HUT72300A - New triazolopyrimidones, their production and their use - Google Patents

New triazolopyrimidones, their production and their use Download PDF

Info

Publication number
HUT72300A
HUT72300A HU9501692A HU9501692A HUT72300A HU T72300 A HUT72300 A HU T72300A HU 9501692 A HU9501692 A HU 9501692A HU 9501692 A HU9501692 A HU 9501692A HU T72300 A HUT72300 A HU T72300A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
alkyl
group
compounds
acid
Prior art date
Application number
HU9501692A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9501692D0 (en
Inventor
Berthold Behl
Hans Peter Hofmann
Rainer Schlecker
Hans-Joerg Treiber
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of HU9501692D0 publication Critical patent/HU9501692D0/hu
Publication of HUT72300A publication Critical patent/HUT72300A/hu

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04Ortho-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06Antimigraine agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08Antiepileptics; Anticonvulsants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16Anti-Parkinson drugs
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24Antidepressants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

A jelen találmány új triazolo-pirimidon-származékokra, előállítási eljárásukra, valamint betegségek leküzdésére szolgáló felhasználásukra vonatkozik.
Már ismeretesek olyan pirazolo- és triazolo-kinazolinok, amelyek antiallergiás és gyulladásgátló tulajdonságokkal rendelkeznek (EP 80 176, US 4,053,600, US 4,128,644 számú szabadalmi iratok), ismeretesek továbbá olyan pirazolo-kinazolinok, amelyek ezen túlmenően alkalmasak a trombózis és neurológiai zavarok kezelésére (US 5,153,196 számú szabadalmi irat).
Mármost azt találtuk, hogy az (I) általános képletű triazolopirimidon-származékok — amely képletben
A jelentése közvetlen kötés vagy 1-3 szénatomos alkilénlánc ;
B jelentése 3-6 szénatomos alkilénlánc, amelyet nitrogén-, kén- vagy oxigénatom szakíthat meg, és/vagy egy rákondenzált aromás vagy alifás gyűrűt hordozhat;
X jelentése karboxicsoport, amely élettanilag kompatibilis amin- vagy fémkationnal képezett sója alakjában lehet jelen; (a) általános képletű csoport, amelyben
R4 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, a gyűrűben 3-8 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, benzilcsoport, -(CH2)n-0-R5 vagy (b) általános képletű csoport, amelyekben n értéke 2, 3 vagy 4, és R5 és R5 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport; hidroxi-(1-4 szénatomos alkil)-, nitrilo-(l-4 szénatomos alkil)-, tetrazolil-, karbo···· ···· ·· • · · · · • · · · · · · • · · · nil-amino-tetrazolil-, (1-4 szénatomos alkil)-karbonil·- vagy adott esetben szubsztituált karbamoil-csoport — eltérő hatásspektrumot mutatnak.
A-X szubsztituensként példának okáért a következő vegyületekből származó csoportokat nevezzük meg:
hangyasav, ecetsav, 2-propionsav, 3-propionsav, 4-vaj sav, 3-vajsav, 2-vaj sav, 5-valeriánsav, 4-valeriánsav, 3-valeriánsav, 2-valeriánsav, valamint ezek mindenkori metil-, etilpropil-, izopropil-, butil-, pentil-, hexil-, heptil- ciklopropil, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptilés ciklooktil-észterei vagy amidjaik, mint a metilamid, dimetilamid, etilamid, dietilamid, propilamid, butilamid, benzilamid; hidroxi-metán, 1-hidroxi-etán, 2-hidroxi-etán, 1-hidroxi-propán, 2-hidroxi-propán, 3-hidroxi-propán, 1-hidroxi-bután, 2-hidroxi-bután, 3-hidroxi-bután, 4-hidroxi-bután, hidroxi-pentán, hidroxi-heptán; metoxi-metán, metoxi-etán, metoxi-propán, metoxi-bután, etoxi-metán, etoxi-propán, etoxi-bután. Oxo-metán, 1-oxo-etán, 2-oxo-etán, 1-oxo-propán, 2-oxo-propán, 3-oxo-propán, 1-oxo-bután, 2-oxo-bután, 3-oxo-bután, 4-oxo-bután, 1-oxo-pentán, 2-oxo-pentán, 3-oxo-pentán. 4-oxo-pentán; ciano-metán, ciano-etán, 1-ciano-propán, 2-ciano-propán, 3-ciano-propán, 1-ciano-bután, 2-ciano-bután, 3-ciano-bután, 4-ciano-bután.
