JP3490445B2 - 新規トリアゾロピリミドン、その製造および使用 - Google Patents
新規トリアゾロピリミドン、その製造および使用Info
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規トリアゾロピリミドン、その製造法並
びに疾病の撲滅のための該トリアゾロピリミドンの使用
に関する。
びに疾病の撲滅のための該トリアゾロピリミドンの使用
に関する。
既に、抗アレルギーおよび炎症抑制の性質を有するピ
ラゾロキナゾリンおよびトリアゾロキナゾリンは公知で
ある（欧州特許第80176号明細書、米国特許第4053600号
明細書、同第4128644号明細書）。更に、その上更に、
血栓症および神経障害の治療に適するピラゾロキナゾリ
ンは公知である（米国特許第5153196号明細書）。
ラゾロキナゾリンおよびトリアゾロキナゾリンは公知で
ある（欧州特許第80176号明細書、米国特許第4053600号
明細書、同第4128644号明細書）。更に、その上更に、
血栓症および神経障害の治療に適するピラゾロキナゾリ
ンは公知である（米国特許第5153196号明細書）。
ところで、式I:
〔式中、
Ａは、直接結合またはC1〜C3アルキレン鎖を表わし、
Ｂは、窒素原子、硫黄原子または酸素原子によって中断
されていてもよいおよび／または縮合した芳香族または
脂肪族環を有していてもよいC3〜C6アルキレン鎖を表わ
し、 Ｘは、生理学的に認容性のアミン陽イオンまたは金属陽
イオンとの塩の形で存在していてもよいカルボキシル
基；基 この場合、R4は、C1〜C8アルキル基、環中に炭素原子
３〜８個を有するシクロアルキル基、ベンジル基、基：
−（CH2）ｎ−Ｏ−R5または この場合、ｎは、２、３または４の数であり、 R5およびR6は、C1〜C3アルキル基を表わし；ヒドロキ
シ−C1〜C4アルキル基、ニトリロ−C1〜C4アルキル基、
テトラゾリル基、カルボニルアミノテトラゾール基、C1
〜C4アルキルカルボニル基または置換または非置換のカ
ルバモイル基を表わす〕で示されるトリアゾロピリミド
ンは、他の作用スペクトルを示すことが見出された。
されていてもよいおよび／または縮合した芳香族または
脂肪族環を有していてもよいC3〜C6アルキレン鎖を表わ
し、 Ｘは、生理学的に認容性のアミン陽イオンまたは金属陽
イオンとの塩の形で存在していてもよいカルボキシル
基；基 この場合、R4は、C1〜C8アルキル基、環中に炭素原子
３〜８個を有するシクロアルキル基、ベンジル基、基：
−（CH2）ｎ−Ｏ−R5または この場合、ｎは、２、３または４の数であり、 R5およびR6は、C1〜C3アルキル基を表わし；ヒドロキ
シ−C1〜C4アルキル基、ニトリロ−C1〜C4アルキル基、
テトラゾリル基、カルボニルアミノテトラゾール基、C1
〜C4アルキルカルボニル基または置換または非置換のカ
ルバモイル基を表わす〕で示されるトリアゾロピリミド
ンは、他の作用スペクトルを示すことが見出された。
置換基Ａ〜Ｘとしては、例えば以下の化合物の基が記
載される： 蟻酸、酢酸、２−プロピオン酸、３−プロピオン酸、
４−酪酸、３−酪酸、２−酪酸、５−バレリアン酸、４
−バレリアン酸、３−バレリアン酸並びに前記酸のそれ
ぞれのメチルエステル、エチルエステル、プロピルエス
テル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、ペンチ
ルエステル、ヘキシルエステル、ヘプチルエステル、シ
クロプロピルエステル、シクロブチルエステル、シクロ
ペンチルエステル、シクロヘキシルエステル、シクロヘ
プチルエステルおよびシクロオクチルエステルまたは前
記酸のアミド、例えばメチルアミド、ジメチルアミド、
エチルアミド、ジエチルアミド、プロピルアミド、ブチ
ルアミド、ベンジルアミド；ヒドロキシメタン、１−ヒ
ドロキシエタン、２−ヒドロキシエタン、１−ヒドロキ
シプロパン、２−ヒドロキシプロパン、３−ヒドロキシ
プロパン、１−ヒドロキシブタン、２−ヒドロキシブタ
ン、３−ヒドロキシブタン、４−ヒドロキシブタン、ヒ
ドロキシペンタン、ヒドロキシヘプタン；メトキシメタ
ン、メトキシエタン、メトキシプロパン、メトキシブタ
ン、エトキシメタン、エトキシプロパン、エトキシブタ
ン、オキソメタン、１−オキソエタン、２−オキソエタ
ン、１−オキソプロパン、２−オキソプロパン、３−オ
キソプロパン、１−オキソブタン、２−オキソブタン、
３−オキソブタン、４−オキソブタン、１−オキソペン
タン、２−オキソペンタン、３−オキソペンタン、４−
オキソペンタン；シアノメタン、シアノエタン、１−シ
アノプロパン、２−シアノプロパン、３−シアノプロパ
ン、１−シアノブタン、２−シアノブタン、３−シアノ
ブタン、４−シアノブタン。
載される： 蟻酸、酢酸、２−プロピオン酸、３−プロピオン酸、
４−酪酸、３−酪酸、２−酪酸、５−バレリアン酸、４
−バレリアン酸、３−バレリアン酸並びに前記酸のそれ
ぞれのメチルエステル、エチルエステル、プロピルエス
テル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、ペンチ
ルエステル、ヘキシルエステル、ヘプチルエステル、シ
クロプロピルエステル、シクロブチルエステル、シクロ
ペンチルエステル、シクロヘキシルエステル、シクロヘ
プチルエステルおよびシクロオクチルエステルまたは前
記酸のアミド、例えばメチルアミド、ジメチルアミド、
エチルアミド、ジエチルアミド、プロピルアミド、ブチ
ルアミド、ベンジルアミド；ヒドロキシメタン、１−ヒ
ドロキシエタン、２−ヒドロキシエタン、１−ヒドロキ
