JPH08504412A - 新規トリアゾロピリミドン、その製造および使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式：

Description

【発明の詳細な説明】 新規トリアゾロピリミドン、その製造および使用 本発明は、新規トリアゾロピリミドン、その製造法並びに疾病の撲滅のための 該トリアゾロピリミドンの使用に関する。 既に、抗アレルギーおよび炎症抑制の性質を有するピラゾロキナゾリンおよび トリアゾロキナゾリンは公知である（欧州特許第８０１７６号明細書、米国特許 第４０５３６００号明細書、同第４１２８６４４号明細書）。更に、その上更に 、血栓症および神経障害の治療に適するピラゾロキナゾリンは公知である（米国 特許第５１５３１９６号明細書）。 ところで、式Ｉ： 〔式中、 Ａは、直接結合またはＣ₁ 〜Ｃ₃ アルキレン鎖を表わし、 Ｂは、窒素原子、硫黄原子または酸素原子によって中断されていてもよいおよび ／または縮合した芳香族または脂肪族環を有していてもよいＣ₃ 〜Ｃ₆ アルキレ ン鎖を表わし、 Ｘは、生理学的に認容性のアミン陽イオンまたは金属陽イオンとの塩の形で存在 していてもよいカルボキシル基；基 この場合、Ｒ⁴ は、Ｃ₁ 〜Ｃ₈ アルキル基、環中に炭素原子３〜８個を有 するシクロアルキル基、ベンジル基、基：−（ＣＨ₂ ）_n −Ｏ−Ｒ⁵ または この場合、ｎは、２、３または４の数であり、Ｒ⁵ およびＲ⁶ は、Ｃ₁ 〜 Ｃ₃ アルキル基を表わし；ヒドロキシ−Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキル基、ニトリロ−Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキル基、テトラゾリル基、カルボニルアミノテトラゾール基、Ｃ₁ 〜 Ｃ₄ アルキルカルボニル基または置換または非置換のカルバモイル基を表わす〕 で示されるトリアゾロピリミドンは、他の作用スペクトルを示すことが見出され た。 置換基Ａ〜Ｘとしては、例えば以下の化合物の基が記載される： 蟻酸、酢酸、２−プロピオン酸、３−プロピオン酸、４−酪酸、３−酪酸、２ −酪酸、５−バレリアン酸、４−バレリアン酸、３−バレリアン酸並びに前記酸 の それぞれのメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピル エステル、ブチルエステル、ペンチルエステル、ヘキシルエステル、ヘプチルエ ステル、シクロプロピルエステル、シクロブチルエステル、シクロペンチルエス テル、シクロヘキシルエステル、シクロヘプチルエステルおよびシクロオクチル エステルまたは前記酸のアミド、例えばメチルアミド、ジメチルアミド、エチル アミド、ジエチルアミド、プロピルアミド、ブチルアミド、ベンジルアミド；ヒ ドロキシメタン、１−ヒドロキシエタン、２−ヒドロキシエタン、１−ヒドロキ シプロパン、２−ヒドロキシプロパン、３−ヒドロキシプロパン、１−ヒドロキ シブタン、２−ヒドロキシブタン、３−ヒドロキシブタン、４−ヒドロキシブタ ン、ヒドロキシペンタン、ヒドロキシヘプタン；メトキシメタン、メトキシエタ ン、メトキシプロパン、メトキシブタン、エトキシメタン、エトキシプロパン、 エトキシブタン、オキソメタン、１−オキソエタン、２−オキソエタン、１−オ キソプロパン、２−オキソプロパン、３−オキソプロパン、１−オキソブタン、 ２−オキソブタン、３−オキソブタン、４−オキソブタン、１−オキソペンタン 、２−オキソペンタン、３−オキソペンタン、４−オキソペンタン；シアノメタ ン、シアノエタン、１−シアノプロパン、２−シアノプロパン、３−シアノプロ パン、１−シアノブタン、２−シアノブタン、３−シアノブ タン、４−シアノブタン。 Ｂについては、以下の基が特に記載される： 式Ｉの化合物の製造は、式II： 〔式中、Ａ、Ｂ、ＸおよびＲ⁴ は、式Ｉのために記載された意味を有し、Ｙは、 ヒドロキシル基または臭素原子または塩素原子を表わす〕のヒドラジノピリミジ ンの分子内縮合反応によって、好ましくは脱水素化剤、殊にオキシ塩化燐、ポリ 燐酸または酢酸の存在下に、場合によっては不活性溶剤中、例えばトルオール、 クロルベンゾール、キシロールまたは過剰量の酢酸中で５０〜１５０℃の温度、 詳細には、好ましくは反応混合物の還流温度で行われる。 