B-re speciális példaként a következő csoportokat soroljuk fel:
/ \
,0
\____/ f
f f
Az (I) általános képletű vegyületek előállítása egy (II) általános képletű hidrazino-pirimidin — amely képletben
A, B, X és R4 az (I) általános képletnél megadott jelentésűek; és
Y jelentése hidroxicsoport vagy bróm- vagy klóratom — előnyösen vízelvonó szer, különösen foszforil-klorid, polifoszforsav vagy ecetsav jelenlétében végzett intramolekuláris kondenzációs reakciójával történik, adott esetben olyan inért oldószerben, mint a toluol, a klór-benzol, xilol vagy feleslegben lévő ecetsav, 50 és 150 °C közötti hőmérsékleten, mégpedig előnyösen a reakcióelegy visszafolyató hűtő alatt végzett forralásával.
Az így kapott észterek azután elszappanosíthatók, a szabad savak pedig aminnal vagy fémkationnal átalakíthatok fiziológiásán elviselhető sókká. A szabad savak hidroxi-alkil-vegyületekké is (X = hidroxi-alkil) redukálhatok, vagy ismert módszerekkel átalakíthatok nitrilekké, tetrazol-amino- és karbamoil-vegyületekké.
Az (I) általános képletű olyan vegyületek előállítása, ahol X karboxcilcsoportot jelent, a megfelelő észterek hidrolízisével történik, előnyösen alkálikus körülmények között, például alkálitém-hidroxid vagy nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében, valamilyen oldószerben, például vízben, kis szénatomszámú alkoholban, tetrahidrofuránban vagy ezek elegyeiben. Az így nyert szerves savakat adott esetben átalakítjuk fiziológiásán elviselhető amin- vagy fémsóvá. Értjük ez alatt kü-
- 6 lönösen az alkálifémeket, mint a nátrium és kálium, az alkáliföldfémeket, mint a kalcium, egyéb fémek, mint az alumínium, sóit, továbbá szerves bázisoknak, mint a morfolin, a piperidin, a mono-, di- és trietil-amin vagy a trisz(hidroxi-metil)-amino-metán sóit, amelyek a szakember előtt általánosan ismertek .
Az (I) általános képletű karbonsavak előállíthatok ezenfelül a megfelelő benzil-észterek ismert módszerekkel történő hidrogenolízisével, amint azt leírják például a Houben-Weyl IV/lc. kötetében, a 381. és rákövetkező oldalakon. A reakció katalizátor, például platina, palládium vagy nikkel jelenlétében történik, célszerűen hordozón, különösen szénen, valamilyen oldószerben, például egy kis szénatomszámú alkoholban, különösen metanolban, ecetsavban vagy egy dialkil-formamidban, különösen dimetil-formamidban, 0°C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen csupán enyhén növelt nyomás alatt.
Az (I) általános képletű olyan amidokhoz, ahol X karbamoil-csoportot jelent, az észter ammóniával vagy aminnal valamilyen oldószer, például víz, egy kis szénatomszámú alkohol, vizes-alkoholos oldat vagy dialkil-formamid jelenlétében, 0°C és a rendszer visszafolyató hűtő alatti forrási hőmérséklete közötti hőmérsékleten végzett reakciójával jutunk.
A primer amidok vízelvonószerrel, például a foszfor-pentoxiddal, foszforil-kloriddal vagy szulfinil-kloriddal végzett reakciójával kapjuk az (I) általános képletű vegyületek nitriljeit, ahol X ciano-csoportot jelent. A reakciót ál ···· «···
falában vízelvonószer-felesleggel hajtjuk végre, az elegy visszafolyató hűtő alatti forrási hőmérsékletén. Adott esetben a reakció elvégezhető inért oldószer, például benzol vagy etilén-klorid jelenlétében is.
Az (I) általános képletű megfelelő olyan vegyületek szintézise, ahol X tetrazolil-csoportot jelent, önmagában ismert módszerekkel történik, amint azt például leírták a Synth. 1973, 80 alatt, az amidok nitrogén-hidrogén-savval vagy valamilyen sójával, például alkálifém- vagy alkáliföldfém-azidokkal végzett reakciójával, adott esetben Lewis-savak, például alumínium- és ón-klorid vagy ammónium-klorid jelenlétében. Előnyösen használható a nátrium-azid kombinációja ammónium-kloriddal. A reakciót általában inért oldószer, például benzol, tetrahidrofurán vagy dimetil- formamid jelenlétében végezzük, szobahőmérséklet és 150 °C közötti hőmérsékleten. A tetrazolil-vegyületek erősen savasak, és szokásos módon átalakíthatok fiziológiailag elviselhető amin- vagy fémkationnal képezett sóvá.