シプロパン、２−ヒドロキシプロパン、３−ヒドロキシ
プロパン、１−ヒドロキシブタン、２−ヒドロキシブタ
ン、３−ヒドロキシブタン、４−ヒドロキシブタン、ヒ
ドロキシペンタン、ヒドロキシヘプタン；メトキシメタ
ン、メトキシエタン、メトキシプロパン、メトキシブタ
ン、エトキシメタン、エトキシプロパン、エトキシブタ
ン、オキソメタン、１−オキソエタン、２−オキソエタ
ン、１−オキソプロパン、２−オキソプロパン、３−オ
キソプロパン、１−オキソブタン、２−オキソブタン、
３−オキソブタン、４−オキソブタン、１−オキソペン
タン、２−オキソペンタン、３−オキソペンタン、４−
オキソペンタン；シアノメタン、シアノエタン、１−シ
アノプロパン、２−シアノプロパン、３−シアノプロパ
ン、１−シアノブタン、２−シアノブタン、３−シアノ
ブタン、４−シアノブタン。
Ｂについては、以下の基が特に記載される：
式Ｉの化合物の製造は、式II:
〔式中、Ａ、Ｂ、ＸおよびR4は、式Ｉのために記載され
た意味を有し、Ｙは、ヒドロキシル基または臭素原子ま
たは塩素原子を表わす〕のヒドラジノピリミジンの分子
内縮合反応によって、好ましくは脱水素化剤、殊にオキ
ソ塩化燐、ポリ燐酸または酢酸の存在下に、場合によっ
ては不活性溶剤中、例えばトルオール、クロルベンゾー
ル、キシロールまたは過剰量の酢酸中で50〜150℃の温
度、詳細には、好ましくは反応混合物の還流温度で行わ
れる。
た意味を有し、Ｙは、ヒドロキシル基または臭素原子ま
たは塩素原子を表わす〕のヒドラジノピリミジンの分子
内縮合反応によって、好ましくは脱水素化剤、殊にオキ
ソ塩化燐、ポリ燐酸または酢酸の存在下に、場合によっ
ては不活性溶剤中、例えばトルオール、クロルベンゾー
ル、キシロールまたは過剰量の酢酸中で50〜150℃の温
度、詳細には、好ましくは反応混合物の還流温度で行わ
れる。
こうして得られたエステルは、引続き鹸化され、かつ
遊離酸をアミンまたは金属陽イオンを用いて生理学的に
認容性の塩に変換することができる。また、この遊離酸
は、ヒドロキシアルキル化合物（Ｘ＝ヒドロキシアルキ
ル）に還元することができるかまたは公知の方法で、ニ
トリル、テトラアミノ化合物およびカルバモイル化合物
に変換することができる。
遊離酸をアミンまたは金属陽イオンを用いて生理学的に
認容性の塩に変換することができる。また、この遊離酸
は、ヒドロキシアルキル化合物（Ｘ＝ヒドロキシアルキ
ル）に還元することができるかまたは公知の方法で、ニ
トリル、テトラアミノ化合物およびカルバモイル化合物
に変換することができる。
Ｘがカルボキシル基を表わす式Ｉの化合物の製造は、
好ましくはアルカリ性の条件下に、例えばアルカリ金属
水酸化物または炭酸水素ナトリウムの存在下に、溶剤
中、例えば水、低級アルコール、テトラヒドロフランま
たはその混合物中での相応するエステルの加水分解によ
って行われる。こうして得られた有機酸は、場合によっ
ては生理学的に認容性のアミン塩または金属塩に変換さ
れる。前記の塩には、殊にアルカリ金属、例えばナトリ
ウムおよびカリウムの塩、アルカリ土類金属、例えばカ
ルシウムの塩、その他の金属、例えばアルミニウムの塩
並びに有機塩基、例えばモルホリン、ピペリジン、モノ
エタノールアミン、ジエタノールアミンおよびトリエタ
ノールアミンまたはトリス（ヒドロキシメチル）アミノ
メタンの塩のことであり、これらは、当業者に一般に知
られている。
好ましくはアルカリ性の条件下に、例えばアルカリ金属
水酸化物または炭酸水素ナトリウムの存在下に、溶剤
中、例えば水、低級アルコール、テトラヒドロフランま
たはその混合物中での相応するエステルの加水分解によ
って行われる。こうして得られた有機酸は、場合によっ
ては生理学的に認容性のアミン塩または金属塩に変換さ
れる。前記の塩には、殊にアルカリ金属、例えばナトリ
ウムおよびカリウムの塩、アルカリ土類金属、例えばカ
ルシウムの塩、その他の金属、例えばアルミニウムの塩
並びに有機塩基、例えばモルホリン、ピペリジン、モノ
エタノールアミン、ジエタノールアミンおよびトリエタ
ノールアミンまたはトリス（ヒドロキシメチル）アミノ
メタンの塩のことであり、これらは、当業者に一般に知
られている。
更に、式Ｉのカルボン酸は、例えばHouben−Weyl第IV
/1c、第381頁以降に記載されているように公知の方法に
よる相応するベンジルエステルの水素添加による分解に
よって製造することができる。この反応は、触媒、例え
ば好ましくは担体上、殊に木炭上の白金、パラジウムま
たはニッケルの存在下に、溶剤中、例えば低級アルコー
ル、殊にメタノール、酢酸またはジアルキルホルムアミ
ド、殊にジメチルホルムアミド中で、０℃から溶剤の沸
点までの温度で、好ましくは僅かにのみ高められた圧力
下で行われる。
/1c、第381頁以降に記載されているように公知の方法に
よる相応するベンジルエステルの水素添加による分解に
よって製造することができる。この反応は、触媒、例え
ば好ましくは担体上、殊に木炭上の白金、パラジウムま
たはニッケルの存在下に、溶剤中、例えば低級アルコー
ル、殊にメタノール、酢酸またはジアルキルホルムアミ
ド、殊にジメチルホルムアミド中で、０℃から溶剤の沸
点までの温度で、好ましくは僅かにのみ高められた圧力
下で行われる。
Ｘがカルバモイル基を表わす式Ｉのアミドは、溶剤、
例えば水、低級アルコール、水性アルコール性溶液また
はジアルキルホルムアミドの存在下で、０℃から系の還
流温度の間の温度でのエステルとアンモニアまたはアミ
ンとの反応によって得られる。
例えば水、低級アルコール、水性アルコール性溶液また
はジアルキルホルムアミドの存在下で、０℃から系の還