こうして得られたエステルは、引続き鹸化され、かつ遊離酸をアミンまたは金 属陽イオンを用いて生理学的に認容性の塩に変換することができる。また、この 遊離酸は、ヒドロキシアルキル化合物（Ｘ＝ヒドロキシアルキル）に還元するこ とができるかまたは公知の方法で、ニトリル、テトラアミノ化合物およびカルバ モイル化合物に変換することができる。 Ｘがカルボキシル基を表わす式Ｉの化合物の製造は、好ましくはアルカリ性の 条件下に、例えばアルカリ金属水酸化物または炭酸水素ナトリウムの存在下に、 溶剤中、例えば水、低級アルコール、テトラヒドロフランまたはその混合物中で の相応するエステルの加水分 解によって行われる。こうして得られた有機酸は、場合によっては生理学的に認 容性のアミン塩または金属塩に変換される。前記の塩には、殊にアルカリ金属、 例えばナトリウムおよびカリウムの塩、アルカリ土類金属、例えばカルシウムの 塩、その他の金属、例えばアルミニウムの塩並びに有機塩基、例えばモルホリン 、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミンおよびトリエタノー ルアミンまたはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンの塩のことであり、こ れらは、当業者に一般に知られている。 更に、式Ｉのカルボン酸は、例えばHouben-Weyl 第IV/1c 、第３８１頁以降に 記載されているように公知の方法による相応するベンジルエステルの水素添加に よる分解によって製造することができる。この反応は、触媒、例えば好ましくは 担体上、殊に木炭上の白金、パラジウムまたはニッケルの存在下に、溶剤中、例 えば低級アルコール、殊にメタノール、酢酸またはジアルキルホルムアミド、殊 にジメチルホルムアミド中で、０℃から溶剤の沸点までの温度で、好ましくは僅 かにのみ高められた圧力下で行われる。 Ｘがカルバモイル基を表わす式Ｉのアミドは、溶剤、例えば水、低級アルコー ル、水性アルコール性溶液またはジアルキルホルムアミドの存在下で、０℃から 系の還流温度の間の温度でのエステルとアンモニアまたはアミンとの反応によっ て得られる。 脱水素化剤、例えば五酸化燐、オキシ塩化燐または塩化チオニルを用いる第一 級アミドの処理によって、Ｘがニトリル基を表わす式Ｉの化合物のニトリルが得 られる。この反応は、一般に、脱水素化剤の過剰量を用いて混合物の還流温度で 実施される。場合によっては、この反応は、不活性溶剤、例えばベンゾールまた は塩化エチレンの存在下で実施することができる。 Ｘがテトラゾール基を表わす式Ｉの化合物の合成は、例えばSynth.１９７３年 、第８０巻に記載されているような自体公知の方法により、場合によってはルイ ス酸、例えば塩化アルミニウムおよび塩化錫または塩化アンモニウムの存在下に 、アミドと、窒化水素酸またはその塩、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類 金属アジ化物との反応によって行われる。アジ化ナトリウムとの組合わせ物は有 利である。一般に、この反応は、不活性溶剤、例えばベンゾール、テトラヒドロ フランまたはジメチルホルムアミドの存在下に、室温から１５０℃の間の温度で 実施される。テトラゾリル化合物は、強酸性であり、かつ常用の方法で、生理学 的に認容性のアミン陽イオンまたは金属陽イオンとの塩に変換することができる 。 公知の方法により、例えば錯体金属水素化物、例えば硼素化水素リチウムを用 いて、溶剤としてのエーテル、例えばテトラヒドロフランの存在下でのカルボン 酸、殊に式Ｉの化合物のエステルの還元は、式Ｉ（Ｘ ＝ＣＨ₂ ＯＨ）のヒドロキシメチル化合物を生じる。この還元は、好ましくは、 反応混合物の沸点で実施される。 Ｘにカルボニルアミノテトラゾール基を有する式Ｉの化合物（Ｘ＝ＣＯ−ＮＨ −ＣＨＮ₄ ）は、公知の方法により、式III ： で示される５−アミノテトラゾールを用いる基礎となるカルボン酸縮合によって 得られる。この反応は、通常、不活性溶剤中、例えば塩化メチレン、ジオキサン 、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド中で、有利に、ペプチド化学 から公知の縮合試薬、例えばＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾールまたはＮ，Ｎ ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下に、２０℃〜１２０℃の温度で実 施される。 