A karbonsavak, különösen egy (I) általános képletű vegyület valamilyen észterének a redukciója ismert eljárásokkal, például egy komplex fém-hidrid, így lítium-[tetrahidrido-borát] (1-) segítségével, valamilyen éter, például tetrahidrofurán mint oldószer jelenlétében elvezet az (I) általános képletű (hidroxi-metil)-vegyületekhez (X = -CH2OH). A redukciót előnyösen a reakcióelegy forráspontján végezzük.
Az X helyén (karbonil-amino)-tetrazol-csoportot tartalmazó (X = -CO-NH-CHN4), (I) általános képletű vegyületekhez
eljuthatunk az alapul szolgáló karbonsavnak a (III) képletű 5-amino-tetrazollal végzett kondenzálásával. A reakciót rendszerint inért oldószerben, például metilén-dikloridban, dioxánban, tetrahidrofuránban vagy dimetil-formamidban végezzük, előnyösen a peptidkémiából ismert valamilyen kondenzációs reagens, például N,Ν'-karbonil-diimidazol vagy N,N'-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében, 20 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten .
Analóg módon az (I) általános képletű olyan vegyületek, ahol X jelentése adott esetben szubsztituált karbamoil-csoport , szintén előállíthatok a megfelelő savakból.
Ά (II) általános képletű megfelelő kiindulási vegyületek előállítása önmagában ismert módon történik egy (IV) általános képletű megfelelő hidrazino-piridonnak egy (V) általános képletú megfelelő acil-halogeniddel vagy a megfelelő észterrel végzett kondenzálásával.
Acil-halogenid, előnyösen valamely klorid, felhasználásánál a reakció célszerűen -30 °C és 70 °C közötti hőmérsékleten történik, előnyösen szobahőmérsékleten, inért oldószerben, például dimetil-formamidban, dioxánban, tetrahidrofuránban vagy metilén-dikloridban. A reakciót előnyösen tercier szerves bázisok, például trietil-amin vagy piridin jelenlétében végezzük.
A (IV) általános képletű vegyület észterekkel való reagáltatása történhet oldószerben, például toluolban, klór-benzolban vagy difenil-éterben, vagy oldószer nélkül, körülbelül 20 °C és az elegy visszaforralási hőfoka közötti hőmérsékle-
ten. Az (I) általános képletű észtereket ismert eljárásokkal, például a Houben-Weyl-sorozat 8. kötetének 526-528. oldalain leírtak szerint alkoholok segítségével másféle R4 csoportot tartalmazó észterekké lehet átészterezni.
Az (I) általános képletű olyan vegyületeket, ahol X közvetlenül eljárásokkal (II) a heterociklusra kötődik, előnyösen a fent leírt szintetizáljuk a megfelelő savból.
általános képletű kiindulási vegyületek tására szolgáló további eljárás abból áll, hogy egy talános képletű, hidrazint reagáltatunk egy (VII) általános megfelelő pirimidinnel, ahol X jelentése csoport.
reakciót 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten nukleofug végezzük, inért oldószerben, például etanolban, metilén-dikloridban, toluolban, tetrahidrofuránban vagy dimetil-formamidban, elő nyösen feleslegben lévő (VI) általános képletű vegyülettel.
A (IV) általános képletű vegyületeket célszerűen egy (VII) általános képletű vegyület hidrazinnal végzett kondenzálásával állítjuk elő. Az eljárást önmagában ismert módon hajtjuk végre, vagyis általában -20 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, inért oldószerben, például dioxánban, tetrahidrofuránban, metilén-dikloridban vagy dimetil-formamidban.
Az olyan (VII) általános képletű vegyületekhez, ahol X és Y jelentése klór vagy brómatom, általánosan ismert módszerek segítségével jutunk el, a megfelelő pirimidin-2,4-dionnal foszforil-kloriddal vagy -bromiddal történő reagáltatásával.
• · · · ·. .
·.’· ”*· *·? ί :··.
- ίο - ............
Ezeket a reakciókat éppúgy, mint a pirimidin-dionoknak a szintézisét a The Chemistry of Hét. Compounds, The Pyrimidines, Wiley 1962, New York című szakkönyvben írják le.