流温度の間の温度でのエステルとアンモニアまたはアミ
ンとの反応によって得られる。
脱水素化剤、例えば五酸化燐、オキシ塩化燐または塩
化チオニルを用いる第一級アミドの処理によって、Ｘが
ニトリル基を表わす式Ｉの化合物のニトリルが得られ
る。この反応は、一般に、脱水素化剤の過剰量を用いて
混合物の還流温度で実施される。場合によっては、この
反応は、不活性溶剤、例えばベンゾールまたは塩化エチ
レンの存在下で実施することができる。
化チオニルを用いる第一級アミドの処理によって、Ｘが
ニトリル基を表わす式Ｉの化合物のニトリルが得られ
る。この反応は、一般に、脱水素化剤の過剰量を用いて
混合物の還流温度で実施される。場合によっては、この
反応は、不活性溶剤、例えばベンゾールまたは塩化エチ
レンの存在下で実施することができる。
Ｘがテトラゾール基を表わす式Ｉの化合物の合成は、
例えばSynth.1973年、第80巻に記載されているような自
体公知の方法により、場合によってはルイス酸、例えば
塩化アルミニウムおよび塩化錫または塩化アンモニウム
の存在下に、アミドと、窒化水素酸またはその塩、例え
ばアルカリ金属またはアルカリ土類金属アジ化物との反
応によって行われる。アジ化ナトリウムとの組合わせ物
は有利である。一般に、この反応は、不活性溶剤、例え
ばベンゾール、テトラヒドロフランまたはジメチルホル
ムアミドの存在下に、室温から150℃の間の温度で実施
される。テトラゾリル化合物は、強酸性であり、かつ常
用の方法で、生理学的に認容性のアミン陽イオンまたは
金属陽イオンとの塩に変換することができる。
例えばSynth.1973年、第80巻に記載されているような自
体公知の方法により、場合によってはルイス酸、例えば
塩化アルミニウムおよび塩化錫または塩化アンモニウム
の存在下に、アミドと、窒化水素酸またはその塩、例え
ばアルカリ金属またはアルカリ土類金属アジ化物との反
応によって行われる。アジ化ナトリウムとの組合わせ物
は有利である。一般に、この反応は、不活性溶剤、例え
ばベンゾール、テトラヒドロフランまたはジメチルホル
ムアミドの存在下に、室温から150℃の間の温度で実施
される。テトラゾリル化合物は、強酸性であり、かつ常
用の方法で、生理学的に認容性のアミン陽イオンまたは
金属陽イオンとの塩に変換することができる。
公知の方法により、例えば錯体金属水素化物、例えば
硼素化水素リチウムを用いて、溶剤としてのエーテル、
例えばテトラヒドロフランの存在下でのカルボン酸、殊
に式Ｉの化合物のエステルの還元は、式Ｉ（Ｘ＝CH2O
H）のヒドロキシメチル化合物を生じる。この還元は、
好ましくは、反応混合物の沸点で実施される。
硼素化水素リチウムを用いて、溶剤としてのエーテル、
例えばテトラヒドロフランの存在下でのカルボン酸、殊
に式Ｉの化合物のエステルの還元は、式Ｉ（Ｘ＝CH2O
H）のヒドロキシメチル化合物を生じる。この還元は、
好ましくは、反応混合物の沸点で実施される。
Ｘにカルボニルアミノテトラゾール基を有する式Ｉの
化合物（Ｘ＝CO−NH−CHN4）は、公知の方法により、式
III: で示される５−アミノテトラゾールを用いる基礎となる
カルボン酸縮合によって得られる。この反応は、通常、
不活性溶剤中、例えば塩化メチレン、ジオキサン、テト
ラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド中で、有利
に、ペプチド化学から公知の縮合試薬、例えばN,N′−
カルボニルジイミダゾールまたはN,N′−ジシクロヘキ
シルカルボジイミドの存在下に、20℃〜120℃の温度で
実施される。
化合物（Ｘ＝CO−NH−CHN4）は、公知の方法により、式
III: で示される５−アミノテトラゾールを用いる基礎となる
カルボン酸縮合によって得られる。この反応は、通常、
不活性溶剤中、例えば塩化メチレン、ジオキサン、テト
ラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド中で、有利
に、ペプチド化学から公知の縮合試薬、例えばN,N′−
カルボニルジイミダゾールまたはN,N′−ジシクロヘキ
シルカルボジイミドの存在下に、20℃〜120℃の温度で
実施される。
また、同様の方法で、Ｘが置換または非置換のカルバ
モイル基を表わす式Ｉの化合物は、相応する酸から製造
することもできる。
モイル基を表わす式Ｉの化合物は、相応する酸から製造
することもできる。
式IIの出発化合物の製造は、自体公知の方法で、式V:
で示されるハロゲン化アシルまたは相応するエステルを
用いる式IV: で示されるヒドラジノピリドンの縮合によって行われ
る。
用いる式IV: で示されるヒドラジノピリドンの縮合によって行われ
る。
ハロゲン化アシル、有利に塩化物の使用の場合、この
反応は、好ましくは、−30℃ないし70℃の温度、好まし
くは室温で、不活性溶剤中、例えばジメチルホルムアミ
ド、ジオキサン、テトラヒドロフランまたは塩化メチレ
ン中で行われる。この反応は、有利に、第三級有機塩
基、例えばトリエチルアミンまたはピリジンの存在下に
実施される。
反応は、好ましくは、−30℃ないし70℃の温度、好まし
くは室温で、不活性溶剤中、例えばジメチルホルムアミ
ド、ジオキサン、テトラヒドロフランまたは塩化メチレ
ン中で行われる。この反応は、有利に、第三級有機塩
基、例えばトリエチルアミンまたはピリジンの存在下に
実施される。
IVとエステルとの反応は、有機溶剤、例えばトルオー
ル、クロルベンゾールまたはジフェニルエーテルを用い
るかまたは用いないで約20℃から混合物の還流温度まで
の温度で実施することができる。式Ｉのエステルは、例