また、同様の方法で、Ｘが置換または非置換のカルバモイル基を表わす式Ｉの 化合物は、相応する酸から製造することもできる。 式IIの出発化合物の製造は、自体公知の方法で、式Ｖ： で示されるハロゲン化アシルまたは相応するエステルを用いる式IV： で示されるヒドラジノピリドンの縮合によって行われる。 ハロゲン化アシル、有利に塩化物の使用の場合、この反応は、好ましくは、− ３０℃ないし７０℃の温度、好ましくは室温で、不活性溶剤中、例えばジメチル ホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフランまたは塩化メチレン中で行われ る。この反応は、有利に、第三級有機塩基、例えばトリエチルアミンまたはピリ ジンの存在下に実施される。 IVとエステルとの反応は、有機溶剤、例えばトルオール、クロルベンゾールま たはジフェニルエーテルを用いるかまたは用いないで約２０℃から混合物の還流 温度までの温度で実施することができる。式Ｉのエステルは、例えばHouben-Wey l 第８巻、第５２６〜５２８頁に記載されているような公知の方法によりアルコ ールを用いて別の基Ｒ⁴ を有するエステルに変換することができる。 Ｘがニトリル、テトラゾールまたはヒドロキシメチルを表わし、かつヘテロ環 に直接結合している式Ｉの化合物は、有利に上記の方法により、相応する酸から 合成される。 式IIの出発化合物の製造のためのもう１つの方法は、式VI： Ｎ₂ ＮＮＨＣＯＡＸ VI で示されるヒドラジンと、式VII ： のピリミジンとの反応にあり、この場合、Ｘは、親核性の脱離基を表わす。 この反応は、０℃〜５０℃で、不活性溶剤中、例えばエタノール、塩化メチレ ン、トルオール、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド中で、好まし くはVIの過剰量を用いて実施される。 式IVの化合物は、好ましくは、ヒドラジンを用いる式VII の化合物の縮合によ って製造される。この方法は、自体公知の方法で、即ち、一般に、−２０℃ない し５０℃の温度で、不活性溶剤中、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、塩 化メチレンまたはジメチルホルムアミド中で実施される。 ＸおよびＹが塩素または臭素を表わす式VII の化合物は、一般に公知の方法に より、相応するピリミジン−２，４−ジオンと、オキシ塩化燐またはオキシ臭化 燐との反応によって得ることができる。この方法は、ピリミジンジオンの合成と 同様に、The Chemistry of Hef. Compounds, The Pyrimidines, Wiley、１９６２年、New York中に記載され ている。 本発明による方法は、中枢神経系の疾病の処置に適している。前記疾病には、 殊に、中枢神経系の血液供給および／または細胞の代謝の急性または慢性の障害 に起因する疾病、例えば虚血性の大脳の発作、血管性脳障害およびこれらの疾病 の結果生じる痴呆性疾病、てんかん、パーキンソン症、鬱病、偏頭痛並びに脳お よび脊髄の外傷性の損傷が含まれる。 本発明による化合物Ｉの薬理学的有効性は、ラットの大脳の単離された膜材料 について試験された。この試験のために、この膜材料は、本発明による化合物の 存在下に、放射性標識された物質 ³Ｈ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチ ル−４−イソキサゾール−プロピオン酸（ ³Ｈ−ＡＭＰＡ）および ³Ｈ−５，７ −ジクロルキヌル酸を用いて処理され、この場合、前記の物質は、特殊な受容器 （ＡＭＰＡ−もしくはＮＭＤＡ受容器（ｎ−メチル−アスパラギン酸塩））に結 合している。引続き、シンチレーションカウンターによって処理された膜の放射 能を測定した。結合された放射能により、結合した ³Ｈ−ＡＭＰＡおよび ³Ｈ− ５，７−ジクロルキヌレン酸の量もしくは前記の放射性標識された物質の置換量 を測定することができた。