A találmány szerinti vegyületek alkalmasak a központi idegrendszer megbetegedéseinek a kezelésére. Ide tartoznak különösen az olyan megbetegedések, amelyek a központi idegrendszer vérellátásának és/vagy sejtanyagcseréjének az akut vagy krónikus zavarára vezethetők vissza, mint például az isémiás agyi inzultusok, az érrendszeri eredetű agyvelőbántálmák, valamint az ebből adódó elbutulásos megbetegedések, epilepsziák, Parkinson-kór, depressziók, migrének, továbbá az agy és a gerincvelő traumatikus sérülései.
A találmány szerinti vegyületek farmakológiai hatékonyságát patkány-nagyagyból nyert izolált membránanyagon vizsgáltuk. E célra a membránanyagot a találmány szerinti vegyületek jelenlétében a 3H-2-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazol-propíonsav (8H-AMPA) és a 2H-5,7-diklór-kinureninsav radioaktívan jelzett anyagokkal kezeltük, amikoris ezek specifikus receptorokhoz [AMPA- illetve NMDA-receptorhoz (N-metil-D-aszpartát)] kötődnek. Ezt követően megmérjük a kezelt membránok radioaktivitását szcintillációs számlálással. A megkötődött radioaktivitás alapján meg lehet határozni a megkötött 3H-AMPA-nak és 3H-5,7-diklór-kinureninsavnak a mennyiségét, illetve ezen radioaktívan jelzett anyagoknak a kiszorított menynyiségét. Az ebből adódó Kj disszociációs állandót (I = inhibitor) , amely a találmány szerinti hatóanyag kiszorító hatásának a mértéke, iterációs nemlineáris regressziós analízis ···· »|»4
segítségével állapítottuk meg, egy IBM-gyártmányú számítógépen végzett statisztikus analízis-rendszerrel (SÁR), hasonlóan a P.J. Munson vagy a D. Rodbard-féle Ligandum-programmhoz [Analytical Biochem. 107, 220 (1980), Ligand: Versatile Computerized Approach fór Characterization of Ligand Binding Systems; Sokoldalúan használható számítógépes közelítésmód a ligandum-kötő rendszerek jellemzésére].
A következő in vitro vizsgálatokat végeztük:
1. A 2H-2-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazol-propionsav (2H-AMPA) kötődése.
A membránanyag preparálására frissen kivett patkány-nagyagyakat a 30 mM a,a,α-trisz-(hidroxi-metil)-metil-amin-hidroklorid (TRIS-HC1) és 0,5 mM etilén-diamin-tetraecetsav (EDTA) tartalmú, 7,4-es pH-jú A jelzésű pufferoldat körülbelül 15-szörös térfogatával elhomogenizáltuk Ultra-TURRAX-keverő segítségével. A szuszpenziót 20 percen át centrigugáltuk 48 000 g értéken. A felülúszó folyadék elválasztása után az üledékben lévő fehérjetartalmú membránanyagot három alkalommal az A jelzésű pufferoldatban szuszpendálva és ezt követő mindenkor 20 perces, 48 000 g értéken végzett centrifugálással mostuk. Ezután a membránanyagot 15-szörös térfogatú A jelzésű pufferoldatban szuszpendáltuk, és 30 percen át 37 °C-on inkubáltuk. Ezt követően a fehérjeanyagot két alkalommal mostuk centrifugálással és szuszpendálással, majd felhasználásig -70 °C-on fagyasztottuk. A kötődési vizsgálathoz a 37 °C-on felengedett fehérjeanyagot két alkalommal mostuk 48 000 g ér12 téken végzett (20 perces) centrifugálással és ezt követően 50 mM TRIS-HC1, 0,1 M kálium-tiocianát és 2,5 mM kalcium-klorid tartalmú, 7,1-es pH-jú, B jelzésű pufferoldatban végzett szuszpendálással. Ezt követően 0,25 mg membánanyagot, 0,1 μΟ. 3H-AMPA-t (60 Ci/mmol), valamint az (I) általános képletű vegyületet feloldottuk 1 ml B jelzésű pufferoldatban, és 60 percen át jégen inkubáltuk. Az inkubált oldatot leszűrtük egy olyan CF/B-szűrőn (Firma Whatman-gyártmányú), amelyet előtte legalább 2 órán át kezeltünk 0,5 %-os vizes poli(etilén-imin)-oldattal. Ezután a szúrletet 5 ml hideg B jelzésű pufferoldattal mostuk a kötött és a szabad 3H-AMPA elválasztása céljából. A membránanyagban kötött 3H-AMPA radioaktivitásának szcintillációs számlálással történő mérése után meghatároztuk a Kj-értéket a kiszorítási görbék regressziós analízissel való kiértékelése útján.
