JP2007297411A - イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸の誘導体、その製造およびそれを含む薬物 - Google Patents

イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸の誘導体、その製造およびそれを含む薬物 Download PDF

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Abstract

【課題】新規化合物の提供。
【解決手段】
【化１】
Figure 2007297411

Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が明細書に定義された式（Ｉ）の化合物、その塩、その製造。
【選択図】なし

Description

本発明は一般式：
Figure 2007297411
の化合物、その塩、その製造およびそれを含む薬物に関する。
式（Ｉ）において、
−ＲはＮ−ａｌｋ、Ｃ（Ｒ４）Ｒ５、ＣＨ−Ｒ６またはＣ＝Ｒ７基を表し、
−Ｒ１およびＲ２は、同一または異なり、水素もしくはハロゲン原子、またはアルキル、アルコキシ、アミノ、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（ａｌｋ）ａｌｋ’、ニトロ、シアノ、フェニル、イミダゾリル、ＳＯ３Ｈ、ヒドロキシル、ポリフルオロアルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ａｌｋ）−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ａｌｋ−Ａｒ）−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ａｌｋ）−ＣＳ−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１１、−ＮＨ−ＣＳ−Ｒ２４、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ２７）−ＮＲ１０Ｒ１２、−Ｎ（ａｌｋ）−Ｃ（＝ＮＲ２７）−ＮＲ１０Ｒ１２、−ＣＯ−ＮＲ１０Ｒ１２、−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ１０Ｒ１２、−Ｎ（ａｌｋ）−ＳＯ２−ＮＲ１０Ｒ１２、−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＦ３、−ＮＨ−ＳＯ２−ａｌｋ、−ＮＲ１０Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）ｍ−ａｌｋ−Ａｒ、−ＳＯ２−ＮＲ１０Ｒ１２、３位が場合によってはアルキル基により置換されてもよい２−オキソ−１−イミダゾリジニルまたは３位が場合によってはアルキル基により置換されてもよい２−オキソ−１−ペルヒドロピリミジニルである基を表し、
−Ｒ３はカルボキシル、アルコキシカルボニルまたはカルボキサミド基を表し、
−Ｒ４はアルキル、−ａｌｋ−Ｈｅｔ、またはフェニル核が場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよいフェニルアルキル基を表し、
−Ｒ５は、アルキル（直鎖もしくは分枝鎖として１−１１Ｃ）、−ａｌｋ−Ｈｅｔ、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨ−ＣＨＯ、−ＮＨ−ＣＯＯＲ１７、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ２４、−ＣＯＯＲ１０、−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０、−ａｌｋ−ＣＯＮＲ１０Ｒ１８、−ａｌｋ−ＮＲ１０Ｒ１８、−ａｌｋ−ＯＨ、−ａｌｋ−ＣＮ、フェニル核が場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよいフェニルアルキル、Ａｒが場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換され
てもよい−ＮＨ−ＣＯ−Ａｒ、−ＮＨ−ＣＯ−Ｈｅｔ、−ＮＨ−ＣＯ−ａｌｋ−Ｈｅｔ、−ＮＨ−ＣＯ−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０、−ＮＨ−ＣＯ−ａｌｋ−ＮＲ１０Ｒ１８、Ａｒが場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよい−ＮＨ−ＣＯ−ａｌｋ−Ａｒ、場合によっては−ＣＯＯＲ１０基により置換されてもよい１−ピロリル基、Ａｒが場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよい−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ａｌｋ−Ａｒ、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｈｅｔ、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ａｌｋ−Ｈｅｔ、Ａｒが場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよい−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ａｒ、−ＮＨ−ＣＯａｌｋ、−ＮＨ−ＣＯシクロアルキル、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ａｌｋまたはＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２である基を表すか、あるいはＲ４およびＲ５はそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル基を形成し、
−Ｒ６は水素原子、またはヒドロキシル、アルキル（直鎖もしくは分枝鎖として１−１１Ｃ）、−ａｌｋ−ＯＨ、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ａｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５、−ａｌｋ−Ｈｅｔ、−ＮＨ−ＣＨＯ、−ＣＯＯａｌｋ−、−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０、−ａｌｋ−ＣＯ−ＮＲ１０Ｒ２１、フェニル核が場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよいフェニルアルキル、−Ｒ１６−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯ−ＣＯＯＲ１０基、場合によっては−ＣＯＯＲ１０により置換されてもよい１−ピロリル、または２−オキソ−２，５−ジヒドロピロリ−１−イル基である基を表し、
−Ｒ７は酸素原子またはＮＯＨ、ＮＯ−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０、ＮＯ−ａｌｋ、ＣＨＲ１９、ＮＲ１０、Ｃ（ＣＯＯＲ１０）Ｒ２０またはＣ（ＣＯＮＲ１０Ｒ２１）Ｒ２０基を表し、
−Ｒ８は水素原子、またはアルキル、−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０、−ａｌｋ−ＮＲ１０Ｒ２１、−ａｌｋ−Ｈｅｔ、またはフェニル核が場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよいフェニルアルキル基を表し、
−Ｒ９は水素原子またはアルキル基を表し、
−Ｒ１０は水素原子またはアルキル基を表し、
−Ｒ１１は水素原子、またはアルキル（直鎖もしくは分枝鎖として１−９Ｃ）、−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０、−ａｋｌ−Ｈｅｔ、−ａｌｋ−ＮＲ１２Ｒ１０またはフェニル核が場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、−ａｌｋ−ＮＨ２、カルボキシル、アルコキシカルボニル、シアノおよび−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよいフェニルアルキル、場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、−ａｌｋ−ＮＨ２、カルボキシル、アルコキシカルボニル、シアノおよび−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよいフェニル、または−Ｈｅｔである基を表し、
−Ｒ１２は水素原子またはアルキル基を表し、
−Ｒ１３はアルキル、Ｈｅｔまたはアルコキシカルボニル基を表し、
−各Ｒ１４およびＲ１５は同一または異なり、アルキル基を表すか、あるいはＲ１４は水素原子を表し、そしてＲ１５は水素原子またはアルキル、−ＣＯＲ２２、−ＣＳＲ２３または−ＳＯ２Ｒ２４基を表し、
−Ｒ１６は−ＣＨＯＨ−または−ＣＨ（ＯＨ）−（１−５Ｃ）ａｌｋ−鎖を表し、
−Ｒ１７はアルキルまたはフェニルアルキル基を表し、
−Ｒ１８は水素原子またはアルキル基を表し、
−Ｒ１９はヒドロキシル、アルキル、−ａｋｌ−Ｈｅｔ、−ＮＲ２５Ｒ２６、−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０、−Ｈｅｔ、または場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０、シアノおよび−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよいフェニル基またはフェニル核が場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０、シアノおよび−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよいフェニルアルキルを表し、
−Ｒ２０は水素原子またはアルキル基を表し、
−Ｒ２１は水素原子またはアルキル基を表し、
−Ｒ２２はアルキル、シクロアルキル、−ＣＯＯａｌｋ、−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０、または場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０、シアノおよび−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよいフェニル基、フェニル核が場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０、シアノおよび−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよいフェニルアルキル、−ａｌｋ−ＮＲ１０Ｒ１２、Ａｒが場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０、シアノおよび−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよい−ＮＨ−Ａｒ、−Ｈｅｔ、−ａｌｋ−Ｈｅｔ、−ＯＲ１７、Ａｒが場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０、シアノおよび−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよい−ＮＨ−ａｌｋ−Ａｒ、ＮＨ−ａｌｋ−Ｈｅｔ、−ＮＨ−ａｌｋ、−ＮＨ２または−ＮＨ−Ｈｅｔを表し、
−Ｒ２３は−ＮＨ−ａｌｋ、−ＮＨ−Ａｒ、−ＮＨ−Ｈｅｔまたは−ＮＨ２基を表し、
−Ｒ２４はアルキルまたはフェニル基を表し、
−各Ｒ２５およびＲ２６は同一または異なり、アルキルまたはシクロアルキル基を表し、
−Ｒ２７は水素原子またはアルキル基を表し、
−ａｌｋはアルキルまたはアルキレン基を表し、
−ａｌｋ’はアルキル基を表し、
−ｍは０、１または２と等しく、
−Ａｒはフェニル基を表し、
−Ｈｅｔは、１−９個の炭素原子および１個以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、Ｎ）を含み、場合によっては１つ以上のアルキル、フェニルまたはフェニルアルキル基で置換されてもよい飽和もしくは不飽和の単−または多環式複素環を表す。
特に言及しない限り、前記の、および以下の定義において、アルキル、アルキレンおよびアルコキシ基および部分は１−６個の炭素原子を含有し、そして直鎖もしくは分枝鎖を形成し、そしてアシル基および部分は２−４個の炭素原子を含有し、シクロアルキル基は３−６個の炭素原子を含有し、そしてハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される。
Ｈｅｔは好ましくは、場合によっては１つ以上のアルキル、フェニルまたはフェニルアルキル基により置換されてもよいピロリル、場合によっては１つ以上のアルキル、フェニルまたはフェニルアルキル基により置換されてもよいピリジル、場合によっては１つ以上のアルキル、フェニルまたはフェニルアルキル基により置換されてもよいピリミジニル、
場合によっては１つ以上のアルキル、フェニルまたはフェニルアルキル基により置換されてもよいイミダゾリル、場合によっては１つ以上のアルキル、フェニルまたはフェニルアルキル基により置換されてもよいチアゾリル、場合によっては１つ以上のアルキル、フェニルまたはフェニルアルキル基により置換されてもよいオキサゾリニル、場合によっては１つ以上のアルキル、フェニルまたはフェニルアルキル基により置換されてもよいチアゾリニル、場合によっては１つ以上のアルキル、フェニルまたはフェニルアルキル基により置換されてもよいピラジニル、場合によっては１つ以上のアルキル、フェニルまたはフェニルアルキル基により置換されてもよいテトラゾリル、または場合によっては１つ以上のアルキル、フェニルまたはフェニルアルキル基により置換されてもよいトリアゾリルである環から選択される。
Ｒ７がＮＯ−ａｌｋ、Ｃ（ＣＯＯＲ１０）Ｒ２０、Ｃ（ＣＯＮＲ１０Ｒ２１）Ｒ２０またはＣＨＲ１９基を表す式（Ｉ）の化合物は、異性体形（ＥおよびＺ）を表す。これらの異性体およびその混合物は、本発明の一部を構成する。
ＲがＣＨ−Ｒ６基を表し、そしてＲ６が−ＣＯ−ＣＯＯＲ１０基を表す式（Ｉ）の化合物は、互換異性体形（ＥおよびＺ）を表す。これらの互換異性体も本発明の一部を構成する。
ＲがＣ（Ｒ４）Ｒ５またはＣＨ−Ｒ６基を表す式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体およびジアステレオアイソマーも、本発明の一部を構成する。
ＲがＮ−ａｌｋまたはＣＨ−Ｒ６基を表し、Ｒ６が水素原子を表し、そしてＲ３がアルコキシカルボニル基（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルは除く）を表す式（Ｉ）の化合物は、酢酸アンモニウムの存在下で、式：
Figure 2007297411
式中、ＲはＮ−ａｌｋまたはＣＨ−Ｒ６基を表し、Ｒ６は水素原子を表し、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）と同じ意味を有し、そして−ＣＯＯａｌｋはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを除くアルコキシカルボニル基を表す、
の誘導体を環化することにより製造できる。
この環化は一般的に、酢酸中で反応混合物の沸点で行う。
式（II）の誘導体は、エチル ４−アルコキシカルボニルイミダゾール−２−カルボキシレートを式：
Figure 2007297411
式中、ＲはＮ−ａｌｋまたはＣＨ−Ｒ６基を表し、Ｒ６は水素原子を表し、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）と同じ意味を有し、そしてＨａｌはハロゲン原子を表す、
の誘導体に作用させることにより得られる。
この反応は一般的に、低級脂肪族アルコール（例えば、メタノールまたはエタノール）、ケトン（例えばアセトンまたはメチル エチル ケトン）、芳香族炭化水素（例えばトルエン）、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で、あるいは溶媒の不在下で、場合によっては水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムのような塩基の存在下で、２０℃から反応混合物の沸点または反応混合物の融点の間の温度で行う。
エチル ４−アルコキシカルボニルイミダゾール−２−カルボキシレートは、Ｐ．Ｓ．Ｂｒａｎｃｏら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４８（３０），６３３５（１９９２）により記載の方法を応用または適合させることにより得られる。
ＲがＣＨ−Ｒ６基を表し、そしてＲ６が水素原子を表す式（III）の誘導体は、Ｍ．Ｏｌｉｖｉｅｒら、Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒａｎｃｅ，３０９２（１９７３）により記載の方法を応用または適合させることにより得られる。
ＲがＮ−ａｌｋ基を表す式（III）の誘導体は、対応するＲがＮＨ基を表す式（III）の誘導体をアルキル化することにより得られ、後者はＶ．Ｓ．Ｖｅｌｅｚｈｅｖａら、Ｋｈｉｍ．Ｆａｒｍ．Ｚｈ．，２４（１２），４６（１９９０）により記載された方法に従い製造された対応するアセチル誘導体を加水分解することにより得られる。アルキル化は一般的にアルキルハリドにより、トリエチルアミンのような有機塩基、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）の存在中、場合によってはテトラブチルアンモニウムブロミドが存在する中で、ジメチルスルフォキシド、ジメチルホルムアミドまたはピリジンのような不活性溶媒中で、２０℃から５０℃の間の温度で行う。加水分解は、ジメチルホルムアミド、水のような不活性溶媒、またはこれら溶媒の混合物中で、５℃から反応混合物の沸点の間の温度で行う。
ＲがＮ−ａｌｋまたはＣＨ−Ｒ６基を表し、そしてＲ６が水素原子を表し、そしてＲ３がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す式（Ｉ）の化合物は、イソブテンを対応するＲがＮ−ａｌｋまたはＣＨ−Ｒ６基を表し、そしてＲ６が水素原子を表し、そしてＲ３がカルボキシル基を表す式（Ｉ）の化合物に作用させることにより製造できる。
この反応は一般的に、ジクロロメタンまたはジオキサンのような不活性溶媒中で、濃硫酸の存在下で２０℃から反応混合物の沸点の間の温度で行う。
ＲがＮ−ａｌｋまたはＣＨ−Ｒ６基を表し、Ｒ６が水素原子を表し、そしてＲ３がカルボキシル基を表す式（Ｉ）の化合物は、酢酸アンモニウムの存在下で、ＲがＮ−ａｌｋまたはＣＨ−Ｒ６基を表し、Ｒ６が水素原子を表し、そしてＣＯＯａｌｋがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す式（II）の誘導体を環化することにより製造できる。
この環化は一般的に、酢酸中で反応混合物の沸点で行う。
ＲがＮ−ａｌｋまたはＣＨ−Ｒ６基を表し、Ｒ６が水素原子を表し、そしてＲ３がカルボキサミド基を表す式（Ｉ）の化合物は、式：
Figure 2007297411
式中、ＲはＮ−ａｌｋまたはＣＨ−Ｒ６基を表し、Ｒ６は水素原子を表し、そしてＲ１およびＲ２は式（Ｉ）と同じ意味を有する、
の誘導体を環化することにより製造できる。
この環化は一般的に、塩酸または酢酸のような酸により、水溶液中で２０℃から反応混合物の沸点の間の温度で行う。
式（IV）の誘導体は、アンモニアを対応する式（II）の誘導体に作用させることにより得られる。
この反応は一般的に、低級脂肪族アルコールのような不活性溶媒中で、２０℃から反応混合物の沸点の間の温度で行う。
ＲがＣ＝Ｒ７基（式中、Ｒ７は酸素原子を表す）を表す式（Ｉ）の化合物は、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、ＲがＣ＝Ｒ７基を表し、そしてＲ７がＮＯＨ基を表す）を加水分解し、続いてＲ３がアルコキシカルボニル基を表す場合には、対応する酸をエステル化することにより製造できる。
この反応は一般的に、酸により、水性媒質中で、反応混合物の沸点で行う。塩酸が酸として好ましく使用される。エステル化は脂肪族アルコール（直鎖もしくは分枝鎖としてＣ１−Ｃ６）により、酸性媒質（例えば、塩酸または硫酸）中で、反応混合物の沸点で行う。
ＲがＣ＝Ｒ７基を表し、そしてＲ７がＮＯＨ基を表す式（Ｉ）の化合物は、亜硝酸アルキルを対応する式（Ｉ）の化合物（式中、ＲはＣＨ−Ｒ６基を表し、そしてＲ６は水素原子を表す）に作用させることにより製造できる。
この反応は好ましくは、ジメチルスルフォキシドのような不活性溶媒中で、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物の存在下で、２０℃付近で行う。亜硝酸イソアミルが好ましくは使用される。
ＲがＣ＝Ｒ７基を表し、そしてＲ７がＮＯ−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０またはＮＯ−ａｌｋ
基を表す式（Ｉ）の化合物は、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、ＲはＣ＝Ｒ７基を表し、そしてＲ７はＮＯＨ基を表す）を、ハリドＨａｌ−Ｒａ（式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、Ｒａはアルキルまたは−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基を表し、ａｌｋおよびＲ１０は式（Ｉ）と同じ意味を有する）に作用させることにより製造できる。
この反応は好ましくは、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物のような塩基の存在下で、ジメチルスルフォキシドのような不活性溶媒中で２０℃付近の温度で行う。
Ｒａが−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基を表すＨａｌ−Ｒａ誘導体は市販されているか、あるいはＨａｌ−ａｌｋ−Ｈａｌ（式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、そしてａｌｋはアルキル基を表す）を、アルカリ金属シアニド（シアン化ナトリウムまたはカリウム）に、水および低級脂肪族アルコール混合物中で、０℃から反応混合物の沸点の間の温度で作用させ、続いて塩酸のような強酸により低級脂肪族アルコール（例えば、メタノールまたはエタノール）の存在中で、０℃から反応混合物の沸点の間の温度で作用させることにより得られる。
ＲがＣ＝Ｒ７基を表し、そしてＲ７がＣＨ−Ｒ１９基（式中、Ｒ１９はヒドロキシル基を表す）を表す式（Ｉ）の化合物は、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１９は−ＮＲ２５Ｒ２６基を表す）を加水分解し、続いてＲ３がアルコキシカルボニル基を表す場合には、対応する酸をエステル化することにより製造できる。
この反応は好ましくは塩酸のような酸により、水性媒質中で、２０から４０℃の間の温度で行う。エステル化は脂肪族アルコール（直鎖もしくは分枝鎖としてＣ１−Ｃ６）により、酸性媒質（例えば、塩酸または硫酸）中で、反応混合物の沸点で行う。
ＲがＣ＝Ｒ７基を表し、そしてＲ７がＣＨ−Ｒ１９基（式中、Ｒ１９は−ＮＲ２５Ｒ２６基を表す）表す式（Ｉ）の化合物は、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒは−ＣＨ−Ｒ６基を表し、そしてＲ６は水素原子を表す）を、誘導体ＨＣ（Ｒｂ）（Ｒｃ）Ｒｄ（式中、同一または異なり、各ＲｂおよびＲｄが−ＮＲ２５Ｒ２６基（式中、Ｒ２５およびＲ２６は式（Ｉ）と同じ意味を表す）を表し、そしてＲｃがｔｅｒｔ−ブトキシのようなアルコキシ基を表すか、あるいは同一である各Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄが−ＮＲ２５Ｒ２６基（式中、Ｒ２５およびＲ２６は式（Ｉ）と同じ意味を有する）のいずれかを表す）に作用させることにより製造できる。
反応は一般的に、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で、２０から４０℃の間の温度で行う。
誘導体ＨＣ（Ｒｂ）（Ｒｃ）Ｒｄは、Ｈ．Ｂｒｅｄｅｒｅｃｋ，Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，７６２，６２（１９７２）により記載された方法を応用または適合させることにより得られる。
ＲがＣ＝Ｒ７基を表し、Ｒ７がＣＨＲ１９基を表し、そしてＲ１９が場合によってはフェニルで置換されてもよいアルキル、−ａｌｋ−Ｈｅｔまたはフェニル核が場合によっては置換されてもよいフェニルアルキル基、−Ｈｅｔまたは−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０である基を表す式（Ｉ）の化合物は、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、ＲがＣＨ−Ｒ６基を表し、そしてＲ６は水素原子を表す）を、式ＯＨＣ−Ｒｅのアルデヒド（式中、Ｒｅはアルキルまたは場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０、シアノおよび−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよいフェニル、−ａｌｋ−Ｈｅｔ、フェニル核が場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、ア
ミノ、ヒドロキシル、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０、シアノおよび−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよいフェニルアルキル、−Ｈｅｔまたは−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０である基を表し、式中、ａｌｋ、ＨｅｔおよびＲ１０は式（Ｉ）と同じ意味を有する）に作用させることにより製造できる。
この反応は一般的に、ジメチルホルムアミド、１，２−ジメトキシエタン、低級脂肪族アルコール（例えば、メタノールまたはエタノール）のような不活性溶媒中またはこれら溶媒の混合物中で、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような塩基、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンゼセ−７エンのような強塩基の存在下で、２０から１００℃の温度で行うか、あるいはジメチルスルフォキシド中で、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物の存在下で、２０℃付近の温度で行うか、あるいはテトラブチルアンモニウムブロミドおよびアルカリ金属水酸化物（例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）のような塩基の存在下で、ジメチルスルフォキシド中で２０℃から反応混合物の沸点の間の温度のいずれかで行う。
誘導体ＯＨＣ−Ｒｅは市販されているか、あるいは（ａ）対応するアルコールの酸化により（硫酸媒質中でＫ２Ｃｒ２Ｏ７により、；ピリジン中でＣｒＯ３により、または２０℃付近の温度で、塩化溶媒中（例えば、ジクロロメタン）にてＭｎＯ２により、あるいはＤ．Ｓｗｅｒｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４４，４１４８（１９７９）に記載の方法を応用または適合させることにより、ジメチルスルフォキシドおよびＣｌＣＯ−ＣＯＣｌにより）；（ｂ）テトラヒドロフランのような不活性溶媒中で対応するカルボン酸の還元により（水素化リチウムアルミニウムまたはＡｌＨ３を用いて、０から２５℃の間の温度で）；（ｃ）対応するエステルの還元により（トルエンのような不活性溶媒中で、−７０℃から２５℃の間の温度にて水素化ジイソブチルアルミニウムにより、あるいはテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で、０から２５℃の間の温度にて水素化リチウムアルミニウムにより）、得ることができる。
対応するアルコールＨＯＨ２Ｃ−ａｌｋ−ＨｅｔまたはＡｒが場合によっては置換されているＨＯＨ２Ｃ−ａｌｋ−Ａｒは市販されているか、またはＮ．Ｓ．Ｎａｒａｓｉｍｈａｍら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２２（２９），２７９７（１９８１）；Ｌ．Ｅｓｔｅｌら、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，２６，１０５（１０８９）；Ｎ．Ｓ．Ｎａｒａｓｉｍｈａｍら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，９５７（１９８３）；Ｈ．Ｗ．Ｇｓｃｈｗｅｎｄら、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，２６，I（１９７９）；Ｖ．Ｓｎｉｅｃｋｕｓ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，９０，８７９（１９９０）およびＦ．Ｍａｒｓａｉｓら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，２５，８１（１９８８）に記載の方法を応用または適合させることにより、対応する有機金属化合物から得ることができる。複素環式化合物または場合によっては置換されていても良いベンゼンのオルガノリチウムまたはオルガノマグネシウム誘導体は、好ましくホルマリン、エチレンオキシドまたは誘導体Ｈａｌ−ａｌｋ−ＣＨ２ＯＰ（式中、Ｐは保護基（例えばメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、ベンジルエーテルまたはトリエチルシリルエーテル）であり、Ｈａｌはハロゲンを表し、そしてａｌｋはアルキルを表す）と反応させ、そしてアルコール官能基を次にＷ．Ｇｒｅｅｎｅら、有機合成の保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第２版、１９９１、ジョンウィリー アンド サンズにより記載の方法を応用または適合させることにより遊離する。
対応するアルコールＨＯＨ２Ｃ−ａｌｋ−ＨｅｔまたはＡｒが場合によっては置換されているＨＯＨ２Ｃ−ａｌｋ−Ａｒは、対応するカルボン酸またはエステルを水素化リチウムアルミニウムにより、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルのような不活性溶媒中で、反応混合物の沸点で還元することにより得ることもできる。
アルコールＨＯＨ２Ｃ−ａｌｋ−Ｈｅｔは、Ｊ．Ｔｈ．Ｍｅｙｅｒら、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｅｍ．Ａｃｔａ，６５，１８６８（１９８２）により記載された方法を応用または適合させることにより、誘導体Ｈａｌ−（０−５Ｃ）ａｌｋ−Ｈｅｔ（式中、Ｈａｌはハロゲンを表し、ａｌｋはアルキルを表し、そしてＨｅｔは式（Ｉ）と同じ意味を有する）から得られ、この誘導体自体はハロゲン化剤（リンのハロゲン誘導体または塩化チオニル）を対応する誘導体ＨＯＨ２Ｃ−（０−５Ｃ）ａｌｋ−Ｈｅｔと、場合によってはジクロロメタンのような不活性溶媒中で、２０から４０℃の間の温度で反応させることにより得られる。
