JPH08508271A - Eaa拮抗体としてのイミダゾロキノキサリノン誘導体 - Google Patents
Eaa拮抗体としてのイミダゾロキノキサリノン誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】
式I
〔式中、AおよびR1〜R6は明細書中に記載された意味を有する〕で示される新規のイミダゾロ−キノキサリノン、ならびにその製造が記載されている。この本発明による化合物は、神経変性疾患および中枢神経系の新毒性障害の治療のための医薬品の製造、ならびに痙攣停止薬、抗癲癇薬、不安解消薬および抗抑鬱薬の製造のために使用することができる。
Description
【発明の詳細な説明】
EAA拮抗体としてのイミダゾロキノキサリノン誘導体
本発明は、新規のイミダゾロ−キノキサリノン、その製造法、ならびに疾病を
除去するための該化合物の使用に関する。
ドイツ連邦共和国特許出願公開第3004750号明細書およびドイツ連邦共
和国特許出願公開第3004751号明細書には、抗アレルギー作用を有する一
連のイミダゾロ−キノキサリノン物質が記載されている。更に、置換イミダゾロ
−キノキサリノンは、ホスホジエステラーゼ抑制剤もしくは心臓−循環器系に影
響を及ぼす薬剤として米国特許第5166344号明細書(=欧州特許第400
583号明細書)に特許の保護が請求されている。
ZNS分野に対して米国特許第5163196号明細書(=欧州特許第518
530号明細書)には、興奮作用を有するアミノ酸の拮抗体(EAA拮抗体)と
しての作用を発揮する種々の複素環式化合物があり、その中、若干のものはイミ
ダゾロ−キノキサリノンとも呼ばれている。更に、米国特許第5182386号
明細書には、イミダゾロ−キノキサリンが記載されており、これは、GABA受
容体の拮抗体または逆作動
体であり、かつ不安状態、睡眠障害、痙攣状態を除去するためならびに記憶を改
善するために使用することができる。
ところで、式I
〔式中、
Aは1〜5個のC原子を有する飽和または不飽和アルキレン基または1つの結合
であり、
R6は生理的に認容性のアミン−または金属陽イオンを有する塩の形で存在する
ことができるホルミル基またはカルボキシル基、COOR7基(但し、R7はC1
〜C8−アルキル基、環中に3〜8個のC原子を有するシクロアルキル基、ベン
ジル基、−(CH2)n−OR8(この場合、nは2〜4の数を表わし、R8はC1
〜C3−アルキル基を表わす)の中の1つの基、C1〜C4−ヒドロキシアルキル
−、C1〜C4−アルキルカルボニル−、ニトリロ−、テトラゾリル−、カルボニ
ルアミノテトラゾール−、アルドオキシム−、C1〜C3−アルコキシアルドオキ
シム−または場合によっては置
換されたカルバモイル基である)を表わし、
R1〜R4は、同一かまたは異なり、水素−、弗素−、塩素−もしくは臭素原子、
トリフルオルメチル−、トリフルオルメトキシ−、シアノ−、ニトロ−、アミノ
−、C1〜C6−アルカノイルアミノ、C1〜C5−アルキル−、C1〜C5−アルコ
キシ−、モノ−もしくはジアルキルアミノ−、C1〜C6−アルキルチオ−、C1
〜C6−アルキルスルフィニル−、C1〜C6−アルキルスルホニル−、アミノス
ルホニル−、ジ−C1〜C6−アルキルアミノスルホニル−またはC1〜C4−アル
コキシカルボニル基を表わすか、または対R1,R2;R2,R3またはR3,R4の
中の1つは−(CH2)4−基または−CH=CH−CH=CH−基でもあり、
R5は水素原子、C1〜C5−アルキル基を表わすかまたは場合によっては塩素、
弗素、トリフルオルメチルもしくはC1〜4−アルキルによって置換されたフェニ
ル基を表わすが、しかし、この場合には、同時に
Aが1つの結合であり、
R6がカルボキシル−、エトキシカルボニル−、ヒドロキシメチル−、ホルミル
−、テトラゾリル−、カルボン酸アミド−または5−アミノテトラゾリル基であ
り、
R1,R4,R5が水素原子であり、かつ
R2およびR3が同一で、7−および8位で塩素−または臭素原子であることはで
きない〕で示される新規のミダゾロ[1,2−a]キノキサリノンは、所謂興奮
作用を有するアミノ酸の新規の高活性の拮抗体(EAA拮抗体)であることが見
い出された。従って、この化合物は、特に神経障害の治療に好適である。
好ましい化合物は、ベンゼン環中に置換分R2〜R4として1個または2個の電
子吸引基、例えばハロゲン原子、ニトロ−またはトリフルオルメチル基を有する
ものである。
イミダゾール環の場合には、R5中の好ましい置換分は、メチル−、エチル−
またはフェニル基によって記載され、これに対して、R6は、環またはエチレン
鎖と直接に結合した(A=結合)カルボン酸−またはカルボン酸エステル基を表
わす。
カルボン酸は、常法で金属塩に変換することができるかまたはアンモニアまた
は適当な有機窒素塩基を用いて生理的に認容性のアンモニウム塩に変換すること
ができる。
特に好ましいものとしては、次の化合物を挙げることができる:
a.4,5−ジヒドロ−7−クロル−1−メチル−4−オキソ−イミダゾロ[1
,2−a]キノキサリン−2−カルボン酸
b.4,5−ジヒドロ−1−メチル−7−ニトロ−4
−オキソ−イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−カルボン酸
c.4,5−ジヒドロ−1−メチル−7−トリフルオルメチル−4−オキソ−イ
ミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−カルボン酸
d.4,5−ジヒドロ−7,8−ジクロル−1−メチル−4−オキソ−イミダゾ
ロ[1,2−a]キノキサリン−2−カルボン酸
e.4,5−ジヒドロ−8−クロル−1−メチル−7−トリフルオルメチル−4
−オキソ−イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−カルボン酸
f.4,5−ジヒドロ−8−クロル−1−イソプロピル−トリフルオルメチル−
4−オキソ−イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−カルボン酸
g.4,5−ジヒドロ−8−クロル−1−メチル−7−トリフルオルメチル−4
−オキソ−イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−カルボン酸エチルエス
テル
h.4,5−ジヒドロ−1−メチル−7−トリフルオルメチル−4−オキソ−イ
ミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−カルボン酸エチルエステル
i.4,5−ジヒドロ−1−イソプロピル−7−トリフルオルメチル−4−オキ
ソーイミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−カルボン酸
j.4,5−ジヒドロ−1−メチル−7−トリフルオ
ルメチル−4−オキソ−イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−アクリル
酸
k.4,5−ジヒドロ−8−クロル−1−エチル−7−トリフルオルメチル−4
−オキソ−イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−カルボン酸メチルエス
テル
l.4,5−ジヒドロ−8−クロル−1−エチル−7−トリフルオルメチル−4
−オキソ−イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−カルボン酸
m.4,5−ジヒドロ−1−メチル−7−トリフルオルメチル−4−オキソ−イ
ミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−プロピオン酸
n.4,5−ジヒドロ−8−クロル−7−トリフルオルメチル−4−オキソ−イ
ミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−カルボン酸
o.4,5−ジヒドロ−1−フェニル−7−トリフルオルメチル−4−オキソ−
イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−カルボン酸エチルエステル
p.4,5−ジヒドロ−1−フェニル−7−トリフルオルメチル−4−オキソ−
イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−カルボン酸
q.4,5−ジヒドロ−1−メチル−8−ニトロ−7−トリフルオルメチル−4
−オキソ−イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−カルボン酸エ