この測定から生じた解離定数Ｋ_I （Ｉ＝抑制因子）は 、本発明による作用物質の置換作用のための尺度であり、 P.J.MunsonまたはD.Rodbard（Analytical Biochem.１０７、２２０（１９８０） 、配位子（Ligand）のプログラム“Ligand”：配位子結合系の特性決定のための 汎用コンピュータ化されたアプローチ（Versatile Computerized Approach for Charakterization of Ligand Binding Systems））と同様のＩＢＭコンピュータ のスタティスティカル・アナリシス・システム（Statistical Analysis System ）（ＳＡＳ）を用いる反復性の非線状回帰分析によって測定した。 以下の試験管内試験を実施した： １． ³Ｈ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾール− プロピオン酸（ ³Ｈ−ＡＭＰＡ） 膜材料の製造のために、摘出したばかりのラットの大脳を、α，α，α−トリ ス−（ヒドロキシメチル）−メチルアミン−塩酸塩（ＴＲＩＳ−ＨＣｌ）３０ｍ Ｍとエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）０．５ｍＭとからなる緩衝液Ａ、ｐＨ ７．４の約１５倍の体積と一緒にUltra-TURRAX−撹拌機を用いて均質にした。こ の懸濁液を、２０分間、４８０００ｇで遠心分離した。上澄液の分離後に、沈積 物中に含有された蛋白質含有の膜材料を、３回、緩衝液Ａ中で懸濁し、引続き、 ４８０００ｇでそれぞれ２０分間、遠心分離することによって洗浄した。この後 、膜材料を、緩衝液Ａの１５倍の体積中で懸濁させ、かつ３７℃で３０分間恒温 保 持した。引続き、この蛋白質材料を、２回、遠心分離し、かつ懸濁させることに よって洗浄し、−７０℃で使用するまで凍結させた。 結合試験のために、３７℃で解凍した蛋白質材料を２回、４８０００ｇで遠心 分離し（２０分間）、かつＴＲＩＳ−ＨＣｌ５０ｍＭと、チオシアン酸カリウム ０．１Ｍと塩化カルシウム２．５ｍＭ、ｐＨ７．１とからなる緩衝液Ｂ中での引 続く懸濁によって洗浄した。引続き、膜材料０．２５ｍｇ、０．１μＣｉの ³Ｈ −ＡＭＰＡ（６０Ｃｉ／ミリモル）並びに化合物Ｉを緩衝液Ｂ１ｍｌ中に溶解し 、かつ氷の上で６０分間恒温保持した。この恒温保持された溶液を、予めポリエ チレンイミンの０．５％の水溶液で少なくとも２時間処理しておいたＣＦ／Ｂ− フィルター（ワットマン社（Firma Whatman ））を介して濾過した。引続き、こ の濾液を、結合した ³Ｈ−ＡＭＰＡおよび遊離した ³Ｈ−ＡＭＰＡを互いに分離 するために冷たい緩衝液５ｍｌで洗浄した。シンチレーションカウンターによる 膜材料中での結合した ³Ｈ−ＡＭＰＡの放射能の測定後に、Ｋ_I 値の回帰分析を 用いる置換曲線の評価によって測定した。 前記の試験の場合に、以下の結果が得られた： 以下の実施例No． ＡＭＰＡ−結合 の物質 Ｋ_I ［μＭ］ ３ １．５ １０ １．７ １１ １．０ ２１ １．７ ２． ³Ｈ−５，７−ジクロルキヌレン酸の結合 膜材料の製造のために、摘出したばかりのラットの大脳を、ＴＲＩＳ−ＨＣｌ ５０ｍＭとＥＤＴＡ１０ｍＭとからなる緩衝液Ａ′、ｐＨ７．４の約１０倍の体 積と一緒に均質にした。この懸濁液を、２０分間、４８０００ｇで遠心分離した 。上澄液の分離後に、沈積物中に含有された膜材料を、２回、緩衝液Ａ′中で懸 濁し、引続き、４８０００ｇでそれぞれ２０分間の遠心分離し、かつ懸濁するこ とによって洗浄した。緩衝液Ａ′中のこの膜材料の新たな懸濁および液体窒素中 での凍結後に、この懸濁液を再度３７℃で解凍し、かつもう１つの洗浄工程後に 、３７℃で１５分間恒温保持した。引続き、この蛋白質材料を、４回、遠心分離 し、かつ懸濁させることによって洗浄し、かつ−７０℃で使用するまで凍結させ た。 結合試験のために、３７℃で解凍した蛋白質材料を２回、４８０００ｇでの遠 心分離し（２０分間）、かつＴＲＩＳ−ＨＣｌ５０ｍＭからなる緩衝液Ｂ′、ｐ Ｈ７．４中で懸濁させることによって洗浄した。引続き、膜材料０．１５ｍｇを 、０．３μＣｉの ³Ｈ−５，７−ジクロルキヌレン酸（１６Ｃｉ／ミリモル）並 びに化合物Ｉを緩衝液Ｂ′１ｍｌ中に溶解し、かつ氷の 上で３０分間恒温保持した。この恒温保持された溶液を１５００００ｇで２分間 、遠心分離した。