対応するカルボン酸ＨＯＯＣ−Ｈｅｔ、ＨＯＯＣ−ａｌｋ−ＨｅｔおよびＡｒが場合によっては置換されているＨＯＯＣ−ａｌｋ−Ａｒは市販されているか、または対応する複素環式化合物または場合によっては置換されていても良いベンゼンから、Ｌ．Ｅｓｔｅｌら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，２６，１０５（１９８９）；Ｎ．Ｓ．Ｎａｒａｓｉｍｈａｍら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，９５７（１９８３）；Ａ．Ｔｕｒｃｋら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，８８１（１９８８）；Ａ．Ｊ．Ｃｌａｒｋｅら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２７，２３７３（１９７４）；Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙら、Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ Ｉｎｔ．，２０（６），５８５（１９８８）；Ｎ．Ｆｕｒｕｋａｗａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２８，（４７）５８４５（１９８７）；Ｈ．Ｗ．Ｇｓｃｈｗｅｎｄら、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，２６，１（１９７９）およびＶ．Ｓｎｉｅｃｋｕｓ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，９０，８７９（１９９０）に記載の方法を応用または適合させることにより得られる。好ましくは複素環式化合物または場合によっては置換されていても良いベンゼンの対応する有機金属（例えばオルガノリチウムまたはオルガノマグネシウム）誘導体が製造され、そしてＣＯ２または誘導体Ｈａｌ−ａｌｋ−ＣＯＯａｌｋ（式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、そしてａｌｋはアルキル基を表す）のいずれかと反応させる。対応するエステルは市販されているか、またはエステル化剤としても役立つアルコール中で、反応混合物の沸点で、塩酸または硫酸のような酸の作用により酸から得ることができる。誘導体Ｈａｌ−ａｌｋ−ＣＯＯａｌｋは市販されているか、またはＨａｌ−ａｌｋ−Ｈａｌ（式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、そしてａｌｋはアルキルである）を、シアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムのようなアルカリ金属シアン化物に、水および低級脂肪族アルコールの混合物中で、０℃から反応混合物の沸点の間の温度で作用させ、続いて塩酸のような酸を低級脂肪族アルコールの存在下で０℃から反応混合物の沸点の間の温度で作用させることにより製造される。
誘導体ＨＯＣ−Ｒｅ（式中、Ｒｅは−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基を表す）は市販されているか、またはＨ．Ｃ．Ｂｒｏｗｎら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０６，８００１（１９８４）およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２，５４００（１９８７）に記載の方法を応用または適合させることにより、対応するカルボン酸を還元することにより得られる。対応する酸は市販されているか、またはＨ．Ｈｕｎｓｄｉｅｃｋｅｒら、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，７５，２５６（１９４２）およびＲ．Ｆ．Ｎａｙｌｏｒ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１０８（１９４７）に記載の方法を応用または適合させることにより得られる。
ＲがＣ＝Ｒ７基を表し、Ｒ７がＮＲ１０基を表す式（Ｉ）の化合物は、トリフルオロ酢酸エチルを式：
Figure 2007297411
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）と同じ意味を有し、そしてＲｆは−ＮＨ２または−ＮＨ−ａｌｋ基を表し、ａｌｋは式（Ｉ）と同じ意味を有する、の誘導体に作用させることにより製造できる。
この反応は一般的に、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で、６０℃付近の温度で行う。
Ｒｆが−ＮＨ２または−ＮＨ−ａｌｋ基を表す式（Ｖ）の誘導体は、ＲがＣＨ−Ｒ６基を表し、そしてＲ６が−ＮＲ１４Ｒ１５基を表す式（Ｉ）の化合物を製造するために以下に記載する方法に準じて得ることができる。
ＲがＣ＝Ｒ７基を表し、Ｒ７がＣ（ＣＯＯＲ１０）Ｒ２０基を表す式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）と同じ意味を有し、そしてＲｆは−Ｃ（Ｒ２０）（ＯＨ）−ＣＯＯＲ１０基（式中、Ｒ２０およびＲ１０は式（Ｉ）と同じ意味を有する）を表す）の脱水により製造できる。
この反応は一般的に、無水酢酸中で、反応混合物の沸点で行う。
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）と同じ意味を有し、そしてＲｆは−Ｃ（Ｒ２０）（ＯＨ）−ＣＯＯＲ１０基（式中、Ｒ２０およびＲ１０は式（Ｉ）と同じ意味を有する）を表す式（Ｖ）化合物は、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、ＲはＣＨ−Ｒ６基を表し、そしてＲ６は水素原子を表す）を、誘導体Ｒ２０−ＣＯ−ＣＯＯＲ１０（式中、Ｒ１０およびＲ２０は式（Ｉ）と同じ意味を有する）に作用させ、続いて酢酸で処理することにより得ることができる。
この反応はジメチルスルフォキシド中で、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物の存在下で２０℃付近の温度にて、あるいはテトラブチルアンモニウムブロミドおよびアルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）のような塩基の存在下で、ジメチルスルフォキシド中にて２０から１００℃の間の温度で行う。酢酸を用いた処理は、２０℃未満の温度で行う。
式Ｒ２０−ＣＯ−ＣＯＯＲ１０の誘導体（式中、Ｒ１０およびＲ２０は式（Ｉ）と同じ意味を有する）は市販されているか、またはＬ．Ａ．Ｃａｒｐｉｎｏ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２９，２８２０（１９６４）およびＨ．Ｈ．Ｗａｓｓｅｒｍａｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５０，３５７３（１９８５）に記載の方法を応用または適合させることにより得られる。
ＲがＣ＝Ｒ７基を表し、Ｒ７がＣ（ＣＯＮＲ１０Ｒ２１）Ｒ２０基を表す式（Ｉ）の化
合物は、対応する式（Ｉ）化合物（式中、ＲはＣ＝Ｒ７基を表し、そしてＲ７はＣ（ＣＯＯＲ１０）Ｒ２０を表す）を、アミンＨＮＲ１０Ｒ２１（式中、Ｒ１０およびＲ２１は式（Ｉ）と同じ意味を有する）に作用させることにより製造できる。
酸を使用する時、操作はカルボジイミド（例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド）またはＮ，Ｎ’−ジイミダゾールカルボニルのようなペプチド化学に使用する縮合剤の存在下で、エーテル（例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサン）、アミド（ジメチルホルムアミド）または塩化溶媒（例えば塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンまたはクロロホルム）のような不活性溶媒中で、０℃から反応混合物の還流温度の間の温度で行う。エステルを使用する時、操作は場合によっては含窒素有機塩基（例えば、トリアルキルアミンピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エンまたは１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−ノネ−５−エン）のような酸−受容体の存在下で、上述のような溶媒中で行うか、あるいはこれらの溶媒の混合物中で、０℃から反応混合物の還流温度の間の温度で行うか、あるいはアルカリもしくはアルカリ土類塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）またはアルカリもしくはアルカリ土類金属炭酸塩もしくは重炭酸塩の存在中で２−相ヒドロオーガニック混合物中で、０から４０℃の間の温度で行うかのいずれかである。
ＲがＣ（Ｒ４）Ｒ５基を表し、Ｒ４がアルキル、−ａｌｋ−Ｈｅｔまたはフェニル核が場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよいフェニルアルキル基を表し、そしてＲ５がＲ４と同一である式（Ｉ）の化合物は、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、ＲはＣＨ−Ｒ６基を表し、そしてＲ６は水素原子を表す）を、式Ｈａｌ−Ｒｇのハリド（式中、Ｒｇはアルキル、−ａｌｋ−ｈｅｔまたはフェニル核が場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよいフェニルアルキル基を表し、ａｌｋ、ＨｅｔおよびＲ１０は式（Ｉ）と同じ意味を有する）に作用させることにより製造できる。
この反応は好ましくは、ジメチルスルフォキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはジオキサンのような不活性溶媒中で、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）のような塩基の存在下で、場合によってはテトラブチルアンモニウムブロミドの存在下で行うか、あるいはジメチルスルフォキシドまたはジメチルホルムアミド中でアルカリ金属水素化物（例えば水素化ナトリウム）の存在下にて、２０℃から反応混合物の沸点の間の温度で行う。
誘導体Ｈａｌ−Ｒｅｇは市販されているか、またはＲ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ“包括的な有機転換（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）”、ＶＨＣ出版、第３５３頁、（１９８９）に記載の方法を応用または適合させることにより、対応するアルコールから得られる。
ＲがＣ（Ｒ４）Ｒ５基を表し、Ｒ４がアルキル、−ａｌｋ−Ｈｅｔまたはフェニル核が場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよいフェニルアルキル基を表し、そしてＲ５がアルキル（直鎖または分枝鎖として１−１１Ｃ）、−ａｌｋ−ＣＮ、−ａｌｋ−Ｈｅｔ、−ａｌｋ−ＮＲ１０Ｒ１８、−ａｌｋ−ＣＯ−ＮＲ１０Ｒ１８またはフェニル核が場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択
される１つ以上の置換基により置換されてもよいフェニルアルキル基を表す式（Ｉ）の化合物は、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、ＲはＣＨ−Ｒ６基を表し、そしてＲ６はアルキル、−ａｌｋ−Ｈｅｔまたはフェニル核が場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよいフェニルアルキル基を表す）を、ハリドＨａｌ−Ｒｈ（式中、Ｒｈはアルキル（直鎖または分枝鎖として１−１１Ｃ）、ａｌｋ−Ｈｅｔまたは−ａｌｋ−ＣＮ、−ａｌｋ−ＮＲ１０Ｒ１８、−ａｌｋ−ＣＯ−ＮＲ１０Ｒ１８またはフェニル核が場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよいフェニルアルキル基を表し、ａｌｋ、Ｈｅｔ、Ｒ１０およびＲ１８は式（Ｉ）と同じ意味を有する）に作用させることにより製造できる。
この反応は好ましくはジメチルスルフォキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはジオキサンのような不活性溶媒中で、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）のような塩基の存在下にて場合によってはテトラブチルアンモニウムブロミドの存在下で、あるいはジメチルスルフォキシドまたはジメチルホルムアミド中でアルカリ金属水素化物（例えば水素化ナトリウム）の存在下で、２０℃から反応混合物の沸点の間の温度で行う。
誘導体Ｈａｌ−Ｒｈは市販されているか、あるいはＲｈが−ａｌｋ−ＣＯ−ＮＲ１０Ｒ１８基を表すものは、アミンＨＮＲ１０Ｒ１８を誘導体Ｈａｌ−ａｌｋ−ＣＯ−Ｈａｌ（式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、そしてａｌｋはアルキル基を表す）に、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたは塩化溶媒のような不活性溶媒中で、トリアルキルアミンまたはピリジンのような有機塩基の存在下で、０℃から反応混合物の沸点の間の温度で作用させることにより製造できる。誘導体Ｈａｌ−ａｌｋ−ＣＯ−Ｈａｌは市販されているか、あるいは対応するカルボン酸を、塩化チオニルのようなハロゲン化試薬により１，２−ジクロロエタンのような不活性溶媒中で、６０℃付近の温度でハロゲン化することにより得られる。酸Ｈａｌ−ａｌｋ−ＣＯＯＨは市販されているか、あるいはアルカリ金属シアン化物を誘導体Ｈａｌ−ａｌｋ−Ｈａｌ（式中、ａｌｋはアルキル基を表し、そしてＨａｌはハロゲン原子を表す）に、水および低級脂肪族アルコールの混合物中で０℃から反応混合物の沸点の間の温度で作用させ、続いて塩酸のような強酸を水性溶媒中で０℃から反応混合物の沸点の間の温度で作用させることにより得られる。
ＲがＣ（Ｒ４）Ｒ５基を表し、そしてＲ４およびＲ５がそれらに結合している炭素原子と一緒にシクロアルキル基を形成する式（Ｉ）の化合物は、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、ＲはＣＨ−Ｒ６基を表し、そしてＲ６は水素原子を表す）を、式Ｈａｌ−ａｌｋ−Ｈａｌの誘導体（式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、そしてａｌｋはアルキル（２−５Ｃ）基を表す）に作用させることにより製造できる。
この反応は好ましくはジメチルスルフォキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはジオキサンのような不活性溶媒中で、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）のような塩基の存在下にて、場合によってはテトラブチルアンモニウムブロミドの存在下で、あるいはジメチルスルフォキシドまたはジメチルホルムアミド中でアルカリ金属水素化物（例えば水素化ナトリウム）の存在下で、２０℃から反応混合物の沸点の間の温度で行う。
誘導体Ｈａｌ−ａｌｋ−Ｈａｌは市販されているか、またはＣ．Ｌａｒｏｃｋ“包括的な有機転換（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）”、ＶＨＣ出版、第３５３頁、（１９８９）に記載の方法を応用または適合させ
ることにより、対応するジアルコールから得られる。
ＲがＣ（Ｒ４）Ｒ５基（式中、Ｒ５は−ＮＲ８Ｒ９基を表し、そしてＲ８およびＲ９は水素原子を表す）を表す式（Ｉ）の化合物は、ハリドＨａｌ−Ｒ４（式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、そしてＲ４は式（Ｉ）と同じ意味を有する）を、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、ＲはＣＨ−Ｒ６基を表し、Ｒ６は−ＮＲ１４Ｒ１５基を表し、Ｒ１４は水素原子を表し、Ｒ１５は−ＣＯＲ２２基を表し、そしてＲ２２はアルキル（１Ｃ）基を表す）に作用させ、続いて加水分解することにより製造できる。
この反応は一般的に、ジメチルスルフォキシドのような不活性溶媒中で、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物の存在下にて、２０℃付近の温度で行う。加水分解は一般的に塩酸のような無機酸により、水性媒質中で反応混合物の沸点で行う。
ＲがＣ（Ｒ４）Ｒ５基（式中、Ｒ５は−ＮＲ８Ｒ９基を表し、Ｒ９は水素原子を表し、そしてＲ８はアルキル、−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０、−ａｌｋ−ＮＲ１０Ｒ２１、−ａｌｋ−Ｈｅｔまたはフェニル核が場合によっては置換されてもよいフェニルアルキル基を表す）を表す式（Ｉ）の化合物は、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、ＲはＣ（Ｒ４）Ｒ５基を表し、Ｒ５は−ＮＲ８Ｒ９基を表し、そしてＲ８およびＲ９は水素原子を表す）を、ハリドＨａｌ−Ｒ８（式中、Ｒ８は上記と同じ意味を有する）に作用させることにより製造できる。
この反応は、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で、炭酸ナトリウムもしくはカリウムのようなアルカリ金属炭酸塩またはトリエチルアミンもしくはピリジンのようなトリアルキルアミンの存在中で、０℃から反応混合物の沸点の間の温度で行う。
ハリドＨａｌ−Ｒ８は市販されているか、あるいはＲ８が−ａｌｋ−ＮＲ１０Ｒ２１基を表すものは、アミンＨＮＲ１０Ｒ２１（式中、Ｒ１０およびＲ２１は式（Ｉ）と同じ意味を有する）を、ハリドＨａｌ−ａｌｋ−Ｈａｌ（式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、そしてａｌｋはアルキル基を表す）に、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で、含窒素塩基のような酸−受容体の存在下で、０℃から２５℃の間の温度で作用させることにより製造できる。Ｒ８が−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基を表すものは、誘導体Ｈａｌ−ａｌｋ−Ｈａｌ（式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、そしてａｌｋはアルキル基を表す）を、アルカリ金属シアン化物（シアン化ナトリウムまたはカリウム）に、水および低級脂肪族アルコール混合物中で、０℃から反応混合物の沸点の間の温度で作用させ、続いて低級脂肪族アルコールの存在下にて、０℃から反応混合物の沸点の間の温度で、ＨＣｌのような強酸に作用させることにより得られる。
ＲがＣ（Ｒ４）Ｒ５基（式中、Ｒ５は−ＮＲ８Ｒ９基を表し、Ｒ９は水素原子またはアルキル基を表し、そしてＲ８はアルキル（２−６Ｃ）基を表す）を表す式（Ｉ）の化合物は、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、ＲはＣ（Ｒ４）Ｒ５基を表し、Ｒ５は−ＮＲ８Ｒ９基を表し、Ｒ９は水素原子またはアルキル基を表し、そしてＲ８は水素原子を表す）を、アシル（２−６Ｃ）ハリドに作用させ、そして次に得られた生成物を還元することにより製造できる。
この反応は、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で、含窒素有機塩基（トリエチルアミンのようなトリアルキルアミンまたはピリジン）のような酸−受容体の存在下で、０℃から反応混合物の沸点の間の温度で行う。還元はテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で、Ｂ２Ｈ６の存在下で、反応混合物の沸点で行う。
ＲがＣ（Ｒ４）Ｒ５基（式中、Ｒ５は−ＮＲ８Ｒ９基を表し、そしてＲ９がアルキル基
を表す）を表す式（Ｉ）の化合物は、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、ＲはＣ（Ｒ４）Ｒ５基を表し、Ｒ５は−ＮＲ８Ｒ９基を表し、Ｒ８は式（Ｉ）と同じ意味を有し、そしてＲ９は水素原子を表す）を、式Ｈａｌ−ａｌｋの誘導体（式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、そしてａｌｋはアルキル基を表す）に作用させることによっても製造できる。
この反応は、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で、含窒素有機塩基（ピリジンまたはトリエチルアミンのようなトリアルキルアミン）のような酸−受容体の存在下で、０℃から反応混合物の沸点の間の温度で行う。
誘導体Ｈａｌ−Ｒ９は、Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ“包括的な有機転換（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）”、ＶＨＣ出版、第３４５および３５３頁、（１９８９）に記載の方法を応用または適合させることにより得られる。
ＲがＣ（Ｒ４）Ｒ５基（式中、Ｒ５は−ＮＲ８Ｒ９基を表し、Ｒ９は水素原子またはアルキル基を表し、そしてＲ８は−（２−６Ｃ）ａｌｋ−ＮＲ１０Ｒ２１基を表す）を表す式（Ｉ）の化合物は、誘導体：
Figure 2007297411
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）と同じ意味を有し、Ｒｉはアルキルまたはフェニル核が場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよいフェニルアルキル基または−ａｌｋ−Ｈｅｔ基を表し、そしてＲｊは−ＮＨ−ＣＯ−（１−５Ｃ）ａｌｋ−ＮＲ１０Ｒ２１または
−Ｎ（ａｌｋ）−ＣＯ−（１−５Ｃ）ａｌｋ−ＮＲ１０Ｒ２１基を表し、式中、ａｌｋ、Ｈｅｔ、Ｒ１０およびＲ２１は式（Ｉ）と同じ意味を有する、
を還元することにより製造できる。
この還元はテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で、Ｂ２Ｈ６により、反応混合物の沸点で行う。
Ｒｉがアルキルまたはフェニル核が場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよいフェニルアルキル基または−ａｌｋ−Ｈｅｔ基を表し、そしてＲｊが−ＮＨＣＯ−（１−５Ｃ）ａｌｋ−ＮＲ１０Ｒ２１または−Ｎ（ａｌｋ）−ＣＯ−（１−５Ｃ）ａｌｋ−ＮＲ１０Ｒ２１基（式中、Ｒ１０およびＲ２１は水素原子である）を表す式（Ｉ）の誘導体は、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、ＲはＣ（Ｒ４）Ｒ５基を表し、Ｒ５は−ＮＲ８Ｒ９
基を表し、Ｒ８は水素原子を表し、そしてＲ９は水素原子またはアルキル基を表す）を式：
Figure 2007297411
式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、そしてａｌｋはアルキル基を表す、
の誘導体に作用させ、そして次にアミノ官能基を脱保護することにより得られる。
この反応はジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で、含窒素有機塩基（ピリジンまたはトリエチルアミンのようなトリアルキルアミン）のような酸−受容体の存在下で、０℃から反応混合物の沸点の間の温度で行う。脱保護は低級脂肪族アルコール（例えばエタノール）中で、ヒドラジンの存在下にて反応混合物の沸点で行う。
式（VII）の誘導体は、Ｋ．Ｂａｌｅｎｏｖｉｃら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１７，１４５９（１９５２）に記載の方法を応用または適合させることにより得られる。
Ｒｉがアルキルまたはフェニル核が場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよいフェニルアルキル基または−ａｌｋ−Ｈｅｔ基を表し、そしてＲｊが−ＮＨ−ＣＯ−（１−５Ｃ）ａｌｋ−ＮＲ１０Ｒ２１または−Ｎ（ａｌｋ）−ＣＯ−（１−５Ｃ）ａｌｋ−ＮＲ１０Ｒ２１基（式中、Ｒ１０およびＲ２１は式（Ｉ）と同じ意味を有する）を表す式（VI）の誘導体は、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、ＲはＣ（Ｒ４）Ｒ５基を表し、Ｒ５は−ＮＲ８Ｒ９基を表し、Ｒ８は水素原子を表し、そしてＲ９は水素原子またはアルキル基を表す）を、式Ｈａｌ−ＣＯ−（１−５Ｃ）ａｌｋ−ＮＲ１０Ｒ２１の誘導体（式中、ａｌｋはアルキル基を表し、Ｒ１０およびＲ２１は式（Ｉ）と同じ意味を有し、そしてＨａｌはハロゲン原子、そして好ましくは塩素または臭素原子を表す）に作用させることにより得られる。
この反応はジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で、含窒素有機塩基（ピリジンまたはトリエチルアミンのようなトリアルキルアミン）のような酸−受容体の存在下で、０℃から反応混合物の沸点の間の温度で行う。
式Ｈａｌ−ＣＯ−（１−５Ｃ）ａｌｋ−ＮＲ１０Ｒ２１の誘導体は、対応するカルボン酸および塩化チオニルのようなハロゲン化反応物を、１，２−ジクロロエタンのような不活性溶媒中で６０℃付近の温度で加熱することにより得られる。対応する酸は市販されているか、またはハリドａｌｋＯＯＣ−（１−５Ｃ）ａｌｋ−Ｈａｌ（式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、そしてａｌｋはアルキル基を表す）を、アミンＮＨＲ１０Ｒ２１（式中、Ｒ１０およびＲ２１は式（Ｉ）と同じ意味を有する）にアルカリ金属炭酸塩（炭酸ナトリウム）またはトリアルキルアミンの存在下で、２０℃から反応混合物の沸点の間の温度で作用させ、続いて塩基性媒質（水酸化ナトリウム−低級脂肪族アルコール）中で０から６０℃の間の温度での加水分解により、そして２０から６０℃の間の温度での塩酸のような酸による酸性化により得られる。
ＲがＣ（Ｒ４）Ｒ５基（式中、Ｒ５は−ＣＯＯＲ１０基を表し、そしてＲ１０は水素原子を表す）を表す式（Ｉ）の化合物は、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、ＲはＲ５が−ＣＯＯＲ１０基を表すＣ（Ｒ４）Ｒ５基を表し、そしてＲ１０はアルキル基を表す）を加水分解することにより製造できる。
この加水分解は好ましくは、アルカリ金属水酸化物（例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）のような塩基により、水および低級脂肪族アルコール（例えばエタノール）混合物中で、約２０−３０℃の温度で行う。
ＲがＣ（Ｒ４）Ｒ５基（式中、Ｒ５は−ＣＯＯＲ１０基を表し、そしてＲ１０はアルキル基を表す）を表す式（Ｉ）の化合物は、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、ＲはＣＨ−Ｒ６基を表し、そしてＲ６はアルキル、−ａｌｋ−Ｈｅｔまたは場合によっては置換されてもよいフェニルアルキル基を表す）を、式Ｈａｌ−ＣＯＯＲ１０のハリド（式中、Ｒ１０はアルキル基を表し、そしてＨａｌはハロゲン原子を表す）に作用させることにより製造できる。
この反応は一般的にジオキサンのような不活性溶媒中で、水素化ナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ金属水素化物の存在下で、２０℃付近の温度で行う。
誘導体Ｈａｌ−ＣＯＯＲ１０は市販されているか、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、第８巻、第１０２頁、（１９５２）に記載の方法を応用または適合させることにより得られる。
ＲがＣ（Ｒ４）Ｒ５基（式中、Ｒ５は−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基を表す）を表す式（Ｉ）の化合物は、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、ＲはＣＨ−Ｒ６基を表し、Ｒ６は−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基を表し、そしてＲ１０は式（Ｉ）と同じ意味を表す）を、ハリドＨａｌ−Ｒ４（式中、Ｒ４は式（Ｉ）と同じ意味を表す）に作用させることにより製造できる。
この反応はジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で、水素化ナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ金属水素化物の存在下で、２０℃付近の温度で行う。
ＲがＣ（Ｒ４）Ｒ５基（式中、Ｒ５は−ａｌｋ−ＣＮ基を表し、式中、ａｌｋは１個の炭素原子を含有する）を表す式（Ｉ）の化合物は、シアン化ナトリウムを式（VI）の誘導体（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）と同じ意味を有し、Ｒｉは−ＣＨ２ＯＴｓ基を表し、式中、Ｔｓはトシレート残基を表し、そしてＲｊはアルキル、−ａｌｋ−Ｈｅｔまたはフェニル核が場合ハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよいフェニルアルキル基を表し、ａｌｋ、ＨｅｔおよびＲ１０は式（Ｉ）と同じ意味を有する）に作用させることにより製造できる。
この反応は好ましくはジメチルホルムアミド中で、ヨウ化ナトリウムの存在下で、２０から１００℃の間の温度で行う。
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が式（Ｉ）と同じ意味を有し、Ｒｉが−ＣＨ２ＯＴｓ基（式中、Ｔｓはトシレート残基を表す）を表し、そしてＲｊがアルキル、−ａｌｋ−Ｈｅｔまたはフェニル核が場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよいフェニルアルキル基を表
す式（VI）の誘導体は、トシルクロライドを対応する式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ５は−（１Ｃ）ａｌｋＯＨ基を表す）にピリジン中で、−１０から２０℃の間の温度で作用させることにより得られる。
ＲがＣ（Ｒ４）Ｒ５基（式中、Ｒ５は−（２−６Ｃ）ａｌｋＯＨ基を表す）を表す式（Ｉ）の化合物は、（ＣＯＣｌ）２を対応する式（Ｉ）の化合物（式中、ＲはＣ（Ｒ４）Ｒ５基を表し、式中、Ｒ５は−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基を表し、そしてＲ１０は水素原子を表す）に作用させ、続いて還元することにより製造できる。
この反応はジオキサンのような不活性溶媒中で行われる。還元は好ましくは硼水素化ナトリウムにより、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で１０から２０℃の間の温度で行う。
ＲがＣ（Ｒ４）Ｒ５基（式中、Ｒ５は−（１Ｃ）ａｌｋＯＨ基を表す）を表す式（Ｉ）の化合物は、トリメチルシランクロライドを対応する式（VI）の誘導体（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）と同じ意味を有し、Ｒｉは水素原子を表し、そしてＲｊはアルキル、−ａｌｋ−Ｈｅｔまたはフェニル核が場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよいフェニルアルキル基を表し、ａｌｋ、ＨｅｔおよびＲ１０は式（Ｉ）と同じ意味を有する）に作用させ、そして次にトリオキサンに作用させることにより製造できる。
この反応は一般的に、０から２５℃の間の温度で、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で、水素化ナトリウムの存在下で行い、そして次にトリオキサンとの反応を行う。
ＲがＣ（Ｒ４）Ｒ５基（式中、Ｒ５は−ＮＨ−ＣＨＯ基を表す）を表す式（Ｉ）の化合物は、式（VI）の誘導体（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）と同じ意味を有し、Ｒｉはアルキル、−ａｌｋ−Ｈｅｔまたはフェニル核が場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよいフェニルアルキル基を表し、ａｌｋ、ＨｅｔおよびＲ１０は式（Ｉ）と同じ意味を有し、そしてＲｊはアミノ基を表す）を、ＣＨ３ＣＯＯＣＨＯに作用させることにより製造できる。
この反応は好ましくはギ酸のような不活性溶媒中で、酢酸ナトリウムの存在下で、２０℃付近の温度で行う。
ＲがＣ（Ｒ４）Ｒ５基（式中、Ｒ５は−ＮＨ−ＣＯＯＲ１７、−ＮＨ−ＣＯ−Ｈｅｔ、−ＮＨ−ＣＯ−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０、−ＮＨ−ＣＯ−ａｌｋ−ＮＲ１０Ｒ１８、−ＮＨ−ＣＯ−Ａｒ（式中、Ａｒは場合によっては置換されてもよい）、−ＮＨ−ＣＯ−ａｌｋ−Ａｒ（式中、Ａｒは場合によっては置換されてもよい）、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ２４、−ＮＨ−ＣＯ−ａｌｋ−Ｈｅｔ、−ＮＨ−ＣＯ−ａｌｋまたは−ＮＨ−ＣＯ−シクロアルキル−である基を表す）を表す式（Ｉ）の化合物は、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、ＲはＣ（Ｒ４）Ｒ５基を表し、Ｒ５は−ＮＲ８Ｒ９基を表し、そしてＲ８およびＲ９は水素原子を表す）を、誘導体Ｈａｌ−Ｒｋ（式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、そしてＲｋは−ＣＯＯＲ１７、−ＣＯ−Ｈｅｔ、−ＣＯ−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯ−ａｌｋ−ＮＲ１０Ｒ１８、−ＣＯ−ａｌｋ−Ａｒ（式中、Ａｒは場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により