チルエステル
r.4,5−ジヒドロ−1−メチル−8−ニトロ−7−トリフルオルメチル−4
−オキソ−イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−カルボン酸
s.4,5−ジヒドロ−1−メチル−8−ニトロ−7−トリフルオルメチル−4
−オキソ−イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−プロピオン酸メチルエ
ステル
t.4,5−ジヒドロ−1−メチル−8−ニトロ−7−トリフルオルメチル−4
−オキソ−イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−プロピオン酸
u.4,5−ジヒドロ−1−メチル−7−ニトロ−4−オキソ−イミダゾロ[1
,2−a]キノキサリン−2−プロピオン酸
v.4,5−ジヒドロ−8−クロル−1−メチル−7−トリフルオルメチル−4
−オキソ−イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−プロピオン酸エチルエ
ステル
w.4,5−ジヒドロ−8−クロル−1−メチル−7−トリフルオルメチル−4
−オキソ−イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−プロピオン酸
x.4,5−ジヒドロ−1−フェニル−7−トリフルオルメチル−4−オキソー
イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−プロピオン酸
y.4,5−ジヒドロ−8−クロル−1−メチル−7
−トリフルオルメチル−4−オキソ−イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−
2−プロピオン酸エチルエステル
式Iの化合物の製造は、自体公知の方法で種々の方法で実施することができる
。
欧州特許第400583号明細書に記載の方法と同様に、式II
〔式中、R1〜R5およびAは記載された意味を有し、R6はニトリル−、カルボ
ン酸エステル−、アルデヒド−またはアルカノイル基を表わす〕で示されるイミ
ダゾールは、2回活性化された炭酸誘導体、ホスゲン、ジフェニルカルボネート
または特にカルボニルジイミダゾールと、不活性の非プロトン性溶剤中で150
〜200℃の高められた温度で反応させることができる。
適当な溶剤は、テトラリン、デカリン、1,2−ジクロルベンゾールまたは1
,3−ジメチルエチレン−もしくは−プロピレン尿素である。
この場合には、R6がニトリル−、ホルミル−、カルボン酸エステル−または
アルカノイル基を表わすよ
うな式Iの化合物が得られる。
この場合、好ましい化合物は、R1〜R4およびAが上記に既述した意味を有し
、かつR6がカルボン酸エステル基の残基を表わすようなものである。
R6がエステル基を表わすような式Iの化合物は、酸またはアルカリ加水分解
を行なうことができ、この場合には、R6がカルボキシ基を表わすような式Iの
化合物が得られる。
加水分解は、特にアルカリ条件下で、例えばアルカリ金属水酸化物または炭酸
水素ナトリウムの存在下で溶剤中、例えば水、低級アルコール、テトラヒドロフ
ランまたはその混合物中で行なわれる。こうして得られた有機酸は、場合によっ
ては生理的に認容性のアミン−または金属塩に変換される。これは、殊にアルカ
リ金属、例えばナトリウムおよびカリウムの塩、アルカリ土類金属、例えばカル
シウムの塩、他の金属、例えばアルミニウムの塩、ならびに有機塩基、例えばモ
ルホリン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミンおよびトリ
エタノールアミンまたはトリス−(ヒドロキシメチル)アミノメタンの塩である
。
方法Iaのための出発化合物は、次の合成反応式により得ることができる:
反応式I:
オルト−ハロゲン置換されたニトロベンゾールを窒素原子N1で置換されてい
ないイミダゾールと、適当な溶剤中、例えばジメチルスルホキシド、ジメチルホ
ルムアミドまたはアセトニトリル中で0〜140℃の温度で塩基、例えば炭酸カ
リウムの添加下に反応させることは、公知である。
更に、4−ジ置換イミダゾールおよび4,5−ジ置換イミダゾールによるハロ
ゲン原子を、イミダゾールの少なくとも立体障害N原子を用いて求核的攻撃を行
なうようにして置換させ、したがってこの場合には、単一の生成物が生じること
は、公知である。
ニトロ化合物の還元は、自体公知の方法で例えばパラジウムまたはニッケル触
媒を用いての接触水素添加によって行なうことができるかまたは塩化錫(II)
を用いて行なうことができる。
式IIIのo−ハロゲン−ニトロベンゾールは、購買することにより得ること
ができるかまたは自体公知の方法により得ることができる。
R6がヒドロキシアルキル−、アルデヒド−、オキシム−またはオキシムエー
テル基を表わすような式Iの化合物は、次に記載された操作によって得られる。
この操作は、R6がカルボン酸エステル基を表わすような式Iの化合物を還元し
、したがってR6がヒドロキシアルキル基を表わすような式Iの化合物が得られ
ることにある。
この還元は、例えば硼水素化リチウムのような錯体の金属水素化物を用いて適
当な溶剤中、例えばエーテルまたはテトラヒドロフラン中で実施させることがで
きる。還元は、有利に高められた温度で、特に溶剤の沸点で実施される。
必要に応じて、このヒドロキシアルキル化合物は、酸化剤、例えば酸化クロム
または二酸化マンガンを用いての酸化によって式I(R6=ホルミル基)のアル
デヒドに変換することができる。
オキシムおよびオキシムエーテルは、式Iのアルデヒドからヒドロキシルアミ
ンおよびヒドロキシルアミン−O−アルキルエーテルとの反応によって得ること
ができる。
R6が場合によっては置換されたカルバモイル−またはカルボニルアミノテト
ラゾール基を表わすような
式Iの化合物は、R6がカルボン酸基を表わすような式Iの酸またはその活性化
された形をアンモニア、アミンまたは5−アミノ−テトラゾールと反応させるこ
とによって得られる。
アミンとしては、特にC1〜C6−アルキルアミンおよびニトロ−もしくはCF3
基または1〜2個のC1〜4−アルキル基、C1〜4−アルコキシ基またはハロゲ
ン原子によってフェニル環で置換されたアニリン、ベンジルアミンおよびフェネ
チルアミンが適当である。
この反応のためには、酸塩化物が使用されるかまたは反応は、カルボニルジイ
ミダゾールの存在下に行なわれる。この場合、有利にはジメチルホルムアミド中
で作業される。
R6(R6=CO−NH−CHN4)のためにカルボニルアミノテトラゾール基
を有する式Iの化合物は、公知方法により基礎となるカルボン酸を式IV
で示される5−アミノテトラゾールと縮合させることによって得ることができる
。この反応は、一般に例えば塩化メチレン、ジオキサン、テトラヒドロフランま
たはジメチルホルムアミドのような不活性溶剤中で、
有利にペプチド化学で知られた縮合試薬、例えばN,N´−カルボニルジイミダ
ゾールまたはN,N´−ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下に20℃〜1
20℃の温度で実施される。
出発化合物において置換分R1およびR2がなお存在しない場合には、これらの
置換分は、事後に導入することもできる。これは、R1および/またはR2が水素
原子を表わすような式Iの得られた化合物の求電子性芳香族置換によって、例え
ばホウベン−ワイル第X/1巻、第471頁以降、第IX巻、第572頁以降お
よび第V/3巻、第873頁に記載されているような自体公知の方法により行な
うことができる。
R1、R4〜R6およびAが上記の意味を表わし、かつR2またはR3が水素原子
、ニトロ−またはアルキル基を表わし、この場合基R2またはR3の少なくとも1
つはニトロ基でなければならないような式Iのニトロ化合物の製造方法は、R1
、R4〜R6およびAが上記に意味を表わし、かつR2またはR3が水素原子または
アルキル基を表わし、この場合基R2またはR3の少なくとも1つは、水素原子で
なければならないような式Iの化合物を硝酸または硫酸−硝酸カリウムを用いて
低い温度でニトロ化することによって特徴付けられる。この場合、濃硝酸を用い
て0℃で作業することは、有利であることが判明した。
R1〜R5およびAが上記の意味を表わし、かつR6
がテトラゾリル基を表わすような式Iの化合物は、例えばSynth.1973,80に記
載されているような自体公知の方法により相応するニトリルと窒化水素酸または
その塩、例えばアルカリ金属−またはアルカリ土類金属アジドとの反応によって