えばHouben−Weyl第８巻、第526〜528頁に記載されてい
るような公知の方法によりアルコールを用いて別の基R4
を有するエステルに変換することができる。
ル、クロルベンゾールまたはジフェニルエーテルを用い
るかまたは用いないで約20℃から混合物の還流温度まで
の温度で実施することができる。式Ｉのエステルは、例
えばHouben−Weyl第８巻、第526〜528頁に記載されてい
るような公知の方法によりアルコールを用いて別の基R4
を有するエステルに変換することができる。
Ｘがニトリル、テトラゾールまたはヒドロキシメチル
を表わし、かつヘテロ環に直接結合している式Ｉの化合
物は、有利に上記の方法により、相応する酸から合成さ
れる。
を表わし、かつヘテロ環に直接結合している式Ｉの化合
物は、有利に上記の方法により、相応する酸から合成さ
れる。
式IIの出発化合物の製造のためのもう１つの方法は、
式VI: N2NNHCOAX VI で示されるヒドラジンと、式VII: のピリミジンとの反応にあり、この場合、Ｘは、親核性
の脱離基を表わす。
式VI: N2NNHCOAX VI で示されるヒドラジンと、式VII: のピリミジンとの反応にあり、この場合、Ｘは、親核性
の脱離基を表わす。
この反応は、０℃〜50℃で、不活性溶剤中、例えばエ
タノール、塩化メチレン、トルオール、テトラヒドロフ
ランまたはジメチルホルムアミド中で、好ましくはVIの
過剰量を用いて実施される。
タノール、塩化メチレン、トルオール、テトラヒドロフ
ランまたはジメチルホルムアミド中で、好ましくはVIの
過剰量を用いて実施される。
式IVの化合物は、好ましくは、ヒドラジンを用いる式
VIIの化合物の縮合によって製造される。この方法は、
自体公知の方法で、即ち、一般に、−20℃ないし50℃の
温度で、不活性溶剤中、例えばジオキサン、テトラヒド
ロフラン、塩化メチレンまたはジメチルホルムアミド中
で実施される。
VIIの化合物の縮合によって製造される。この方法は、
自体公知の方法で、即ち、一般に、−20℃ないし50℃の
温度で、不活性溶剤中、例えばジオキサン、テトラヒド
ロフラン、塩化メチレンまたはジメチルホルムアミド中
で実施される。
ＸおよびＹが塩素または臭素を表わす式VIIの化合物
は、一般に公知の方法により、相応するピリミジン−2,
4−ジオンと、オキシ塩化燐またはオキシ臭化燐との反
応によって得ることができる。この方法は、ピリミジン
ジオンの合成と同様に、The Chemistry of Hef.Compoun
ds,The Pyrimidines,Wiley、1962年、New York中に記載
されている。
は、一般に公知の方法により、相応するピリミジン−2,
4−ジオンと、オキシ塩化燐またはオキシ臭化燐との反
応によって得ることができる。この方法は、ピリミジン
ジオンの合成と同様に、The Chemistry of Hef.Compoun
ds,The Pyrimidines,Wiley、1962年、New York中に記載
されている。
本発明による方法は、中枢神経系の疾病の処置に適し
ている。前記疾病には、殊に、中枢神経系の血液供給お
よび／または細胞の代謝の急性または慢性の障害に起因
する疾病、例えば虚血性の大脳の発作、血管性脳障害お
よびこれらの疾病の結果生じる痴呆症疾病、てんかん、
パーキンソン症、鬱病、偏頭痛並びに脳および脊髄の外
傷性の損傷が含まれる。
ている。前記疾病には、殊に、中枢神経系の血液供給お
よび／または細胞の代謝の急性または慢性の障害に起因
する疾病、例えば虚血性の大脳の発作、血管性脳障害お
よびこれらの疾病の結果生じる痴呆症疾病、てんかん、
パーキンソン症、鬱病、偏頭痛並びに脳および脊髄の外
傷性の損傷が含まれる。
本発明による化合物Ｉの薬理学的有効性は、ラットの
大脳の単離された膜材料について試験された。この試験
のために、この膜材料は、本発明による化合物の存在下
に、放射性標識された物質3H−２−アミノ−３−ヒドロ
キシ−５−メチル−４−イソキサゾール−プロピオン酸
（3H−AMPA）および3H−5,7−ジクロルキヌル酸を用い
て処理され、この場合、前記の物質は、特殊な受容器
（AMPA−もしくはNMDA受容器（ｎ−メチル−アスパラギ
ン酸塩））に結合している。引続き、シンチレーション
カウンターによって処理された膜の放射能を測定した。
結合された放射能により、結合した3H−AMPAおよび3H−
5,7−ジクロルキヌレン酸の量もしくは前記の放射性標
識された物質の置換量を測定することができた。この測
定から生じた解離定数KI（Ｉ＝抑制因子）は、本発明に
よる作用物質の置換作用のための尺度であり、P.J.Muns
onまたはD.Rodbard（Analytical Biochem.107、220（19
80）、配位子（Ligand）のプログラム“Ligand":配位子
結合系の特性決定のための汎用コンピュータ化されたア
プローチ（Versatile Computerized Approach for Char
akterization of Ligand Binding Systems））と同様の
IBMコンピュータのスタティスティカル・アナリシス・
システム（Statistical Analysis System）（SAS）を用
いる反復性の非線状回帰分析によって測定した。
大脳の単離された膜材料について試験された。この試験
のために、この膜材料は、本発明による化合物の存在下
に、放射性標識された物質3H−２−アミノ−３−ヒドロ
キシ−５−メチル−４−イソキサゾール−プロピオン酸
（3H−AMPA）および3H−5,7−ジクロルキヌル酸を用い