置換されてもよい）、−ＳＯ２−Ｒ２４、−ＣＯ−ａｌｋ−Ｈｅｔ、−ＣＯ−Ａｒ（Ａｒは場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよい）、−ＣＯ−ａｌｋまたは−ＣＯ−シクロアルキルである基を表し、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２４、Ｈｅｔ、Ａｒおよびａｌｋは式（Ｉ）と同じ意味を有する）に作用させることにより製造できる。
この反応は一般的に、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルフォキシドのような不活性溶媒中で、トリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン）またはアルカリ金属水素化物（例えば水素化ナトリウム）のような酸−受容体の存在下で、２０℃付近の温度で行う。
誘導体Ｈａｌ−Ｒｋは市販されているか、またはＲｋが−ＣＯ−Ｈｅｔ、−ＣＯ−ａｌｋ−Ｈｅｔ、−ＣＯ−シクロアルキル、−ＣＯ−ａｌｋ−ＣＯＯＲ７、−ＣＯ−ａｌｋ−ＮＲ１０Ｒ１８または、−ＣＯ−ａｌｋ−Ａｒ基（式中、Ａｒは場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよい）を表すものは、対応するカルボン酸からハロゲン化リン（例えば、ＰＣｌ５またはＰＯＣｌ３）の作用により、好ましくはハロゲン化リンの存在下で、場合によってはジクロロメタンのような不活性溶媒の存在中で、２０℃から反応混合物の沸点の間の温度で得られる。
ＲがＣ（Ｒ４）Ｒ５基（式中、Ｒ５は−ＮＨ−ＣＯ−Ｈｅｔ、−ＮＨ−ＣＯ−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０、−ＮＨ−ＣＯ−ａｌｋ−ＮＲ１０Ｒ１８、−ＮＨ−ＣＯ−Ａｒ（式中、Ａｒは場合によっては置換されてもよい）、−ＮＨ−ＣＯ−ａｌｋ−Ａｒ（式中、Ａｒは場合によっては置換されてもよい）、−ＮＨ−ＣＯ−ａｌｋ−Ｈｅｔ、−ＮＨ−ＣＯ−ａｌｋまたは−ＮＨ−ＣＯ−シクロアルキル−である基を表す）を表す式（Ｉ）の化合物は、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、ＲはＣ（Ｒ４）Ｒ５基を表し、Ｒ５は−ＮＲ８Ｒ９基を表し、そしてＲ８およびＲ９は水素原子を表す）を、誘導体Ｈｏ−Ｒｌ（式中、Ｒｌは−ＣＯ−Ｈｅｔ、−ＣＯ−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯ−ａｌｋ−ＮＲ１０Ｒ１８、−ＣＯ−ａｌｋ−Ａｒ（式中、Ａｒは場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよい）、−ＣＯ２−ａｌｋ−Ｈｅｔ、−ＣＯ−Ａｒ（Ａｒは場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよい）、−ＣＯ−ａｌｋまたは−ＣＯ−シクロアルキルである基を表し、Ｒ１０、Ｒ１８、Ｈｅｔ、Ａｒおよびａｌｋは式（Ｉ）と同じ意味を有する）に作用させることにより製造できる。
この反応は一般的に、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で、ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドおよびトリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン）のような有機塩基の存在下で、０から５℃の間の温度で行う。
ＲがＣ（Ｒ４）Ｒ５基（式中、Ｒ５は場合によっては−ＣＯＯＲ１０基により置換されてもよい１−ピロリル基を表す）を表す式（Ｉ）の化合物は、式（VI）の誘導体（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）と同じ意味を有し、Ｒｉはアルキル、−ａｌｋ−Ｈｅｔまたはフェニル核が場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０および−ａｌｋ−Ｃ
ＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよいフェニルアルキル基を表し、ａｌｋ、ＨｅｔおよびＲ１０は式（Ｉ）と同じ意味を有し、そしてＲｊはアミノ基を表す）を、式：
Figure 2007297411
式中、Ｒｍは水素原子または−ＣＯＯＲ１０基を表し、そしてａｌｋおよびＲ１０は式（Ｉ）と同じ意味を有する、
の誘導体に作用させることにより製造できる。
この反応は一般的に、酢酸のような不活性溶媒中で、反応混合物の沸点で、場合によっては酢酸ナトリウムのような酸−受容体の存在下で行う。
式（VIII）の誘導体は、Ｊ．Ｆａｋｓｔｏｒｐら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７２，８６９（１９５０）、Ｎ．Ｃｌａｕｓｏｎ−Ｋａａｓら、Ａｃｔａ Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎ．，６，５５１（１９５２）およびＳｔｉｂｏｒら、Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，４７（１２），３２６１（１９９２）に記載の方法を応用または適合させることにより得られる。
ＲがＣ（Ｒ４）Ｒ５基（式中、Ｒ５は−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ａｌｋ−Ａｒ（式中、Ａｒは場合によっては置換されてもよい）、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｈｅｔ、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ａｌｋ−Ｈｅｔ、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ａｒ（式中、Ａｒは場合によっては置換されてもよい）、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ａｌｋまたは−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２である基を表す）を表す式（Ｉ）の化合物は、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、ＲはＣ（Ｒ４）Ｒ５基を表し、Ｒ５は−ＮＲ８Ｒ９基を表し、そしてＲ８およびＲ９は水素原子を表す）を、誘導体Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−ＲＮ（式中、Ｒｎはトリメチルシリル、アルキル、−Ｈｅｔ、−ａｌｋ−Ａｒ（式中、Ａｒは場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよい）、−ａｌｋ−Ｈｅｔ、場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよいフェニルである基を表し、式中、Ｒ１０、ａｌｋ、ＡｒおよびＨｅｔは式（Ｉ）と同じ意味を有する）に作用させることにより製造できる。
この反応は一般的に、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはジオキサンのような不活性溶媒中で、２０℃から反応混合物の沸点の間の温度で行う。Ｒ５が−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２基を表す場合には、この反応は続いて水性媒質により上記で得たシリル誘導体の加水分解を２０から５０℃の間の温度で行う。
誘導体Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒｎは市販されているか、またはＲ．Ｌ．Ｓｈｒｉｎｅｒら、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈ．，II，４５３；Ｇ．Ｍ．Ｄｙｏｎ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈ．，I，１６５；Ｒ．Ｊ．Ｓｌｏｃｏｍｐｉｅら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７２，１８８８（１９５０）およびＳ．Ｐａｔａｉ“シアネートおよびそのチオ誘導体の化学（Ｔｈｅ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｃｙａｎａｔｅｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｔｈ
ｉｏ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）” ジョン ウィリー アンド サンズ出版、第６１９頁、（１９７７）に記載の方法を応用または適合させることにより、ホスゲンを対応する一級アミンに作用させることにより得られる。対応する一級アミンは市販されているか、またはＲｎがＨｅｔまたは場合によっては置換されてもよいＡｒ基を表すものは、Ｂ．Ａ．Ｔｅｒｔｏｖら、Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｔｏｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄｉｎ．，II，１５５２（１９７２）およびＲ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、“包括的な有機転換（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）”、ＶＣＨ出版、第３９９頁により記載の方法を応用または適合させることにより得られ、その方法は複素環式化合物または場合によってはＰｈＮ３で置換されたベンゼンのオルガノリチウムまたはオルガノマグネシウム誘導体を、酢酸、ＮＨ２ＯＣＨ３、（ＰＨＯ）２ＰＯＮ３またはＮ３ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３の存在下で反応させることより成る。オルガノリチウムまたはオルガノマグネシウム誘導体は、Ｄ．Ｌ．Ｃｏｍｉｎｓら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５２，１０４（１９８７）；Ｎ．Ｆｕｒｕｋａｗａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２８（４７）、５８４５（１９８７）；Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙら、Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ Ｉｎｔ．，２０（６）、５８５（１９８８）；Ａ．Ｊ．Ｃｌａｒｋｅら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２７，２３７３（１９７４）およびＡ．Ｗ．Ｇｓｃｈｗｅｎｄら、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，２６，１（１９７９）により記載の方法を応用または適合させることにより得られる。Ｒｎが−ａｌｋ−Ｈｅｔまたは−ａｌｋ−Ａｒ基（Ａｒは場合によっては置換されてもよい）を表すアミンは市販されているか、対応するハリドからジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で、トリアルキルアミンまたはピリジンのような有機塩基の存在下で、０℃から反応混合物の沸点の間の温度で、ＮａＮ（ＳｉＣＨ３）３、またはフタルイミドのカリウム塩を作用させ、続いて酸性媒質（例えばＨＣｌ）中で２０℃から反応混合物の沸点の間の温度で加水分解することにより得る。誘導体Ｈ２Ｎ−ａｌｋ−Ａｒ（式中、Ａｒは場合によっては置換されてもよい）は、Ｊ．Ｆ．Ｋｉｎｇら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１４，３０２８（１９９２）；Ｂ．Ｍ．Ａｄｇｅｒら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２５（４５），５２１９（１９８４）；Ｒ．Ｓｃａｒｐａｔｉら、Ｇａｚｚ．Ｃｈｉｍ．Ｉｔａｌ．，９７（５），６５４（１９６７）により記載の方法を応用または適合させることにより得られる。
ＲがＣＨ−Ｒ６基（式中、Ｒ６はヒドロキシル基を表す）を表す式（Ｉ）の化合物は、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、ＲはＣ＝Ｒ７基を表し、そしてＲ７は酸素原子を表す）を還元することにより製造できる。
この反応は好ましくは、低級脂肪族アルコール（例えば、メタノールまたはエタノール）のような不活性溶媒中で、硼水素化ナトリウムの存在下で、１５から４０℃の間の温度で行われる。
ＲがＣＨ−Ｒ６基（式中、Ｒ６は（２−１１Ｃ）アルキルまたはフェニル核が場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよいフェニルアルキル基、またはａｌｋ−Ｈｅｔ基を表す）を表す式（Ｉ）の化合物は、式：
Figure 2007297411
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）と同じ意味を有し、Ｒｏは１−１０個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、フェニル、フェニル（１−５Ｃ）アルキル（式中、フェニル核は場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよい）、−Ｈｅｔおよび−（１−５Ｃ）ａｌｋ−Ｈｅｔである基を表し、式中、ａｌｋ、ＨｅｔおよびＲ１０は式（Ｉ）と同じ意味を有する、
の誘導体を水素添加することにより製造できる。
この反応は水素により、１−２０バールの圧力で、パラジウム化活性炭、水酸化パラジウムまたはパラジウムのような水素化触媒の存在下で（Ｎ．Ｒｉｃｏら、Ｎｏｕｖｅａｕ
Ｊｏｕｒｎａｌ ｄｅ Ｃｈｉｍｉｅ，１０，１，２５（１９８６））、ジメチルホルムアミド、酢酸、酢酸エチル、低級脂肪族アルコール（例えばメタノールまたはエタノール）のような不活性溶媒、またはこれら溶媒の混合物中で、２０から６０℃の間の温度で行うか、Ｌ．Ｍ．Ｓｔｒａｗｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３２，２１０４（１９８９）により記載の方法を応用または適合させることにより行い、その方法はエチレン誘導体を硫酸ヒドロキシアミンおよびＨ２ＮＯＳＯ３Ｈと、水性媒質中で、６から７の間のｐＨで、１０℃の温度で反応させることから成る。
Ｒｏが５−１０個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基を表す式（IX）の誘導体は、その同族体（ＲはＣ＝Ｒ７基を表し、Ｒ７は−ＣＨ−Ｒ１９基を表し、そしてＲ１９はアルキル基を表す式（Ｉ）の化合物）のためにすでに記載したように製造できる。
ＲがＣＨ−Ｒ６基（式中、Ｒ６は場合によっては置換されてもよいフェニルアルキルまたは−ａｌｋ−Ｈｅｔ基を表す）を表す式（Ｉ）の化合物は、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、ＲはＣＨ−Ｒ６基を表し、そしてＲ６は水素原子を表す）を、式Ｈａｌ−Ｒｐのハリド（式中、Ｒｐはフェニル核が場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよいフェニルアルキル基または−ａｌｋ−Ｈｅｔ基を表し、式中、ａｌｋ、ＨｅｔおよびＲ１０は式（Ｉ）と同じ意味を有する）に作用させることにより製造できる。
この反応は好ましくは、ジメチルスルフォキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジエチルエーテルのような不活性溶媒中で、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウムまたはカリウム）のような塩基の存在下で、場合によってはテトラブチル−アンモニウムブロミドの存在下で、またはアルカリ金属水素化物
（例えば、水素化ナトリウム）の存在下で、２０℃付近の温度で行う。
ＲがＣＨ−Ｒ６基（式中、Ｒ６は（１Ｃ）アルキル基を表す）を表す式（Ｉ）の化合物は、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、ＲはＣ＝Ｒ７基を表し、Ｒ７はＣＨ−Ｒ１９基を表し、そしてＲ１９はヒドロキシルまたは−ＮＲ２５Ｒ２６基を表す）を還元することにより製造できる。
この還元は一般的に、水素により、１−５０バールの圧力で、ジメチルホルムアミド、酢酸、酢酸エチル、低級脂肪族アルコール（例えば、メタノールまたはエタノール）のような不活性溶媒またはこれら溶媒の混合物中で、パラジウム化活性炭または水酸化パラジウムのような水素化触媒の存在下で、２０から６０℃の間の温度で行う。
ＲがＣＨＲ６基を表し、そしてＲ６が−（１Ｃ）ａｌｋ−ＯＨ基を表す式（Ｉ）の化合物は、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、ＲはＣ＝Ｒ７基を表し、Ｒ７はＣＨ−Ｒ１９基を表し、そしてＲ１９はヒドロキシル基を表す）を還元することにより製造できる。
この反応は一般的に硼水素化ナトリウムのような還元剤により、低級脂肪族アルコール（例えば、メタノールまたはエタノール）のような不活性溶媒中で、２０℃付近の温度で行う。
ＲがＣＨＲ６基を表し、そしてＲ６が−（２−６Ｃ）ａｌｋ−ＯＨ基を表す式（Ｉ）の化合物は、式（IX）の誘導体（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）と同じ意味を有し、そしてＲｏは−（１−５Ｃ）ａｌｋ−Ｏ−ＣＨ２−Ａｒ基を表し、ａｌｋおよびＡｒは式（Ｉ）と同じ意味を有する）を還元することにより製造できる。
この反応は好ましくは水素により、１−５０バールの圧力で、パラジウム化活性炭または水酸化パラジウムのような触媒が存在する中で、ジメチルホルムアミド、酢酸、低級脂肪族アルコールまたは酢酸エチルのような不活性溶媒中で、２０から６０℃の間の温度で行う。
Ｒｏが−（１−５Ｃ）ａｌｋ−Ｏ−ＣＨ２−Ａｒ基を表す式（IX）の誘導体は、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、ＲはＣＨ−Ｒ６基を表し、そしてＲ６は水素原子を表す）を、アルデヒドＯＨＣ−（１−５Ｃ）ａｌｋ−Ｏ−ＣＨ２−Ａｒに作用させることにより得られる。
この反応は、ＲがＣ＝Ｒ７基を表し、Ｒ７がＣＨ−Ｒ１９基を表し、そしてＲ１９がアルキル基を表す式（Ｉ）の化合物の製造について、上記に述べた同条件で行う。
誘導体ＯＨＣ−（１−５Ｃ）ａｌｋ−Ｏ−ＣＨ２−Ａｒは、Ｐ．Ｓｃｈｏｒｉｇｉｎら、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，６８，８３８（１９３５）およびＡ．Ｇａｉｆｆｅら、Ｃ．Ｒ．Ａｃａｄ．Ｓｃ．Ｐａｒｉｓ，Ｓｅｒ．Ｃ，２６６，１３７９（１９６８）に記載の方法を応用または適合させることにより得られる。
ＲがＣＨ−Ｒ６基（式中、Ｒ６は−ＮＲ１４Ｒ１５基を表し、そして各Ｒ１４およびＲ１５は水素原子を表す）を表す式（Ｉ）の化合物は、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、ＲはＣＨ−Ｒ６基を表し、式中、Ｒ６は−ＮＲ１４Ｒ１５基を表し、Ｒ１４は水素原子を表し、Ｒ１５は−ＣＯＲ２２基を表し、そしてＲ２２はアルキル基を表す）を加水分解し、続いてＲ３がアルコキシカルボニル基を表す場合には、対応する酸をエステル化することにより製造できる。
この加水分解は一般的に、塩酸のような酸により、水性媒質中で、反応混合物の沸点で行う。エステル化は、脂肪族アルコール（直鎖もしくは分枝鎖としてＣ１−Ｃ６）により
、酸性媒質（例えば、塩酸もしくは硫酸）中で反応混合物の沸点で行う。
ＲがＣＨ−Ｒ６基（式中、Ｒ６は−ＮＲ１４Ｒ１５基を表し、そしてＲ１４は水素原子を表し、Ｒ１５は−ＣＯＲ２２基を表し、そしてＲ２２はアルキル基を表す）を表す式（Ｉ）の化合物は、還元剤を対応する式（Ｉ）の化合物（式中、ＲはＣ＝Ｒ７基を表し、そしてＲ７はＮＯＨ基を表す）に作用させ、続いてａｌｋがアルキル基を表す酸無水物（ａｌｋＣＯ）２Ｏを作用させることにより製造できる。
この反応は一般的に、酢酸のような不活性溶媒中で、５０から１００℃の間の温度で行われる。亜鉛が還元剤として好ましく使用される。
ＲがＣＨ−Ｒ６基を表し、そしてＲ６が−ＮＲ１４Ｒ１５または−ａｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５基（式中、同一または異なる各Ｒ１４およびＲ１５はアルキル基を表すか、またはＲ１４が水素原子を表し、そしてＲ１５がアルキル、−ＣＯＲ２２または−ＳＯ２Ｒ２４基を表し、Ｒ２２はアルキル、シクロアルキル、−ＣＯＯａｌｋ、−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０、場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０、シアノおよび−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよいフェニル、フェニル核が場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０、シアノおよび−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよいフェニルアルキル、−ＯＲ１７、−Ｈｅｔ、−ａｌｋ−Ｈｅｔまたは−ａｌｋ−ＮＲ１０Ｒ１２である基を表し、そしてＲ２４はアルキルまたはフェニル基を表す）を表す式（Ｉ）の化合物は、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、各Ｒ１４およびＲ１５は水素原子を表す）を、式Ｈａｌ−Ｒｒのハリド（式中、Ｒｒはアルキル、−ＣＯＲ２２または−ＳＯ２Ｒ２４基を表し、Ｒ２２はアルキル、シクロアルキル、−ＣＯＯａｌｋ、−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０、場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０、シアノおよび−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよいフェニル、フェニル核が場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０、シアノおよび−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよいフェニルアルキル、−ＯＲ１７、−Ｈｅｔ、−ａｌｋ−Ｈｅｔまたは−ａｌｋ−ＮＲ１０Ｒ１２を表し、そしてＲ２４はアルキルまたはフェニル基を表し、ａｌｋ、Ｈｅｔ、Ｒ１２、Ｒ１７およびＲ１０は式（Ｉ）と同じ意味を有する）に作用させることにより製造できる。
この反応は好ましくは、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはジメチルスルフォキシドのような不活性溶媒中で、三級アミン（例えばトリエチルアミン）のような塩基または芳香族塩基（例えばピリジン）またはアルカリ金属水酸化物（例えば水酸化ナトリウムまたはカリウム）のような無機塩基の存在下で、２０℃から反応混合物の沸点の間の温度で行う。
誘導体Ｈａｌ−Ｒｒは市販されているか、またはＲｒがアルキルもしくは−ＣＯＲ２２基を表すものは、対応するカルボン酸から、Ｂ．Ｈｅｌｆｅｒｉｃｈら、Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｓｙｎｔｈ．，Ｉ，１４７；Ｒ．Ａｄａｍｓら、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈ．Ｉ，３０４およびＪ．Ｇａｓｏｎ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈ．，III，１６９に記載の方法を応用または適合させることにより得ることができ、そしてＲｒが−ＳＯ２Ｒ２４基を表すものは対応するスルホン酸から、リンのハロゲン誘導体（例えばＰＣｌ５またはＰＯＣｌ３）または塩化チオニルの作用により、水性相または不活性溶媒中（例えばジクロロメタン）中で２０から４０℃の間の温度で得られる。
ＲがＣＨ−Ｒ６基を表し、そしてＲ６が−ＮＲ１４Ｒ１５または−ａｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５基（式中、Ｒ１４は水素原子を表し、Ｒ１５は−ＣＯＲ２２または−ＣＳＲ２３基を表し、Ｒ２２は−ＮＨ−ａｌｋ、−ＮＨ２、場合によってはＡｒが置換されてもよい−ＮＨ−Ａｒ、場合によってはＡｒが置換されてもよい−ＮＨ−ａｌｋ−Ａｒ、−ＮＨ−ａｌｋ−Ｈｅｔまたは−ＮＨ−Ｈｅｔである基を表し、そしてＲ２３が−ＮＨ−ａｌｋ、−ＮＨ２または−ＮＨ−Ａｒ基または−ＮＨ−Ｈｅｔを表す）を表す式（Ｉ）の化合物は、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、ＲはＣＨ−Ｒ６基を表し、Ｒ６は−ＮＲ１４Ｒ１５基を表し、そして各Ｒ１４およびＲ１５は水素原子を表す）を、Ｒｓ−Ｎ＝Ｃ＝Ｒｔの誘導体（式中、Ｒｓはトリメチルシリル、アルキル、場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよいフェニル、Ａｒが場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択されれる１つ以上の置換基により置換されてもよい−ａｌｋ−Ａｒ、−ａｌｋ−ＨｅｔまたはＨｅｔを表し、式中、Ｈｅｔ、ａｌｋ、Ｒ１０およびＡｒは式（Ｉ）と同じ意味を有し、そしてＲｔは酸素または硫黄原子を表す）に作用させ、場合によっては続いて加水分解することにより製造できる。
この反応は好ましくは、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはジオキサンのような不活性溶媒中で、２０℃から反応混合物の沸点の間の温度で行う。Ｒ２２およびＲ２３がＮＨ２基である化合物の場合には、この反応に続いて、先に得られたシリル誘導体の加水分解を水溶液により２０から５０℃の間の温度で行う。
誘導体Ｒｓ−Ｎ＝Ｃ＝Ｒｔは対応する一級アミンから、Ｒ．Ｌ．Ｓｈｒｉｎｅｒら、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈ．，II，４５３およびＧ．Ｍ．Ｄｙｓｏｎ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈ．，Ｉ，１６５；Ｒ．Ｊ．Ｓｌｏｃｏｍｐｉｅら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７２，１８８８（１９５０）およびＳ．Ｐａｔａｉ、“シアネートおよびそのチオ誘導体の化学（Ｔｈｅ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｃｙａｎａｔｅｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｔｈｉｏ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）” ジョン ウィリー アンド サンズ出版、第６１９および８１９頁、（１９７７）に記載の方法を応用または適合させることにより、ホスゲンまたはチオホスゲンを作用させることにより得られる。
ＲがＣＨ−Ｒ６基を表し、そしてＲ６が−ＮＲ１４Ｒ１５または−ａｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５基（式中、Ｒ１４は水素原子を表し、Ｒ１５は−ＣＯＲ２２基を表し、そしてＲ２２は−（１Ｃ）ａｌｋ−ＮＲ１０Ｒ１２基（式中、Ｒ１０およびＲ１２は水素原子を表す）を表す）を表す式（Ｉ）の化合物は、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、各Ｒ１４およびＲ１５は水素原子を表す）を、酸ＨＯＯＣ−ＣＨ２−ＮＨ−Ｒｕ（式中、Ｒｕはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのようなアミン官能基の保護基を表す）に作用させ、続いて加水分解することにより製造できる。
この反応は好ましくは、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で、ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドおよびトリアルキルアミン（例えばトリエチルアミン）のような有機塩基の存在下で、０から５℃の間の温度で行う。加水分解は一般的に、トリフルオロ酢酸により２０℃付近の温度で行う。
ＲがＣＨ−Ｒ６基を表し、そしてＲ６が−ａｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５基（式中、各Ｒ１４およびＲ１５は水素原子を表すが、Ｒ３がカルボキサミド基を表すものは除く）を表す式
（Ｉ）の化合物は、臭素および水酸化ナトリウムを、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、ＲはＣＨ−Ｒ６基を表し、Ｒ６は−ａｌｋ−ＣＯＮＲ１０Ｒ２１基を表し、そしてＲ１０およびＲ２１は水素原子を表す）に作用させることにより製造できる。
この反応は一般的に水性媒質中で、２０から７０℃の間の温度で行う。
ＲがＣＨ−Ｒ６基を表し、Ｒ６が−ａｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５基（式中、各Ｒ１４およびＲ１５は水素原子を表し、そしてＲ３がカルボキサミド基を表す）を表す式（Ｉ）の化合物は、アンモニアを、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、ＲはＣＨ−Ｒ６基を表し、Ｒ６は−ａｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５基を表し、そして各Ｒ１４およびＲ１５は水素原子を表し、そしてＲ３はアルコキシカルボニル基を表す）に作用させることにより製造できる。
この反応は、低級脂肪族アルコール（例えば、メタノールまたはエタノール）のような不活性溶媒中で、２０℃付近の温度で行う。
ＲがＣＨ−Ｒ６基を表し、そしてＲ６が−ＮＲ１４Ｒ１５または−ａｌｋＮＲ１４Ｒ１５基（式中、Ｒ１４が水素原子を表し、そしてＲ１５は−ＣＯＲ２２基を表し、Ｒ２２はアルキル、シクロアルキル、−ａｌｋＣＯＯＲ１０、場合によっては置換されてもよいフェニル、フェニルが場合によっては置換されてもよいフェニルアルキル、Ｈｅｔ、−ａｌｋ−Ｈｅｔまたは−ａｌｋ−ＮＲ１０Ｒ１２である基を表す）を表す式（Ｉ）の化合物は、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、ＲはＣＨ−Ｒ６基を表し、Ｒ６は−ＮＲ１４Ｒ１５または−ａｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５基（式中、各Ｒ１４およびＲ１５は水素原子を表す）を表す）を、酸ＨＯＯＣ−Ｒ２２（Ｒ２２はアルキル、シクロアルキル、−Ｈｅｔ、−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０、−ａｌｋ−ＮＲ１０Ｒ１２、場合によってはフェニルがハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよいフェニルアルキル、−ａｌｋ−Ｈｅｔまたは場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよいフェニルを表し、ａｌｋ、Ｈｅｔ、Ｒ１０およびＲ１２は式（Ｉ）と同じ意味を有する）、または対応する無水物に作用させることにより製造できる。
この反応は一般的に、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で、ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドおよびトリアルキルアミン（例えばトリエチルアミン）のような有機塩基の存在下で、０から５℃の間の温度で行う。無水物を使用する時、この操作は好ましくは酢酸中にて酢酸ナトリウムの存在下で５０℃付近の温度で行う。
ＲがＣＨ−Ｒ６基を表し、そしてＲ６が−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基を表す式（Ｉ）の化合物は、対応する式（IX）の誘導体（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）と同じ意味を有し、そしてＲｏは−（１−５Ｃ）ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０または−ＣＯＯＲ１０基（式中、ａｌｋは式（Ｉ）と同じ意味を有し、そしてＲ１０はアルキルまたはフェニルアルキル基を表す）を水素添加し、場合によっては続いてこのように得られたエステルをケン化することにより製造できる。