、場合によりルイス酸、例えば塩化アルミニウムおよび塩化錫または塩化アンモ
ニウムの存在下で合成される。好ましいのは、ナトリウムアジドと塩化アンモニ
ウムとの組合せ物である。一般に、反応は、不活性溶剤、例えばベンゾール、テ
トラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドの存在下に室温と150℃との間
の温度で実施される。テトラゾリル化合物は、強酸であり、かつ常法で生理的に
認容性のアミン−または金属陽イオンを用いて塩に変換させることができる。
本発明による化合物Iは、人体医学のための医薬品作用物質として適当であり
、かつ神経変性疾患および中枢神経系の新毒性障害の治療のため、ならびに痙攣
停止薬、抗癲癇薬、不安解消薬および抗抑鬱薬の製造のために使用することがで
きる。
本発明による化合物Iの薬理作用は、ラットの大脳の分離された膜材料を用い
て試験された。このために、この膜材料は、本発明による化合物の存在下に放射
能標識される物質の3H−2−アミノ−3−ヒドロキシ−5−メチル−4−イソ
オキサゾール−プロピオン酸(3H−AMPA)および3H−2−アミノ−3−ヒ
ド
ロキシ−5−メチル−4−イソオキサゾール−プロピオン酸(3H−AMPA)
および3H−5,7−ジクロルキヌレン酸を用いて処理され、この場合これらの
放射能標識される物質は、特異的受容体(AMPA−もしくはNMDA受容体(
N−メチル−D−アスパラギン酸塩))に結合する。引続き、シンチレーション
カウンターによる計数によって処理された膜の放射能を測定した。結合された放
射能により、結合された3H−AMPAおよび3H−5,7−ジクロルキヌレン酸
の量もしくはそれそれのこの放射能標識された物質の置換量を測定することがで
きた。これにより生じる、本発明による作用物質の置換作用のための1つの尺度
である解離定数KI(I=阻害物質)は、ムンソン(P.J.Munson)またはロッ
ドバード(D.Rodbard)のプログラム“配位子”(Analytical Biochm.107,22
0(1980),Ligand:Versatile Computerized Approach for Charakterozation
of Ligand Binding Systems)と同様にIBMコンピューターでの統計的分析シ
ステム(SAS)を用いての反復的な非線形退行分析によって測定された。
次の試験管内試験が実施された:
1.3H−2−アミノ−3−ヒドロキシ−5−メチル−4−イソオキサゾール−
プロピオン酸(3H−AMPA)の結合
膜部分の調製のために、新しく取り出したラット
大脳をα,α,α−トリス−(ヒドロキシメチル)−メチルアミン−塩酸塩30
ミリモル(TRISHCl)とエチレンジアミンテトラ酢酸0.5ミリモル(E
DTA)とからなる約15倍の容量の緩衝液A(pH7.4)と一緒にしてウル
トラ−ターラックス(Ultra-TURRAX)攪拌機を用いて均質化した。上にある液体
を分離した後、沈殿物中に含有されている蛋白質含有膜物質を、3回緩衝液A中
に懸濁させかつ引続きそのつど20分間遠心分離することによって48000g
で洗浄した。その後に、この膜物質を15倍の容量の緩衝液A中に懸濁させ、か
つ37℃で30分間恒温保持した。引続き、蛋白質物質を2回遠心分離および懸
濁によって洗浄し、かつ使用するまで−70℃で凍結乾燥した。
結合試験のために、37℃で融解した蛋白質物質を、2回48000gで遠心
分離し(20分間)かつ引続きTRIS−HCl 50ミリモルと、チオシアン
酸カリウム0.1モルと、塩化カルシウム2.5ミリモルとからなる緩衝液B(
pH7.1)中に懸濁させることによって洗浄した。引続き、膜物質0.25m
g、3H−AMPA0.1μCi(60Ci/ミリモル)ならびに化合物Iを緩
衝液B1mlに溶解し、かつ60分間氷上で恒温保持した。この恒温保持された
溶液を、少なくとも2時間前にポリエチレンイミンの0.5%の水溶液で処理さ
れ
たCF/Bフィルター(Whathman社)により濾過した。引続き、結合された3H
−AMPAと遊離3H−AMPAとを互いに分離するために、濾液を冷たい緩衝
液B 5mlで洗浄した。膜物質中の結合された3H−AMPAの放射能をシン
チレーションカウンターによる計数によって測定した後、退行分析による置換曲
線の評価によってKI値を測定した。
2.3H−5,7−ジクロルキヌレン酸の結合
膜物質の調製のために、新しく取り出したラット大脳をTRIS−HCl
50ミリモルとEDTA10ミリモルとからなる10倍の容量の緩衝液A´(p
H7.4)と一緒にして均質化した。懸濁液を20分間48000gで遠心分離
した。上にある液体を分離した後、沈殿物中に含有されている膜物質を、2回緩
衝液A´中に懸濁させかつ引続きそのつど20分間遠心分離しかつ懸濁させるこ
とによって洗浄した。膜物質を緩衝液A´中に再び懸濁させかつ液体窒素中で凍
結させた後、この懸濁液を再び37℃で融解し、かつもう1つの洗浄過程の後に
37℃で15分間恒温保持した。
引続き、蛋白質物質を4回遠心分離および懸濁によって洗浄し、かつ使用す
るまで−70℃で凍結した。
結合試験のために、37℃で融解した蛋白質物質を、2回48000gで遠
心分離し(20分間)か
つ引続きTRIS−HCl 50ミリモルからなる緩衝液B´(pH7.4)中
に懸濁させることによって洗浄した。引続き、膜物質 0.15mg、3H−5,
7−ジクロルキヌレン酸0.3μCi(16Ci/ミリモル)ならびに化合物I
を緩衝液B´1mlに溶解し、かつ30分間氷上で恒温保持した。この恒温保持
された溶液を、2分間150000gで遠心分離した。上にある液体を分離した
後、沈殿物を2回冷たい緩衝液B´1.5mlずっと一緒にして懸濁させた。沈
殿物中の膜に結合した3H−5,7−ジクロルキヌレン酸の放射能を測定した後
、退行分析による置換曲線の評価によってKI値を測定した。
医薬調剤の製造は、常法で、例えば作用物質を別の常用の担持剤および希釈
剤と混合することによって行なわれる。
医薬調剤は、種々の投与方法で、例えば経口的、腸管外的、皮下的、腹腔内
的および局所的に投与することができる。即ち、錠剤、乳濁液、注入溶液および
注射溶液、ペースト剤、軟膏、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、粉末剤およ
び噴霧剤のような調剤形が可能である。
本発明による医薬調剤は、常用の医薬助剤とともに化合物Iの治療作用を有
する量を含有する。局所的な外部での使用、例えば粉末剤および軟膏の場合のた
め
には、作用物質は、常用の濃度で含有されていてもよい。一般に、作用物質は、
0.001〜5重量%、特に0.02〜0.5重量%の量で含有されている。
内部での使用の場合には、調製物は、一回量で投与される。一回量の場合に
は、体重1kg当たり作用物質0.1〜50mg、特に0.1〜10mgが与え
られる。調剤は、疾病の種類および重さに応じて毎日1回または数回の投与量で
投与される。日用量は、一般に経口投与の場合に体重1kg当たり0.1〜20
mgであり、或いは非腸管外投与の場合には、体重1kg当たり0.01〜10
mgである。
望ましい投与の種類に相応して、本発明による医薬調剤は、作用物質ととも
に常用の担持剤および希釈剤を含有する。局所的な外部での使用のためには、製
薬技術的な助剤、例えばエタノール、イソプロパノール、オキシエチル化された
ヒマシ油、オキシエチル化された水素添加ヒマシ油、ポリアクリル酸、ポリエチ
レングリコール、ポリエチレングリコールステアリン酸塩、エトキシル化された
脂肪アルコール、パラフィン油、ワセリンおよび羊毛脂を使用することができる
。内部での使用のためには、例えば乳糖、プロピレングリコール、エタノール、
澱粉、タルクおよびポリビニルピロリドンが適当である。
更に、酸化防止剤、例えばトコフェロールおよびブチル化されたヒドロキシ
アニソールならびにブチル化
されたヒドロキシトルオール、味覚を改善する添加剤、安定剤、乳化剤および漂
白剤が含有されていてもよい。
作用物質とともに調剤中に含有されている物質ならびに製薬学的調剤の製造
の際に使用される物質は、毒物学的に懸念のないものでなければならず、かつそ
れぞれの作用物質と認容性でなければならない。
次の実施例につき本発明を詳説する。
試験の記載
A.出発生成物の製造
a.1−(2−ニトロフェニル)−イミダゾール
1)1−(2−ニトロ−4−トリフルオルメチルフェニル)−5−カルボエトキ
シ−4−メチル−イミダゾール
2−フルオル−4−トリフルオルメチルニトロベンゾール10.45g(0.
05モル)と、4(5)−カルボエトキシ−5(4)−メチルイミダゾール7.