上澄液の分離後に、沈積物を２回、冷たい緩衝液Ｂ′それぞれ １．５ｍｌを用いて懸濁させた。沈積物中での膜に結合した ³Ｈ−５，７−ジク ロルキヌレン酸の放射能の測定後に、Ｋ_I 値は、回帰分析を用いる置換曲線の評 価によって生じた。 前記試験の場合に、以下の結果が得られた： 以下の実施例No． ジクロルキヌレン酸 の結合 の物質 Ｋ_I ［μＭ］ ２ ０．２ ３ １．２ ６ １．６ ７ ０．４ ８ ０．２ ９ ０．６５ １０ ０．３ １１ ０．１ １２ １．６ １５ ２．０ １８ ０．８ ２１ ２．６ 医薬調剤、常用の方法で、例えば作用物質と他の常用の担持剤および稀釈剤と を混合することによって製 造される。 この医薬調剤は、経口、腸管外、皮下、腹膜内および局所のような種々の投与 法で投与することができる。従って、錠剤形、乳濁液、浸剤溶液および注射液、 ペースト剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、粉末剤および噴霧剤 のような調剤形が可能である。 本発明による医薬調剤は、常用の医薬助剤とともに、化合物Ｉの治療学的有効 量を位含有する。局所的な外用について、例えば粉末剤および軟膏剤の場合には 、この作用物質は、常用の濃度で含有することができる。通常、この作用物質は 、０．００１〜５重量％、好ましくは０．０１〜０．５重量％の量で含有されて いる。 内服の場合、この調剤は、一回量で投与される。一回量の場合、体重１ｋｇ当 たり、作用物質０．１〜５０ｍｇ、好ましくは０．１〜１０ｍｇが投与される。 この調剤は、疾病の種類および重さに応じて、一日に１回またはそれ以上の投与 量で投与することができる。一日量は、通常、経口投与の場合、体重１ｋｇ当た り、０．１〜１００ｍｇであり、腸管外投与の場合、体重１ｋｇ当たり、０．０ １〜１０ｍｇである。 望ましい投与の種類に相応して、本発明による医薬調剤は、作用物質とともに 、常用の担持剤および稀釈剤を含有する。局所的な外用については、製薬学的工 業的助剤、例えばエタノール、イソプロパノール、オ キシエチル化されたヒマシ油、オキシエチル化された水素添加されたヒマシ油、 ポリアクリル酸、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールステアリン 酸塩、エトキシル化された脂肪族アルコール、パラフィン油、ワセリンおよび羊 毛脂を使用することができる。内服については、例えば乳糖、プロピレングリコ ール、エタノール、デンプン、滑石およびポリビニルピロリドンが適している。 更に、酸化防止剤、例えばトコフェロールおよびブチル化されたヒドロキシア ニゾール並びにブチル化されたヒドロキシトルオール、矯味改善添加剤、安定剤 、乳化剤および漂白剤を含有することができる。 作用物質とともに調剤中に含有された物質並びに製薬学的調剤の製造の際に使 用された物質は、毒物学的に懸念されず、かつそれぞれの作用物質と相容性でな ければならない。 実施例 Ｉ．若干の中間工程の合成 Ａ ２−クロル−４−ヒドラジノ−７，８，９，１０−テトラヒドロキナゾリ ン ２，４−ジクロル−７，８，９，１０−テトラヒドロキナゾリン１１３ ｇを塩化メチレン１ｌ中に溶解し、かつ２０℃でヒドラジン水和物１１３ｍｌを 添加した。この溶液を一晩撹拌し、この溶剤を留去し、残分を水と一緒に撹拌し 、 乾燥させ、かつメチル−第三ブチル−エーテルで処理した。収量：９０．２ｇ。 Ｂ ２−クロル−４−Ｎ（Ｎ′−エチルオキサリルヒドラジノ）−７，８，９ ，１０−テトラヒドロキナゾリン 例Ａからのもの１．５ｇに、ＣＨ₂Ｃｌ₂５０ｍｌ中でトリエチルアミン １．２ｍｌおよびオキサル酸エチルエステルクロリド１．２ｇを添加する。この 混合物を室温で一晩撹拌し、溶剤を除去し、残分を水と一緒に撹拌し、かつ乾燥 させる。収量：１．８ｇ。 II．本発明による化合物の合成 例１ ７，８，９，１０−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ｃ］キナ ゾリン−５−オン−２−カルボン酸エチルエステル ２−クロル−４−Ｎ（Ｎ′−エチルオキサリルヒドラジノ−７，８，９，１０ −テトラヒドロキナゾリン３５ｇを酢酸２５０ｍｌ中で還流下で２．５時間加熱 した。この溶剤を留去し、残分をＭＴＢと一緒に撹拌し、吸引濾過し、かつ乾燥 させた。