この還元は水素により、１−２０バールの圧力で、パラジウム化活性炭、水酸化パラジウムまたはパラジウムのような水素化触媒の存在下で（Ｎ．Ｒｉｃｏら、Ｎｏｕｖｅａｕ
Ｊｏｕｒｎａｌ ｄｅ Ｃｈｉｍｉｅ、１０，１，２５（１９８６））、ジメチルホルムアミド、酢酸、酢酸エチル、低級脂肪族アルコール（例えば、メタノールまたはエタノ
ール）のような不活性溶媒、またはこれら溶媒の混合物中で、２０から６０℃の間の温度で行うか、あるいはＬ．Ｍ．Ｓｔｒａｗｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３２，２１０４（１９８９）に記載の方法を応用または適合させることにより行い、この方法はエチレン誘導体をヒドロキシルアミン硫酸塩およびＨ２ＮＯＳＯ３Ｈと、水性媒質中で６から７の間のｐＨで、１０℃付近の温度で反応させることから成る。ケン化は任意の周知の方法により行われ、好ましくは塩酸のような酸により、エタノールのような低級脂肪族アルコール中で、２０から６０℃の間の温度で行うか、あるいはトリフルオロ酢酸により２０から６０℃付近の温度で行う。
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が式（Ｉ）と同じ意味を有し、そしてＲｏが−ＣＯＯＲ１０基（式中、Ｒ１０はアルキル基を表す）を表す式（IX）の誘導体は、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、ＲはＣＨ−Ｒ６基を表し、そしてＲ６は水素原子を表す）をアルキルグリオキサレートに作用させることにより得られる。
この反応はジメチルスルフォキシドのような不活性溶媒中で、アルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウムまたは水素化カリウム）の存在下で、２０℃付近の温度で行う。
ＲがＣＨ−Ｒ６基を表し、そしてＲ６が−ａｌｋ−ＣＯ−ＮＲ１０Ｒ２１基を表す式（Ｉ）の化合物は、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、ＲはＣＨ−Ｒ６基を表し、そしてＲ６は−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基を表し、ａｌｋは式（Ｉ）と同じ意味を有し、そしてＲ１０は水素原子またはアルキル基を表す）を、アミンＨＮＲ１０Ｒ２１（式中、そしてＲ１０およびＲ２１は式（Ｉ）と同じ意味を有する）に作用させることにより製造できる。
酸を使用する時、この操作はカルボジイミド（例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド）またはＮ，Ｎ’−ジイミダゾールカルボニルのようなペプチド化学で使用する縮合剤の存在下で、エーテル（例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサン）、アミド（ジメチルホルムアミド）または塩化溶媒（例えば、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンまたはクロロホルム）のような不活性溶媒中で、０℃から反応混合物の還流温度の間の温度で行う。エステルを使用する時、次に操作は有機媒質、場合によっては含窒素有機塩基（例えば、トリアルキルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エンまたは１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネ−５−エン）のような酸−受容体の存在下で、上記のような溶媒中で、またはこれら溶媒の混合物中で、０℃から反応混合物の還流温度の間の温度で行うか、あるいは２相ヒドロオーガニック媒質中で、アルカリまたはアルカリ−土類塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）、またはアルカリまたはアルカリ−土類金属炭酸塩または重炭酸塩の存在下で、０から４０℃の間の温度のいずれかで行う。
アミンＨＮＲ１０Ｒ２１は対応するハリドから、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、“包括的な有機転換（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）”、ＶＣＨ出版、第３９７頁（１９８９）により記載の方法を応用または適合させることにより得られる。
ＲがＣＨ−Ｒ６基を表し、Ｒ６が−（Ｃ１）ａｌｋ−ＣＯ−ＮＲ１０Ｒ２１基を表し、そしてＲ１０およびＲ２１が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物は、式（IX）の誘導体（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）と同じ意味を有し、そしてＲｏは−ＣＯＮＨ２基を表す）を水素添加することによっても製造できる。
この反応は一般的に水素により、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中でパラジウム化活性炭またはパラジウムのような水素化触媒の存在下で、２０−３０℃付近の温度
で行うか、あるいはエチレン誘導体をヒドロキシルアミン硫酸塩およびＨ２ＮＯＳＯ３Ｈと水性媒質中で、６から７の間のｐＨで温度１０℃で反応させることから成る、Ｌ．Ｍ．Ｓｔｒａｗｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３２，２１０４（１９８９）の方法を応用または適合させる、いずれかにより行う。
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が式（Ｉ）と同じ意味を有し、そしてＲｏが−ＣＯＮＨ２基を表す式（IX）の誘導体は、アンモニアを対応する式（IX）の化合物（式中、Ｒｏは−ＣＯＯＲ１０基を表し、式中、Ｒ１０はアルキル基を表す）に、Ｄ．Ｉ．Ｍｏｗｒｙら、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈ．，IV，４８６およびＪ．Ｋｌｅｉｎｂｅｒｇら、Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｓｙｎｔｈ．，IV，５１６に記載された条件で作用させることにより得られる。
ＲがＣＨ−Ｒ６基を表し、そしてＲ６が−Ｒ１６−ＣＯＯＲ１０基を表す式（Ｉ）の化合物は、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、ＲはＣＨ−Ｒ６基を表し、そしてＲ６は水素原子を表す）を、式ＯＨＣ−（０−５Ｃ）ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０の誘導体（式中、ａｌｋおよびＲ１０は式（Ｉ）と同じ意味を有する）に作用させることにより製造できる。
この反応は好ましくはジメチルスルフォキシドのような不活性溶媒中で、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物の存在下で、２０℃付近の温度で行う。
式ＯＨＣ−（０−５Ｃ）ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０の誘導体は、Ｌ．Ａ．Ｃａｒｐｉｎｏ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２９，２８２０（１９６４）により記載された方法を応用または適合させることにより得られる。
ＲがＣＨ−Ｒ６基を表し、そしてＲ６が−ＮＨ−ＣＨＯ基を表す式（Ｉ）の化合物は、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、ＲはＣＨ−Ｒ６基を表し、Ｒ６は−ＮＲ１４Ｒ１５基を表し、そしてＲ１４およびＲ１５は水素原子を表す）を、ＣＨ３ＣＯＯＣＨＯに作用させることにより製造できる。
この反応は好ましくは、ギ酸のような不活性溶媒中で、酢酸ナトリウムの存在下で２０℃付近の温度で行う。
ＲがＣＨ−Ｒ６基を表し、そしてＲ６が−ＣＯ−ＣＯＯＲ１０基を表す式（Ｉ）の化合物は、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、ＲはＣＨ−Ｒ６基を表し、Ｒ６は−Ｒ１６−ＣＯＯＲ１０基を表し、そしてＲ１６は−ＣＨＯＨ−基を表す）を酸化し、続いて場合によってはエステル化することにより製造できる。
この酸化は好ましくは、過マンガン酸カリウムにより、３Ｎ 水酸化ナトリウム溶液中で−３℃付近の温度で行うか、あるいは活性炭担持白金により、２Ｎ 水酸化ナトリウム溶液中で７０℃の温度のいずれかにより行う。エステル化は好ましくは、低級脂肪族アルコールにより、塩酸または硫酸のような酸の存在下で、反応混合物の沸点で行う。
ＲがＣＨ−Ｒ６基を表し、そしてＲ６が場合によっては−ＣＯＯＲ１０基により置換されてもよい１−ピロリル基を表す式（Ｉ）の化合物は、対応する式（I）の化合物（式中、ＲはＣＨ−Ｒ６基を表し、そしてＲ６は−ＮＲ１４Ｒ１５基を表し、そしてＲ１４およびＲ１５は水素原子を表す）を、式（VIII）の誘導体（式中、Ｒｍは水素原子または−ＣＯＯＲ１０基（式中、Ｒ１０は式（Ｉ）と同じ意味を有する）に作用させることにより製造できる。
この反応は一般的に、酢酸のような不活性溶媒中で、場合によっては酢酸ナトリウムのような酸−受容体の存在下で、反応混合物の沸点で行う。
ＲがＣＨ−Ｒ６基を表し、そしてＲ６が−ＣＯＯａｌｋ基を表す式（Ｉ）の化合物は、無機酸を式：
Figure 2007297411
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）と同じ意味を有し、そしてａｌｋはアルキル基を表す、
の誘導体に作用させることにより製造できる。
この反応は一般的に、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中で、０℃の温度で行う。好ましくは無機酸として塩酸の１Ｎ水溶液を使用する。
式（Ｘ）の誘導体は、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、ＲはＣＨ−Ｒ６基を表し、そしてＲ６は水素原子を表す）を、ハリドＨａｌ−ＣＯＯａｌｋ（式中、ａｌｋはアルキル基を表す）に作用させることにより得られる。
この反応は一般的に、ジオキサンのような不活性溶媒中で、アルカリ金属（例えばナトリウム）水素化物の存在下で、２０℃から反応混合物の沸点の間の温度で行う。
誘導体Ｈａｌ−ＣＯＯａｌｋは市販されているか、あるいはＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、第８巻、第１０２頁（１９５２）に記載の方法を応用または適合させることにより得られる。
Ｒ３がカルボキシル基を表す式（Ｉ）の化合物も、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３はアルコキシカルボニル基を表す）の加水分解により製造できる。
この加水分解は、酸（例えば、塩酸または硫酸）により、水性媒質中で、２０℃から反応混合物の沸点の間の温度で行う；あるいは塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは炭酸カリウム）により、水溶液中またはヒドロオーガニック媒質中（例えば、水−テトラヒドロフランまたは水−ジオキサン）で、０℃から反応混合物の沸点の間の温度で行う。
Ｒ１および／またはＲ２が−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１２基（式中、Ｒ１１は水素原子またはアルキル（直鎖または分枝鎖として１−９Ｃ）、−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０、−ａｌｋ−Ｈｅｔ、−ａｌｋ−ＮＲ１２Ｒ１０、場合によってはフェニル核がハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、−ａｌｋ−ＮＨ２、カルボキシル、アルコキシカルボニル、シアノおよび−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよいフェニルアルキル、場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、−ａｌｋ−ＮＨ２、カルボキシル、アルコキシカルボニル、シアノおよび−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択され
る１つ以上の置換基により置換されてもよいフェニルまたは−Ｈｅｔである基を表し、そしてＲ１２は水素原子を表す）式（Ｉ）の化合物も、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１および／またはＲ２はアミノ基を表す）を、イソシアネートＯ＝Ｃ＝ＮＲ１１（式中、Ｒ１１は上記と同じ意味を有するか、またはトリメチルシリル基を表す）に作用させることにより製造できる。
この反応は、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはジオキサンのような不活性溶媒中で、２０℃から反応混合物の沸点の間の温度で行う。Ｒ１１が水素原子を表す化合物の場合には、この反応は続いて先に得られたシリル誘導体を水溶液により２０から５０℃の間の温度で加水分解する。
イソシアネートＯ＝Ｃ＝ＮＲ１１は市販されているか、あるいは式Ｏ＝Ｃ＝Ｎ＝Ｒｎのイソシアネートのために上記に記載したように製造することができる。
Ｒ１および／またはＲ２がアミノ基を表す式（Ｉ）の化合物は、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１および／またはＲ２はニトロ基を表す）を還元することによっても製造できる。
この還元は一般的に、水素により１−２バールの圧力で、活性炭担持パラジウムのような触媒の存在下で、２０℃付近の温度で行う。
ＲがＣＨ−Ｒ６基を表し、Ｒ６が−ＮＲ１４Ｒ１５基を表し、そしてＲ１４およびＲ１５が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物は、還元剤の存在下で対応する式（I）の化合物（式中、ＲはＣ＝Ｒ７基を表し、そしてＲ７はＮＯＨ基を表す）の還元により製造できる。
この反応は好ましくは低級脂肪族アルコール（例えば、エタノール）中で、アンモニア水および酢酸アンモニウムの存在下で、反応混合物の沸点で行う。亜鉛が還元剤として好ましく使用される。
ＲがＣ＝Ｒ７基を表し、Ｒ７がＣＨ−Ｒ１９基を表し、Ｒ１９がＣＯＯＲ１０基により置換されるフェニル基を表し、そしてＲ１０が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物は、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、ＲはＣ＝Ｒ７基を表し、そしてＲ７はＣＨ−Ｒ１９基を表し、そしてＲ１９はシアノ基により置換されるフェニル基を表す）の加水分解により製造できる。
この反応は硫酸のような酸により、反応混合物の沸点で行う。
ＲがＣＨ−Ｒ６基を表し、そしてＲ６が２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１−ピロリル基を表す式（Ｉ）の化合物は、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、ＲはＣＨ−Ｒ６基を表し、Ｒ６は−ＮＲ１４Ｒ１５基を表し、そしてＲ１４およびＲ１５は水素原子を表す）を、２，５−ジメトキシ−２，５−ジヒドロフランに作用させることにより製造できる。
この反応は一般的に酢酸中で、酢酸ナトリウムの存在下で、４０から７０℃の間の温度で行う。
当業者は上記に記載した本発明の方法を使用するために、アミノ、ヒドロキシルおよびカルボキシル官能基を保護する基を導入することが、２次反応を回避するために必要であると考えるだろう。これらの基は分子の残部に影響を及ぼすことなく除去できるものである。挙げることができるアミノ官能基用の保護基は、ｔｅｒｔ−ブチルまたはメチルカルバメートであり、これらはヨードトリメチルシランにより再生できる。挙げることができ
るヒドロキシル官能基用の保護基は、シリエチルシリルおよびベンジルである。挙げることができるカルボキシル官能基用の保護基は、エステル（例えば、メトキシメチルエステル、テトラヒドロピラニルエステルまたはベンジルエステル）、オキサゾールおよび２−アルキル−１，３−オキサゾリンである。採用できる他の保護基は、Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、“有機合成の保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）”、第２版、１９９１、ジョン ウィリー アンド サンズに記載されている。
式（Ｉ）の化合物は、例えば結晶化、クロマトグラフィーまたは抽出による常法により精製できる。
式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体（式中、ＲがＣ（Ｒ４）Ｒ５またはＣＨ−Ｒ６基を表す）は、例えばＷ．Ｈ．Ｐｉｒｃｋｌｅら、非対称合成（Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第１巻、アカデミック出版（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ）（１９８３）に従いキラルカラムでのクロマトグラフィーでのラセミ分割により、またはキラル前駆体からの合成により得られる。
式（Ｉ）の化合物のジアステレオアイマー（式中、Ｒが１つ以上のキラル炭素を含有するＣ（Ｒ４）Ｒ５またはＣＨ−Ｒ６基を表す）、および式（Ｉ）の化合物の種々のＥおよびＺ異性体は、例えば結晶化またはクロマトグラフィーによる常法で分離できる。
塩基性残基を含有する式（Ｉ）の化合物は、場合によっては低級脂肪族アルコール、ケトン、エーテルまたは塩化溶媒のような有機溶媒中で、無機または有機酸の作用により、そのような酸との付加塩に転換できる。
酸性残基を含有する式（Ｉ）の化合物は、場合によっては方法自体は既に周知な方法により、含窒素塩基との金属塩または付加塩に転換できる。これらの塩は、金属性（例えば、アルカリまたはアルカリ土類金属）塩基、アンモニア、アミンまたはアミン塩を式（Ｉ）の化合物に溶媒中で作用させることにより得られる。生成した塩は常法により分離する。
これらの塩も本発明の一部を構成する。
挙げることができる薬学的に許容できる塩の例は、無機または有機酸との付加塩（アセテート、プロピオネート、スクシネート、ベンゾエート、フマレート、マレート、オキサレート、メタンスルホネート、イセチオネート、テオフィリンアセテート、サリチレート、メチレン−ビス−β−オキシナフトエート、ヒドロクロライド、サルフェート、ニトレートおよびホスフェートのような）、アルカリ金属（ナトリウム、カリウム、リチウム）またはアルカリ−土類金属（カルシウム、マグネシウム）との塩、アンモニウム塩および含窒素塩基（エタノールアミン、トリメチルアミン、メチルアミン、ベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、コリン、アルギニン、ロイシン、リシンおよびＮ−メチルグルカミン）との塩である。
式（Ｉ）の化合物は有利な薬学的特性を現す。これらの化合物はα−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）のアンタゴニストであり、キスカレートレセプターという名前でも知られている。
さらに式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）レセプターの非競合アンタゴニストであり、さらに特別にはそれらはＮＭＤＡレセプターのグリシンモジュレーター部位のリガンドである。
したがってこれらの化合物は、脳血管の事故、心停止、低血圧症、心臓および肺の外科的介入または重症な低血糖症から生じる虚血（局所的、または全身性の虚血のような）を、処置または予防するために有用である。それらはまた、周産期または溺れた後、あるいは脳脊髄損傷による無酸素症による影響を処置するためにも有用である。これらの化合物は神経変性疾患、ハンチングトン舞踏病、アルツハイマー疾患、筋萎縮性側索硬化症、オリーブ橋小脳萎縮およびパーキンソン病の発生を処置または予防するためにも採用できる。またこれらの化合物は、癲癇誘発性および／または痙攣の発現に対して、脳または脊髄外傷、内耳（Ｒ．Ｐｕｊｏｌら、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ，３，２９９−３０２（１９９２））または網膜（Ｊ．Ｌ．Ｍｏｎｓｉｎｇｅｒら、Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１１３，１０−１７（１９９１））の変性に関連する外傷、不安（Ｋｅｈｎｅら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９３，２８３（１９９１））、鬱（Ｔｒｕｌｌａｓら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１８５，１（１９９０）、精神分裂（Ｒｅｙｎｏｌｄｓ，ＴＩＰＳ，１３，１１６（１９９２））、Ｔｏｕｒｅｔｔｅ’ｓ症候群、肝性脳障害の治療に、鎮痛剤（Ｄｉｃｋｅｎｓｏｎら、Ｎｅｕｒｏｓｃ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，１２１，２６３（１９９１））、抗炎症剤（Ｓｌｕｔａら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，１４９，９９−１０２（１９９３））、抗アノレクチック（ａｎｔｉａｎｏｒｅｃｔｉｃｓ：Ｓｏｒｒｅｌｓら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，５７２，２６５（１９９２））、抗ミグライン（ａｎｔｉｍｉｇｒａｉｎｅ）および抗エメチック（ａｎｔｉｅｍｅｔｉｃ）剤として、ならびに神経毒またはＮＭＤＡレセプターのアゴニストである他の物質による中毒を処置するために、ならびにＡＩＤＳ（Ｌｉｐｔｏｎら、Ｎｅｕｒｏｎ，７，１１１（１９９１））、狂犬病、麻疹および破傷風（Ｂａｇｅｔｔａら、Ｂｒ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１０１，７７６（１９９０））のようなウイルス疾患に関連する神経疾患を処置するために採用できる。これらの化合物は、薬物およびアルコールの禁断症状、およびアヘン剤への耐容および依存の阻害を予防するために使用できる。それらはまた、ミトコンドリアミオパシーのようなミトコンドリア異常に関連する疾患、Ｌｅｂｅｒ’ｓ症候群、ヴェルニッケ脳障害、Ｒｅｔｔ’ｓ症候群、ホモシステイン血症、高プロリン血症、ヒドロキシ酪酸−アミン酸尿、鉛脳障害（鉛中毒）および亜硫酸オキシダーゼ欠損症の処置にも採用できる。
式（Ｉ）の化合物のＡＭＰＡレセプターに対する親和性は、［３Ｈ］−ＡＭＰＡのラット大脳皮質膜への特異的結合の拮抗作用を研究することにより決定した（Ｈｏｎｏｒｅら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｅｔｔｅｒｓ，５４，２７（１９８５））。［３Ｈ］−ＡＭＰＡを０．２ｍｇのタンパク質の存在下で３０分間、４℃で１０ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、１００ｍＭ ＫＳＣＮ、ｐＨ７．５緩衝液中でインキューベーションする。非特異的結合は、１ｍＭ Ｌ−グルタミン酸塩の存在下で測定する。結合した放射活性は、ファルマシアフィルター（Ｐｒｉｎｔｅｄ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ Ａ）で濾過することにより分離する。これら生成物の阻害活性は、１００μＭ以下である。
ＮＭＤＡレセプターに結合したグリシン部位への式（Ｉ）の化合物の親和性は、Ｔ．Ｃａｎｔｏｎら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４４，８１２（１９９２）により記載された方法に従い、［３Ｈ］−ＤＣＫＡのラット大脳皮質膜への特異的結合の拮抗作用を研究することにより決定した。［３Ｈ］−ＤＣＫＡ（２０ｎＭ）を０．１ｍｇのタンパク質の存在下で３０分間、４℃で５０ｍＭ ｐＨ７．５ＨＥＰＥＳ緩衝液中でインキューベーションする。非特異的結合は、１ｍＭ グリシンの存在下で測定する。結合した放射活性は、ワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）ＧＦ／Ｂフィルターで濾過することにより分離する。これら生成物の阻害活性は、１００μＭ以下である。
式（Ｉ）の化合物は、低い毒性を現す。そのＬＤ５０は、マウスのＩＰ経由で５０ｍｇ／ｋｇより高い。
好適な式（Ｉ）の化合物は、ＲがＣＨ−Ｒ６、Ｃ＝Ｒ７またはＣ（Ｒ４）Ｒ５基を表し、Ｒ１が水素原子またはハロゲン原子または−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１２基（式中、Ｒ１１は水素原子であり、そしてＲ１２はアルキル基である）を表し、Ｒ２が水素原子を表し、Ｒ３がカルボキシル、アルコキシカルボニルまたはカルボキサミド基を表し、Ｒ４はアルキル基を表し、Ｒ５は−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基を表し、Ｒ６は水素原子または−ａｌｋ−Ｈｅｔ、２−オキソ−２，５−ジヒドロピロリ−１−イルまたは−ＣＯＯＲ１０により置換される１−ピロリル、または−ＮＲ１４Ｒ１５である基を表し、Ｒ７がＣＨ−Ｒ１９、ＮＯ−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０またはＮＯＨ基を表し、Ｒ１９がＨｅｔまたは−ＣＯＯＲ１０により置換されるフェニル基を表し、そしてＲ１４およびＲ１５が水素原子であるか、またはＲ１４が水素原子であり、そしてＲ１５はＲ２２が−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０または−ＮＨ−Ａｒ基である−ＣＯＲ２２基である化合物である。
以下の実施例は本発明を説明する。
実施例１
５１．２ｇの酢酸アンモニウムを少量部づつ、２ｇのジエチル １−（１−オキソインダン−２−イル）イミダゾール−２，４−ジカルボキシレート溶液（８０ｍｌの酢酸中）に加え、そして混合物を２時間、加熱還流する。２０℃付近の温度に冷却した後、生成した沈殿を濾過し、そして蒸留水ですすぎ、そして次にメチルエチルケトン（２×１０ｍｌ）ですすいで、０．６５ｇのエチル ４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾル［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボキシレートを、２６０℃より高い温度で融解するベージュ色の固体状で得る（分析、％理論値Ｃ：６５．０８、Ｈ：４．４４、Ｎ：１４．２３；％測定値Ｃ：６５．２、Ｈ：４．３、Ｎ：１３．８）。
ジエチル １−（１−オキソインダン−２−イル）イミダゾール−２，４−ジカルボキシレートは、以下のように製造できる：１７．２ｇのジエチル イミダゾール−２，４−ジカルボキシレート溶液（２００ｍｌのジメチルホルムアミド中）を、撹拌しながら１５℃付近の温度で、３．５ｇの６０％水素化ナトリウム懸濁液（５０ｍｌのジメチルホルムアミド中）に滴下し、そして撹拌を４５分間続行する。１７．１ｇの２−ブロモインダノン溶液（２５０ｍｌのジメチルホルムアミド中）を４０分間にわたって１５℃付近の温度で加え、そして反応混合物の温度を約２０℃に上げながら撹拌を続行する；撹拌はこの状態で４８時間続行する。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、そして水で処理し、そして次にジクロロメタン（４×１５０ｍｌ）で抽出する。有機相を蒸留水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そしてロータリーエバポレーターで蒸発させる。茶色い油（２９ｇ）を得、これをシリカカラムでクロマトグラフィーを行い、ジクロロメタンで溶出して１１．６ｇのジエチル １−（１−オキソインダン−２−イル）イミダゾール−２，４−ジカルボキシレートを多孔質固体状で得、これを次の合成に使用する。
ジエチル イミダゾール−２，４−ジカルボキシレートは、以下のように製造できる：５９ｍｌのトリエチルアミン、続いて４１．６ｇのプロピオン酸エチルを、撹拌しながら０℃付近の温度に維持した４６ｇのエチル α−アミノオキシミノアセテート懸濁液（８００ｍｌのキシレン中）に滴下する。反応混合物の温度を約２０℃に戻し、そして撹拌を４８時間続行する。反応混合物を２２０ｍｌの水で処理し、そして有機相を５０ｍｌの蒸留水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そしてロータリーエバポレーターで半分に濃縮する；生成した不溶性生成物を濾過により取り出し、そして濾液を２４時間、共沸混合により乾燥し、そして次にロータリーエバポレーターで蒸発させる。蒸発残渣をジクロロメタンで磨砕し、そして生成した結晶固体を濾過して７ｇのジエチル イミダ
ゾール−２，４−ジカルボキシレートを、１７０℃で融解するベージュ色の固体状で得る。シリカカラムのクロマトグラフィーにより、シクロヘキサンおよび酢酸エチル混合物（容量で５０−５０）で溶出し、７．２ｇのジエチル イミダゾール−２，４−ジカルボキシレートを最初に結晶化濾液から回収し、そして次に酢酸エチル単独で溶出することにより３ｇのジエチル イミダゾール−２，４−ジカルボキシレートを回収する。
エチル α−アミノオキシミノアセテートは、Ｐ．Ｓ．Ｂｒａｎｃｏら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４８（３０），６３３５（１９９２）により記載されているように製造できる。
実施例２
１５０ｍｇの１−（１−オキソインダン−２−イル）−イミダゾール−２，４−ジカルボキサミド溶液（８ｍｌの酢酸中）を７時間、加熱還流する。２０℃付近の温度に冷却した後、生成した沈殿を濾過し、蒸留水ですすぎ、そして次にイソプロピルエーテルですすいで、７０ｍｇの４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボキサミドを、２６０℃より高い温度で融解するベージュ色の固体状で得る（分析、％理論値Ｃ：６３．１５、Ｈ：３．７９、Ｎ：２１．０４；％測定値Ｃ：６２．８、Ｈ：３．１、Ｎ：２１．３）。
１−（１−オキソインダン−２−イル）−イミダゾール−２，４−ジカルボキサミドは、以下のように製造できる：アンモニア流を３０分間、−３０℃の温度に冷却した１２５ｍｇのジエチル １−（１−オキソインダン−２−イル）イミダゾール−２，４−ジカルボキシレート溶液（２０ｍｌのメタノール中）に通し、そして反応混合物の温度を約２０℃に戻し、そしてこの混合物を４８時間撹拌する。ロータリーエバポレーターで蒸発させた後、茶色い油（２７ｍｇ）を得、これを水研ぎした後、１−（１−オキソインダン−２−イル）−イミダゾール−２，４−ジカルボキサミドを２６０℃より高い温度で融解するベージュ色の固体状で得、これを次の合成に使用する。
実施例３
０．４４ｍｌのメチル イソシアネートを、５８０ｍｇのエチル ８−アミノ−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボキシレート懸濁液（１０ｍｌのジメチルホルムアミド中）に撹拌しながら滴下し、そして撹拌を１２時間、２０℃付近の温度で続行する。反応混合物を次に濾過し、ジメチルホルムアミドですすぎ、そして３５℃で真空下（１ｍｍＨｇ；０．１３ｋＰａ）で乾燥する。３２０ｍｇのエチル ８−（３−メチルウレイド）−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボキシレートを、二水和物として２６０℃より高い温度で融解するベージュ色の固体状で得る（分析、％理論値Ｃ：５３．５９、Ｈ：５．２５、Ｎ：１７．３６；％測定値Ｃ：５３．２、Ｈ：４．７、Ｎ：１７．７）。
エチル ８−アミノ−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボキシレートは、以下のように製造できる：１．１ｇのエチル ８−ニトロ−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボキシレートおよび４０ｍｌのジメチルホルムアミドの混合物を、２０℃付近の温度で、１．９バールの圧力下にて２４時間、０．１４ｇの１０％パラジウム化活性炭の存在下で水素添加する。触媒を不活性雰囲気下で濾去し、濾液をとっておき、パラジウム化活性炭をジメチルスルフォキシド中に再懸濁し、そして濾過し、そしてこの新しい濾液をロータリーエバポレーターで蒸発させる。黒い油（２ｇ）を得、これをエタノール中で磨砕する。得られた固体を濾過し、エタノールですすぎ、そして乾燥して０．５８ｇのエチル ８−アミノ−４，５−ジヒドロ−