7g(0.05モル)と、炭酸カリウム13.8gとの混合物をアセトニトリル
100ml中で4時間攪拌しながら沸騰加熱した。
冷却された反応混合物に水1000mlを添加し、
塩化メチレン250mlで抽出し、塩化メチレン相を硫酸マグネシウムで乾燥さ
せた。乾燥させた溶液を洋髪濃縮し、残留物をエーテルで擦ることによって結晶
させた。物質は、次の反応にとって十分に純粋である。
収量:11.4g(理論値の66%)
融点:142〜144℃
ニトロベンゾール誘導体、イミダゾール、溶剤、温度および反応時間を変える
ことによって、次の化合物が得られた。
b.1−(2−アミノフェニル)−イミダゾール
1)1−(2−アミノ−4−トリフルオルメチルフェニル)−5−カルボエトキ
シ−4−メチル−イミダゾール
1−(2−ニトロ−4−トリフルオルメチルフェニル)−5−カルボエトキシ
−4−メチルイミダゾール11.6g(0.034モル)(Aa1参照)をパラ
ジウム−炭素触媒2g(Pd10%)を用いてエタノール100ml中で室温で
大気圧下で水素添加した。水素吸収の終結後、触媒を除去した溶液を真空中で蒸
発濃縮し、残存する残留物を若干のエーテルで結晶させた。
収量:9.8g(理論値の93%)
融点:189〜190℃
同様にして、次に記載の化合物が得られ、この場合には、塩素含有化合物に対
してラニーニッケルを触媒として使用した。
B.最終生成物の製造
1−(2−アミノフェニル)−イミダゾールとカルボニルジイミダゾールとの反
応:
例1
4,5−ジヒドロ−1−メチル−4−オキソ−イミダゾロ[1,2−a]キノキ
サリン−2−カルボン酸エチルエステル
1−(2−アミノフェニル)−4−カルボエトキシ−5−メチルイミダゾール
3.5g(0.143モル)、カルボニルジイミダゾール(0.154モル)を
攪拌しながら1,2−ジクロルベンゾール50ml中で1.5時間沸騰加熱した
。
冷却後に、固体を吸引濾過し、アセトンで洗浄し、生成物をDMFから再結晶
させた。
収量:3.0g(理論値の77%)
C14H13N3O3 分子量271 融点:>300℃
同様にして、次のものが得られた:
2.4,5−ジヒドロ−1,8 −ジメチル−4−オキソ−イミダゾロ[1,2
−a]キノキサリン−2−カルボン酸エチルエステル
C15H15N3O3 分子量285 融点:255〜257℃
3.4,5−ジヒドロ−8−フルオル−1−メチル−4−オキソ−イミダゾロ[
1,2−a]キノキサリン−2−カルボン酸エチルエステル
C14H12FN3O3 分子量289 融点:255〜257℃
4.4,5−ジヒドロ−1−メチル−7−トリフルオルメチル−4−オキソ−イ
ミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−カルボン酸エチルエステル
C15H12F3N3O3 分子量339 融点:270〜271℃
5.4,5−ジヒドロ−8−イソブトキシ−1−メチル−4−オキソ−イミダゾ
ロ[1,2−a]キノキサリン−2−カルボン酸エチルエステル
C18H21N3O4 分子量343 融点:190〜195℃
6.4,5−ジヒドロ−7−クロル−1-メチル−4−オキソ−イミダゾロ[1
,2−a]キノキサリン−2−カルボン酸エチルエステル
C14H12ClN3O3 分子量305 融点:277〜279℃
7.4,5−ジヒドロ−4−オキソ−イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−
2−酢酸エチルエステル
C14H13N3O3 分子量271 融点:265〜270℃
8.4,5−ジヒドロ−1−エチル−4-オキソ−イミダゾロ[1,2−a]キ
ノキサリン−2−カルボン酸メチルエステル
C14H13N3O3 分子量271 融点:264〜266℃
9.4,5−ジヒドロ−2−アセチル−7−クロル−4−オキソ−イミダゾロ[
1,2 −a]キノキサリン
C12H8ClN3O2 分子量261 融点:>320℃
10.4,5−ジヒドロ−1−メチル−4−オキソ−イミダゾロ[1,2−a]
キノキサリン−2,7−ジカルボン酸−ジエチルエステル
C17H17N3O5 分子量343 融点:295〜300℃
11.4,5−ジヒドロ−8−クロル−1−メチル−7−トリフルオルメチル−
4−オキソ−イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−カルボン酸エチルエ
ステル
C16H11ClF3N3O3 分子量373 融点:310〜315℃
12.4,5−ジヒドロ−1−イソプロピル−7−トリフルオルメチル−4−オ
キソ−イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−カルボン酸エチルエステル
C17H16F3N3O3 分子量367 融点:215〜220℃
13.4,5−ジヒドロ−1−メチル−4−オキソ−イミダゾロ[1,2−a]
キノキサリン−2−アクリル酸メチルエステル
C16H13N3O3 分子量283 融点:>300℃
14.4,5−ジヒドロ−7,8−ジクロル−1−メチル−4−オキソ−イミダ
ゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−カルボン酸エチルエステル
C14H11ClN3O3 分子量340 融点:285℃(Z)
15.4,5−ジヒドロ−1−メチル−7−トリフルオルメチル−4−オキソ−
イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−アクリル酸エチルエステル
C17H14F3N3O3 分子量365 融点:>280℃
16.4,5−ジヒドロ−8−クロル−1−エチル−7−トリフルオルメチル−
4−オキソ−イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−カルボン酸エチルエ
ステル
C15H11ClF3N3O3 分子量373 融点:304〜308℃
17.4,5−ジヒドロ−1−メチル−7−ニトロ−4−オキソ−イミダゾロ[
1,2−a]キノキサリン−2−カルボン酸エチルエステル
C14H12N4O5 分子量316 融点:>300℃
18.4,5−ジヒドロ−1−メチル−7−トリフルオルメチル−4−オキソ−
イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−プロピオン酸メチルエステル
C16H14F3N3O3 分子量353 融点:203〜206℃
19.4,5−ジヒドロ−8−クロル−7−トリフルオルメチル−4−オキソ−
イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−カルボン酸メチルエステル
C13H7ClF3N3O3 分子量345 融点:270〜280℃
20.4,5−ジヒドロ−7−トリフルオルメチル−4−オキソ−イミダゾロ[
1,2−a]キノキサリン−2−カルボン酸メチルエステル
C13H8F3N3O3 分子量311 融点:281〜283℃
21.4,5−ジヒドロ−8−ブロム−7−フルオル−1−メチル−4−オキソ
−イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−カルボン酸エチルエステル
C14H11BrFN3O3 分子量368 融点:298〜300℃
22.4,5−ジヒドロ−7−イソブチル−1−メチル−4−オキソ−イミダゾ
ロ[1,2−a]キノキサリン−2−カルボン酸エチルエステル
C18H21N3O3 分子量327 融点:270〜273℃
23.4,5−ジヒドロ−7−アセトアミド−1−メチル−4−オキソ−イミダ
ゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−カルボン酸エチルエステル
C16H16N4O4 分子量328 融点:>300℃
24.4,5−ジヒドロ−7−ブロム−1−メチル−
4−オキソ−イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−カルボン酸エチルエ
ステル
C14H12BrN3O3 分子量350 融点:>300℃
25.4,5−ジヒドロ−1−メチル−7−トリフルオルメトキシ−4−オキソ
−イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−カルボン酸エチルエステル
C15H12F3N3O4 分子量355 融点:>300℃
26.4,5−ジヒドロ−1−フェニル−7−トリフルオルメチル−4−オキソ
−イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−カルボン酸エチルエステル
C20H14F3N3O3 分子量401 融点:292〜295℃
27.4,5−ジヒドロ−8−クロル−1−メチル−7−トリフルオルメチル−
4−オキソ−イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−プロピオン酸エチル
エステル
C17H15ClF3N3O3 分子量402 融点:233〜235℃
28.4,5−ジヒドロ−8−クロル−1−メチル−4−オキソ−イミダゾロ[
1,2−a]キノキサリン−2−プロピオン酸エチルエステル
C16H16ClN3O3 分子量334 融点:291〜293℃
29.4,5−ジヒドロ−8−クロル−7−トリフルオルメチル−4−オキソ−
イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−酢酸エチルエステル
C15H11ClF3N3O3 分子量373 融点:>300℃
30.4,5−ジヒドロ−7−ジメチルアミノスルホニル−1−メチル−4−オ
キソ−イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−カルボン酸エチルエステル
