ES2068903T3 (fi)
FI (1) FI92931C (fi)
GR (1) GR3015718T3 (fi)
IE (1) IE68939B1 (fi)
IL (1) IL92055A (fi)
NO (1) NO173827C (fi)
NZ (1) NZ231321A (fi)
PT (1) PT92279B (fi)
ZA (1) ZA898051B (fi)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK588489D0 (da) * 1989-11-22 1989-11-22 Ferrosan As Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
WO1992022552A1 (en) * 1991-06-14 1992-12-23 The Upjohn Company IMIDAZO[1,5-a]QUINOXALINES
WO1993012113A1 (en) * 1991-12-17 1993-06-24 The Upjohn Company 3-SUBSTITUTED IMIDAZO (1,5-a) AND IMIDAZO (1,5-a)-TRIAZOLO (1,5-c) QUINOXALINES AND QUINAZOLINES WITH CNS ACTIVITY
DE4228095A1 (de) * 1992-08-24 1994-03-03 Asta Medica Ag Neue 4,5-Dihydro-4-oxo-pyrrolo[1,2-a]chinoxaline und entsprechende Aza-analoga und Verfahren zu deren Herstellung
FR2696466B1 (fr) * 1992-10-02 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Dérivés de 5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazine-4-one, leur préparation et les médicaments les contenant.
US5792766A (en) 1996-03-13 1998-08-11 Neurogen Corporation Imidazo 1,5-c! quinazolines; a new class of GABA brain receptor ligands
JP4042925B2 (ja) * 1996-11-20 2008-02-06 シスメックス株式会社 幼若白血球の分類計数法
US20040180898A1 (en) * 2003-03-03 2004-09-16 Bang-Chi Chen Processes for preparing imidazoquinoxalinones, heterocyclic-substituted imidazopyrazinones, imidazoquinoxalines and heterocyclic-substituted imidazopyrazines

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4440929A (en) * 1981-07-16 1984-04-03 Usv Pharmaceutical Corporation Imidazoquinoxaline compounds
DK476885D0 (da) * 1985-10-17 1985-10-17 Ferrosan As Heterocycliske forbindelser og fremgangsmaader til fremstilling heraf
ATE80392T1 (de) * 1985-10-17 1992-09-15 Novo Nordisk As Oxadiazolylacetonitrile, ihre herstellung und anwendung.
DK155524C (da) * 1987-03-18 1989-09-11 Ferrosan As Kondenserede imidazolderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse
DK160876C (da) * 1987-12-08 1991-10-14 Novo Nordisk As Imidazoquinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til deres fremstilling, anvendelse af forbindelserne og farmaceutiske praeparater, hvori forbindelserne indgaar
IL90315A0 (en) * 1988-06-01 1989-12-15 Ferrosan As Imidazoquinoxaline compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
PT92279B (pt) 1995-08-09
FI92931B (fi) 1994-10-14
AU4439389A (en) 1990-05-17
IL92055A (en) 1994-01-25
IE68939B1 (en) 1996-07-24
US4999353A (en) 1991-03-12
DE68921418T2 (de) 1995-07-13
FI895257A0 (fi) 1989-11-06
DK626288D0 (da) 1988-11-10
IL92055A0 (en) 1990-07-12
ES2068903T3 (es) 1995-05-01
ATE119162T1 (de) 1995-03-15
IE893374L (en) 1990-05-10
NO894474L (no) 1990-05-11
JPH02178285A (ja) 1990-07-11
EP0368652B1 (en) 1995-03-01
NZ231321A (en) 1991-10-25
PT92279A (pt) 1990-05-31
DE68921418D1 (de) 1995-04-06
NO173827B (no) 1993-11-01
CA2002624A1 (en) 1990-05-10
ZA898051B (en) 1990-08-29
EP0368652A1 (en) 1990-05-16
GR3015718T3 (en) 1995-07-31
NO173827C (no) 1994-02-09
AU622941B2 (en) 1992-04-30
NO894474D0 (no) 1989-11-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4886797A (en) Heterocyclic compounds and their preparation and use
JPH0739414B2 (ja) インドール又はジヒドロインドールを含むアンギオテンシンｉｉ拮抗剤
US4873244A (en) Tricyclic heterocyclic compounds as psychopharmaceuticals
USRE38200E1 (en) Indole-2,3-dione-3-oxime derivatives
US6177569B1 (en) Oxo-pyridoimidazole-carboxamides: GABA brain receptor ligands
JP2010513386A (ja) キナーゼ阻害剤としてのインドリルマレイミド誘導体
FI92931C (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti aktiivisten 4-okso-5-tert.butyyli-imidatso/1,5-a/kinoksaliinien valmistamiseksi
US4772599A (en) Benzodiazepine derivatives and their preparation and use
US4968682A (en) Imidazoquinoxaline compounds and their preparation and use
AU661346B2 (en) Imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
US4727153A (en) Oxadiazolyl intermediates
FI92203B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 4-okso-imidatso/1,5-a/kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi
JP2007297411A (ja) イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸の誘導体、その製造およびそれを含む薬物
FR2717812A1 (fr) Indeno[1,2-e]pyrazine-4-ones, leur préparation et les médicaments les contenant.
PT752992E (pt) Derivados de imidazo¬1,2-a|indeno¬1,2-e|pirazin-4-ona e composicoes farmaceuticas que os contem
HU192052B (en) Process for preparing new beta-carboline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0680480B1 (en) Pyrimidinone derivatives fused to nitrogen heterocycles having a ii antagonistic activity
FI84725C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 5- eller 6-bensyloxisubstituerade-4-metoximetyl-3-(1,2,4-oxadiatzol -5-yl)- -karbolinderivat.
CZ285797B6 (cs) Deriváty 5H,10H-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-4-onu, způsob jejich přípravy a léčiva, která je obsahují
WO1999062887A1 (en) Cyanoiminoquinoxaline derivatives
PT97987A (pt) Processo para a preparacao de compostos imidazo {4,5-d}piridazina-1h-substituidas uteis no tratamento de perturbacoes cardiovasculares
JPS61263979A (ja) オキサジアゾリルイミダゾベンゾジアゼピン、並びに抗けいれん及び抗不安剤
DK161022B (da) Imidazoquinoxalinforbindelser, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater, der indeholder forbindelserne
HU187544B (en) Process for preparing /1,2,5/triazolo/4,3-a/quinoxalina-4-amine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: NOVO NORDISK A/S