４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボキシレートを、２６０℃より高い温度で融解するベージュ色の固体状で得、これを続いて合成に使用する。
エチル ８−ニトロ−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボキシレートは、以下のように製造できる：１ｇのエチル ４−オキソ−５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボキシレートを少量部づつ、−５℃に冷却した１１ｍｌの濃硫酸に撹拌しながら加え、この間反応混合物を０℃付近の温度に維持する。この温度で３０分間撹拌した後、０．３４ｇの亜硝酸カリウムを徐々に加え、そして撹拌を０℃で３０分間続行する。次に温度を約２０℃に上げ、そして撹拌を１２時間続行する。反応混合物を氷に注ぎ、そして生成した沈殿を濾過により単離し、蒸留水そして次にイソプロピルエーテルですすいで１．１ｇのエチル ８−ニトロ−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボキシレートを、１８０℃で融解する黄色の固体状で得、これを続いて合成に使用する。
実施例４
２００ｍｇのエチル ８−（３−メチルウレイド）−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボキシレート、２０ｍｌのジオキサン、０．５ｍｌの水および１．６ｍｌの１Ｎ 水酸化ナトリウムの混合物を１２時間、２０℃付近の温度で撹拌する。反応混合物をロータリーエバポレーター中で濃縮した後、これを１Ｎ 塩酸でｐＨ１に酸性化する。得られた沈殿を濾過し、そして蒸留水で、そして次にイソプロピルエーテルですすぎ、１２０ｍｇの８−（３−メチルウレイド）−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸を、２６０℃より高い温度で融解する栗茶色の固体状で得る（ＮＭＲスペクトル：１Ｈ（２００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、ｐｐｍでのδ：２．６５（ｓ，３Ｈ：ＣＨ３）；３．９０（ｓ，２Ｈ：ＣＨ２）；７．３０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ：芳香族ＣＨ）；７．７０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ：芳香族ＣＨ）；７．８０（ｓ，１Ｈ：芳香族ＣＨ）；８．４０（ｓ，１Ｈ：芳香族ＣＨ）。
実施例５
方法は実施例１と同様であるが、５ｇのジエチル １−（６−クロロ−１−オキソインダン−２−イル）−イミダゾール−２，４−ジカルボキシレート、１１８ｇの酢酸アンモニウムおよび１９０ｍｌの酢酸から出発する。沈殿を水で、そして次にメチル エチル ケトンで洗浄した後、得られた固体をまず始めにアセトニトリル中で、そして次にメタノール中で、そして最終的にアセトン中で磨砕し、２．７ｇのエチル ７−クロロ−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボキシレートを、２６０℃より高い温度で融解する茶色の固体状で得る（分析、％理論値Ｃ：５８．２８、Ｈ：３．６７、Ｃｌ：１０．７５、Ｎ：１２．７４；％測定値Ｃ：５８．６、Ｈ：３．４、Ｃｌ：１０．４、Ｎ：１３．１）。
ジエチル １−（６−クロロ−１−オキソインダン−２−イル）−イミダゾール−２，４−ジカルボキシレートは以下のように製造できる：方法は実施例１と同様であるが、１７ｇのジエチル イミダゾール−２，４−ジカルボキシレート、
３．５ｇの６０％水素化ナトリウム、５００ｍｌのジメチルホルムアミドおよび１９．６ｇの２−ブロモ−６−クロロインダノンから出発する。１４ｇのジエチル １−（６−クロロ−１−オキソインダン−２−イル）−イミダゾール−２，４−ジカルボキシレートを得、これを引き続き合成に使用する。
２−ブロモ−６−クロロインダノンは、Ｐ．Ｓｔｒｅｈｌｋｅ、Ｇ．Ａ．Ｈｏｙｅｒお
よびＥ．Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒにより、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ，３０８（２），９４（１９７５）に記載のように製造できる。
実施例６
方法は実施例２と同様であるが、２．７ｇのｔｅｒｔ−ブチル ２−カルバモイル−１−（１−オキソインダン−２−イル）イミダゾール−４−カルボキシレートから、および３５ｍｌの酢酸から出発する。真空下（１ｍｍＨｇ；０．１３ｋＰａ）で５０℃にて乾燥した後、１．７５ｇの４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ−［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸を水和物として、２６０℃より高い温度で融解する白色の固体状で得る（分析％理論値Ｃ：５８．２８、Ｈ：３．６７、Ｃｌ：１０．７５、Ｎ：１２．７４；％測定値Ｃ：５８．６、Ｈ：３．４、Ｃｌ：１０．４、Ｎ：１３．１）。 ｔｅｒｔ−ブチル ２−カルバモイル−１−（１−オキソインダン−２−イル）イミダゾール−４−カルボキシレートは以下のように製造できる：方法は実施例２と同様であるが、３．７ｇのｔｅｒｔ−ブチル ２−エトキシカルボニル−１−（１−オキソインダン−２−イル）イミダゾール−４−カルボキシレート、４５ｍｌのメタノールおよびアンモニアガスから出発する。２０時間接触させた後、反応混合物中に現れた沈殿を濾過により単離し、メタノールですすぎ、そして真空下（１５ｍｍＨｇ；２ｋＰａ）で乾燥する。２．７ｇのｔｅｒｔ−ブチル ２−カルバモイル−１−（１−オキソインダン−２−イル）イミダゾール−４−カルボキシレートを、２４０℃より高い温度で融解する白色の固体状で得る。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−エトキシカルボニル−１−（１−オキソインダン−２−イル）イミダゾール−４−カルボキシレートは、実施例１と同様に製造できるが、５．５ｇのｔｅｒｔ−ブチル ２−エトキシカルボニルイミダゾール−４−カルボキシレート、１ｇの６０％水素化ナトリウム、１４０ｍｌのジメチルホルムアミドおよび４．８ｇの２−ブロモインダノンから出発する。粗生成物（９ｇ）をシリカカラムでクロマトグラフィーを行い、シクロヘキサンおよび酢酸エチル（容量で５０−５０）の混合物で溶出する。４．１ｇのｔｅｒｔ−ブチル ２−エトキシカルボニル−１−（１−オキソインダン−２−イル）イミダゾール−４−カルボキシレートを、ベージュ色の固体泡沫状で得、これをそのまま次の合成に使用する。
ｔｅｒｔ−ブチル ２−エトキシカルボニルイミダゾール−４−カルボキシレートは以下のように製造できる；方法は実施例１と同様であるが、１５ｇのエチル α−アミノオキシミノアセテート、５００ｍｌのキシレン、１９．１ｇのトリエチルアミンおよび１４．３ｍｌのｔｅｒｔ−ブチル プロピオネートから出発する。粗生成物（１９ｇ）をシリカカラムでクロマトグラフィーを行い、シクロヘキサンおよび酢酸エチル（容量で５０−５０）の混合物で溶出し、５ｇのｔｅｒｔ−ブチル ２−エトキシカルボニルイミダゾール−４−カルボキシレートを得、これをそのまま次の合成に使用する。
実施例７
１．４ｇの１０−アミノ−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］−ピラジン−２−カルボン酸の塩酸塩、０．５７ｍｌの２，５−ジメトキシテトラヒドロフランおよび０．３６ｇの酢酸ナトリウム懸濁液（２０ｍｌの酢酸中）を１時間３０分間、加熱還流する。２０℃付近の温度に冷却した後、不溶性物質を濾過し、水で、そしてアセトンで洗浄し、そして次に乾燥して０．６５ｇの１０−（１−ピロリル）−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸の塩酸塩および水和物を、白色粉末状で得、その融点は２６０℃より高い（分析Ｃ２１Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ４、０．２ＨＣｌ；％理論値Ｃ：５５．８９、Ｈ：３．９１、Ｎ：１４．４８、Ｏ：１６．５５；％測定値Ｃ：５５．９、Ｈ：３．８、Ｎ：１３．９、Ｏ：１６．４）；ＤＭＳＯ中での１Ｈスペクトル、
Ｔ＝３００Ｋ、ｐｐｍでのδ（２００ＭＨｚ）：６．１２（２Ｈ，ｓ，＝ＣＨ）、６．６２（１Ｈ，ｓ，ＣＨ）、６．９３（２Ｈ，ｓ，＝ＣＨ）、７．３０と７．６０との間（４Ｈ，ｍ，芳香族ＣＨ）、７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ、芳香族ＣＨ）、１２．７５（１Ｈ，広い ｓ，ＮＨ））。
実施例８
０．７６ｇの亜鉛粉末を少量部づつ、０．７７ｇの１０−ヒドロキシイミノ−４，５−ジヒドロ−４−オキソイミダゾ［１，２−ａ］−インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸、０．４６ｇの酢酸アンモニウム、５０ｍｌの２８％アンモニア水および５０ｍｌの無水エタノールから成る溶液に加える。反応混合物を５時間、加熱還流し、そして次に２０℃付近の温度に冷却し、そして４０ｍｌの６Ｎ 塩酸で滴下処理する。生成した沈殿を濾過し、水で洗浄し、そして減圧下（１ｍｍＨｇ；０．１３ｋＰａ）で乾燥する。０．３ｇの１０−アミノ−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸の塩酸塩および水和物を、このように白色粉末状で得、その融点は２６０℃より高い（分析Ｃ１４Ｈ１３ＣｌＮ４Ｏ４、０．５５ＨＣｌ、０．８３Ｈ２Ｏ；％理論値Ｃ：４９．９４、Ｈ：３．８９、Ｎ：１６．６４、Ｏ：１９．０１；％測定値Ｃ：５０．０、Ｈ：３．９、Ｎ：１５．５、Ｏ；１９．０）；ＤＭＳＯ中での１ＨスペクトルＴ＝３００Ｋ、ｐｐｍでのδ（２００ＭＨｚ）：５．４２（１Ｈ，ｓ．ＣＨ）、７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ、芳香族ＣＨ）８．８８（１Ｈ，ｓ，ＣＨ））。
実施例９
０．３４ｇの水素化ナトリウムを、１ｇのエチル４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］−ピラジン−２−カルボキシレート溶液（２０ｍｌの無水ジメチルスルフォキシド中）に加え、この間、反応混合物の温度を２０℃未満に維持する。０．４４ｍｌの亜硝酸イソアミルを次に加え、そして撹拌を１８時間、同温度で続行する。反応混合物を次に氷水に注ぎ、そして溶液を１５ｍｌの酢酸で酸性化する。生成した沈殿を濾過し、水で、アセトンで、そして次にメタノールで洗浄し、そして最後に減圧下（１ｍｍＨｇ；０．１３ｋＰａ）で乾燥して、０．２５ｇの１０−ヒドロキシイミノ−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−イミダゾ−［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸を茶色い粉末状で得、その融点は２６０℃より高い（ＤＭＳＯ中での１ＨスペクトルＴ＝３００Ｋ、ｐｐｍでのδ（２００ＭＨｚ）：対称および非対称異性体の混合物：主な異性体：７．３０と７．５０の間（２Ｈ，ｍ，芳香族ＣＨ）、７．６２（１Ｈ，ｓ，芳香族ＣＨ）、７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、８．００（１Ｈ，ｓ，芳香族ＣＨ）、８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、１２．７（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）、１３．０（１Ｈ，ｓ，ＯＨ）、微量な異性体７．３０，と７．５０の間（２Ｈ，ｍ，芳香族ＣＨ）、７．５１（１Ｈ，ｓ，芳香族ＣＨ）、７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、８．５８（１Ｈ，ｓ，芳香族ＣＨ）、１２．７（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）、１３．２（１Ｈ，ｓ，ＯＨ））。
実施例１０
０．５８ｇのエチル ７−クロロ−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］−ピラジン−２−カルボキシレート懸濁液（１０ｍｌの６Ｎ 塩酸中）を２４時間、加熱還流する。２０℃付近の温度に冷却した後、不溶性物質を濾過し、水で洗浄し、そして減圧下（１ｍｍＨｇ；０．１３ｋＰａ）、４５℃で乾燥する。０．３８ｇの７−クロロ−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸を、このようにベーシュ色粉末状で得、その融点は２６０℃より高い（分析Ｃ１４Ｈ１０ＣｌＮ３Ｏ４；％理論
値Ｃ：５２．６０、Ｈ：３．１５、Ｃｌ：１１．０９、Ｎ：１３．１４；％測定値Ｃ：５２．９、Ｈ：３．３、Ｃｌ：１０．８、Ｎ：１２．９）；ＤＭＳＯ中での１ＨスペクトルＴ＝３００Ｋ、ｐｐｍでのδ（３００ＭＨｚ）：４．０２（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２）、７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、７．９２（１Ｈ，ｓ，芳香族ＣＨ）、８．５２（１Ｈ，ｓ，芳香族ＣＨ）、１２．４５（１Ｈ，ｓ，ＮＨ））。
実施例１１
０．７ｇのエチル ８−アミノ−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］−ピラジン−２−カルボキシレート懸濁液（１４ｍｌの６Ｎ 塩酸中）を２４時間、加熱還流する。２０℃付近の温度に冷却した後、不溶性物質を濾過し、水で、そして次にイソプロピルエーテルで洗浄して、０．３８ｇの８−アミノ−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸の塩酸塩および水和物を、茶色い粉末状で得、その融点は２６０℃より高い（ＤＭＳＯ中での１ＨスペクトルＴ＝３００Ｋ、ｐｐｍでのδ（３００ＭＨｚ）：４．０８（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２）、７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、７．６０（１Ｈ，ｓ，芳香族ＣＨ）、７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、８．５１（１Ｈ，ｓ，芳香族ＣＨ）、１２．５（１Ｈ，ｓ，ＮＨ））。
実施例１２
４．３ｍｌの１Ｎ 水酸化ナトリウムを、０．６ｇの５−（２−エトキシカルボニル−１０−メチル−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］−ピラジン−１０−イル）吉草酸懸濁液（３０ｍｌのジオキサン中）に加え、そして撹拌を１５時間、２０℃付近の温度で続行する。反応混合物を次に１Ｎ 塩酸で酸性化し、そして有機相をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下でロータリーエバポレーター中で濃縮乾固する。０．１１ｇの５−（２−カルボキシ−１０−メチル−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］−ピラジン−１０−イル）吉草酸の水和物が、２３０℃で分解するベージュ色の固体状で得られる（分析Ｃ２０Ｈ２１Ｎ３Ｏ６、０．５５ Ｈ２Ｏ；％理論値Ｃ：６０．１４、Ｈ：５．３０、Ｎ：１０．５２；％測定値Ｃ：６０．３、Ｈ：５．３、Ｎ：９．４）；ＤＭＳＯ中で１ＨスペクトルＴ＝３００Ｋ、ｐｐｍでのδ（２００ＭＨｚ）：１．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ２）、１．５７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、１．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＯＣＨ２）、２．０５と２．５５の間（４Ｈ，ｍ，（ＣＨ２）２）、７．４０（２Ｈ，ｍ，芳香族ＣＨ）、７．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ、芳香族ＣＨ）、７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、８．６０（１Ｈ，ｓ，ＣＨ）、１２．５（１Ｈ，ｓ，ＮＨ））。
５−（２−エトキシカルボニル−１０−メチル−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］−ピラジン−１０−イル）吉草酸は、以下のように製造できる：０．７１ｇの６０％水素化ナトリウムを、窒素下で２０℃で維持した１ｇのエチル １０−メチル−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］−ピラジン−２−カルボキシレート懸濁液（４０ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中）に徐々に加える。ガスの発生が止まった後（およそ３０分）、０．４５ｍｌのトリメチルクロロシランを滴下し、そして撹拌を２０℃で３０分間続行する。０．５７ｍｌの５−ブロモ吉草酸のエチルエステルを次に反応混合物に滴下し、そして反応を同温度で１５時間続行する。２５ｍｌの蒸留水を加えた後、反応混合物を１Ｎ 塩酸で酸性化する。生成した沈殿を濾過し、そしてイソプロピルエーテルで洗浄して０．８４ｇの予想される生成物を、黄土色の固体状で得、さらに精製することな
く次の工程に使用する。
エチル １０−メチル−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］−ピラジン−２−カルボキシレートは以下の方法に従い製造できる：８ｇのエチル １０−ジメチルアミノメチレン−４，５−ジヒドロ−４−オキソイミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボキシレート懸濁液（２００ｍｌのジメチルホルムアミド中）を、大気圧および周囲温度で１５時間、０．６５ｇの１０％活性炭担持パラジウムの存在下で水素添加する。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ上で濾過し、そして不溶性物質をジメチルホルムアミドで洗浄する。濾液をロータリーエバポレーターで濃縮乾固して、７．６ｇの予想生成物を黄土色の固体状で得、この融点は２６０℃より高い（ＤＭＳＯ中で１ＨスペクトルＴ＝３００Ｋ、ｐｐｍでのδ（３００ＭＨｚ）：１．３６（３Ｈ，ｔ．Ｊ＝６Ｈｚ、ＣＨ３）、１．５４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ３）、４．１９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ）、４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＯＣＨ２）、７．３０と７．４５の間（２Ｈ，ｍ，芳香族ＣＨ）、７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、８．５８（１Ｈ，ｓ，ＣＨ）、１２．５（１Ｈ，ｓ，ＮＨ））。
エチル １０−ジメチルアミノメチレン−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボキシレートは以下のように得られる：３０ｍｌのｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタンを、２０℃付近の温度で、９ｇのエチル−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］−ピラジン−２−カルボキシレート懸濁液（１００ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中）に滴下する。同温度で５時間の撹拌後、反応混合物を濾過し、そして不溶性物質をメタノールおよびアセトンで洗浄する。５．７ｇの予想される生成物をこのようにして黄色い固体状で得、その融点は２６０℃より高い（ＤＭＳＯ中で１ＨスペクトルＴ＝３００Ｋ、ｐｐｍでのδ（２００ＭＨｚ）：１．３８（３Ｈ，ｔ．Ｊ＝６Ｈｚ、ＣＨ３）、３．４０（６Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３）、４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＯＣＨ２）、７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、８．２１（１Ｈ，ｓ，ＮＣＨ）、８．９７（１Ｈ，ｓ，芳香族ＣＨ）、１２．３（１Ｈ，ｓ，ＮＨ））。
実施例１３
５ｍｌの１Ｎ 水酸化ナトリウムを、０．２ｇのエチル−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボキシレート懸濁液（１５ｍｌのジオキサン中）に加え、そして圧縮空気を１５時間通気しながら反応混合物を激しく撹拌する。１０ｍｌの蒸留水を加えた後、混合物を濃塩酸で酸性化する。生成した沈殿を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥して０．１３ｇの４，５−ジヒドロ−４，１０−ジオキソイミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸を茶色粉末状態で得、その融点は２６０℃より高い（ＤＭＳＯ中で１ＨスペクトルＴ＝３００Ｋ、ｐｐｍでのδ（２００ＭＨｚ）：７．３５と７．６５の間（３Ｈ，ｍ，芳香族ＣＨ）、７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、８．３８（１Ｈ，ｓ，芳香族ＣＨ）、１２．５（１Ｈ，ｓ，ＮＨ））。
実施例１４
１．２６ｇの（Ｅ）−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０−（３−シアノベンジリデン）イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸溶液（１５ｍｌの６０％硫酸中）を３時間３０分間、加熱還流する。２０℃付近の温度に冷却した後、反応混合物を氷水に注ぎ、そして生成した沈殿を濾過し、そして１Ｎ 水酸化ナトリウムに溶解し、不溶性物質をとっておき、濾液を濃塩酸で酸性化する。沈殿をアセトン−
水混合物（容量で５０−５０）に溶解し、加熱還流し、熱いまま濾過し、そして乾燥する。０．２７ｇの（Ｅ）−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０−（３−カルボキシベンジリデン）イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］−ピラジン−２−カルボン酸の硫酸塩をこのように黄色い粉末状で得、その融点は２６０℃より高い（ＤＭＳＯ中で１ＨスペクトルＴ＝３００Ｋ、ｐｐｍでのδ（２００ＭＨｚ）：７．５０と７．７５の間（３Ｈ，ｍ，芳香族ＣＨ）、７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、７．８４
（１Ｈ，ｓ，エチルＣＨ）、７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、８．１３（１Ｈ，ｓ，芳香族ＣＨ）、８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、９．１６（１Ｈ，ｓ，芳香族ＣＨ））。
（Ｅ）−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０−（３−シアノベンジリデン）イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］−ピラジン−２−カルボン酸は、以下のように製造できる：０．５ｇの水素化ナトリウムを、温度が２０℃を越えることを回避しながら、２ｇのエチル−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボキシレートおよび０．９ｇの３−シアノベンズアルデヒドから成る溶液（３０ｍｌのジメチルスルフォキシド中）に加える。反応を１５時間、２０℃付近の温度で続行する。３０ｍｌの蒸留水、続いて１０ｍｌの酢酸を反応混合物に加える。生成した沈殿を濾過し、そして５０ｍｌのメタノールおよび５ｍｌの２．５Ｎ 塩酸エーテルの混合物中に溶解し、そして１時間撹拌する。不溶性物質を濾過し、そして次にジメチルホルムアミドおよび蒸留水の混合物（容量で５０／５０）から再結晶する。１．２６ｇの予想される生成物をこのようにして緑色の粉末状で得、その融点は２６０℃より高い（ＤＭＳＯ中で１ＨスペクトルＴ＝３００Ｋ、ｐｐｍでのδ（２５０ＭＨｚ）：７．２（１Ｈ，ｓ，エチルＣＨ）、７．２と８．３の間（７Ｈ，広い ｍ，芳香族ＣＨ）、９．１（１Ｈ，ｓ，芳香族ＣＨ）、１２．８（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）、１３．０（１Ｈ，広い ｓ，ＯＨ））。
実施例１５
０．４ｇの無水琥珀酸を、０．５ｇの１０−アミノ−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸の塩酸塩および０．２６ｇの酢酸ナトリウムから成る懸濁液（１０ｍｌの５０℃に加熱した酢酸中）に加え、そして反応を５０℃で５時間続行する。２０℃付近に冷却した後、反応混合物を濾過し、そして不溶性物質を蒸留水で洗浄し、そして減圧下（１ｍｍＨｇ；０．１３ｋＰａ）、５０℃で乾燥する。０．３９ｇの１０−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］−ピラジン−２−カルボン酸の水和物を、ベージュ色の粉末状で得、その融点は２６０℃より高い（分析Ｃ１８Ｈ１６Ｎ４Ｏ７、０．６６Ｈ２Ｏ；％理論値Ｃ：５４．０１、Ｈ：４．０３、Ｎ：１３．９９；％測定値Ｃ：５４．０、Ｈ：３．８、Ｎ：１３．９；ＤＭＳＯ中で１ＨスペクトルＴ＝３００Ｋ、ｐｐｍでのδ（３００ＭＨｚ）：２．５５（４Ｈ，ｍ，（ＣＨ２）２）、６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ）、７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、８．０７（１Ｈ，ｓ，ＣＨ）、８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＨ）、１２．６５（１Ｈ，ｓ，ＮＨ））。
実施例１６
０．５ｍｌのフェニルイソシアネート溶液（２ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中）を、２０℃未満の温度で、０．５ｇの１０−アミノ−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］−ピラジン−２−カルボン酸の塩酸塩および０．６６ｍｌのトリエチルアミンを含む溶液（８ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中）に滴下する。反応を２０℃付近の温度で１８時間続行し、そして不溶性物質を濾過
し、そして乾燥して０．１６ｇの１０−（３−フェニルウレイド）−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］−ピラジン−２−カルボン酸のトリエチルアミン塩の二水和物を、クリーム色の固体状で得、その融点は２６０℃より高い（分析Ｃ２７Ｈ３４Ｎ６Ｏ６、１０．４６ Ｈ２Ｏ；％理論値Ｃ：６０．２２、Ｈ：６．３６、Ｎ：１５．６；％測定値Ｃ：６０．２、Ｈ：６．２、Ｎ：１５．８；ＤＭＳＯ中で１ＨスペクトルＴ＝３００Ｋ、ｐｐｍでのδ（３００ＭＨｚ）：６．０４（１Ｈ，ｄ．Ｊ＝６Ｈｚ、ＣＨ）、６．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、７．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、７．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、８．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＨ）、８．１０（１Ｈ，ｓ，ＣＨ）、９．１５（１Ｈ，ｓ，ＮＨ））。
実施例１７
０．４１ｇの８０％水素化ナトリウムを、窒素ブランケット下で１９℃付近の温度にて、１．６３ｇのエチル−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボキシレートおよび０．６３ｇの１−メチルイミダゾール−２−カルボキサルデヒドの撹拌溶液（２０ｍｌのジメチルスルフォキシド中）に、数部に分けて加える。撹拌を約２０℃で５時間続行する。反応混合物を１２℃付近の温度に冷却し、そして３０ｍｌの蒸留水で処理し、そして反応混合物の温度を２２から２５℃の間に制御しながら水を加える。最後に、６ｍｌの酢酸を加える。懸濁液を濾過し、そしてこのように単離した固体を水で、そして次にメタノールで洗浄し、そして一晩徹底的に排水する。粗１０−［（１−メチルイミダゾリ−２−イル）メチレン］−４，５−ジヒドロ−４−オキソイミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］−ピラジン−２−カルボン酸を黒色のペースト状固体で得、その３分の１を１５ｍｌのメタノールに懸濁し、そして１０ｍｌの０．４５Ｎ 塩酸（エチルエーテル中）に加えることにより精製する。撹拌を９０分間続行し、そして懸濁液を次に濾過し、そして固体をメタノールおよびエチルエーテルの混合物（１０ｍｌ）で洗浄する。減圧下（１ｍｍＨｇ；０．１３ｋＰａ）、６０℃で乾燥した後、０．４２ｇの１０−［（１−メチルイミダゾリ−２−イル）−メチレン］−４，５−ジヒドロ−４−オキソイミダゾ［１，２−ａ］インデノ−［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸塩酸塩を、２６０℃より高い温度で融解する黒−赤色の固体状で得る（分析、％理論値Ｃ：５７．６５、Ｈ：３．５７、Ｃｌ：８．９６、Ｎ：１７．６９、Ｏ：１２．１３；％測定値Ｃ：５８．１、Ｈ：３．４、Ｎ：１７．１）。
１−メチルイミダゾール−２−カルボキサルデヒドは、Ｐ．Ｆｏｕｒｎａｒｉら、Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．，（６），２４３８（１９６８）に記載の方法により製造できる。
実施例１８
方法は実施例１７と同じであるが、１．４８ｇのエチル ４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］−ピラジン−２−カルボキシレート、０．５５ｇの１−メチルイミダゾール−５−カルボキサルデヒド、２０ｍｌのジメチルスルフォキシドおよび０．３７ｇの８０％水素化ナトリウムから出発する。粗１０−［（１−メチルイミダゾリ−５−イル）メチレン］−４，５−ジヒドロ−４−オキソイミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］−ピラジン−２−カルボン酸が黒色固体で現れ、その３分の１を実施例１７と同様に精製する。０．５４ｇの１０−［（１−メチルイミダゾリ−５−イル）メチレン］−４，５−ジヒドロ−４−オキソイミダゾ［１，２−ａ］インデノ−［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸塩酸塩を、２６０℃より高い温度で融解する暗緑色の固体状で得る（分析、％理論値Ｃ：５７．６６、Ｈ：３．５７、Ｃｌ：８．９６、Ｎ：１７．６９、Ｏ：１２．１３；％測定値Ｃ：５８．１、Ｈ：３．０
、Ｎ：１６．８）。
１−メチルイミダゾール−５−カルボキサルデヒドは、Ｒ．Ｋｉｒｃｈｌｅｃｈｎｅｒら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２４７（１９９４）に記載の方法により製造できる。
実施例１９
粗１０−［（１−メチルイミダゾリ−２−イル）メチレン］−４，５−ジヒドロ−４−オキソイミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸（実施例１７に記載の粗酸の残り）、５０ｍｌの蒸留水および３ｍｌのＮ 水酸化ナトリウム混合物を、２０℃付近の温度で、１．７５バールの圧力下にて５時間、０．４ｇの１０％パラジウム化活性炭の存在下で水素添加する。触媒を不活性雰囲気下で濾過し、そして濾液を５ｍｌのＮ 塩酸で酸性化する。生成した沈殿を濾過し、蒸留水で２回洗浄し、そして減圧下（１ｍｍＨｇ；０．１３ｋＰａ）、６０℃で乾燥する。０．４２ｇの１０−［（１−メチルイミダゾリ−２−イル）メチル］−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸塩酸塩を、２６０℃より高い温度で融解する明るい栗茶色の固体状で得る（分析、％理論値Ｃ：５７．３７、Ｈ：４．０５、Ｃｌ：８．９１、Ｎ：１７．６０、Ｏ：１２．０７；％測定値Ｃ：５６．９、Ｈ：６．１、Ｎ：１８．１）。
実施例２０