C16H18N4O5S 分子量378 融点:>300℃
31.4,5−ジヒドロ−1−メチル−7−ニトロ−4−オキソ−イミダゾロ[
1,2−a]キノキサリン−2−プロピオン酸エチルエステル
C16H16N4O5 分子量344 融点:250〜255℃
32.4,5−ジヒドロ−1−フェニル−7−トリフ
ルオルメチル−4−オキソ−イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−プロ
ピオン酸エチルエステル
C22H18F3N3O3 分子量429 融点:192〜193℃
33.4,5−ジヒドロ−1,7,8−トリメチル−4−オキソ−イミダゾロ[
1,2−a]キノキサリン−2−カルボン酸エチルエステル
C16H17N3O3 分子量299 融点:>300℃
34.4,5−ジヒドロ−7−第三ブチル−1−メチル−4−オキソ−イミダゾ
ロ[1,2−a]キノキサリン−2−カルボン酸エチルエステル
C18H21N3O3 分子量327 融点:184〜185℃
35.4,5−ジヒドロ−7,9−ジクロル−1−メチル−4−オキソ−イミダ
ゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−カルボン酸エチルエステル
C14H11Cl2N3O3 分子量340 融点:261〜267℃
イミダゾロキノキサリン−カルボン酸エステルの加水分解
例36
4,5−ジヒドロ−1−メチル−4−オキソ−イミダゾロ[1,2−a]キノキ
サリン−2−カルボン酸
例1により得られたエステル29g(0.107モル)を2Nの苛性ソーダ液
500mlおよびエタノール300mlと一緒に1.5時間80℃で攪拌した。
冷却後、濃塩酸で酸性にし、生成物を吸引濾過した。この生成物をDMFから再
結晶させた。
収量:23g(理論値の88%)
C12H9N3O3 分子量243 融点:>300℃
同様にして、次のものが得られた:
37.4,5−ジヒドロ−1,8−ジメチル−4−オキソ−イミダゾロ[1,2
−a]キノキサリン−2−カルボン酸
C13H11N3O3 分子量257 融点:>300℃
38.4,5−ジヒドロ−8−フルオル−1−メチル−4−オキソ−イミダゾロ
[1,2−a]キノキサリン−2−カルボン酸
C12H8FN3O3 分子量261 融点:>300℃
39.4,5−ジヒドロ−1−メチル−7−トリフルオルメチル−4−オキソ−
イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−カルボン酸
C13H8F3N3O 分子量311 融点:>300℃
40.4,5−ジヒドロ−8−イソブトキシ−1−メチル−4−オキソ−イミダ
ゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−カルボン酸
C16H17N3O4 分子量315 融点:270〜275℃
41.4,5−ジヒドロ−1−エチル−4−オキソ−イミダゾロ[1,2−a]
キノキサリン−2−カルボン酸
C13H11N3O3 分子量257 融点:335〜340℃
42.4,5−ジヒドロ−7−クロル−1−メチル−4−オキソ−イミダゾロ[
1,2−a]キノキサリン−2−カルボン酸
C12H8ClN3O3 分子量277 融点:>320℃
43.4,5−4−オキソ−イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−酢酸
C12H9N3O3 分子量243 融点:320〜325℃
44.4,5−ジヒドロ−8−クロル−1−メチル−7−トリフルオルメチル−
4−オキソ−イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−カルボン酸
C13H7ClF3N3O3 分子量345 融点:>300℃
45.4,5−ジヒドロ−1−イソプロピル−7−トリフルオルメチル−4−オ
キソ−イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−カルボン酸
C15H12F3N3O3 分子量339 融点:245〜250℃
46.4,5−ジヒドロ−1−メチル−4−オキソ−イミダゾロ[1,2−a]
キノキサリン−2−アクリル酸
C14H11N3O3 分子量269 融点:>300℃
47.4,5−ジヒドロ−7,8−ジクロル−1−メチル−4−オキソ−イミダ
ゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−カルボン酸
C12H7Cl2N3O3 分子量312 融点:>300℃
48.4,5−ジヒドロ−1−メチル−7−トリフルオルメチル−4−オキソ−
イミダゾロ[1,2−
a]キノキサリン−2−アクリル酸
C15H10F3N3O3 分子量337 融点:>320℃
49.4,5−ジヒドロ−8−クロル−1−エチル−7−トリフルオルメチル−
4−オキソ−イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−カルボン酸
C14H9ClF3N3O3 分子量359 融点:>300℃
50.4,5−ジヒドロ−1−メチル−7−ニトロ−4−オキソ−イミダゾロ[
1,2−a]キノキサリン−2−カルボン酸
C12H8N4O5 分子量288 融点:>300℃
51.4,5−ジヒドロ−7−トリフルオルメチル−4−オキソ−イミダゾロ[
1,2−a]キノキサリン−2−カルボン酸
C12H6F3N3O3 分子量297 融点:>300℃
52.4,5−ジヒドロ−1−メチル−7−トリフルオルメチル−4−オキソ−
イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−プロピオン酸
C15H12F3N3O3 分子量339 融点:>300℃
53.4,5−ジヒドロ−1,7,8−トリメチル−4−オキソ−イミダゾロ[
1,2−a]キノキサリン−2−カルボン酸
C14H13N3O3 分子量271 融点:>300℃
54.4,5−ジヒドロ−7−ブロム−1−メチル−4−オキソ−イミダゾロ[
1,2−a]キノキサリン−2−カルボン酸
C12H8BrN3O3 分子量322 融点:>300℃
55.4,5−ジヒドロ−8−ブロム−7−フルオル−1−メチル−4−オキソ
−イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−カルボン酸
C12H7BrFN3O3 分子量340 融点:>300℃
56.4,5−ジヒドロ−8−クロル−7−トリフルオルメチル−4−オキソ−
イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−カルボン酸
C12H5ClF3N3O3 分子量331 融点:>300℃
57.4,5−ジヒドロ−7−第三ブチル−1−メチル−4−オキソ−イミダゾ
ロ[1,2−a]キノ
キサリン−2−カルボン酸
C16H17N3O3 分子量299 融点:>300℃
58.4,5−ジヒドロ−7,9−ジクロル−1−メチル−4−オキソ−イミダ
ゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−カルボン酸
C12H7Cl2N3O3 分子量312 融点:>300℃
59.4,5−ジヒドロ−7−イソブチル−1−メチル−4−オキソ−イミダゾ
ロ[1,2−a]キノキサリン−2−カルボン酸
C16H17N3O3 分子量299 融点:256〜259℃
60.4,5−ジヒドロ−7−アセトアミド−1−メチル−4−オキソ−イミダ
ゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−カルボン酸
C14H12N4O4 分子量300 融点:>350℃
61.4,5−ジヒドロ−1−メチル−7−トリフルオルメトキシ−4−オキソ
−イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−カルボン酸
C13H8F3N3O4 分子量327 融点:>300℃
62.4,5−ジヒドロ−1−フェニル−7−トリフルオルメチル−4−オキソ
−イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−カルボン酸
C18H10F3N3O3 分子量373 融点:>300℃
63.4,5−ジヒドロ−1−メチル−8−ニトロ−7−トリフルオルメチル−
4−オキソ−イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−カルボン酸
C13H7F3N3O5 分子量356 融点:>300℃
64.4,5−ジヒドロ−7−(ジメチルアミノスルホニル)−1−メチル−4
−オキソ−イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−カルボン酸
C14H14N4O5S 分子量350 融点:>300℃
65.4,5−ジヒドロ−1−メチル−8−ニトロ−7−トリフルオルメチル−
4−オキソ−イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−プロピオン酸
C15H11F3N4O5 分子量384 融点:>300℃
66.4,5−ジヒドロ−1−メチル−8−ニトロ−4−オキソ−イミダゾロ[
1,2−a]キノキサ
リン−2−プロピオン酸
C14H12N4O5 分子量316 融点:>300℃
67.4,5−ジヒドロ−8−クロル−1−メチル−7−トリフルオルメチル−
4−オキソ−イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−プロピオン酸
C15H11ClF3N3O3 分子量373 融点:>300℃