収量：２５．５ｇ。沸点２６６〜３６８℃。 例２ ７，８，９，１０−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ｃ］キナ ゾリン−５−オン−２−カ ルボン酸 例１からのエステル５ｇを、１ｎのＮａＯＨ１２０ｍｌ中で、室温で４時間撹 拌した。この溶液をＭＴＢで抽出し、酸性化し、沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄 し、かつ乾燥させた。収量：３．２ｇ。沸点１８８℃。 例３ ７，８，９，１０−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ｃ］キナ ゾリン−５−オン−２−カルボン酸−Ｎ−ベンジルアミド 例２からの酸１．４ｇに、塩化メチレン２０ｍｌ中でＨ−ヒドロキシスクシン イミド０．７５ｇおよびジシクロヘキシルカルボジイミド１．２５ｇを添加した 。この混合物を室温で一晩撹拌し、固体を吸引濾過し、塩化メチレンで強力に洗 浄し、かつ塩化メチレン５０ｍｌ中で再懸濁させた。引続き、ベンジルアミン０ ．６３ｇを添加し、室温で一晩撹拌し、固体を吸引濾過し、かつ熱いエタノール を用いて沸騰させた。収量：０．９ｇ。沸点２５５〜２５９℃。 例１〜３と同様にして、式Ｉの以下の化合物を製造した：

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 495/14 Ｆ 9165−4Ｃ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，Ｌ Ｖ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ベール， ベルトールト ドイツ連邦共和国 Ｄ―67063 ルートヴ ィッヒスハーフェン グレフェナウシュト ラーセ ６―８ (72)発明者 ホーフマン， ハンス ペーター ドイツ連邦共和国 Ｄ―67117 リンブル ガーホーフ ウンテレ ハルト 12

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： 〔式中、 Ａは、直接結合またはＣ₁ 〜Ｃ₃ アルキレン鎖を表わし、 Ｂは、窒素原子、硫黄原子または酸素原子によって中断されていてもよいおよび ／または縮合した芳香族または脂肪族環を有していてもよいＣ₃ 〜Ｃ₆ アルキレ ン鎖を表わし、 Ｘは、生理学的に認容性のアミン陽イオンまたは金属陽イオンとの塩の形で存在 していてもよいカルボキシル基；基 この場合、Ｒ⁴ は、Ｃ₁ 〜Ｃ₈ アルキル基、環中に炭素原子３〜８個を有 するシクロアルキル基、ベンジル基、基：−（ＣＨ₂ ）_n −Ｏ−Ｒ⁵ または この場合、ｎは、２、３または４の数であり、 Ｒ⁵ およびＲ⁶ は、Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基を表わし；ヒドロキシ−Ｃ₁ 〜Ｃ₄ ア ルキル基、ニトリロ−Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキル基、テトラゾリル基、カルボニルアミ ノテトラゾール基、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルキルカルボニル基または置換または非置換の カルバモイル基を表わす〕で示されるトリアゾロピリミドン。 ２．請求項１に記載のトリアゾロピリミドンを製造するための方法において、 式II： 〔式中、Ａ、Ｂ、ＸおよびＲ⁴ は、上記の意味を有する〕で示されるヒドラジノ ピリミジンを分子内縮合させ、こうして得られた式Ｉ（Ｘ＝ＣＯ−ＯＲ⁴ ）の化 合物を、場合によっては引続き、還元または鹸化し、かつこうして得られた遊離 酸を場合によっては該遊離酸の生理学的に認容性の塩に変換するかまたはアルコ ールに還元するかまたはニトリル、トリアゾールアミノ化合物またはカルバモイ ル化合物に変えることを特徴とする、請求項１に記載のトリアゾロピリミドンの 製造法。 ３．請求項１に記載の式Ｉのトリアゾールピリミドンの疾病の撲滅の際の使用 。 ４．中枢神経系の疾病に苦しむ患者の治療的処置の ための方法において、この患者に、請求項１に記載の式Ｉの物質の作用量を投与 することを特徴とする中枢神経系の疾病に苦しむ患者の治療的処置法。