方法は実施例１９と同じであるが、粗１０−［（１−メチルイミダゾリ−５−イル）メチレン］−４，５−ジヒドロ−４−オキソイミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸（実施例１８に記載の粗酸の残り）、５０ｍｌの蒸留水および３ｍｌのＮ 水酸化ナトリウムおよび０．４ｇの１０％パラジウム化活性炭から出発する。０．４５ｇの１０−［（１−メチルイミダゾリ−５−イル）メチル］−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸塩酸塩を、２６０℃より高い温度で融解する栗茶色の固体状で得る（分析、％理論値Ｃ：５７．３７、Ｈ：４．０５、Ｃｌ：８．９１、Ｎ：１７．６０、Ｏ：１２．０７、％測定値Ｃ：５８．３、Ｈ：４．８、Ｎ：１７．１）。
実施例２１
１．１ｇの８０％水素化ナトリウムを、アルゴンブランケット下で２０から２５℃の間の温度で、２ｇの１０−ヒドロキシイミノ−４，５−ジヒドロ−４−オキソイミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］−ピラジン−２−カルボン酸の撹拌溶液（４０ｍｌのジメチルスルフォキシド中）に、数部に分けて加え、続いて１０分間にわたって１．１ｍｌのエチル ４−ブロモブチレート（２ｍｌのジメチルスルフォキシド中）を加え、そして撹拌を一晩続行する。５ｍｌの酢酸を反応混合物にゆっくり加える。反応混合物を次に１００ｇの砕いた氷に注ぎ、ｐＨを６Ｎ 塩酸で１に調整し、そして１００ｍｌのメタノールを加える。生成した懸濁液を遠心し、そしてこのようにして単離した固体をメタノールで２回洗浄し、そして減圧下で乾燥する。得られた緑色の固体をジメチルホルムアミドから結晶化し、そして減圧下（１ｍｍＨｇ；０．１３ｋＰａ）、８０℃で乾燥した後、０．８４ｇの４−［１０−（２−カルボキシ−４，５−ジヒドロ−４−オキソイミダゾ［１，２−ａ］インデノ−［１，２−ｅ］ピラジニリデン）アミノオキシ］酪酸、ＺおよびＥ形の８５−１５混合物を、２６０℃より高い温度で融解する黄色の固体状で得る（分析、％理論値Ｃ：５６．５５、Ｈ：３．６９、Ｎ：１４．６５、Ｏ：２５．１１；％測定値Ｃ：５６．６、Ｈ：３．４、Ｎ：１５．１、Ｏ：２５．１）。
実施例２２
３．４２ｇのジエチル １−（５−フルオロ−１−オキソインダン−２−イル）イミダゾール−２，４−ジカルボキシレートおよび７．２ｇの酢酸アンモニウム溶液（２５ｍｌ
の酢酸中）を、２時間沸騰加熱し、そして次に２０℃付近の温度に冷却する。生じた固体を濾過し、連続して３ｍｌの酢酸、全３０ｍｌの蒸留水で６回、そして全１０ｍｌのアセトンで２回洗浄し、そして次に風乾する。得られた０．５２ｇの生成物（全部で２．９５ｇ得られた中の）を、５ｍｌの沸騰エタノール中で５分間懸濁し、濾過により分離し、全６ｍｌの沸騰エタノールで２回洗浄し、そして減圧下（１ｍｍＨｇ；０．１３ｋＰａ）、６０℃で乾燥する。２６０℃より高い温度で融解せずに分解する０．４９ｇのエチル−８−フルオロ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボキシレートを、このようにして得る（ＤＭＳＯ−ｄ６中での１ＨスペクトルＴ＝３００Ｋ、ｐｐｍでのδ（２５０ＭＨｚ）：１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ３）、３．９８（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２）、４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＯＣＨ２）、７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７および５Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、８．４７（１Ｈ，ｓ，芳香族ＣＨ）、１２．４（１Ｈ，ｓ，ＮＨ））。
ジエチル １−（５−フルオロ−１−オキソインダン−２−イル）イミダゾール−２，４−ジカルボキシレートは以下のように製造できる：１０．４ｇの炭酸カリウムを、３．２ｇのジエチル イミダゾール−２，４−ジカルボキシレート溶液（８０ｍｌのアセトン中）に加え、そして懸濁液を沸騰させておき、４．８ｇの２−ブロモ−５−フルオロインダノン溶液（２０ｍｌのアセトン中）を１０分間にわたって滴下する。沸騰させながら、混合物を２時間撹拌し、そして２０℃付近で１６時間冷却した後、減圧下（１０ｍｍＨｇ；１．３ｋＰａ）、４０℃で濃縮乾固する。６０ｍｌの蒸留水および１５０ｍｌのジクロロメタンを、得られた生成物（１８ｇ）に加え、分離した後、有機溶液を全１２０ｍｌの蒸留水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下（１０ｍｍＨｇ；１．３ｋＰａ）、４０℃で濃縮乾固する。得られた生成物（５．５ｇ）を、直径４．８ｃｍのカラムに充填された３２０ｇの中性シリカゲル（０．０２０−０．０４５）でクロマトグラフィーを行い、酢酸エチル−シクロヘキサン混合物（容量で７０−３０）で溶出し、１２０−ｍｌ画分を集める。画分３５−７０を合わせ、そして減圧下（１０ｍｍＨｇ；１．３ｋＰａ）、４０℃で濃縮乾固する。１３８℃で融解する３．４８ｇのジエチル １−（５−フルオロ−１−オキソインダン−２−イル）イミダゾール−２，４−ジカルボキシレートをこのようにして得る。
実施例２３
０．４７ｇのエチル ８−フルオロ−４−オキソ４，５−ジヒドロ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］−ピラジン−２−カルボキシレートの撹拌懸濁液（１０ｍｌの６Ｎ 塩酸中）を、１６時間沸騰させ、そして次に２０℃付近の温度に冷却する。不活性物質を濾過により分離し、全１０ｍｌの蒸留水で２回、５ｍｌのアセトンで洗浄し、そして次に減圧下（１ｍｍＨｇ；０．１３ｋＰａ）、６０℃で乾燥する。２６０℃より高い温度で融解せずに分解する０．１７ｇの８−フルオロ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］−ピラジン−２−カルボン酸をこのようにして得る（ＤＭＳＯ−ｄ６中で１ＨスペクトルＴ＝３００Ｋ、ｐｐｍでのδ（３００ＭＨｚ）：４．００（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２）、７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７および５Ｈｚ，芳香族ＣＨ）、８．４７（１Ｈ，ｓ，芳香族ＣＨ）、１２．４（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）、１２．８（１Ｈ，ｓ，ＣＯＯＨ））。
実施例２４
０．５ｇの２，５−ジメトキシ−２，５−ジヒドロフラン溶液（１ｍｌの酢酸中）を、５０℃で１分間にわたって、１ｇの１０−アミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］−ピラジン−２−カルボン酸の塩酸塩および０．５７ｇの酢酸ナトリウム懸濁液（１５ｍｌの酢酸中）に滴下する。この混合
物を２時間、６５℃で撹拌し、そして２０℃付近の温度で１６時間冷却した後、次に減圧下（１０ｍｍＨｇ；１．３ｋＰａ）、６０℃で濃縮乾固する。得られた生成物（２．７ｇ）を、３０ｍｌの蒸留水中で懸濁撹拌し、濾過により分離し、全２０ｍｌの蒸留水で２回、そして１０ｍｌのアセトンで洗浄し、そして次に風乾する。得られた０．４８ｇの生成物（得られた全０．６８ｇの中の）を、直径２．７ｃｍのカラムに充填された２９ｇの中性シリカゲル（０．０２０−０．０４５）でクロマトグラフィーを行い、加圧下で、クロロホルム、メタノールおよび２８％アンモニア水溶液混合物（容量で１２／６／１）で溶出する。予想される生成物を含む画分を合わせ、そして減圧下（１０ｍｍＨｇ；１．３ｋＰａ）、４０℃で濃縮乾固する。生成物（０．２３ｇ）を５ｍｌのイソプロピルエーテルに懸濁し、濾過により分離し、５ｍｌのイソプロピルエーテルで洗浄し、そして減圧下（１ｍｍＨｇ；０．１３ｋＰａ）、６０℃で乾燥する。２６０℃より高い温度で融解せずに分解する０．１９ｇの４−オキソ−１０−［１−（２−オキソ−２，５−ジヒドロピロリル）］−４，５−ジヒドロ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸アンモニウムをこのように得る（ＤＭＳＯ−ｄ６中で１ＨスペクトルＴ＝３００Ｋ、ｐｐｍでのδ（２５０ＭＨｚ）：３．４８および３．７０（各々１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，ＮＣＨ２）、６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，ＣＯＣＨ）、６．３９（１Ｈ，ｓ，ＮＣＨ）、７．３０と７．６０の間（４Ｈ，ｍ，芳香族ＣＨ）、７．６０（１Ｈ，ｓ，芳香族ＣＨ）、７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ））。
本発明の医薬品は、式（Ｉ）の化合物またはそのような化合物の塩を、純粋な状態で、または不活性もしくは生理的に活性でありうる薬学的に適合性がある他の任意の生成物と組み合わせて使用される組成物の状態から成る。本発明の薬剤は、経口、非経口、直腸または局所的経路により使用することができる。
錠剤、ピル、粉末（ゼラチンカプセルもしくはカシェ剤）または粒末を、経口投与用の固体組成物として採用できる。これらの組成物では、本発明の有効成分を、アルゴン蒸気下で澱粉、セルロース、シュクロース、ラクトースまたはシリカのような１つ以上の不活性希釈剤と混合する。これらの組成物は、例えばステアリン酸マグネシウムまたはタルク、色素、コーティング（糖衣錠）またはワニスを初めとする１つ以上の潤滑剤のような希釈剤以外の物質を含んでもよい。
水、エタノール、グリセロール、植物油または流動パラフィンのような不活性希釈剤を含む薬学的に許容できる溶液、懸濁液、乳液、シロップおよびエリキシルを、経口投与用の液体組成物として使用できる。これらの組成物は、希釈剤以外の物質、例えば湿潤生成物、甘味剤、増粘剤、芳香剤または安定化剤を含むことができる。
非経口投与用の滅菌組成物は、好ましくは水性または非水性溶液、懸濁液または乳液であってよい。水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（特にオリーブ油）、注射用有機エステル（例えばオレイン酸エチル）、または適当な有機溶媒を溶媒またはキャリアーとして使用できる。これらの組成物はまた、補助剤、特に湿潤剤、等張剤、乳化剤、分散剤および安定化剤を含んでよい。滅菌は例えば、滅菌濾過により、組成物中に滅菌剤を取り込むことにより、照射により、または加熱により、多くの様式で行える。それらは滅菌固体組成物の状態で調製され、使用時に滅菌水または他の注射可能な滅菌媒質中に溶解することもできる。
直腸投与用組成物は、坐剤または直腸用カプセルであり、これらは活性生成物の外に、ココア脂、半合成グリセリドまたはポリエチレングリコールのような賦形剤を含む。
局所投与用の組成物は、例えばクリーム、ローション、点眼薬、口中清浄剤、点鼻薬またはエアゾールであることができる。
ヒトの治療において、本発明の化合物は、ＡＭＰＡレセプターのアンタゴニストまたはＮＭＤＡレセプターのアンタゴニストの投与が必要な症状を処置および／または予防するために、特に有用である。これらの化合物は任意の虚血および特に大脳の虚血、無酸素症の影響、神経変性疾患の発症、ハンチングトン舞踏病、アルツハイマー疾患、筋萎縮性側索硬化症、オリーブ橋小脳萎縮およびパーキンソン病の処置および／または予防、癲癇誘発性および／または痙攣の発現に対して、脳または脊髄外傷、内耳または網膜の変性に関連する外傷、不安、鬱、精神分裂、Ｔｏｕｒｅｔｔｅ’ｓ症候群、肝性脳障害の処置に、鎮痛剤、抗炎症剤、抗アノレクチック（ａｎｔｏａｎｏｒｅｃｔｉｃｓ）、抗ミグライン（ａｎｔｉｍｉｇｒａｉｎｅ）および抗エメチック（ａｎｔｉｅｍｅｔｉｃ）剤として、ならびに神経毒またはＮＭＤＡレセプターのアゴニストである他の物質による中毒を処置するために、ならびにＡＩＤＳ、狂犬病、麻疹および破傷風のようなウイルス疾患に関連する神経疾患を処置するために採用できる。これらの化合物は、薬物およびアルコールの禁断症状、およびアヘン剤への耐容および依存の抵抗を予防するために、ならびにミトコンドリアミオパシーのようなミトコンドリア異常に関連する疾患、Ｌｅｂｅｒ’ｓ症候群、ヴェルニッケ脳障害、Ｒｅｔｔ’ｓ症候群、ホモシステイン血症、高プロリン血症、ヒドロキシ酪酸−アミン酸尿、鉛脳障害（鉛中毒）および亜硫酸オキシダーゼ欠損症の処置にも採用できる。
投与量は、要求される効果、処置の期間および使用する投与経路に依存する；それらは一般的に、成人１日の経口投与量として１０ｍｇから１００ｍｇの間、単位投与量は５ｍｇから５０ｍｇの範囲の活性物質である。
一般的に、医師は処置する個体の年齢、体重および関連する他のすべての因子に相関して、適当な薬量を決定する。
以下の実施例は、本発明の組成物を説明する：
実施例Ａ
以下の組成を有する５０−ｍｇの活性生成物の投与量を含むゼラチンカプセルを、常法により調製する：
−式（Ｉ）の化合物 ５０ｍｇ
−セルロース １８ｍｇ
−ラクトース ５５ｍｇ
−コロイドシリカ １ｍｇ
−カルボキシメチル澱粉ナトリウム １０ｍｇ
−タルク １０ｍｇ
−ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
実施例Ｂ
以下の組成を有する５０−ｍｇの活性生成物の投与量を含む錠剤を、常法により調製する：
−式（Ｉ）の化合物 ５０ｍｇ
−ラクトース １０４ｍｇ
−セルロース ４０ｍｇ
−ポリビトン １０ｍｇ
−カルボキシメチル澱粉ナトリウム ２２ｍｇ
−タルク １０ｍｇ
−ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
−コロイドシリカ ２ｍｇ
−ヒドロキシメチルセルロース、
グリセリンおよび酸化チタンの混合物
（７２−３．５−２４．５）を加えて最終的に１錠の
フィルムコート錠剤とする ２４５ｍｇ
実施例Ｃ
以下の組成を有する１０ｍｇ活性生成物を含む注射溶液を、常法により調製する：
−式（Ｉ）の化合物 １０ｍｇ
−安息香酸 ８０ｍｇ
−ベンジルアルコール ０．０６ｍｌ
−安息香酸ナトリウム ８０ｍｇ
−９５％エタノール ０．４ｍｌ
−水酸化ナトリウム ２４ｍｇ
−プロピレングリコール １．６ｍｌ
−水を加えて ４ｍｌ とする
以下に本発明または関連する発明の主な特徴と態様を列挙する。
１． 式：
Figure 2007297411
式中、
−ＲはＮ−ａｌｋ、Ｃ（Ｒ４）Ｒ５、ＣＨ−Ｒ６またはＣ＝Ｒ７基を表し、
−Ｒ１およびＲ２は、同一または異なり、水素もしくはハロゲン原子、またはアルキル、アルコキシ、アミノ、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（ａｌｋ）ａｌｋ’、ニトロ、シアノ、フェニル、イミダゾリル、ＳＯ３Ｈ、ヒドロキシル、ポリフルオロアルコキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ａｌｋ）−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ａｌｋ−Ａｒ）−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ａｌｋ）−ＣＳ−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１１、−ＮＨ−ＣＳ−Ｒ２４、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ２７）−ＮＲ１０Ｒ１２、−Ｎ（ａｌｋ）−Ｃ（＝ＮＲ２７）−ＮＲ１０Ｒ１２、−ＣＯ−ＮＲ１０Ｒ１２、−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ１０Ｒ１２、−Ｎ（ａｌｋ）−ＳＯ２−ＮＲ１０Ｒ１２、−ＮＨ−ＳＯ２−ＣＦ３、−ＮＨ−ＳＯ２−ａｌｋ、−ＮＲ１０Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）ｍ−ａｌｋ−Ａｒ、−ＳＯ２−ＮＲ１０Ｒ１２、３位が場合によってはアルキル基により置換されてもよい２−オキソ−１−イミダゾリジニルまたは３位が場合によってはアルキル基により置換されてもよい２−オキソ−１−ペルヒドロピリミジニルである基を表し、
−Ｒ３はカルボキシル、アルコキシカルボニルまたはカルボキサミド基を表し、
−Ｒ４はアルキル、−ａｌｋ−Ｈｅｔ、またはフェニル核が場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基
により置換されてもよいフェニルアルキル基を表し、
−Ｒ５は、アルキル（直鎖もしくは分枝鎖として１−１１Ｃ）、−ａｌｋ−Ｈｅｔ、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨ−ＣＨＯ、−ＮＨ−ＣＯＯＲ１７、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ２４、−ＣＯＯＲ１０、
−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０、−ａｌｋ−ＣＯＮＲ１０Ｒ１８、−ａｌｋ−ＮＲ１０Ｒ１８、−ａｌｋ−ＯＨ、−ａｌｋ−ＣＮ、フェニル核が場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよいフェニルアルキル、Ａｒが場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよい−ＮＨ−ＣＯ−Ａｒ、−ＮＨ−ＣＯ−Ｈｅｔ、−ＮＨ−ＣＯ−ａｌｋ−Ｈｅｔ、−ＮＨ−ＣＯ−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０、−ＮＨ−ＣＯ−ａｌｋ−ＮＲ１０Ｒ１８、Ａｒが場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよい−ＮＨ−ＣＯ−ａｌｋ−Ａｒ、場合によっては−ＣＯＯＲ１０基により置換されてもよい１−ピロリル基、Ａｒが場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよい−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ａｌｋ−Ａｒ、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｈｅｔ、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ａｌｋ−Ｈｅｔ、Ａｒが場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよい−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ａｒ、−ＮＨ−ＣＯａｌｋ、−ＮＨ−ＣＯシクロアルキル、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ａｌｋまたはＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２である基を表すか、あるいはＲ４およびＲ５はそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル基を形成し、
−Ｒ６は水素原子、またはヒドロキシル、アルキル（直鎖もしくは分枝鎖として１−１１Ｃ）、−ａｌｋ−ＯＨ、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ａｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５、−ａｌｋ−Ｈｅｔ、−ＮＨ−ＣＨＯ、−ＣＯＯａｌｋ−、−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０、−ａｌｋ−ＣＯ−ＮＲ１０Ｒ２１、フェニル核が場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよいフェニルアルキル、Ｒ１６−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯ−ＣＯＯＲ１０、場合によっては−ＣＯＯＲ１０により置換されてもよい１−ピロリル、または２−オキソ−２，５−ジヒドロピロリ−１−イル基である基を表し、
−Ｒ７は酸素原子またはＮＯＨ、ＮＯ−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０、ＮＯ−ａｌｋ、ＣＨＲ１９、ＮＲ１０、Ｃ（ＣＯＯＲ１０）Ｒ２０またはＣ（ＣＯＮＲ１０Ｒ２１）Ｒ２０基を表し、
−Ｒ８は水素原子、またはアルキル、−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０、−ａｌｋ−ＮＲ１０Ｒ２１、−ａｌｋ−Ｈｅｔ、またはフェニル核が場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の 置換基により置換されてもよいフェニルアルキル基を表し、
−Ｒ９は水素原子またはアルキル基を表し、
−Ｒ１０は水素原子またはアルキル基を表し、
−Ｒ１１は水素原子、またはアルキル（直鎖もしくは分枝鎖として１−９Ｃ）、−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０、−ａｋｌ−Ｈｅｔ、−ａｌｋ−ＮＲ１２Ｒ１０またはフェニル核が場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、−ａｌｋ−ＮＨ２、カルボキシル、アルコキシカルボニル、シアノおよび−ａｌｋ−Ｃ
ＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよいフェニルアルキル、場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、−ａｌｋ−ＮＨ２、カルボキシル、アルコキシカルボニル、シアノおよび−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよいフェニル、または−Ｈｅｔである基を表し、
−Ｒ１２は水素原子またはアルキル基を表し、
−Ｒ１３はアルキル、Ｈｅｔまたはアルコキシカルボニル基を表し、
−各Ｒ１４およびＲ１５は同一または異なり、アルキル基を表すか、あるいはＲ１４は水素原子を表し、そしてＲ１５は水素原子またはアルキル、−ＣＯＲ２２、−ＣＳＲ２３または−ＳＯ２Ｒ２４基を表し、
−Ｒ１６は−ＣＨＯＨ−またはＣＨ（ＯＨ）−（１−５Ｃ）ａｌｋ−鎖を表し、
−Ｒ１７はアルキルまたはフェニルアルキル基を表し、
−Ｒ１８は水素原子またはアルキル基を表し、
−Ｒ１９はヒドロキシル、アルキル、−ａｋｌ−Ｈｅｔ、−ＮＲ２５Ｒ２６、−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０、−Ｈｅｔ、または場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０、シアノおよび−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよいフェニル基、またはフェニル核が場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０、シアノおよび−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよいフェニルアルキルを表し、
−Ｒ２０は水素原子またはアルキル基を表し、
−Ｒ２１は水素原子またはアルキル基を表し、
−Ｒ２２はアルキル、シクロアルキル、−ＣＯＯａｌｋ、−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０、または場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０、シアノおよび−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよいフェニル基、フェニル核が場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０、シアノおよび−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよいフェニルアルキル、−ａｌｋ−ＮＲ１０Ｒ１２、Ａｒが場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０、シアノおよび−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよい−ＮＨ−Ａｒ、−Ｈｅｔ、−ａｌｋ−Ｈｅｔ、−ＯＲ１７、Ａｒが場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０、シアノおよび−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよい−ＮＨ−ａｌｋ−Ａｒ、ＮＨ−ａｌｋ−Ｈｅｔ、−ＮＨ−ａｌｋ、−ＮＨ２または−ＮＨ−Ｈｅｔを表し、
−Ｒ２３は−ＮＨ−ａｌｋ、−ＮＨ−Ａｒ、−ＮＨ−Ｈｅｔまたは−ＮＨ２基を表し、
−Ｒ２４はアルキルまたはフェニル基を表し、
−各Ｒ２５およびＲ２６は同一または異なり、アルキルまたはシクロアルキル基を表し、
−Ｒ２７は水素原子またはアルキル基を表し、
−ａｌｋはアルキルまたはアルキレン基を表し、
−ａｌｋ’はアルキル基を表し、
−ｍは０、１または２と等しく、
−Ａｒはフェニル基を表し、
−Ｈｅｔは、１−９個の炭素原子および１個以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、Ｎ）を含み、場合によっては１つ以上のアルキル、フェニルまたはフェニルアルキル基で置換されてもよい飽和もしくは不飽和の単−または多環式複素環を表し、
アルキル、アルキレンおよびアルコキシ基および部分は１−６個の炭素原子を含有し、そして直鎖もしくは分枝鎖を形成し、そしてアシル基および部分は２−４個の炭素原子を含有し、そしてシクロアルキル基は３−６個の炭素原子を含有すると考えられている、
化合物、ならびにＲ７がＮＯ−ａｌｋ、Ｃ（ＣＯＯＲ１０）Ｒ２０またはＣ（ＣＯＮＲ１０Ｒ２１）Ｒ２０、ＣＨＲ１９基を表す化合物の場合には、その異性体（ＥおよびＺ）、ＲがＣＨ−Ｒ６基を表し、そしてＲ６が−ＣＯ−ＣＯＯＲ１０基を表す化合物の場合には、その互換異性体（ＥおよびＺ）形、そしてＲがＣ（Ｒ４）Ｒ５またはＣＨ−Ｒ６基を表す化合物の場合には、その鏡像異性体およびジアステレオアイソマー、ならびにこれら化合物の塩。
２． Ｈｅｔが、場合によっては１つ以上のアルキル、フェニルまたはフェニルアルキル基により置換されてもよいピロリル、場合によっては１つ以上のアルキル、フェニルまたはフェニルアルキル基により置換されてもよいピリジル、場合によっては１つ以上のアルキル、フェニルまたはフェニルアルキル基により置換されてもよいピリミジニル、場合によっては１つ以上のアルキル、フェニルまたはフェニルアルキル基により置換されてもよいイミダゾリル、場合によっては１つ以上のアルキル、フェニルまたはフェニルアルキル基により置換されてもよいチアゾリル、場合によっては１つ以上のアルキル、フェニルまたはフェニルアルキル基により置換されてもよいオキサゾリニル、場合によっては１つ以上のアルキル、フェニルまたはフェニルアルキル基により置換されてもよいチアゾリニル、場合によっては１つ以上のアルキル、フェニルまたはフェニルアルキル基により置換されてもよいピラジニル、場合によっては１つ以上のアルキル、フェニルまたはフェニルアルキル基により置換されてもよいテトラゾリル、または場合によっては１つ以上のアルキル、フェニルまたはフェニルアルキル基により置換されてもよいトリアゾリルである環から選択される、第１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
３． ＲがＮ−ａｌｋまたはＣＨ−Ｒ６基を表し、Ｒ６が水素原子を表し、そしてＲ３がアルコキシカルボニル基（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルは除く）を表す、第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法であって、式：
Figure 2007297411
式中、ＲはＮ−ａｌｋまたはＣＨ−Ｒ６基を表し、Ｒ６は水素原子を表し、Ｒ１およびＲ２は第１項と同じ意味を有し、そして−ＣＯＯａｌｋはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを除くアルコキシカルボニル基を表す、
の誘導体を、酢酸アンモニウムの存在下で環化し、生成物を単離し、そして場合によっては塩に転換することを特徴とする上記製造法。
４． ＲがＮ−ａｌｋまたはＣＨ−Ｒ６基を表し、そしてＲ６が水素原子を表し、そしてＲ３がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す、第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法であって、イソブテンを対応するＲがＮ−ａｌｋまたはＣＨ−Ｒ６基を表し、Ｒ６が水
素原子を表し、そしてＲ３がカルボキシル基を表す式（Ｉ）の化合物と反応させ、生成物を単離し、そして場合によっては塩に転換することを特徴とする上記製造法。
５． ＲがＮ−ａｌｋまたはＣＨ−Ｒ６基を表し、Ｒ６が水素原子を表し、そしてＲ３がカルボキシル基を表す、第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法であって、式：
Figure 2007297411
式中、ＲはＮ−ａｌｋまたはＣＨ−Ｒ６基を表し、Ｒ６は水素原子を表し、そしてＣＯＯａｌｋはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す、
の誘導体を、酢酸アンモニウムの存在下で環化し、生成物を単離し、そして場合によっては塩に転換することを特徴とする上記製造法。
６． ＲがＮ−ａｌｋまたはＣＨ−Ｒ６基を表し、Ｒ６が水素原子を表し、そしてＲ３がカルボキサミド基を表す、第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法であって、式：
Figure 2007297411
式中、ＲはＮ−ａｌｋまたはＣＨ−Ｒ６基を表し、Ｒ６は水素原子を表し、そしてＲ１およびＲ２が第１項と同じ意味を有する、
の誘導体を環化し、生成物を単離し、そして場合によっては塩に転換することを特徴とする上記製造法。
７． ＲがＣ＝Ｒ７基（式中、Ｒ７は酸素原子を表す）を表す、第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法であって、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、ＲはＣ＝Ｒ７基を表し、そしてＲ７はＮＯＨ基を表す）を加水分解し、続いてＲ３がアルコキシカルボニル基を表す場合には、対応する酸をエステル化し、生成物を単離し、そして場合によっては塩に転換することを特徴とする上記製造法。
８． ＲがＣ＝Ｒ７基を表し、そしてＲ７がＮＯＨ基を表す、第１項に記載の式（Ｉ）の
化合物の製造法であって、亜硝酸アルキルを対応する式（Ｉ）の化合物（式中、ＲはＣＨ−Ｒ６基を表し、そしてＲ６は水素原子を表す）と反応させ、生成物を単離し、そして場合によっては塩に転換することを特徴とする上記製造法。
９． ＲがＣ＝Ｒ７基を表し、そしてＲ７がＮＯ−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０またはＮＯ−ａｌｋ基を表す、第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法であって、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、ＲはＣ＝Ｒ７基を表し、そしてＲ７はＮＯＨ基を表す）を、ハリドＨａｌ−Ｒａ（式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、Ｒａはアルキルまたは−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基を表し、ａｌｋおよびＲ１０は第１項と同じ意味を有する）と反応させ、生成物を単離し、そして場合によっては塩に転換することを特徴とする上記製造法。
１０． ＲがＣ＝Ｒ７基を表し、そしてＲ７がＣＨ−Ｒ１９基（式中、Ｒ１９はヒドロキシル基を表す）を表す、第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法であって、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１９は−ＮＲ２５Ｒ２６基を表す）を加水分解し、続いてＲ３がアルコキシカルボニル基を表す場合には、対応する酸をエステル化し、生成物を単離し、そして場合によっては塩に転換することを特徴とする上記製造法。