Ebben a kísérletben a következő eredményeket kaptuk:
alábbi sorszámú példa AMPA-kötés
szerinti anyag Kj-ja [μΜ]
3 1,5
10 1,7
11 1,0
21 1,7
2. A 3H-5,7-diklór-kinureninsav kötődése.
A membránanyag preparálásához frissen kivett patkány-nagyagyakat 50 mM TRIS-HC1 és 10 mM EDTA tartalmú, 7,4 pH-értékű A1 jelzésű pufferoldat körülbelül 10-szeres térfogaté13 ········ ·· · · · • · · · · · · • ··· · · · · ·«· *··*♦··· * · * * val elhomogenizáltuk. A szuszpenziót 20 percen át 48 000 g értéken centrifugáltuk. A felülúszó folyadék elválasztása után az üledékben lévő membránanyagot két alkalommal az A' jelzésű pufferoldatban szuszpendálva és utána mindenkor 20 percen át centrifugálva és szuszpendálva mostuk. A membránoknak az A' jelzésű pufferoldatban való ismételt szuszpendálása és folyékony nitrogénben történő lefagasztása után a szuszpenziót 37 °C-on újból felengedtük, és egy további mosólépés után 15 percen át 37 °C-on inkubáltuk. Ezt követően a fehérjeanyagot négy alkalommal centrifugálással és szuszpendálással mostuk, és felhasználásáig -70 °C-on lefagyasztottuk.
A kötési vizsgálathoz a 37 °C-on felengedett fehérjeanyagot két alkalommal 48 000 g értéken végzett (20 perces) centrifugálással és rákövetkező szuszpendálással 50 mM TRIS-HC1 tartalmú, 7,4 pH-értékű B' jelzésű pufferoldatban mostuk. Ezt követően 0,15 mg membránanyagot, 0,3 gCi 3H-5,7-diklór-kinureninsavat (16 Ci/mmol), valamint az (I) általános képletű vegyületet 1 ml B1 jelzésű pufferoldatban feloldottunk, és 30 percen át jégen inkubáltuk. Az inkubált oldatot 2 percen át 150 000 g értéken centrifugáltuk. A felülúszó folyadék elválasztása után az üledékeket két alkalommal egyenként
1,5 ml hideg B' jelzésű pufferoldatban szuszpendáltuk. Az üledékben a membránokhoz kötődött 3H-5,7-diklór-kinureninsav radioaktivitásának mérése után adódott a Kj-érték a kiszorítási görbéknek regressziós analízissel végzett kiértékelőé útján.
Ebben a kísérletben a következő eredményeket kaptuk:
Az alábbi sorszámú példa Diklór-kinureninsav kötődése
t i anyag K± [μΜ]
2 0,2
3 1,2
6 1,6
7 0,4
8 0,2
9 0,65
10 0,3
11 0,1
12 1,6
15 2,0
18 0,8
21 2,6
A gyógyszerkészítményeknek az előállítása szokásos módon történik, például a hatóanyagnak a többi szokásos vivőanyaggal és higítószerrel történő összekeverésével.
A gyógyszerkészítmények különböző alkalmazásmódokkal juttathatók be, úgymint szájon át, parenterális, szubkután, intraperitoneális és helyi módon. így lehetségesek az olyan gyógyszeralakok, mint a tabletták, az emulziók, az infúziós és injekciós oldatok, paszták, kenőcsök, gélek, krémek, lemosószerek, hintőporok és permetek.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények a szokásos gyógyszer-segédanyagokon kívül tartalmazzák az (I) általános képletű vegyületek terápiásán hatékony mennyiségét. A helyi, külső alkalmazásra, például hintőporokban és kenőcsökben, a ·· ·· · · · · • · · · • · · · · · · • · · hatóanyagok a szokásos koncentrációkban lehetnek jelen. Rendszerint a hatóanyagok 0,001 és 5 tömeg % közötti mennyiségben, előnyösen 0,01 és 0,5 tömeg % között vannak jelen.
Belsődleges alkalmazásnál a készítményeket egyszeri adagokban juttatjuk be. Egyszeri adagként testtömeg-kg-ra vonatkoztatva 0,1 és 50 mg közötti, előnyösen 0,1 és 10 mg közötti hatóanyagot juttatunk be. A készítmények naponta egy vagy több adagolásban adhatók be, a megbetegedés fajtájától és súlyosságától függően. A napi adag rendszerint testtömeg-kg-ra vonatkoztatva 0,1 és 100 mg között van szájon át beadva, és testtömeg-kg-ra vonatkoztatva 0,01 és 10 mg k9özött van parenterális beadásnál.