て処理され、この場合、前記の物質は、特殊な受容器
（AMPA−もしくはNMDA受容器（ｎ−メチル−アスパラギ
ン酸塩））に結合している。引続き、シンチレーション
カウンターによって処理された膜の放射能を測定した。
結合された放射能により、結合した3H−AMPAおよび3H−
5,7−ジクロルキヌレン酸の量もしくは前記の放射性標
識された物質の置換量を測定することができた。この測
定から生じた解離定数KI（Ｉ＝抑制因子）は、本発明に
よる作用物質の置換作用のための尺度であり、P.J.Muns
onまたはD.Rodbard（Analytical Biochem.107、220（19
80）、配位子（Ligand）のプログラム“Ligand":配位子
結合系の特性決定のための汎用コンピュータ化されたア
プローチ（Versatile Computerized Approach for Char
akterization of Ligand Binding Systems））と同様の
IBMコンピュータのスタティスティカル・アナリシス・
システム（Statistical Analysis System）（SAS）を用
いる反復性の非線状回帰分析によって測定した。
以下の試験管内試験を実施した：
1. 3H−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４
−イソキサゾール−プロピオン酸（3H−AMPA） 膜材料の製造のために、摘出したばかりのラットの大
脳を、α，α，α−トリス−（ヒドロキシメチル）−メ
チルアミン−塩酸塩（TRIS−HCl）30mMとエチレンジア
ミン四酢酸（EDTA）0.5mMとからなる緩衝液Ａ、pH7.4の
約15倍の体積と一緒にUltra−TURRAX−撹拌機を用いて
均質にした。この懸濁液を、20分間、48000gで遠心分離
した。上澄液の分離後に、沈積物中に含有された蛋白質
含有の膜材料を、３回、緩衝液Ａ中で懸濁し、引続き、
48000gでそれぞれ20分間、遠心分離することによって洗
浄した。この後、膜材料を、緩衝液Ａの15倍の体積中で
懸濁させ、かつ37℃で30分間恒温保持した。引続き、こ
の蛋白質材料を、２回、遠心分離し、かつ懸濁させるこ
とによって洗浄し、−70℃で使用するまで凍結させた。
−イソキサゾール−プロピオン酸（3H−AMPA） 膜材料の製造のために、摘出したばかりのラットの大
脳を、α，α，α−トリス−（ヒドロキシメチル）−メ
チルアミン−塩酸塩（TRIS−HCl）30mMとエチレンジア
ミン四酢酸（EDTA）0.5mMとからなる緩衝液Ａ、pH7.4の
約15倍の体積と一緒にUltra−TURRAX−撹拌機を用いて
均質にした。この懸濁液を、20分間、48000gで遠心分離
した。上澄液の分離後に、沈積物中に含有された蛋白質
含有の膜材料を、３回、緩衝液Ａ中で懸濁し、引続き、
48000gでそれぞれ20分間、遠心分離することによって洗
浄した。この後、膜材料を、緩衝液Ａの15倍の体積中で
懸濁させ、かつ37℃で30分間恒温保持した。引続き、こ
の蛋白質材料を、２回、遠心分離し、かつ懸濁させるこ
とによって洗浄し、−70℃で使用するまで凍結させた。
結合試験のために、37℃で解凍した蛋白質材料を２
回、48000gで遠心分離し（20分間）、かつTRIS−HCl50m
Mと、チオシアン酸カリウム0.1Mと塩化カルシウム2.5m
M、pH7.1とからなる緩衝液Ｂ中での引続く懸濁によって
洗浄した。引続き、膜材料0.25mg、0.1μCiの3H−AMPA
（60Ci/ミリモル）並びに化合物Ｉを緩衝液B1ml中に溶
解し、かつ氷の上で60分間恒温保持した。この恒温保持
された溶液を、予めポリエチレンイミンの0.5％の水溶
液で少なくとも２時間処理しておいたCF/B−フィルター
（ワットマン社（Firma Whatman））を介して濾過し
た。引続き、この濾液を、結合した3H−AMPAおよび遊離
した3H−AMPAを互いに分離するために冷たい緩衝液5ml
で洗浄した。シンチレーションカウンターによる膜材料
中での結合した3H−AMPAの放射能の測定後に、K1値の回
帰分析を用いる置換曲線の評価によって測定した。
回、48000gで遠心分離し（20分間）、かつTRIS−HCl50m
Mと、チオシアン酸カリウム0.1Mと塩化カルシウム2.5m
M、pH7.1とからなる緩衝液Ｂ中での引続く懸濁によって
洗浄した。引続き、膜材料0.25mg、0.1μCiの3H−AMPA
（60Ci/ミリモル）並びに化合物Ｉを緩衝液B1ml中に溶
解し、かつ氷の上で60分間恒温保持した。この恒温保持
された溶液を、予めポリエチレンイミンの0.5％の水溶
液で少なくとも２時間処理しておいたCF/B−フィルター
（ワットマン社（Firma Whatman））を介して濾過し
た。引続き、この濾液を、結合した3H−AMPAおよび遊離
した3H−AMPAを互いに分離するために冷たい緩衝液5ml
で洗浄した。シンチレーションカウンターによる膜材料
中での結合した3H−AMPAの放射能の測定後に、K1値の回
帰分析を用いる置換曲線の評価によって測定した。
前記の試験の場合に、以下の結果が得られた：
2. 3H−5,7−ジクロルキヌレン酸の結合
膜材料の製造のために、摘出したばかりのラットの大
脳を、TRIS−HCl50mMとEDTA10mMとからなる緩衝液
Ａ′、pH7.4の約10倍の体積と一緒に均質にした。この
懸濁液を、20分間、48000gで遠心分離した。上澄液の分
離後に、沈積物中に含有された膜材料を、２回、緩衝液
Ａ′中で懸濁し、引続き、48000gでそれぞれ20分間の遠
心分離し、かつ懸濁することによって洗浄した。緩衝液