１１． ＲがＣ＝Ｒ７基を表し、そしてＲ７がＣＨ−Ｒ１９基（式中、Ｒ１９は−ＮＲ２５Ｒ２６基を表す）表す、第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法であって、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒは−ＣＨ−Ｒ６基を表し、そしてＲ６は水素原子を表す）を、誘導体ＨＣ（Ｒｂ）（Ｒｃ）Ｒｄ（式中、同一または異なる各ＲｂおよびＲｄは−ＮＲ２５Ｒ２６基（式中、Ｒ２５およびＲ２６は第１項と同じ意味を有する）を表し、そしてＲｃがアルコキシ基を表すか、あるいは同一である各Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは−ＮＲ２５Ｒ２６基（式中、Ｒ２５およびＲ２６は第１項と同じ意味を有する）のいずれかを表す）と反応させ、生成物を単離し、そして場合によっては塩に転換することを特徴とする上記製造法。
１２． ＲがＣ＝Ｒ７基を表し、Ｒ７がＣＨＲ１９基を表し、そしてＲ１９が場合によってはフェニルで置換されてもよいアルキル、−ａｌｋ−Ｈｅｔまたはフェニル核が場合によっては置換されてもよいフェニルアルキル、−Ｈｅｔまたは−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０である基を表す、第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法であって、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、ＲがＣＨ−Ｒ６基を表し、そしてＲ６は水素原子を表す）を、式ＯＨＣ−Ｒｅのアルデヒド（式中、Ｒｅはアルキルまたは場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０、シアノおよび−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよいフェニル、−ａｌｋ−Ｈｅｔ、フェニル核が場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０、シアノおよび−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよいフェニルアルキル、−Ｈｅｔまたは−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０である基を表し、式中、ａｌｋ、ＨｅｔおよびＲ１０は第１項と同じ意味を有する）と反応させ、生成物を単離し、そして場合によっては塩に転換することを特徴とする上記製造法。
１３． ＲがＣ＝Ｒ７基を表し、そしてＲ７がＮＲ１０基を表す、第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法であって、トリフルオロ酢酸エチルを式：
Figure 2007297411
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は第１項と同じ意味を有し、そしてＲｆは−ＮＨ２または−ＮＨ−ａｌｋ基を表し、ａｌｋは第１項と同じ意味を有する、
の誘導体と反応させ、生成物を単離し、そして場合によっては塩に転換することを特徴とする上記製造法。
１４． ＲがＣ＝Ｒ７基を表し、そしてＲ７がＣ（ＣＯＯＲ１０）Ｒ２０基を表す、第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法であって、式：
Figure 2007297411
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は第１項と同じ意味を有し、そしてＲｆは−Ｃ（Ｒ２０）（ＯＨ）−ＣＯＯＲ１０基（式中、Ｒ２０およびＲ１０は第１項と同じ意味を有する）を表す、
の化合物を脱水し、生成物を単離し、そして場合によっては塩に転換することを特徴とする上記製造法。
１５． ＲがＣ＝Ｒ７基を表し、Ｒ７がＣ（ＣＯＮＲ１０Ｒ２１）Ｒ２０基を表す、第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法であって、対応する式（Ｉ）化合物（式中、ＲはＣ＝Ｒ７基を表し、そしてＲ７はＣ（ＣＯＯＲ１０）Ｒ２０基を表す）を、アミンＨＮＲ１０Ｒ２１（式中、Ｒ１０およびＲ２１は第１項と同じ意味を有する）と反応させ、生成物を単離し、そして場合によっては塩に転換することを特徴とする上記製造法。
１６． ＲがＣ（Ｒ４）Ｒ５基を表し、Ｒ４がアルキル、−ａｌｋ−Ｈｅｔまたはフェニル核が場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよいフェニルアルキル基を表し、そしてＲ５がＲ４と同一である、第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法であって、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、ＲはＣＨ−Ｒ６基を表し、そしてＲ６は水素原子を表す）
を、式Ｈａｌ−Ｒｇのハリド（式中、Ｒｇはアルキル、−ａｌｋ−Ｈｅｔまたはフェニル核が場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよいフェニルアルキル基を表し、ａｌｋ、ＨｅｔおよびＲ１０は第１項と同じ意味を有する）と反応させ、生成物を単離し、そして場合によっては塩に転換することを特徴とする上記製造法。
１７． ＲがＣ（Ｒ４）Ｒ５基を表し、Ｒ４がアルキル、−ａｌｋ−Ｈｅｔまたはフェニル核が場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよいフェニルアルキル基を表し、そしてＲ５がアルキル（直鎖または分枝鎖として１−１１Ｃ）、−ａｌｋ−ＣＮ、−ａｌｋ−Ｈｅｔ、−ａｌｋ−ＮＲ１０Ｒ１８、−ａｌｋ−ＣＯ−ＮＲ１０Ｒ１８またはフェニル核が場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよいフェニルアルキルを表す式（Ｉ）の化合物の製造法であって、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、ＲはＣＨ−Ｒ６基を表し、そしてＲ６はアルキル、−ａｌｋ−Ｈｅｔまたはフェニル核が場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよいフェニルアルキル基を表す）を、ハリドＨａｌ−Ｒｈ（式中、Ｒｈはアルキル（直鎖または分枝鎖として１−１１Ｃ）、ａｌｋ−Ｈｅｔまたは−ａｌｋ−ＣＮ、−ａｌｋ−ＮＲ１０Ｒ１８、−ａｌｋ−ＣＯ−ＮＲ１０Ｒ１８またはフェニル核が場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよいフェニルアルキル基を表し、ａｌｋ、Ｈｅｔ、Ｒ１０およびＲ１８は第１項と同じ意味を有する）と反応させ、生成物を単離し、そして場合によっては塩に転換することを特徴とする上記製造法。
１８． ＲがＣ（Ｒ４）Ｒ５基を表し、そしてＲ４およびＲ５はそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル基を形成する、第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法であって、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、ＲはＣＨ−Ｒ６基を表し、そしてＲ６は水素原子を表す）を、式Ｈａｌ−ａｌｋ−Ｈａｌの誘導体（式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、そしてａｌｋはアルキル（２−５Ｃ）基を表す）と反応させ、生成物を単離し、そして場合によっては塩に転換することを特徴とする上記製造法。
１９． ＲがＣ（Ｒ４）Ｒ５基（式中、Ｒ５は−ＮＲ８Ｒ９基を表し、そしてＲ８およびＲ９は水素原子を表す）を表す、第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法であって、ハリドＨａｌ−Ｒ４（式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、そしてＲ４は第１項と同じ意味を有する）を、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、ＲはＣＨ−Ｒ６基を表し、Ｒ６は−ＮＲ１４Ｒ１５基を表し、Ｒ１４は水素原子を表し、Ｒ１５は−ＣＯＲ２２基を表し、そしてＲ２２はアルキル（１Ｃ）基を表す）と反応させ、続いて加水分解し、生成物を単離し、そして場合によっては塩に転換することを特徴とする上記製造法。
２０． ＲがＣ（Ｒ４）Ｒ５基（式中、Ｒ５は−ＮＲ８Ｒ９基を表し、Ｒ９は水素原子を表し、そしてＲ８はアルキル、−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０、−ａｌｋ−ＮＲ１０Ｒ２１、−ａｌｋ−Ｈｅｔまたはフェニル核が場合によっては置換されてもよいフェニルアルキル基を表す）を表す、第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法であって、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、ＲはＣ（Ｒ４）Ｒ５基を表し、Ｒ５は−ＮＲ８Ｒ９基を表し、そしてＲ８およびＲ９は水素原子を表す）を、ハリドＨａｌ−Ｒ８（式中、Ｒ８は上記と同じ意味
を有する）と反応させ、生成物を単離し、そして場合によっては塩に転換することを特徴とする上記製造法。
２１． ＲがＣ（Ｒ４）Ｒ５基（式中、Ｒ５は−ＮＲ８Ｒ９基を表し、Ｒ９は水素原子またはアルキル基を表し、そしてＲ８はアルキル（２−６Ｃ）基を表す）を表す、第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法であって、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、ＲはＣ（Ｒ４）Ｒ５基を表し、Ｒ５は−ＮＲ８Ｒ９基を表し、Ｒ９は水素原子またはアルキル基を表し、そしてＲ８は水素原子を表す）を、アシル（２−６Ｃ）ハリドと反応させ、そして次に得られた生成物を還元し、生成物を単離し、そして場合によっては塩に転換することを特徴とする上記製造法。
２２． ＲがＣ（Ｒ４）Ｒ５基（式中、Ｒ５は−ＮＲ８Ｒ９基を表し、そしてＲ９はアルキル基を表す）を表す、第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法であって、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、ＲはＣ（Ｒ４）Ｒ５基を表し、Ｒ５は−ＮＲ８Ｒ９基を表し、Ｒ８は第１項と同じ意味を有し、そしてＲ９は水素原子を表す）を、式Ｈａｌ−ａｌｋの誘導体（式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、そしてａｌｋはアルキル基を表す）と反応させ、生成物を単離し、そして場合によっては塩に転換することを特徴とする上記製造法。
２３． ＲがＣ（Ｒ４）Ｒ５基（式中、Ｒ５は−ＮＲ８Ｒ９基を表し、Ｒ９は水素原子またはアルキル基を表し、そしてＲ８は−（２−６Ｃ）ａｌｋ−ＮＲ１０Ｒ２１基を表す）を表す、第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法であって、式：
Figure 2007297411
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）と同じ意味を有し、Ｒｉはアルキルまたはフェニル核が場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよいフェニルアルキル、または−ａｌｋ−Ｈｅｔ基である基を表し、そしてＲｊは−ＮＨ−ＣＯ−（１−５Ｃ）ａｌｋ−ＮＲ１０Ｒ２１または−Ｎ（ａｌｋ）−ＣＯ−（１−５Ｃ）ａｌｋ−ＮＲ１０Ｒ２１基を表し、式中、ａｌｋ、Ｈｅｔ、Ｒ１０およびＲ２１は第１項と同じ意味を有する、
の誘導体を還元し、生成物を単離し、そして場合によっては塩に転換すること特徴とする上記製造法。
２４． ＲがＣ（Ｒ４）Ｒ５基（式中、Ｒ５は−ＣＯＯＲ１０基を表し、そしてＲ１０は水素原子を表す）を表す、第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法であって、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、ＲはＲ５が−ＣＯＯＲ１０基を表すＣ（Ｒ４）Ｒ５基を表し、そしてＲ１０はアルキル基を表す）を加水分解し、生成物を単離し、そして場合によっては塩に転換すること特徴とする上記製造法。
２５． ＲがＣ（Ｒ４）Ｒ５基（式中、Ｒ５は−ＣＯＯＲ１０基を表し、そしてＲ１０はアルキル基を表す）を表す、第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法であって、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、ＲはＣＨ−Ｒ６基を表し、そしてＲ６はアルキル、−ａｌｋ−Ｈｅｔまたは場合によっては置換されてもよいフェニルアルキル基を表す）を、式Ｈａｌ−ＣＯＯＲ１０のハリド（式中、Ｒ１０はアルキル基を表し、そしてＨａｌはハロゲン原子を表す）と反応させ、生成物を単離し、そして場合によっては塩に転換すること特徴とする上記製造法。
２６． ＲがＣ（Ｒ４）Ｒ５基（式中、Ｒ５は−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基を表す）を表す、第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法であって、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、ＲはＣＨ−Ｒ６基を表し、Ｒ６は−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基を表し、そしてＲ１０は第１項と同じ意味を表す）を、ハリドＨａｌ−Ｒ４（式中、Ｒ４は第１項と同じ意味を表す）と反応させ、生成物を単離し、そして場合によっては塩に転換すること特徴とする上記製造法。
２７． ＲがＣ（Ｒ４）Ｒ５基（式中、Ｒ５は−ａｌｋ−ＣＮ基を表し、式中、ａｌｋは１個の炭素原子を含有する）を表す、第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法であって、シアン化ナトリウムを式：
Figure 2007297411
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はと第１項と同じ意味を有し、Ｒｉは−ＣＨ２ＯＴｓ基を表し、式中、Ｔｓはトシレート残基を表し、そしてＲｊはアルキル、−ａｌｋ−Ｈｅｔまたはフェニル核が場合ハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよいフェニルアルキル基を表し、ａｌｋ、ＨｅｔおよびＲ１０は第１項と同じ意味を有する、
の誘導体と反応させ、生成物を単離し、そして場合によっては塩に転換すること特徴とする上記製造法。
２８． ＲがＣ（Ｒ４）Ｒ５基（式中、Ｒ５は−（２−６Ｃ）ａｌｋＯＨ基を表す）を表す、第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法であって、（ＣＯＣｌ）２を対応する式（Ｉ）の化合物（式中、ＲはＣ（Ｒ４）Ｒ５基を表し、式中、Ｒ５は−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基を表し、そしてＲ１０は水素原子を表す）に作用させ、続いて還元し、生成物を単離し、そして場合によっては塩に転換すること特徴とする上記製造法。
２９． ＲがＣ（Ｒ４）Ｒ５基（式中、Ｒ５は−（１Ｃ）ａｌｋＯＨ基を表す）を表す、第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法であって、トリメチルシランクロライドを、式：
Figure 2007297411
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３第１項と同じ意味を有し、Ｒｉは水素原子を表し、そしてＲｊはアルキル、−ａｌｋ−Ｈｅｔまたはフェニル核が場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよいフェニルアルキル基を表し、ａｌｋ、ＨｅｔおよびＲ１０は第１項と同じ意味を有する、
の誘導体と反応させ、そして次にトリオキサンと反応させ、生成物を単離し、そして場合によっては塩に転換すること特徴とする上記製造法。
３０． ＲがＣ（Ｒ４）Ｒ５基（式中、Ｒ５は−ＮＨ−ＣＨＯ基を表す）を表す、第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法であって、式：
Figure 2007297411
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は第１項と同じ意味を有し、Ｒｉはアルキル、−ａｌｋ−Ｈｅｔまたはフェニル核が場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよいフェニルアルキル基を表しそしてＲｊはアミノ基を表し、ａｌｋ、ＨｅｔおよびＲ１０は第１項と同じ意味を有する、
の誘導体を、ＣＨ３ＣＯＯＣＨＯと反応させ、生成物を単離し、そして場合によっては塩に転換すること特徴とする上記製造法。
３１． ＲがＣ（Ｒ４）Ｒ５基（式中、Ｒ５は−ＮＨ−ＣＯＯＲ１７、−ＮＨ−ＣＯ−Ｈｅｔ、−ＮＨ−ＣＯ−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０、−ＮＨ−ＣＯ−ａｌｋ−ＮＲ１０Ｒ１８、−ＮＨ−ＣＯ−Ａｒ（式中、Ａｒは場合によっては置換されてもよい）、−ＮＨ−ＣＯ−ａｌｋ−Ａｒ（式中、Ａｒは場合によっては置換されてもよい）、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ２４、−ＮＨ−ＣＯ−ａｌｋ−Ｈｅｔ、−ＮＨ−ＣＯ−ａｌｋまたは−ＮＨ−ＣＯ−シクロアルキル−である基を表す）を表す、第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法であって、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、ＲはＣ（Ｒ４）Ｒ５基を表し、Ｒ５は−ＮＲ８Ｒ９
基を表し、そしてＲ８およびＲ９は水素原子を表す）を、誘導体Ｈａｌ−Ｒｋ（式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、そしてＲｋは−ＣＯＯＲ１７、−ＣＯ−Ｈｅｔ、−ＣＯ−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯ−ａｌｋ−ＮＲ１０Ｒ１８、−ＣＯ−ａｌｋ−Ａｒ（式中、Ａｒは場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよい）、−ＳＯ２−Ｒ２４、−ＣＯ−ａｌｋ−Ｈｅｔ、−ＣＯ−Ａｒ（Ａｒは場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよい）、−ＣＯ−ａｌｋまたは−ＣＯ−シクロアルキルである基を表し、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２４、Ｈｅｔ、Ａｒおよびａｌｋは第１項と同じ意味を有する）と反応させ、生成物を単離し、そして場合によっては塩に転換すること特徴とする上記製造法。
３２． ＲがＣ（Ｒ４）Ｒ５基（式中、Ｒ５は−ＮＨ−ＣＯ−Ｈｅｔ、−ＮＨ−ＣＯ−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０、−ＮＨ−ＣＯ−ａｌｋ−ＮＲ１０Ｒ１８、−ＮＨ−ＣＯ−Ａｒ（式中、Ａｒは場合によっては置換されてもよい）、−ＮＨ−ＣＯ−ａｌｋ−Ａｒ（式中、Ａｒは場合によっては置換されてもよい）、−ＮＨ−ＣＯ−ａｌｋ−Ｈｅｔ、−ＮＨ−ＣＯ−ａｌｋまたは−ＮＨ−ＣＯ−シクロアルキルである基を表す）を表す、第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法であって、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、ＲはＣ（Ｒ４）Ｒ５基を表し、Ｒ５は−ＮＲ８Ｒ９基を表し、そしてＲ８およびＲ９は水素原子を表す）を、誘導体ＨＯ−Ｒｌ（式中、Ｒｌは−ＣＯ−Ｈｅｔ、−ＣＯ−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯ−ａｌｋ−ＮＲ１０Ｒ１８、−ＣＯ−ａｌｋ−Ａｒ（式中、Ａｒは場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよい）、−ＣＯ２−ａｌｋ−Ｈｅｔ、−ＣＯ−Ａｒ（Ａｒは場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよい）、−ＣＯ−ａｌｋまたは−ＣＯ−シクロアルキルである基を表し、Ｒ１０、Ｒ１８、Ｈｅｔ、Ａｒおよびａｌｋは第１項と同じ意味を有する）と反応させ、生成物を単離し、そして場合によっては塩に転換すること特徴とする上記製造法。
３３． ＲがＣ（Ｒ４）Ｒ５基（式中、Ｒ５は場合によっては−ＣＯＯＲ１０基により置換されてもよい１−ピロリル基を表す）を表す、第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法であって、式：
Figure 2007297411
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は第１項と同じ意味を有し、Ｒｉはアルキル、−ａｌｋ−
Ｈｅｔまたはフェニル核が場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよいフェニルアルキル基を表し、ａｌｋ、ＨｅｔおよびＲ１０は式（Ｉ）と同じ意味を有し、そしてＲｊはアミノ基を表す、
の誘導体を、式：
Figure 2007297411
式中、Ｒｍは水素原子または−ＣＯＯＲ１０基を表し、そしてａｌｋおよびＲ１０は第１項と同じ意味を有する、
の誘導体と反応させ、生成物を単離し、そして場合によっては塩に転換すること特徴とする上記製造法。
３４． ＲがＣ（Ｒ４）Ｒ５基（式中、Ｒ５は−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ａｌｋ−Ａｒ（式中、Ａｒは場合によっては置換されてもよい）、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｈｅｔ、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ａｌｋ−Ｈｅｔ、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ａｒ（式中、Ａｒは場合によっては置換されてもよい）、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ａｌｋまたは−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２である基を表す）を表す、第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法であって、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、ＲはＣ（Ｒ４）Ｒ５基を表し、Ｒ５は−ＮＲ８Ｒ９基を表し、そしてＲ８およびＲ９は水素原子を表す）を、誘導体Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒｎ（式中、Ｒｎはトリメチルシリル、アルキル、−Ｈｅｔ、−ａｌｋ−Ａｒ（式中、Ａｒは場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよい）、−ａｌｋ−Ｈｅｔまたは場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよいフェニルである基を表し、式中、Ｒ１０、ａｌｋ、ＡｒおよびＨｅｔは第１項と同じ意味を有する）と反応させ、生成物を単離し、そして場合によっては塩に転換すること特徴とする上記製造法。
３５． ＲがＣＨ−Ｒ６基（式中、Ｒ６はヒドロキシル基を表す）を表す、第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法であって、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、ＲはＣ＝Ｒ７基を表し、そしてＲ７は酸素原子を表す）を還元し、生成物を単離し、そして場合によっては塩に転換すること特徴とする上記製造法。
３６． ＲがＣＨ−Ｒ６基（式中、Ｒ６はアルキル（２−１１Ｃ）またはフェニル核が場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよいフェニルアルキル基またはａｌｋ−Ｈｅｔ基を表す）を表す、第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法であって、式：
Figure 2007297411
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は第１項と同じ意味を有し、Ｒｏは１−１０個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、フェニル、フェニル（１−５Ｃ）アルキル（式中、フェニル核は場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよい）、−Ｈｅｔまたは−（１−５Ｃ）ａｌｋ−Ｈｅｔである基を表し、式中、ａｌｋ、ＨｅｔおよびＲ１０は第１項と同じ意味を有する、
の誘導体を水素添加し、生成物を単離し、そして場合によっては塩に転換すること特徴とする上記製造法。
３７． ＲがＣＨ−Ｒ６基（式中、Ｒ６は場合によっては置換されてもよいフェニルアルキルまたは−ａｌｋ−Ｈｅｔ基を表す）を表す、第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法であって、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、ＲはＣＨ−Ｒ６基を表し、そしてＲ６は水素原子を表す）を、式Ｈａｌ−Ｒｐのハリド（式中、Ｒｐはフェニル核が場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよいフェニルアルキル基、または−ａｌｋ−Ｈｅｔ基を表し、式中、ａｌｋ、ＨｅｔおよびＲ１０は第１項と同じ意味を有する）と反応させ、生成物を単離し、そして場合によっては塩に転換すること特徴とする上記製造法。
３８． ＲがＣＨ−Ｒ６基（式中、Ｒ６はアルキル（１Ｃ）基を表す）を表す、第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法であって、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、ＲはＣ＝Ｒ７基を表し、Ｒ７はＣＨ−Ｒ１９基を表し、そしてＲ１９はヒドロキシルまたは−ＮＲ２５Ｒ２６基を表す）を還元し、生成物を単離し、そして場合によっては塩に転換すること特徴とする上記製造法。
３９． ＲがＣＨＲ６基を表し、そしてＲ６が−（１Ｃ）ａｌｋ−ＯＨ基を表す、第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法であって、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、ＲはＣ＝Ｒ７基を表し、Ｒ７はＣＨ−Ｒ１９基を表し、そしてＲ１９はヒドロキシル基を表す）を還元し、生成物を単離し、そして場合によっては塩に転換すること特徴とする上記製造法。
４０． ＲがＣＨＲ６基を表し、そしてＲ６が−（２−６Ｃ）ａｌｋ−ＯＨ基を表す、第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法であって、式：
Figure 2007297411
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は第１項と同じ意味を有し、そしてＲｏは−（１−５Ｃ）ａｌｋ−Ｏ−ＣＨ２−Ａｒ基を表し、ａｌｋおよびＡｒは第１項と同じ意味を有する、
の誘導体還元し、生成物を単離し、そして場合によっては塩に転換すること特徴とする上記製造法。
４１． ＲがＣＨ−Ｒ６基（式中、Ｒ６は−ＮＲ１４Ｒ１５基を表し、そして各Ｒ１４およびＲ１５は水素原子を表す）を表す、第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法であって、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、ＲはＣＨ−Ｒ６基を表し、式中、Ｒ６は−ＮＲ１４Ｒ１５基を表し、Ｒ１４は水素原子を表し、Ｒ１５は−ＣＯＲ２２基を表し、そしてＲ２２はアルキル基を表す）を加水分解し、続いてＲ３がアルコキシカルボニル基を表す場合には、対応する酸をエステル化し、生成物を単離し、そして場合によっては塩に転換すること特徴とする上記製造法。
４２． ＲがＣＨ−Ｒ６基（式中、Ｒ６は−ＮＲ１４Ｒ１５基を表し、Ｒ１４は水素原子を表し、Ｒ１５は−ＣＯＲ２２基を表し、そしてＲ２２はアルキル基を表す）を表す、第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法であって、還元剤を、続いてａｌｋがアルキル基を表す酸無水物（ａｌｋＣＯ）２Ｏを、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、ＲはＣ＝Ｒ７基を表し、そしてＲ７はＮＯＨ基を表す）と反応させ、生成物を単離し、そして場合によっては塩に転換すること特徴とする上記製造法。
４３． ＲがＣＨ−Ｒ６基を表し、そしてＲ６が−ＮＲ１４Ｒ１５または−ａｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５基（式中、同一または異なる各Ｒ１４およびＲ１５はアルキル基を表すか、またはＲ１４が水素原子を表し、そしてＲ１５がアルキル、−ＣＯＲ２２または−ＳＯ２Ｒ２４基を表し、Ｒ２２はアルキル、シクロアルキル、−ＣＯＯａｌｋ、−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０、場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０、シアノおよび−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよいフェニル、フェニル核が場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０、シアノおよび−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよいフェニルアルキル、−ＯＲ１７、−Ｈｅｔ、−ａｌｋ−Ｈｅｔまたは−ａｌｋ−ＮＲ１０Ｒ１２である基を表し、そしてＲ２４はアルキルまたはフェニル基を表す）を表す、第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法であって、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、各Ｒ１４およびＲ１５は水素原子を表す）を、式Ｈａｌ−Ｒｒのハリド（式中、Ｒｒはアルキル、−ＣＯＲ２２または−ＳＯ２Ｒ２４基を表し、Ｒ２２はアルキル、シクロアルキル、−ＣＯＯａｌｋ、−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０、場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０、シアノおよび−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよいフェニル、フェニル核が場合によっ
てはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０、シアノおよび−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよいフェニルアルキル、−ＯＲ１７、−Ｈｅｔ、−ａｌｋ−Ｈｅｔ、または−ａｌｋ−ＮＲ１０Ｒ１２を表し、そしてＲ２４はアルキルまたはフェニル基を表し、ａｌｋ、Ｈｅｔ、Ｒ１２、Ｒ１７およびＲ１０は第１項と同じ意味を有する）と反応させ、生成物を単離し、そして場合によっては塩に転換すること特徴とする上記製造法。