68.4,5−ジヒドロ−1−フェニル−7−トリフルオルメチル−4−オキソ
−イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−プロピオン酸
C20H14F3N3O3 分子量401 融点:275〜279℃
69.4,5−ジヒドロ−8−クロル−7−トリフルオルメチル−4−オキソ−
イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−酢酸
C13H7ClF3N3O3 分子量345 融点:>300℃
70.4,5−ジヒドロ−8−クロル−1−メチル−7−ニトロ−4−オキソ−
イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−プロピオン酸
C14H11ClN4O5 分子量351 融点:>300℃
71.4,5−ジヒドロ−8−クロル−1−メチル−4−オキソ−イミダゾロ[
1,2−a]キノキサリン−2−プロピオン酸
C14H12ClN3O3 分子量306 融点:>300℃
エステルの還元
例72
4,5−ジヒドロ−2−ヒドロキシメチル−1−メチル−7−トリフルオルメチ
ル−4−オキソ−イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン
例4により得られた4,5−ジヒドロ−1−メチル−7−トリフルオルメチル
−4−オキソ−イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−カルボン酸エチル
エステル37g(0.11モル)を硼水素化リチウム3.65gと一緒に無水テ
トラヒドロフラン500g中で室温で48時間攪拌し、引続きさらに5時間沸騰
加熱した。
冷却された反応混合物に2Nの塩酸100mlを添加した後(ガスの発生)、
溶剤を真空中で留去し、水300mlを添加し、生成物を吸引濾過した。この生
成物をジメチルホルムアミドから再結晶させた。
収量:26g(理論値の78%)
C13H10F3N3O2 分子量297 融点:>300℃
同様にして、次のものが得られた:
73.4,5−ジヒドロ−1,7−ジメチル−2−ヒドロキシメチル−4−オキ
ソ−イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン
C13H13N3O2 分子量243 融点:>300℃
74.4,5−ジヒドロ−2−ヒドロキシメチル−1−メチル−4−オキソ−イ
ミダゾロ[1,2−a]キノキサリン
C12H11N3O2 分子量229 融点:231〜233℃
75.4,5−ジヒドロ−7−クロル−2−ヒドロキシメチル−1-メチル−4
−オキソ−イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン
C12H10ClN3O2 分子量263 融点:>300℃
アルデヒドへのヒドロキシアルキル化合物の酸化
例76
4,5−ジヒドロ−1−メチル−7−トリフルオルメチル−4−オキソ−イミダ
ゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−カルボン酸アルデヒド
例72により得られた4,5−ジヒドロ−2−ヒドロキシメチル−1−メチル
−7−トリフルオルメチル−4−オキソ−イミダゾロ[1,2−a]キノキサリ
ン20.0g(0.067g)を活性化された二酸化マンガン58g(0.67
モル)と一緒にジメチルホルムアミド500ml中で100℃で2時間攪拌した
。
引続き、熱い濾過された溶液を真空中で蒸発濃縮し、残留物をエーテルと一緒
に攪拌し、かつ吸引濾過した。
収量:17g(理論値の85%)
C13H8F3N3O2 分子量215 融点:>300℃
同様にして、次のものが得られた:
77.4,5−ジヒドロ−1−メチル−4−オキソ−イミダゾロ[1,2−a]
キノキサリン−2−カルボン酸アルデヒド
C12H9N3O2 分子量227 融点:>300℃
オキシムおよびオキシムエーテルの製造
例78
4,5−ジヒドロ−2−ヒドロキシイミノメチル−1−メチル−7−トリフルオ
ルメチル−4−オキソ−イ
ミダゾロ[1,2−a]キノキサリン
例76により得られた4,5−ジヒドロ−1−メチル−7−トリフルオルメチ
ル−4−オキソ−イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−カルボン酸アル
デヒド1.0g(0.0037モル)をヒドロキシルアミン塩酸塩0.47g(
0.0067モル)、酢酸ナトリウム0.6g、水10mlおよびエタノール1
2.5mlと一緒に5時間攪拌しながら沸騰加熱した。冷却後、沈殿物を吸引濾
過し、エタノールで洗浄し、水で洗浄し、かつ僅かなアセトンで洗浄した。
0.5g(理論値の48%)が得られた。
C13H9F3N4O2 分子量310 融点:320〜322℃
同様にして、次のものが得られた:
75.4,5−ジヒドロ−2−ヒドロキシイミノメチル−1−メチル−4−オキ
ソ−イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン
C12H10N4O2 分子量242 融点:315〜320℃
原理的に同様の方法でヒドロキシルアミン−O−メチル−または−O−エチル
−エーテル−塩酸塩および相応するアルデヒドを使用しながら、次のものが得ら
れた:
80.4,5−ジヒドロ−2−メトキシイミノメチ
ル−1−メチル−4−オキソ−イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン
C13H12N4O2 分子量256 融点:>320℃
81.4,5−ジヒドロ−2−メトキシイミノメチル−1−メチル−7−トリフ
ルオルメチル−4−オキソ−イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン
C14H11F3N4O2分子量324 融点:299〜303℃
82.4,5−ジヒドロ−2−エトキシイミノメチル−1−メチル−イミダゾロ
[1,2−a]キノキサリン
C14H14N4O2 分子量270 融点:315〜316℃
83.4,5−ジヒドロ−2−エトキシイミノメチル−1−メチル−7−トリフ
ルオルメチル−4−オキソ−イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン
C15H13F3N4O2 分子量338 融点:292〜295℃
ニトリルの製造:
例84
84.4,5−ジヒドロ−1−メチル−7−トリフル
オルメチル−4−オキソ−イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−カルボ
ン酸ニトリル
例78に記載されたオキシム1.5g(0.005モル)を無水酢酸20ml
と一緒に5時間還流させながら沸騰加熱した。引続き、配合物をソーダ溶液上に
与え、吸引濾過し、粗製生成物を塩化メチレンおよびメタノールで再溶解した。
0.7g(理論値の50%)が得られた。
C13H7F3N3O 分子量278 融点:>300℃
テトラゾール化合物の製造
例85
85.4,5−ジヒドロ−1−メチル−2−(5−テトラゾリル)−7−トリフ
ルオルメチル−4−オキソ−イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン
記載されたニトリル1.15g(0.004モル)をナトリウムアジド0.4
5g(0.007モル)および塩化アンモニウム0.4gと一緒にジメチルホル
ムアミド50ml中で16時間還流させながら沸騰加熱した。
引続き、この配合物に水を添加し、吸引濾過し、残留物をアセトンで洗浄し、
かつ再び吸引濾過した。
0.5g(理論値の37%)が得られた。
C13H8F3N7O 分子量335 融点:>300℃
例86
86.4,5−ジヒドロ−1−メチル−7−トリフルオルメチル−4−オキソ−
イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−カルボン酸−(5−テトラゾリル
)アミド
例41により得られた酸2.0g(0.006モル)をジメチルホルムアミド
30ml中のカルボニルジイミダゾール3.9g(0.024モル)で80℃で
2時間前処理し;引続き、ジメチルホルムアミド10ml中の無水5−アミノテ
トラゾール0.6g(0.006モル)を添加し、かつさらに5時間攪拌しなが
ら80℃に加熱した。後処理のために、吸引濾過し、濾液を氷上の入れ、酸性に
し、沈殿物を吸引濾過し、こうして得られた生成物を水2%を有するジメチルホ
ルムアミドから再結晶させた。
収量:0.8g(理論値の約30%)
C14H8F3N8O2 分子量378 融点:>300℃
ニトロ化合物の製造
例87
4,5−ジヒドロ−1−メチル−8−ニトロ−4−オキソ−イミダゾロ[1,2
−a]キノキサリン−2−カルボン酸
例39により得られた4,5−ジヒドロ−1−メチル−4−オキソ−ミダゾロ
[1,2−a]キノキサ
リン−2−カルボン酸2.5g(0.01モル)を15分間に亘って少量ずつ濃
度1.50の硝酸25mlに攪拌しながら0℃〜5℃で添加し、引続き、なお1
時間さらに攪拌した。引続き、この配合物を氷上に入れ、沈殿した生成物を水で
洗浄し、かつアセトンで洗浄した。
収量:2.3g(理論値の82%)
C12H8N4O5 分子量288 融点:>320℃
例88
88.4,5−ジヒドロ−1−メチル−8−ニトロ−7−トリフルオルメチル−
4−オキソ−イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−カルボン酸エチルエ
ステル
例4により得られた4,5−ジヒドロ−1−メチル−7−トリフルオルメチル
−4−オキソ−イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−カルボン酸エチル