Ａ′中のこの膜材料の新たな懸濁および液体窒素中での
凍結後に、この懸濁液を再度37℃で解凍し、かつもう１
つの洗浄工程後に、37℃で15分間恒温保持した。引続
き、この蛋白質材料を、４回、遠心分離し、かつ懸濁さ
せることによって洗浄し、かつ−70℃で使用するまで凍
結させた。
脳を、TRIS−HCl50mMとEDTA10mMとからなる緩衝液
Ａ′、pH7.4の約10倍の体積と一緒に均質にした。この
懸濁液を、20分間、48000gで遠心分離した。上澄液の分
離後に、沈積物中に含有された膜材料を、２回、緩衝液
Ａ′中で懸濁し、引続き、48000gでそれぞれ20分間の遠
心分離し、かつ懸濁することによって洗浄した。緩衝液
Ａ′中のこの膜材料の新たな懸濁および液体窒素中での
凍結後に、この懸濁液を再度37℃で解凍し、かつもう１
つの洗浄工程後に、37℃で15分間恒温保持した。引続
き、この蛋白質材料を、４回、遠心分離し、かつ懸濁さ
せることによって洗浄し、かつ−70℃で使用するまで凍
結させた。
結合試験のために、37℃で解凍した蛋白質材料を２
回、48000gでの遠心分離し（20分間）、かつTRIS−HCl5
0mMからなる緩衝液Ｂ′、pH7.4中で懸濁させることによ
って洗浄した。引続き、膜材料0.15mgを、0.3μCiの3H
−5,7−ジクロルキヌレン酸（16Ci/ミリモル）並びに化
合物Ｉを緩衝液Ｂ′1ml中に溶解し、かつ氷の上で30分
間恒温保持した。この恒温保持された溶液を150000gで
２分間、遠心分離した。上澄液の分離後に、沈積物を２
回、冷たい緩衝液Ｂ′それぞれ1.5mlを用いて懸濁させ
た。沈積物中での膜に結合した3H−5,7−ジクロルキヌ
レン酸の放射能の測定後に、KI値は、回帰分析を用いる
置換曲線の評価によって生じた。
回、48000gでの遠心分離し（20分間）、かつTRIS−HCl5
0mMからなる緩衝液Ｂ′、pH7.4中で懸濁させることによ
って洗浄した。引続き、膜材料0.15mgを、0.3μCiの3H
−5,7−ジクロルキヌレン酸（16Ci/ミリモル）並びに化
合物Ｉを緩衝液Ｂ′1ml中に溶解し、かつ氷の上で30分
間恒温保持した。この恒温保持された溶液を150000gで
２分間、遠心分離した。上澄液の分離後に、沈積物を２
回、冷たい緩衝液Ｂ′それぞれ1.5mlを用いて懸濁させ
た。沈積物中での膜に結合した3H−5,7−ジクロルキヌ
レン酸の放射能の測定後に、KI値は、回帰分析を用いる
置換曲線の評価によって生じた。
前記試験の場合に、以下の結果が得られた：
医薬調剤、常用の方法で、例えば作用物質と他の常用
の担持剤および稀釈剤とを混合することによって製造さ
れる。
の担持剤および稀釈剤とを混合することによって製造さ
れる。
この医薬調剤は、経口、腸管外、皮下、腹膜内および
局所のような種々の投与法で投与することができる。従
って、錠剤形、乳濁液、浸剤溶液および注射液、ペース
ト剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、粉
末剤および噴霧剤のような調剤形が可能である。
局所のような種々の投与法で投与することができる。従
って、錠剤形、乳濁液、浸剤溶液および注射液、ペース
ト剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、粉
末剤および噴霧剤のような調剤形が可能である。
本発明による医薬調剤は、常用の医薬助剤とともに、
化合物Ｉの治療学的有効量を位含有する。局所的な外用
について、例えば粉末剤および軟膏剤の場合には、この
作用物質は、常用の濃度で含有することができる。通
常、この作用物質は、0.001〜５重量％、好ましくは0.0
1〜0.5重量％の量で含有されている。
化合物Ｉの治療学的有効量を位含有する。局所的な外用
について、例えば粉末剤および軟膏剤の場合には、この
作用物質は、常用の濃度で含有することができる。通
常、この作用物質は、0.001〜５重量％、好ましくは0.0
1〜0.5重量％の量で含有されている。
内服の場合、この調剤は、一回量で投与される。一回
量の場合、体重1kg当たり、作用物質0.1〜50mg、好まし
くは0.1〜10mgが投与される。この調剤は、疾病の種類
および重さに応じて、一日に１回またはそれ以上の投与
量で投与することができる。一日量は、通常、経口投与
の場合、体重1kg当たり、0.1〜100mgであり、腸管外投
与の場合、体重1kg当たり、0.01〜10mgである。
量の場合、体重1kg当たり、作用物質0.1〜50mg、好まし
くは0.1〜10mgが投与される。この調剤は、疾病の種類
および重さに応じて、一日に１回またはそれ以上の投与
量で投与することができる。一日量は、通常、経口投与
の場合、体重1kg当たり、0.1〜100mgであり、腸管外投
与の場合、体重1kg当たり、0.01〜10mgである。
望ましい投与の種類に相応して、本発明による医薬調
剤は、作用物質とともに、常用の担持剤および稀釈剤を
含有する。局所的な外用については、製薬学的工業的助
剤、例えばエタノール、イソプロパノール、オキシエチ
ル化されたヒマシ油、オキシエチル化された水素添加さ
れたヒマシ油、ポリアクリル酸、ポリエチレングリコー
ル、ポリエチレングリコールステアリン酸塩、エトキシ
ル化された脂肪族アルコール、パラフィン油、ワセリン
および羊毛脂を使用することができる。内服について
は、例えば乳糖、プロピレングリコール、エタノール、
デンプン、滑石およびポリビニルピロリドンが適してい
る。
剤は、作用物質とともに、常用の担持剤および稀釈剤を
含有する。局所的な外用については、製薬学的工業的助
剤、例えばエタノール、イソプロパノール、オキシエチ