４４． ＲがＣＨ−Ｒ６基を表し、そしてＲ６が−ＮＲ１４Ｒ１５または−ａｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５基（式中、Ｒ１４は水素原子を表し、Ｒ１５は−ＣＯＲ２２または−ＣＳＲ２３基を表し、Ｒ２２は−ＮＨ−ａｌｋ、−ＮＨ２、場合によってはＡｒが置換されてもよい−ＮＨ−Ａｒ、場合によってはＡｒが置換されてもよい−ＮＨ−ａｌｋ−Ａｒ、−ＮＨ−ａｌｋ−Ｈｅｔまたは−ＮＨ−Ｈｅｔである基を表し、そしてＲ２３は−ＮＨ−ａｌｋ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ａｒまたは−ＮＨ−Ｈｅｔ基を表す）を表す、第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法であって、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、ＲはＣＨ−Ｒ６基を表し、Ｒ６は−ＮＲ１４Ｒ１５基を表し、そして各Ｒ１４およびＲ１５は水素原子を表す）を、誘導体Ｒｓ−Ｎ＝Ｃ＝Ｒｔ（式中、Ｒｓはトリメチルシリル、アルキル、場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよいフェニル、Ａｒが場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよい−ａｌｋ−Ａｒ、−ａｌｋ−ＨｅｔまたはＨｅｔを表し、式中、Ｈｅｔ、ａｌｋ、Ｒ１０およびＡｒは第１項と同じ意味を有し、そしてＲｔは酸素または硫黄原子を表す）と反応させ、場合によっては続いて加水分解し、生成物を単離し、そして場合によっては塩に転換すること特徴とする上記製造法。
４５． ＲがＣＨ−Ｒ６基を表し、そしてＲ６が−ＮＲ１４Ｒ１５または−ａｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５基（式中、Ｒ１４は水素原子を表し、Ｒ１５は−ＣＯＲ２２基を表し、そしてＲ２２は−（１Ｃ）ａｌｋ−ＮＲ１０Ｒ１２基（式中、Ｒ１０およびＲ１２は水素原子を表す）を表す）を表す、第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法であって、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、各Ｒ１４およびＲ１５は水素原子を表す）を、酸ＨＯＯＣ−ＣＨ２−ＮＨ−Ｒｕ（式中、Ｒｕはアミン官能基の保護基を表す）と反応させ、続いて加水分解し、生成物を単離し、そして場合によっては塩に転換すること特徴とする上記製造法。
４６． ＲがＣＨ−Ｒ６基を表し、Ｒ６が−ａｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５基を表し、そして各Ｒ１４およびＲ１５が水素原子を表すが、Ｒ３がカルボキサミド基を表すものは除く第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法であって、臭素および水酸化ナトリウムを、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、ＲはＣＨ−Ｒ６基を表し、Ｒ６は−ａｌｋ−ＣＯＮＲ１０Ｒ２１基を表し、そしてＲ１０およびＲ２１は水素原子を表す）と反応させ、生成物を単離し、そして場合によっては塩に転換すること特徴とする上記製造法。
４７． ＲがＣＨ−Ｒ６基を表し、Ｒ６が−ａｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５基を表し、各Ｒ１４およびＲ１５が水素原子を表し、そしてＲ３がカルボキサミド基を表す、第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法であって、アンモニアを、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、ＲはＣＨ−Ｒ６基を表し、Ｒ６は−ａｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５基を表し、そして各Ｒ１４およびＲ１５は水素原子を表し、そしてＲ３はアルコキシカルボニル基を表す）と反応させ、生成物を単離し、そして場合によっては塩に転換すること特徴とする上記製造法。
４８． ＲがＣＨ−Ｒ６基を表し、Ｒ６が−ＮＲ１４Ｒ１５または−ａｌｋＮＲ１４Ｒ１
５基（式中、Ｒ１４は水素原子を表し、そしてＲ１５は−ＣＯＲ２２基を表し、Ｒ２２はアルキル、シクロアルキル、−ａｌｋＣＯＯＲ１０、場合によっては置換されてもよいフェニル、フェニルが場合によっては置換されてもよいフェニルアルキル、Ｈｅｔ、−ａｌｋ−Ｈｅｔまたは−ａｌｋ−ＮＲ１０Ｒ１２である基を表す）を表す、第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法であって、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、ＲはＣＨ−Ｒ６基を表し、Ｒ６は−ＮＲ１４Ｒ１５基を表し、Ｒ１４は水素原子を表し、そしてＲ１５は水素原子を表す）を、酸ＨＯＯＣ−Ｒ２２（式中、Ｒ２２はアルキル、シクロアルキル、−Ｈｅｔ、−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０、−ａｌｋ−ＮＲ１０Ｒ１２、場合によってはフェニルがハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよいフェニルアルキル、−ａｌｋ−Ｈｅｔ、場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよいフェニルを表し、ａｌｋ、Ｈｅｔ、Ｒ１０およびＲ１２は第１項と同じ意味を有する）、または対応する無水物と反応させ、生成物を単離し、そして場合によっては塩に転換すること特徴とする上記製造法。
４９． ＲがＣＨ−Ｒ６基を表し、そしてＲ６が−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基を表す、第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法であって、対応する式：
Figure 2007297411
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は第１項と同じ意味を有し、そしてＲｏは−（１−５Ｃ）ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０または−ＣＯＯＲ１０基を表し、式中、ａｌｋは第１項と同じ意味を有し、そしてＲ１０はアルキルまたはフェニルアルキル基を表す、
の誘導体を水素添加し、場合によっては続いてこのように得られたエステルをケン化し、生成物を単離し、そして場合によっては塩に転換すること特徴とする上記製造法。
５０． ＲがＣＨ−Ｒ６基を表し、そしてＲ６が−ａｌｋ−ＣＯ−ＮＲ１０Ｒ２１基を表す、第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法であって、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、ＲはＣＨ−Ｒ６基を表し、そしてＲ６は−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基を表し、ａｌｋは第１項と同じ意味を有し、そしてＲ１０は水素原子またはアルキル基を表す）を、アミンＨＮＲ１０Ｒ２１（式中、そしてＲ１０およびＲ２１は第１項と同じ意味を有する）と反応させ、生成物を単離し、そして場合によっては塩に転換すること特徴とする上記製造法。
５１． ＲがＣＨ−Ｒ６基を表し、Ｒ６が−（Ｃ１）ａｌｋ−ＣＯ−ＮＲ１０Ｒ２１基を表し、そしてＲ１０およびＲ２１が水素原子を表す、第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法であって、式：
Figure 2007297411
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）と同じ意味を有し、そしてＲｏは−ＣＯＮＨ２基を表す、
の誘導体を水素添加し、生成物を単離し、そして場合によっては塩に転換すること特徴とする上記製造法。
５２． ＲがＣＨ−Ｒ６基を表し、そしてＲ６が−Ｒ１６−ＣＯＯＲ１０基を表す、第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法であって、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、ＲはＣＨ−Ｒ６基を表し、そしてＲ６は水素原子を表す）を、式ＯＨＣ−（０−５Ｃ）ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０の誘導体（式中、ａｌｋおよびＲ１０は第１項と同じ意味を有する）と反応させ、生成物を単離し、そして場合によっては塩に転換することを特徴とする上記製造法。
５３． ＲがＣＨ−Ｒ６基を表し、そしてＲ６が−ＮＨ−ＣＨＯ基を表す、第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法であって、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、ＲはＣＨ−Ｒ６基を表し、Ｒ６は−ＮＲ１４Ｒ１５基を表し、そしてＲ１４およびＲ１５は水素原子を表す）を、ＣＨ３ＣＯＯＣＨＯと反応させ、生成物を単離し、そして場合によっては塩に転換することを特徴とする上記製造法。
５４． ＲがＣＨ−Ｒ６基を表し、そしてＲ６が−ＣＯ−ＣＯＯＲ１０基を表す、第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法であって、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、ＲはＣＨ−Ｒ６基を表し、Ｒ６は−Ｒ１６−ＣＯＯＲ１０基を表し、そしてＲ１６は−ＣＨＯＨ−基を表す）を酸化し、続いて場合によってはエステル化し、生成物を単離し、そして場合によっては塩に転換することを特徴とする上記製造法。
５５． ＲがＣＨ−Ｒ６基を表し、そしてＲ６が場合によっては−ＣＯＯＲ１０基により置換されてもよい１−ピロリル基を表す、第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法であって、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、ＲはＣＨ−Ｒ６基を表し、そしてＲ６は−ＮＲ１４Ｒ１５基を表し、そしてＲ１４およびＲ１５は水素原子を表す）を、式：
Figure 2007297411
式中、Ｒｍは水素原子または−ＣＯＯＲ１０基を表し、Ｒ１０は第１項と同じ意味を有する、
の誘導体と反応させ、生成物を単離し、そして場合によっては塩に転換することを特徴と
する上記製造法。
５６． ＲがＣＨ−Ｒ６基を表し、そしてＲ６が−ＣＯＯａｌｋ基を表す、第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法であって、無機酸を式：
Figure 2007297411
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は第１項と同じ意味を有し、そしてａｌｋはアルキル基を表す、
の誘導体と反応させ、生成物を単離し、そして場合によっては塩に転換することを特徴とする上記製造法。
５７． Ｒ３がカルボキシル基を表す、第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法であって、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３はアルコキシカルボニル基を表す）を加水分解し、生成物を単離し、そして場合によっては塩に転換することを特徴とする上記製造法。
５８． Ｒ１および／またはＲ２が−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１２基（式中、Ｒ１１は水素原子またはアルキル（直鎖または分枝鎖として１−９Ｃ）、−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０、−ａｌｋ−Ｈｅｔ、−ａｌｋ−ＮＲ１２Ｒ１０、場合によってはフェニル核がハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、−ａｌｋ−ＮＨ２、カルボキシル、アルコキシカルボニル、シアノおよび−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよいフェニルアルキル、場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、−ａｌｋ−ＮＨ２、カルボキシル、アルコキシカルボニル、シアノおよび−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよいフェニルまたは−Ｈｅｔである基を表し、そしてＲ１２は水素原子を表す）を表す第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法であって、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１および／またはＲ２はアミノ基を表す）を、イソシアネートＯ＝Ｃ＝ＮＲ１１（式中、Ｒ１１は上記と同じ意味を有するか、またはトリメチルシリル基を表す）と反応させ、生成物を単離し、そして場合によっては塩に転換することを特徴とする上記製造法。
５９． Ｒ１および／またはＲ２がアミノ基を表す、第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法であって、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１および／またはＲ２はニトロ基を表す）を還元し、生成物を単離し、そして場合によっては塩に転換することを特徴とする上記製造法。
６０． ＲがＣＨ−Ｒ６基を表し、Ｒ６が−ＮＲ１４Ｒ１５基を表し、そしてＲ１４およびＲ１５が水素原子を表す、第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法であって、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、ＲはＣ＝Ｒ７基を表し、そしてＲ７はＮＯＨ基を表す）を還
元剤の存在下で還元し、生成物を単離し、そして場合によっては塩に転換することを特徴とする上記製造法。
６１． ＲがＣ＝Ｒ７基を表し、Ｒ７がＣＨ−Ｒ１９基を表し、そしてＲ１９が−ＣＯＯＲ１０基により置換されるフェニル基を表し、そしてＲ１０が水素原子を表す、第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法であって、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、ＲはＣ＝Ｒ７基を表し、そしてＲ７はＣＨ−Ｒ１９基を表し、そしてＲ１９はシアノ基により置換されるフェニル基を表す）を加水分解し、生成物を単離し、そして場合によっては塩に転換することを特徴とする上記製造法。
６２． ＲがＣＨ−Ｒ６基を表し、そしてＲ６が２−オキソ−２，５−ジヒドロピロリ−１−イル基を表す、第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法であって、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、ＲはＣＨ−Ｒ６基を表し、Ｒ６は−ＮＲ１４Ｒ１５基を表し、そしてＲ１４およびＲ１５は水素原子を表す）を、２，５−ジメトキシ−２，５−ジヒドロフランと反応させ、生成物を単離し、そして場合によっては塩に転換することを特徴とする上記製造法。
６３． ＲがＣＨ−Ｒ６、Ｃ＝Ｒ７またはＣ（Ｒ４）Ｒ５基を表し、Ｒ１が水素原子またはハロゲン原子または−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１２基（式中、Ｒ１１は水素原子であり、そしてＲ１２はアルキル基である）を表し、Ｒ２が水素原子を表し、Ｒ３がカルボキシル、アルコキシカルボニルまたはカルボキサミド基を表し、Ｒ４がアルキル基を表し、Ｒ５が−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基を表し、Ｒ６が水素原子または−ａｌｋ−Ｈｅｔ、２−オキソ−２，５−ジヒドロピロリ−１−イル、−ＣＯＯＲ１０により置換される１−ピロリルまたは−ＮＲ１４Ｒ１５である基を表し、Ｒ７がＣＨ−Ｒ１９、ＮＯ−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０またはＮＯＨ基を表し、Ｒ１９がＨｅｔまたは−ＣＯＯＲ１０により置換されるフェニル基を表し、そしてＲ１４およびＲ１５が水素原子であるか、またはＲ１４が水素原子であり、そしてＲ１５はＲ２２が−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０または−ＮＨ−Ａｒ基である−ＣＯＲ２２基である第１項に記載の化合物、およびその塩。
６４． 有効成分として、少なくとも１つの第１、２および６３項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそのような化合物の塩を含む薬物。

Claims (2)

  1. 式：
    Figure 2007297411
     式中、
    −ＲはＮ−ａｌｋ、Ｃ（Ｒ４）Ｒ５、ＣＨ−Ｒ６またはＣ＝Ｒ７基を表し、
    −Ｒ１およびＲ２は、同一または異なり、水素もしくはハロゲン原子、またはアルキル
    、アルコキシ、アミノ、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（ａｌｋ）ａｌｋ’、ニトロ、シアノ、フェ
    ニル、イミダゾリル、ＳＯ３Ｈ、ヒドロキシル、ポリフルオロアルコキシ、カルボキ
    シル、アルコキシカルボニル、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ａｌｋ）−Ｃ
    Ｏ−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ａｌｋ−Ａｒ）−ＣＯ−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＨ−ＣＳ
    −ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ａｌｋ）−ＣＳ−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１１
    、−ＮＨ−ＣＳ−Ｒ２４、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ２７）−ＮＲ１０Ｒ１２、−Ｎ（ａｌ
    ｋ）−Ｃ（＝ＮＲ２７）−ＮＲ１０Ｒ１２、−ＣＯ−ＮＲ１０Ｒ１２、−ＮＨ−ＳＯ
    ２−ＮＲ１０Ｒ１２、−Ｎ（ａｌｋ）−ＳＯ２−ＮＲ１０Ｒ１２、−ＮＨ−ＳＯ２−
    ＣＦ３、−ＮＨ−ＳＯ２−ａｌｋ、−ＮＲ１０Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）ｍ−ａｌｋ−Ａｒ
    、−ＳＯ２−ＮＲ１０Ｒ１２、３位が場合によってはアルキル基により置換されても
    よい２−オキソ−１−イミダゾリジニルまたは３位が場合によってはアルキル基によ
    り置換されてもよい２−オキソ−１−ペルヒドロピリミジニルである基を表し、
    −Ｒ３はカルボキシル基を表し、
    −Ｒ４はアルキル、−ａｌｋ−Ｈｅｔ、またはフェニル核が場合によってはハロゲン原
    子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ
    −ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上
    の置換基により置換されてもよいフェニルアルキル基を表し、
    −Ｒ５は、アルキル（直鎖もしくは分枝鎖として１−１１Ｃ）、−ａｌｋ−Ｈｅｔ、−
    ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨ−ＣＨＯ、−ＮＨ−ＣＯＯＲ１７、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ２４、−Ｃ
    ＯＯＲ１０、−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０、−ａｌｋ−ＣＯＮＲ１０Ｒ１８、−ａｌｋ−
    ＮＲ１０Ｒ１８、−ａｌｋ−ＯＨ、−ａｌｋ−ＣＮ、フェニル核が場合によってはハ
    ロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、
    −ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される
    １つ以上の置換基により置換されてもよいフェニルアルキル、Ａｒが場合によっては
    ハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ
    、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択され
    る１つ以上の置換基により置換されてもよい−ＮＨ−ＣＯ−Ａｒ、−ＮＨ−ＣＯ−Ｈ
    ｅｔ、−ＮＨ−ＣＯ−ａｌｋ−Ｈｅｔ、−ＮＨ−ＣＯ−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０、−Ｎ
    Ｈ−ＣＯ−ａｌｋ−ＮＲ１０Ｒ１８、Ａｒが場合によってはハロゲン原子およびアル
    キル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ２、−
    ＣＯＯＲ１０および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基によ
    り置換されてもよい−ＮＨ−ＣＯ−ａｌｋ−Ａｒ、場合によっては−ＣＯＯＲ１０基
    により置換されてもよい１−ピロリル基、Ａｒが場合によってはハロゲン原子および
    アルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ２
    、−ＣＯＯＲ１０および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基
    により置換されてもよい−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ａｌｋ−Ａｒ、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−
    Ｈｅｔ、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ａｌｋ−Ｈｅｔ、Ａｒが場合によってはハロゲン原子
    およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−
    ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の
    置換基により置換されてもよい−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ａｒ、−ＮＨ−ＣＯａｌｋ、−
    ＮＨ−ＣＯシクロアルキル、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ａｌｋまたはＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２
    である基を表すか、あるいはＲ４およびＲ５はそれらが結合している炭素原子と一緒
    になってシクロアルキル基を形成し、
    −Ｒ６は水素原子、またはヒドロキシル、アルキル（直鎖もしくは分枝鎖として１−１
    １Ｃ）、−ａｌｋ−ＯＨ、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ａｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５、−ａｌｋ
    −Ｈｅｔ、−ＮＨ−ＣＨＯ、−ＣＯＯａｌｋ−、−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０、−ａｌｋ
    −ＣＯ−ＮＲ１０Ｒ２１、フェニル核が場合によってはハロゲン原子およびアルキル
    、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯ
    ＯＲ１０および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置
    換されてもよいフェニルアルキル、Ｒ１６−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯ−ＣＯＯＲ１０、
    場合によっては−ＣＯＯＲ１０により置換されてもよい１−ピロリル、または２−オ
    キソ−２，５−ジヒドロピロリ−１−イル基である基を表し、
    −Ｒ７は酸素原子またはＮＯＨ、ＮＯ−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０、ＮＯ−ａｌｋ、ＣＨＲ
    １９、ＮＲ１０、Ｃ（ＣＯＯＲ１０）Ｒ２０またはＣ（ＣＯＮＲ１０Ｒ２１）Ｒ２０
    基を表し、
    −Ｒ８は水素原子、またはアルキル、−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０、−ａｌｋ−ＮＲ１０Ｒ
    ２１、−ａｌｋ−Ｈｅｔ、またはフェニル核が場合によってはハロゲン原子およびア
    ルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、−ａｌｋ−ＮＨ２、
    −ＣＯＯＲ１０および−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基に
    より置換されてもよいフェニルアルキル基を表し、
    −Ｒ９は水素原子またはアルキル基を表し、
    −Ｒ１０は水素原子またはアルキル基を表し、
    −Ｒ１１は水素原子、またはアルキル（直鎖もしくは分枝鎖として１−９Ｃ）、−ａｌ
    ｋ−ＣＯＯＲ１０、−ａｋｌ−Ｈｅｔ、−ａｌｋ−ＮＲ１２Ｒ１０またはフェニル核
    が場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒド
    ロキシル、−ａｌｋ−ＮＨ２、カルボキシル、アルコキシカルボニル、シアノおよび
    −ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよい
    フェニルアルキル、場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニト
    ロ、アミノ、ヒドロキシル、−ａｌｋ−ＮＨ２、カルボキシル、アルコキシカルボニ
    ル、シアノおよび−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により
    置換されてもよいフェニル、または−Ｈｅｔである基を表し、
    −Ｒ１２は水素原子またはアルキル基を表し、
    −Ｒ１３はアルキル、Ｈｅｔまたはアルコキシカルボニル基を表し、
    −各Ｒ１４およびＲ１５は同一または異なり、アルキル基を表すか、あるいはＲ１４は
    水素原子を表し、そしてＲ１５は水素原子またはアルキル、−ＣＯＲ２２、−ＣＳＲ
    ２３または−ＳＯ２Ｒ２４基を表し、
    −Ｒ１６は−ＣＨＯＨ−またはＣＨ（ＯＨ）−（１−５Ｃ）ａｌｋ−鎖を表し、
    −Ｒ１７はアルキルまたはフェニルアルキル基を表し、
    −Ｒ１８は水素原子またはアルキル基を表し、
    −Ｒ１９はヒドロキシル、アルキル、−ａｋｌ−Ｈｅｔ、−ＮＲ２５Ｒ２６、−ａｌｋ
    −ＣＯＯＲ１０、−Ｈｅｔ、または場合によってはハロゲン原子およびアルキル、ア
    ルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０、シ
    アノおよび−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換さ
    れてもよいフェニル基、またはフェニル核が場合によってはハロゲン原子およびアル
    キル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ
    １０、シアノおよび−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基によ
    り置換されてもよいフェニルアルキルを表し、
    −Ｒ２０は水素原子またはアルキル基を表し、
    −Ｒ２１は水素原子またはアルキル基を表し、
    −Ｒ２２はアルキル、シクロアルキル、−ＣＯＯａｌｋ、−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０、ま
    たは場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒ
    ドロキシル、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０、シアノおよび−ａｌｋ−ＣＯＯＲ
    １０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよいフェニル基、フェニ
    ル核が場合によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、
    ヒドロキシル、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０、シアノおよび−ａｌｋ−ＣＯＯ
    Ｒ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換されてもよいフェニルアルキル
    、−ａｌｋ−ＮＲ１０Ｒ１２、Ａｒが場合によってはハロゲン原子およびアルキル、
    アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０、
    シアノおよび−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基から選択される１つ以上の置換基により置換
    されてもよい−ＮＨ−Ａｒ、−Ｈｅｔ、−ａｌｋ−Ｈｅｔ、−ＯＲ１７、Ａｒが場合
    によってはハロゲン原子およびアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ
    ル、−ａｌｋ−ＮＨ２、−ＣＯＯＲ１０、シアノおよび−ａｌｋ−ＣＯＯＲ１０基か
    ら選択される１つ以上の置換基により置換されてもよい−ＮＨ−ａｌｋ−Ａｒ、ＮＨ
    −ａｌｋ−Ｈｅｔ、−ＮＨ−ａｌｋ、−ＮＨ２または−ＮＨ−Ｈｅｔを表し、
    −Ｒ２３は−ＮＨ−ａｌｋ、−ＮＨ−Ａｒ、−ＮＨ−Ｈｅｔまたは−ＮＨ２基を表し、
    −Ｒ２４はアルキルまたはフェニル基を表し、
    −各Ｒ２５およびＲ２６は同一または異なり、アルキルまたはシクロアルキル基を表し
    、
    −Ｒ２７は水素原子またはアルキル基を表し、
    −ａｌｋはアルキルまたはアルキレン基を表し、
    −ａｌｋ’はアルキル基を表し、
    −ｍは０、１または２と等しく、
    −Ａｒはフェニル基を表し、
    −Ｈｅｔは、１−９個の炭素原子および１個以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、Ｎ）を含み、
    場合によっては１つ以上のアルキル、フェニルまたはフェニルアルキル基で置換され
    てもよい飽和もしくは不飽和の単−または多環式複素環を表し、
    アルキル、アルキレンおよびアルコキシ基および部分は１−６個の炭素原子を含有し、
    そして直鎖もしくは分枝鎖を形成し、そしてアシル基および部分は２−４個の炭素原子
    を含有し、そしてシクロアルキル基は３−６個の炭素原子を含有すると考えられている
    、
    の化合物、ならびにＲ７がＮＯ−ａｌｋ、Ｃ（ＣＯＯＲ１０）Ｒ２０またはＣ（ＣＯＮＲ１０Ｒ２１）Ｒ２０、ＣＨＲ１９基を表す化合物の場合には、その異性体（ＥおよびＺ）、ＲがＣＨ−Ｒ６基を表し、そしてＲ６が−ＣＯ−ＣＯＯＲ１０基を表す化合物の場合には、その互換異性体（ＥおよびＺ）形、そしてＲがＣ（Ｒ４）Ｒ５またはＣＨ−Ｒ６基を表す化合物の場合には、その鏡像異性体およびジアステレオアイソマー、又はこれら化合物の塩。
  2. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法であって、対応する式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３はアルコキシカルボニル基を表す）を加水分解し、生成物を単離し、そして場合によっては塩に転換することを特徴とする上記製造法。
JP2007206366A 1994-07-20 2007-08-08 イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸の誘導体、その製造およびそれを含む薬物 Withdrawn JP2007297411A (ja)

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