A kívánt alkalmazásmódnak megfelelően a találmány szerinti gyógyszerkészítmények a hatóanyagon kívül a szokásos vivőanyagokat és higítószereket tartalmazzák. A helyi, külső felhasználáshoz gyógyszerészet-technikai segédanyagokat lehet felhasználni, például etanolt, izopropil-alkoholt, oxetilezett ricinusolajat, oxetilezett hidrogénezett ricinusolajat, poliakrilsavat, polietilénglikolt, polietilénglikol-sztearátot, etoxilezett zsíralkoholokat, paraffinolajat, vazelint és lanolint. Belsődleges alkalmazáshoz alkalmas például a tejcukor, a propilén-glikol, az etanol, a keményítő, a talkum és a poli(vinil-pirrolidon).
Ezen túlmenően jelen lehetnek antioxidáns-hatású szerek, mint a tokoferol és butilezett hidroxi-anizol, valamint a butilezett hidroxi-toluol, ízjavító segédanyagok, stabilizáló, emulgeáló és fehérítő hatású szerek.
A hatóanyagon kívül a készítményben lévő anyagoknak, valamint a gyógyszerészeti készítmény előállításánál használt anyagoknak toxikológiai szempontból ártalmatlannak és a mindenkori hatóanyaggal kompatibilisnek kell lenniük.
Példák
I. Néhány köztitermék szintézise
A) 2-Klór-4-hidrazino-7,8,9,10 -tetrahidro-kinazolin
113 g 2,4-diklór-7,8,9,10-tetrahidro-kinazolint feloldunk 1 liter metilén-dikloridban, és 20 °C-on hozzáadunk 113 ml hidrazin-hidrátot. Az oldatot egy éjszakán át kevertetjük, szárítjuk, és metil-terc-butil-éterrel kezeljük.
Kitermelés: 90,2 g.
B) 2-Klór-4-Ν(N'-etil-oxalil-hidrazino)-7,8,9,10-
-tetrahidro-kinazolin
1,5 g A) példa szerinti terméket 50 ml metilén-diklorid és 1,2 ml trietil-amin elegyében 1,2 g oxálsav etil-észter-kloriddal reagáltatunk. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot vízzel elkeverjük, és szárítjuk.
Kitermelés: 1,8 g.
• · · · · • · ·· ··· • · ·
II. A találmány szerinti vegyületek szintézise
1. példa
7,8,9,10-Tetrahidro-1,2,4-triazolo[1,5-c] kinazolin-5-on-2-karbonsav-etil-észter.
g 2-klór-4-N-(Ν'-etil-oxalil-hidrazino)-7,8,9,10-tetrahidro-kinazolint 250 ml ecetsavval 2,5 órán át visszafolyató hűtő alatt melegítünk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot MTB-vel (=metil-terc-butil-éter) elkeverjük, leszívatjuk, és szárítjuk.
Kitermelés: 25,5 g.
Olvadáspont: 266 - 268 °C.
2. példa
7,8,9,10-Tetrahidro-1,2,4-triazolo[1,5-c] kinazolin-5-on-
-2-karbonsav.
g 1. példa szerint előállított észtert 120 ml 1 M nátrium-hidroxid-oldatban 4 órán át szobahőmérsékleten keverünk. Az oldatot MTB-vel extraháljuk, megsavanyítjuk, a csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk, és szárítjuk.
Kitermelés: 3,2 g.
Olvadáspont: 188 °C.
3. példa
7,8,9,10-Tetrahidro-1,2,4-triazolo[1,5-c] kinazolin-5-on-2-karbonsav-N-benzilamid.
1,4 g 2. példa szerint előállított savat 20 ml metilén- 18
-dikloridban 0,75 g N-hidroxi-szukcinimiddel és 1,25 g diciklohexil-karbodiimiddel reagáltatunk. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, a szilárd anyagot leszívatjuk, alaposan mossuk metilén-dikloriddal, majd újra szuszpendáljuk 50 ml metilén-dikloridban. Ezután 0,63 g benzil-amint adunk hozzá, és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A szilárd anyagot leszívatjuk, és forró etanollal kifőzzük.
Kitermelés: 0,9 g.
Olvadáspont: 255 - 259 °C.