ル化されたヒマシ油、オキシエチル化された水素添加さ
れたヒマシ油、ポリアクリル酸、ポリエチレングリコー
ル、ポリエチレングリコールステアリン酸塩、エトキシ
ル化された脂肪族アルコール、パラフィン油、ワセリン
および羊毛脂を使用することができる。内服について
は、例えば乳糖、プロピレングリコール、エタノール、
デンプン、滑石およびポリビニルピロリドンが適してい
る。
更に、酸化防止剤、例えばトコフェロールおよびブチ
ル化されたヒドロキシアニゾール並びにブチル化された
ヒドロキシトルオール、矯味改善添加剤、安定剤、乳化
剤よび漂白剤を含有することができる。
ル化されたヒドロキシアニゾール並びにブチル化された
ヒドロキシトルオール、矯味改善添加剤、安定剤、乳化
剤よび漂白剤を含有することができる。
作用物質とともに調剤中に含有された物質並びに製薬
学的調剤の製造の際に使用された物質は、毒物学的に懸
念されず、かつそれぞれの作用物質と相容性でなければ
ならない。
学的調剤の製造の際に使用された物質は、毒物学的に懸
念されず、かつそれぞれの作用物質と相容性でなければ
ならない。
実施例
I.若干の中間工程の合成
Ａ ２−クロル−４−ヒドラジノ−7,8,9,10−テトラヒ
ドロキナゾリン 2,4−ジクロル−7,8,9,10−テトラヒドロキナゾリン1
13gを塩化メチレン1l中に溶解し、かつ20℃でヒドラジ
ン水和物113mlを添加した。この溶液を一晩撹拌し、こ
の溶液を留去し、残分を水と一緒に撹拌し、乾燥させ、
かつメチル−第三ブチル−エーテルで処理した。収量:9
0.2g。
ドロキナゾリン 2,4−ジクロル−7,8,9,10−テトラヒドロキナゾリン1
13gを塩化メチレン1l中に溶解し、かつ20℃でヒドラジ
ン水和物113mlを添加した。この溶液を一晩撹拌し、こ
の溶液を留去し、残分を水と一緒に撹拌し、乾燥させ、
かつメチル−第三ブチル−エーテルで処理した。収量:9
0.2g。
Ｂ ２−クロル−４−Ｎ（Ｎ′−エチルオキサリルヒド
ラジノ）−7,8,9,10−テトラヒドロキナゾリン 例Ａからのもの1.5gに、CH2Cl250ml中でトリエチルア
ミン1.2mlおよびオキサル酸エチルエステルクロリド1.2
gを添加する。この混合物を室温で一晩撹拌し、溶剤を
除去し、残分を水と一緒に撹拌し、かつ乾燥させる。収
量:1.8g。
ラジノ）−7,8,9,10−テトラヒドロキナゾリン 例Ａからのもの1.5gに、CH2Cl250ml中でトリエチルア
ミン1.2mlおよびオキサル酸エチルエステルクロリド1.2
gを添加する。この混合物を室温で一晩撹拌し、溶剤を
除去し、残分を水と一緒に撹拌し、かつ乾燥させる。収
量:1.8g。
II.本発明による化合物の合成
例 １
7,8,9,10−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ［1,5−
ｃ］キナゾリン−５−オン−２−カルボン酸エチルエス
テル ２−クロル−４−Ｎ（Ｎ′−エチルオキサリルヒドラ
ジノ−7,8,9,10−テトラヒドロキナゾリン35gを酢酸250
ml中で還流下で2.5時間加熱した。この溶剤を留去し、
残分をMTBと一緒に撹拌し、吸引濾過し、かつ乾燥させ
た。収量:25.5g。沸点266〜368℃。
ｃ］キナゾリン−５−オン−２−カルボン酸エチルエス
テル ２−クロル−４−Ｎ（Ｎ′−エチルオキサリルヒドラ
ジノ−7,8,9,10−テトラヒドロキナゾリン35gを酢酸250
ml中で還流下で2.5時間加熱した。この溶剤を留去し、
残分をMTBと一緒に撹拌し、吸引濾過し、かつ乾燥させ
た。収量:25.5g。沸点266〜368℃。
例 ２
7,8,9,10−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ［1,5−
ｃ］キナゾリン−５−オン−２−カルボン酸 例１からのエステル5gを、1nのNaOH120ml中で、室温
で４時間撹拌した。この溶液をMTBで抽出し、酸性化
し、沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄し、かつ乾燥させ
た。収量:3.2g。沸点188℃。
ｃ］キナゾリン−５−オン−２−カルボン酸 例１からのエステル5gを、1nのNaOH120ml中で、室温
で４時間撹拌した。この溶液をMTBで抽出し、酸性化
し、沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄し、かつ乾燥させ
た。収量:3.2g。沸点188℃。
例 ３
7,8,9,10−テトラヒドロ−1,2,4−トリアゾロ［1,5−
ｃ］キナゾリン−５−オン−２−カルボン酸−Ｎ−ベン
ジルアミド 例２からの酸1.4gに塩化メチレン20ml中でＨ−ヒドロ
キシスクシンイミド0.75gおよびジシクロヘキシルカル
ボジイミド1.25gを添加した。この混合物を室温で一晩
撹拌し、固体を吸引濾過し、塩化メチレンで強力に洗浄
し、かつ塩化メチレン50ml中で再懸濁させた。引続き、
ベンジルアミン0.63gを添加し、室温で一晩撹拌し、固
体を吸引濾過し、かつ熱いエタノールを用いて沸騰させ
た。収量:0.9g。沸点255〜259℃。
ｃ］キナゾリン−５−オン−２−カルボン酸−Ｎ−ベン
ジルアミド 例２からの酸1.4gに塩化メチレン20ml中でＨ−ヒドロ
キシスクシンイミド0.75gおよびジシクロヘキシルカル
ボジイミド1.25gを添加した。この混合物を室温で一晩
撹拌し、固体を吸引濾過し、塩化メチレンで強力に洗浄
し、かつ塩化メチレン50ml中で再懸濁させた。引続き、
ベンジルアミン0.63gを添加し、室温で一晩撹拌し、固