エステル5g(0.015モル)を濃硫酸50mlに溶解し、この溶液に室温で
硝酸カリウム1.8gを少量ずつ添加した。室温で24時間攪拌した後、なお2
時間60℃に加熱した。後処理のために、この配合物を氷上に入れ、沈殿した生
成物を吸引濾過し、引続きなお塩化メチレンで洗浄した。
収量:4.1g(理論値の73%)
C15H11F3N4O5 分子量384 融点:284〜286℃
例89
同様にして、4,5−ジヒドロ−1−メチル−7−トリフルオルメチル−4−
オキソ−イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−プロピオン酸メチルエス
テル(例18により得られた)をニトロ化することによって、
4,5−ジヒドロ−1−メチル−8−ニトロ−7−トリフルオルメチル−4−オ
キソ−イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−プロピオン酸メチルエステ
ルが得られた。
C16H13F3N4O5 分子量398 融点:246〜250℃
ならびに4,5−ジヒドロ−8−クロル−1−メチル−4−オキソ−イミダゾ
ロ[1,2−a]キノキサリン−2−プロピオン酸エチルエステル(例28によ
り得られた)から、
90.4,5−ジヒドロ−8−クロル−1−メチル−7−ニトロ−4−オキソ−
イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−プロピオン酸エチルエステルが得
られた:
C16H15ClN4O5 分子量379 融点:172〜174℃
ニトロ化合物の還元/水素添加
例91
4,5−ジヒドロ−8−アミノ−1−メチル−4−オキソ−イミダゾロ[1,2
−a]キノキサリン−2−カルボン酸
4,5−ジヒドロ−1−メチル−8−ニトロ−4−オキソ−イミダゾロ[1,
2−a]キノキサリン−2−カルボン酸1.7g(例88により得られた)(0
.055モル)を溶剤としての氷酢酸/メタノールに溶解し、かつPd−C触媒
1.5g(Pd10%)を使用しながら室温および25℃で水素添加した。
常法による後処理後、アミノ化合物11.2g(理論値の68%)が得られた
。
C12H10N4O3 分子量295 融点:>340℃
製薬学的調剤の例:
例A
タブレット成形機上で、常法で次の組成の錠剤を圧縮する:
4,5−ジヒドロ−1−メチル−7−トリフルオルメチル−4−オキソ−イミダ
ゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−カルボン酸 40mg
トウモロコシ澱粉 120mg
ゼラチン 13.5mg
乳糖 45mg
アエロジル(AerosilR) 2.25mg
(超顕微鏡的に微細な分布の化学的に純粋な珪酸)
ジャガィモ澱粉 6.75mg
(6%のペースト状物として)
例B
常法で次の組成の施糖衣錠を得る:
4,5−ジヒドロ−1−メチル−7−トリフルオルメチル−4−オキソ−イミダ
ゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−カルボン酸 20mg
核物質 60mg
糖化物質 60mg
この核物質は、 トウモロコシ澱粉9部、乳糖3部およびルビスコール(Luvi
skolR)VA64 1部(ビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体60:
40、Pharm.Ind.1962,586参照)からなる。糖化物質は、蔗糖5部、トウモ
ロコシ澱粉2部、炭酸カルシウム2部およびタルク1部からなる。こうして得ら
れた施糖衣錠に引き続いて耐胃液性の被覆を備えさせる。
例C
4,5−ジヒドロ−1−メチル−7−トリフルオルメチル−4−オキソ−イミ
ダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−カルボン酸10gをNaClを添加し
ながら水5000mlに溶解し、0.1NのNaOHでpH6.0に調節し、し
たがって血液等張圧溶液を生じさせる。この溶液それぞれ5mlずつをアンプル
中に充填し、かつ滅菌する。
【手続補正書】特許法第184条の8
【提出日】1995年1月6日
【補正内容】
請求の範囲
1.式I
〔式中、
Aは1〜5個のC原子を有する飽和または不飽和アルキレン基または1つの結
合であり、
R6は生理的に認容性のアミン−または金属陽イオンを有する塩の形で存在す
ることができるホルミル基またはカルボキシル基、COOR7基(但し、
R7はC1〜C8−アルキル基、環中に3〜8個のC原子を有するシクロアルキ
ル基、ベンジル基、−(CH2)n−OR8(この場合、nは2〜4の数を表わし
、R8はC1〜C3−アルキル基を表わす)の中の1つの基、C1〜C4−ヒドロキ
シアルキル−、C1〜C4−アルキルカルボニル−、ニトリロ−、テトラゾリル−
、カルボニルアミノテトラゾール−、アルドオキシム−、C1〜C3−アルコキシ
アルドオキシム−または場合によっては置換されたカルバモイル基である)を表
わし、
R2は弗素−、塩素−または臭素原子、トリフルオルメチル−、トリフルオル
メトキシ−、シアノ−、ニトロ−、アミノ−、C1〜C5−アルキル−、C1〜C5
−アルコキシ−、モノ−もしくはジアルキルアミノ−、C1〜C6−アルキルチオ
−、C1〜C6−アルキルスルフィニル−、C1〜C6−アルキルスルホニル−、ア
ミノスルホニル−、ジ−C1〜C6−アルキルアミノスルホニル−またはC1〜C4
−アルコキシカルボニル基を表わし、
R1、R3、R4は、同一かまたは異なり、水素−、弗素−、塩素−もしくは臭
素原子、トリフルオルメチル−、トリフルオルメトキシ−、シアノ−、ニトロ−
、アミノ−、C1〜C5−アルキル−、C1〜C5−アルコキシ−、モノ−もしくは
ジアルキルアミノ−、C1〜C6−アルキルチオ−、C1〜C6−アルキルスルフィ
ニル−、C1〜C6−アルキルスルホニル−、アミノスルホニル−、ジ−C1〜C6
−アルキルアミノスルホニル−またはC1〜C4−アルコキシカルボニル基を表わ
すか、または対R1,R2;R2,R3またはR3,R4の中の1つは−(CH2)4−
基または−CH=CH−CH=CH−基でもあり、
R5は水素原子、C1〜C5−アルキル基を表わすかまたは場合によっては塩素
、弗素、トリフルオルメチルもしくはC1〜4−アルキルによって置換さ
れたフェニル基を表わすが、しかし、この場合には、同時に
Aが1つの結合であり、
R6がカルボキシル−、エトキシカルボニル−、ヒドロキシメチル−、ホルミ
ル−、テトラゾリル−、カルボン酸アミド−ミたは5−アミノテトラゾリル基で
あり、
R1,R4,R5が水素原子であり、かつ
R2およびR3が同一で、7−および8位で塩素−または臭素原子であることは
できない〕で示されるイミダゾロ[1,2-a]キノキサリノン。
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フロントページの続き
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE,
DK,ES,FR,GB,GR,IE,IT,LU,M
C,NL,PT,SE),AU,BR,BY,CA,C
N,CZ,FI,HU,JP,KR,KZ,NO,NZ
,PL,RU,SI,UA,US
(72)発明者 ホーフマン,ハンス ペーター
ドイツ連邦共和国 D―67117 リンブル
ガーホーフ ウンテレ ハルト 12
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1. 式I 〔式中、 Aは1〜5個のC原子を有する飽和または不飽和アルキレン基または1つの 結合であり、 R6は生理的に認容性のアミン−または金属陽イオンを有する塩の形で存在 することができるホルミル基またはカルボキシル基、COOR7基(但し、 R7はC1〜C8−アルキル基、環中に3〜8個のC原子を有するシクロアル キル基、ベンジル基、−(CH2)n−OR8(この場合、nは2〜4の数を表わ し、R8はC1〜C3−アルキル基を表わす)の中の1つの基、C1〜C4−ヒドロ キシアルキル−、C1〜C4−アルキルカルボニル−、ニトリロ−、テトラゾリル −、カルボニルアミノテトラゾール−、アルドオキシム−、C1〜C3−アルコキ シアルドオキシム−または場合によっては置換されたカルバモイル基である)を 表わし、 R1〜R4は、同一かまたは異なり、水素−、弗素−、塩素−もしくは臭素原 子、トリフルオルメチル−、トリフルオルメトキシ−、シアノ−、ニトロ−、ア ミノ−、C1〜C8−アルカノイルアミノ、C1〜C5−アルキル−、C1〜C5−ア ルコキシ−、モノ−もしくはジアルキルアミノ−、C1〜C6−アルキルチオ−、 C1〜C6−アルキルスルフィニル−、C1〜C6−アルキルスルホニル−、アミノ スルホニル−、ジ−C1〜C8−アルキルアミノスルホニル−またはC1〜C4−ア ルコキシカルボニル基を表わすか、または対R1,R2;R2,R3またはR3,R4 の中の1つは−(CH2)4−基または−CH=CH−CH=CH−基でもあり、 R5は水素原子、C1〜C5−アルキル基を表わすかまたは場合によっては塩 素、弗素、トリフルオルメチルもしくはC1〜4−アルキルによって置換されたフ ェニル基を表わすが、しかし、この場合には、同時に Aが1つの結合であり、 R6がカルボキシル−、エトキシカルボニル−、ヒドロキシメチル−、ホル ミル−、テトラゾリル−、カルボン酸アミド−または5−アミノテトラゾリル基 であり、 R1,R4,R5が水素原子であり、かつ R2およびR3が同一で、7−および8位で塩素−ま たは臭素原子であることはできない〕で示されるイミダゾロ[1,2−a]キノ キサリノン。 