Az 1-3. példák analógiájára állítjuk elő a következő általános képletú vegyületeket is:
(I)
Példa száma B A - X Olvadáspont o c
4 c CO2 232 - 235
5 c 262 - 265
6 c co2h 270 - 272
7 \ / co2c2h5 242 - 243
8 r~ co2h 182 - 187
9 & CO2C2Ü5 278 - 280
10 co2h 251 - 255
11 % c2h4cooh 304-308
12 c CONH / cl Cl 286 - 288
Példa száma B A - X Olvadáspont °C
13 c conh^Q och3 262 - 268
14 c C0NHXk 285 - 290
15 c conh3Q no2 273 - 280
16 c co2c2h5 190 - 193
17 c co2c2h5 216-221
18 S co2h 196 - 202
19 S co2c2h5 262 - 270
20 s CONH 285 - 288
21 a:: CO2C2H5 221-226
·»·· »44«

Claims (4)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az (I) általános képletű triazolo-pirimidon-származékok — amely képletben
    A jelentése közvetlen kötés vagy 1-3 szénatomos alkilénlánc ;
    B jelentése 3-6 szénatomos alkilénlánc, amelyet nitrogén-, kén- vagy oxigénatom szakíthat meg, és/vagy rákondenzált aromás vagy alifás gyűrűt hordozhat;
    X jelentése karboxicsoport, amely fiziológiásán elviselhető amin- vagy fémkationnal képzett sója alakjában lehet jelen;
    (a) általános képletú csoport, amelyben R4 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, a gyűrűben 3-8 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, benzil-csoport, -(CH2)n-O-R3 vagy (b) általános képletú csoport, amelyekben n értéke 2, 3 vagy 4, R5 és R6 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport; hidroxi-(1-4 szénatomos alkil)-, nitrilo-(1-4 szénatomos alkil)-, tetrazolil-, (karbonil-amino)-tetrazol, (1-4 szénatomos alkil)-karbonil- vagy adott esetben szubsztituált karbamoil-csoport.
  2. 2. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű triazolo-pirimidon-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű hidrazino-pirimidint, amelynek képletében A, B, X és R4 az 1. igénypontban megadott jelentésűek, intramolekulárisan kondenzálunk, és az így kapott (I) általános képletű vegyületet (X = CO-OR4) adott esetben ezt követően redukáljuk vagy elszappanosítjuk, és az így nyert szabad savakat adott esetben fiziológiásán elviselhető sóikká alakítjuk, vagy alkoholokká redukáljuk, vagy nitrilekké, tetrazol-amino- vagy karbamoil-vegyületekké alakítjuk át.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű triazolo-pirimidon-származékok betegségek leküzdésére való felhasználásra .
  4. 4. Eljárás központi idegrendszeri megbetegedésekben szenvedő betegek gyógykezelésére, azzal jellemezve, hogy ezeknek a betegeknek egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű anyag hatásos dózisát adjuk be.
HU9501692A 1992-12-10 1993-11-27 New triazolopyrimidones, their production and their use HUT72300A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4241562A DE4241562A1 (de) 1992-12-10 1992-12-10 Neue Triazolopyrimidone, ihre Herstellung und Verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9501692D0 HU9501692D0 (en) 1995-08-28
HUT72300A true HUT72300A (en) 1996-04-29

Family

ID=6474848

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9501692A HUT72300A (en) 1992-12-10 1993-11-27 New triazolopyrimidones, their production and their use

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5654310A (hu)
EP (1) EP0673378B1 (hu)
JP (1) JP3490445B2 (hu)
CN (1) CN1098414A (hu)
AT (1) ATE150023T1 (hu)
AU (1) AU674371B2 (hu)
CA (1) CA2151243A1 (hu)
CZ (1) CZ144995A3 (hu)
DE (2) DE4241562A1 (hu)
DK (1) DK0673378T3 (hu)
ES (1) ES2099577T3 (hu)
FI (1) FI952856A (hu)
GR (1) GR3022980T3 (hu)
HU (1) HUT72300A (hu)
IL (1) IL107916A (hu)
MX (1) MX9307735A (hu)
NO (1) NO952291L (hu)
NZ (1) NZ258558A (hu)
PL (1) PL309329A1 (hu)
RU (1) RU95121818A (hu)
WO (1) WO1994013673A1 (hu)