体を吸引濾過し、かつ熱いエタノールを用いて沸騰させ
た。収量:0.9g。沸点255〜259℃。
例１〜３と同様にして、式Ｉの以下の化合物を製造し
た：
た：
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ
Ａ６１Ｐ 25/06 Ａ６１Ｐ 25/06
25/08 25/08
25/16 25/16
25/24 25/24
25/28 25/28
Ｃ０７Ｄ 487/14 Ｃ０７Ｄ 487/14
491/044 491/044
495/14 495/14 Ｆ
(72)発明者 ベール， ベルトールト
ドイツ連邦共和国 Ｄ―67063 ルート
ヴィッヒスハーフェン グレフェナウシ
ュトラーセ ６―８
(72)発明者 ホーフマン， ハンス ペーター
ドイツ連邦共和国 Ｄ―67117 リンブ
ルガーホーフ ウンテレ ハルト 12
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07D 487/04 146
A61K 31/505
A61K 31/55
C07D 487/14
C07D 491/044
C07D 495/14
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】式I: 〔式中、Ａは、直接結合またはC1〜C3アルキレン鎖を表
わし、 Ｂは、窒素原子、硫黄原子または酸素原子によって中断
されていてもよいおよび／または縮合した芳香族または
脂肪族環を有していてもよいC3〜C6アルキレン鎖を表わ
し、 Ｘは、生理学的に認容性のアミン陽イオンまたは金属陽
イオンとの塩の形で存在していてもよいカルボキシル
基；基 この場合、R4は、C1〜C8アルキル基、環中に炭素原子３
〜８個を有するシクロアルキル基、ベンジル基、基：−
（CH2）ｎ−Ｏ−R5または この場合、ｎは、２、３または４の数であり、 R5およびR6は、C1〜C3アルキル基を表わし；ヒドロキシ
−C1〜C4アルキル基、ニトリロ−C1〜C4アルキル基、テ
トラゾリル基、カルボニルアミノテトラゾール基、C1〜
C4アルキルカルボニル基または置換または非置換のカル
バモイル基を表わす〕で示されるトリアゾロピリミド
ン。 - 【請求項２】請求項１に記載の式Ｉのトリアゾロピリミ
ドンを製造するための方法において、式II: 〔式中、Ａ、Ｂ、ＸおよびR4は、請求項１に記載の意味
を有する〕で示されるヒドラジノピリミジンを分子内縮
合させ、こうして得られた式Ｉ（Ｘ＝CO−OR4）の化合
物を、場合によっては引続き、還元または鹸化し、かつ
こうして得られた遊離酸を場合によっては該遊離酸の生
理学的に認容性の塩に変換するかまたはアルコールに還
元するかまたはニトリル、トリアゾールアミノ化合物ま
たはカルバモイル化合物に変えることを特徴とする、請
求項１に記載のトリアゾロピリミドンの製造法。 - 【請求項３】請求項１に記載の一つまたはそれ以上の化
合物を含有する、虚血性の大脳の発作、血管性脳障害お
よびこれらの疾病の結果生じる痴呆性疾病を治療するた
めの医薬。 - 【請求項４】請求項１に記載の一つまたはそれ以上の化
合物を含有する、てんかん、パーキンソン症、鬱病、偏
頭痛並びに脳および脊髄の外傷性の損傷の治療に有効な
中枢神経系の疾病を治療するための医薬。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4241562A DE4241562A1 (de) | 1992-12-10 | 1992-12-10 | Neue Triazolopyrimidone, ihre Herstellung und Verwendung |
| DE4241562.4 | 1992-12-10 | ||
| PCT/EP1993/003332 WO1994013673A1 (de) | 1992-12-10 | 1993-11-27 | Neue triazolopyrimidone, ihre herstellung und verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08504412A JPH08504412A (ja) | 1996-05-14 |
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Family
ID=6474848
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51372594A Expired - Fee Related JP3490445B2 (ja) | 1992-12-10 | 1993-11-27 | 新規トリアゾロピリミドン、その製造および使用 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| CA (1) | CA2151243A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ144995A3 (ja) |
| DE (2) | DE4241562A1 (ja) |
| DK (1) | DK0673378T3 (ja) |
| ES (1) | ES2099577T3 (ja) |
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| HU (1) | HUT72300A (ja) |
| IL (1) | IL107916A (ja) |
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