2. R2が塩素−または臭素原子、トリフルオルメチル−、トリフルオルメト キシ−またはニトロ基を表わし;R3が水素−もしくは塩素原子またはニトロ基 であり、R4が水素−または塩素原子であり;R5がメチル−、エチル−またはフ ェニル基であり;Aが1つの結合、ビニル−またはエチレン基を表わし、かつR6 がカルボン酸−またはエステル基を表わす、請求項1記載の化合物。 3. a.4,5−ジヒドロ−7−クロル−1−メチル−4−オキソ−イミダゾ ロ[1,2−a]キノキサリン−2−カルボン酸 b.4,5−ジヒドロ−1−メチル−7−ニトロ−4−オキソ−イミダゾロ [1,2−a]キノキサリン−2−カルボン酸 c.4,5−ジヒドロ−1−メチル−7−トリフルオルメチル−4−オキソ −イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−カルボン酸 d.4,5−ジヒドロ−7,8−ジクロル−1−メチル−4−オキソ−イミ ダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−カルボン酸 e.4,5−ジヒドロ−8−クロル−1−メチル−7−トリフルオルメチル −4−オキソ−イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−カルボン酸 f.4,5−ジヒドロ−8−クロル−1−イソプロピル−トリフルオルメチ ル−4−オキソ−イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−カルボン酸 g.4,5−ジヒドロ−8−クロル−1−メチル−7−トリフルオルメチル −4−オキソ−イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−カルボン酸エチル エステル h.4,5−ジヒドロ−1−メチル−7−トリフルオルメチル−4−オキソ −イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−カルボン酸エチルエステル i.4,5−ジヒドロ−1−イソプロピル−7−トリフルオルメチル−4− オキソ−イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−カルボン酸 j.4,5−ジヒドロ−1−メチル−7−トリフルオルメチル−4−オキソ −イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−アクリル酸 k.4,5−ジヒドロ−8−クロル−1−エチル−7−トリフルオルメチル −4−オキソ−イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−カルボン酸メチル エステル l.4,5−ジヒドロ−8−クロル−1−エチル−7−トリフルオルメチル −4−オキソ−イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−カルボン酸 m.4,5−ジヒドロ−1−メチル−7−トリフルオルメチル−4−オキソ −イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−プロピオン酸 n.4,5−ジヒドロ−8−クロル−7−トリフルオルメチル−4−オキソ −イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−カルボン酸 o.4,5−ジヒドロ−1−フェニル−7−トリフルオルメチル−4−オキ ソ−イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−カルボン酸エチルエステル p.4,5−ジヒドロ−1−フェニル−7−トリフルオルメチル−4−オキ ソ−イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−カルボン酸 q.4,5−ジヒドロ−1−メチル−8−ニトロ−7−トリフルオルメチル −4−オキソ−イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−カルボン酸エチル エステル r.4,5−ジヒドロ−1−メチル−8−ニトロ−7−トリフルオルメチル −4−オキソ−イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−カルボン酸 s.4,5−ジヒドロ−1−メチル−8−ニトロ−7−トリフルオルメチル −4−オキソ−イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−プロピオン酸メチ ルエステル t.4,5−ジヒドロ−1−メチル−8−ニトロ− 7−トリフルオルメチル−4−オキソ−イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン −2−プロピオン酸 u.4,5−ジヒドロ−1−メチル−7−ニトロ−4−オキソ−イミダゾロ [1,2−a]キノキサリン−2−プロピオン酸 v.4,5−ジヒドロ−8−クロル−1−メチル−7−トリフルオルメチル −4−オキソ−イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−プロピオン酸エチ ルエステル w.4,5−ジヒドロ−8−クロル−1−メチル−7−トリフルオルメチル −4−オキソ−イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−プロピオン酸 x.4,5−ジヒドロ−1−フェニル−7−トリフルオルメチル−4−オキ ソ−イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−プロピオン酸 y.4,5−ジヒドロ−8−クロル−1−メチル−7−トリフルオルメチル −4−オキソ−イミダゾロ[1,2−a]キノキサリン−2−プロピオン酸エチ ルエステル からなる群から選択される、請求項1記載の化合物。 4. 式Iの化合物またはその治療学的に認容性の塩を含有する医薬品。 5. 疾病を除去する際に使用するための請求項1記載 の式Iの化合物。 6. 式I 〔式中、 Aは1〜5個のC原子を有する飽和または不飽和アルキレン基または1つの 結台であり、 R6は生理的に認容性のアミン−または金属陽イオンを有する塩の形で存在 することができるホルミル基またはカルボキシル基、COOR7基(但し、 R7はC1〜C8−アルキル基、環中に3〜8個のC原子を有するシクロアル キル基、ベンジル基、−(CH2)n−OR8(この場合、nは2〜4の数を表わ し、R8はC1〜C3−アルキル基を表わす)の中の1つの基、C1〜C4−ヒドロ キシアルキル−、C1〜C4−アルキルカルボニル−、ニトリロ−、テトラゾリル −、カルボニルアミノテトラゾール−、アルドオキシム−、C1〜C3−アルコキ シアルドオキシム−または場合によっては置換されたカルバモイル基である)を 表わし、 R1〜R4は、同一かまたは異なり、水素−、弗素−、 塩素−もしくは臭素原子、 トリフルオルメチル−、トリフルオルメトキシ−、 シアノ−、ニトロ−、アミノ−、C1〜C6−アルカノイルアミノ、C1〜C5−ア ルキル−、C1〜C5−アルコキシ−、モノ−もしくはジアルキルアミノ−、C1 〜C6−アルキルチオ−、C1〜C6−アルキルスルフィニル−、C1〜C6−アル キルスルホニル−、アミノスルホニル−、ジ−C1〜C6−アルキルアミノスルホ ニル−またはC1〜C4−アルコキシカルボニル基を表わすか、または対R1,R2 ;R2,R3またはR3,R4の中の1つは−(CH2)4−基または−CH=CH− CH=CH−基でもあり、 R5は水素原子、C1〜C6−アルキル基を表わすかまたは場合によっては塩 素、弗素、トリフルオルメチルもしくはC1〜4−アルキルによって置換されたフ ェニル基を表わすが、しかし、この場合には、同時に Aが1つの結合であり、 R6がカルボキシル−、エトキシカルボニル−、ヒドロキシメチル−、ホル ミル−、テトラゾリル−、カルボン酸アミド−または5−アミノテトラゾリル基 であり、 R1,R4,R5が水素原子であり、かつ R2およびR3が同一で、7−および8位で塩素−または臭素原子であること はできない〕で示される イミダゾロ[1,2−a]キノキサリノンを製造する方法において、式II 〔式中、R1〜R5およびAは記載された意味を有し、R6はニトリル−、カ ルボン酸エステル−、アルデヒド−またはアルカノイル基を表わす〕で示される 化合物を2回活性化された炭酸誘導体と反応させ、 a.式Iの最終生成物中のR6がCOOH基を表わす場合には、こうして得 られたエステル(R6=COOR7)を鹸化するか、または b.式Iの最終生成物中のR6がヒドロキシアルキル−、アルデヒド−、オ キシム−またはオキシムエーテル基を表わす場合には、こうして得られたエステ ル(R6=COOR7)を還元し、こうして得られたヒドロキシアルキル化合物を 場合によっては引続き酸化してアルデヒドに変え、このアルデヒドを場合によっ てはヒドロキシルアミンもしくはヒドロキシルアミン−O−アルキルエーテルと 反応させてオキシムもしくはオキシムエーテルに変えるか、または c.式Iの最終生成物中のR6が場合によっては置換されたカルバモイル− またはカルボニルアミノテトラゾール基を表わす場台には、a)により得られた 酸を場合によっては活性化された形でアンモニア、アミンまたは5−アミノテト ラゾールと反応させるか、または d.R6がテトラゾリル基を表わす場合には、R6がニトリル基を表わすよう な式Iの化合物を窒化水素酸またはその塩と反応させ、 こうして得られた化合物を場合によってはニトロ化しおよび/またはその生 理的に認容性の塩に変換することを特徴とする、式Iのイミダゾロ[1,2−a ]キノキサリノンの製造法。
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