ZA (1) ZA939228B (hu)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4053600A (en) * 1973-03-08 1977-10-11 Sandoz, Inc. Tricyclic 1,2,4-triazolo-quinazolines
US4128644A (en) * 1977-07-29 1978-12-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyrazolo(1,5-c)quinazoline derivatives and related compounds
DE3146599A1 (de) * 1981-11-25 1983-07-07 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Neue triazolochinazoline, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
EP0217748B1 (en) * 1985-09-30 1991-02-06 Ciba-Geigy Ag 2-Substituted-e-fused-[1,2,4,]triazolo-[1,5-c]pyrimidines pharmaceutical compositions and uses thereof
US5153196A (en) * 1991-06-05 1992-10-06 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists and methods for the use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
IL107916A0 (en) 1994-04-12
CA2151243A1 (en) 1994-06-23
WO1994013673A1 (de) 1994-06-23
IL107916A (en) 1996-09-12
EP0673378B1 (de) 1997-03-12
DK0673378T3 (da) 1997-07-21
JPH08504412A (ja) 1996-05-14
ES2099577T3 (es) 1997-05-16
EP0673378A1 (de) 1995-09-27
PL309329A1 (en) 1995-10-02
FI952856A0 (fi) 1995-06-09
FI952856A (fi) 1995-06-09
AU5628594A (en) 1994-07-04
MX9307735A (es) 1994-06-30
JP3490445B2 (ja) 2004-01-26
GR3022980T3 (en) 1997-06-30
DE59305812D1 (de) 1997-04-17
DE4241562A1 (de) 1994-06-16
NO952291D0 (no) 1995-06-09
HU9501692D0 (en) 1995-08-28
CZ144995A3 (en) 1995-12-13
RU95121818A (ru) 1997-06-10
ZA939228B (en) 1995-06-09
CN1098414A (zh) 1995-02-08
AU674371B2 (en) 1996-12-19
US5654310A (en) 1997-08-05
ATE150023T1 (de) 1997-03-15
NZ258558A (en) 1997-06-24
NO952291L (no) 1995-06-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2648793B2 (ja) 8a,9−ジヒドロ−1H−ジイミダゾ〔1,5−a:4′,5′−d〕ピリジン誘導体
Suzuki et al. Adenosine A1 antagonists. 2. Structure-activity relationships on diuretic activities and protective effects against acute renal failure
KR102401743B1 (ko) 페닐 프로판아미드 유도체와 이를 제조하는 방법, 및 이를 약학적으로 사용하는 방법
NO310512B1 (no) 5H-Tiazolo [3,2-a] pyrimidinderivater
US20210300944A1 (en) Fused tricyclic heterocycle compounds and therapeutic uses thereof
KR20020064327A (ko) 아데노신 a3, a2a 및 a3 수용체 특이 화합물 및 그의사용방법
CA2326383A1 (en) Aminoalkyl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives: modulators of crf1 receptors
CA2415683C (en) Indoloquinazolinones
CA2344828A1 (en) ¬1,2,4|triazolo¬1,5-c|pyrimidine derivatives
TWI293301B (en) A1 adenosine receptor antagonists
AU683062B2 (en) (1,2,4)triazolo(4,3-a)quinoxaline compounds, their preparation and use
CA2158545A1 (en) [1,2,4,]triazolo[4,3-a]quinaxoline derivatives, their preparation and use
EP1400522B1 (en) Compounds for treating impotence
EP0743945B1 (en) Heterocyclic compounds and their preparation and use
CZ246495A3 (en) Imidazolequinoline derivative as eaa antagonist
HUT72300A (en) New triazolopyrimidones, their production and their use
EP0511152A2 (en) Quinoxaline compounds, their preparation and use
EP1025101B1 (en) Naphtho-imidazo 1,2-a]pyridine derivatives, their preparation and their use in treating central nervous system disorders
CA2084736A1 (en) Benzofuranes
Baraldi et al. Synthesis and antitumor activity of a new class of pyrazolo [4, 3-e] pyrrolo [1, 2-a][1, 4] diazepinone analogs of pyrrolo [1, 4] benzodiazepines (PBDs)
US5631261A (en) Triazoloquinazolines, their preparation and use
US6407109B1 (en) Pyrrolyl tetrahydroquinoxalin diones, their production and use in the treatment of diseases
US3795674A (en) Certain 2-substituted-4,6-diamino-5-pyrimidinecarboxaldehydes
JP2001524927A (ja) 5,6,7,8―テトラヒドロピリド[2,3―d]ピリミジン類
JPH06145144A (ja) 新規な3−アミノピリジン誘導体第4級アンモニウム塩及びこれを有効成分とする抗癌剤

Legal Events

Date Code Title Description
DFA9 Temporary protection cancelled due to abandonment