HUT72300A

HUT72300A - New triazolopyrimidones, their production and their use

Info

Publication number: HUT72300A
Application number: HU9501692A
Authority: HU
Inventors: Berthold Behl; Hans Peter Hofmann; Rainer Schlecker; Hans-Joerg Treiber
Original assignee: Basf Ag
Priority date: 1992-12-10
Filing date: 1993-11-27
Publication date: 1996-04-29
Also published as: IL107916A0; CA2151243A1; WO1994013673A1; IL107916A; EP0673378B1; DK0673378T3; JPH08504412A; ES2099577T3; EP0673378A1; PL309329A1; FI952856A0; FI952856A; AU5628594A; MX9307735A; JP3490445B2; GR3022980T3; DE59305812D1; DE4241562A1; NO952291D0; HU9501692D0

Description

A jelen találmány új triazolo-pirimidon-származékokra, előállítási eljárásukra, valamint betegségek leküzdésére szolgáló felhasználásukra vonatkozik.

Már ismeretesek olyan pirazolo- és triazolo-kinazolinok, amelyek antiallergiás és gyulladásgátló tulajdonságokkal rendelkeznek (EP 80 176, US 4,053,600, US 4,128,644 számú szabadalmi iratok), ismeretesek továbbá olyan pirazolo-kinazolinok, amelyek ezen túlmenően alkalmasak a trombózis és neurológiai zavarok kezelésére (US 5,153,196 számú szabadalmi irat).

Mármost azt találtuk, hogy az (I) általános képletű triazolopirimidon-származékok — amely képletben

A jelentése közvetlen kötés vagy 1-3 szénatomos alkilénlánc ;

B jelentése 3-6 szénatomos alkilénlánc, amelyet nitrogén-, kén- vagy oxigénatom szakíthat meg, és/vagy egy rákondenzált aromás vagy alifás gyűrűt hordozhat;

X jelentése karboxicsoport, amely élettanilag kompatibilis amin- vagy fémkationnal képezett sója alakjában lehet jelen; (a) általános képletű csoport, amelyben

R⁴ jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, a gyűrűben 3-8 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, benzilcsoport, -(CH₂)_n-0-R⁵ vagy (b) általános képletű csoport, amelyekben n értéke 2, 3 vagy 4, és R⁵ és R⁵ jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport; hidroxi-(1-4 szénatomos alkil)-, nitrilo-(l-4 szénatomos alkil)-, tetrazolil-, karbo···· ···· ·· • · · · · • · · · · · · • · · · nil-amino-tetrazolil-, (1-4 szénatomos alkil)-karbonil·- vagy adott esetben szubsztituált karbamoil-csoport — eltérő hatásspektrumot mutatnak.

A-X szubsztituensként példának okáért a következő vegyületekből származó csoportokat nevezzük meg:

hangyasav, ecetsav, 2-propionsav, 3-propionsav, 4-vaj sav, 3-vajsav, 2-vaj sav, 5-valeriánsav, 4-valeriánsav, 3-valeriánsav, 2-valeriánsav, valamint ezek mindenkori metil-, etilpropil-, izopropil-, butil-, pentil-, hexil-, heptil- ciklopropil, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptilés ciklooktil-észterei vagy amidjaik, mint a metilamid, dimetilamid, etilamid, dietilamid, propilamid, butilamid, benzilamid; hidroxi-metán, 1-hidroxi-etán, 2-hidroxi-etán, 1-hidroxi-propán, 2-hidroxi-propán, 3-hidroxi-propán, 1-hidroxi-bután, 2-hidroxi-bután, 3-hidroxi-bután, 4-hidroxi-bután, hidroxi-pentán, hidroxi-heptán; metoxi-metán, metoxi-etán, metoxi-propán, metoxi-bután, etoxi-metán, etoxi-propán, etoxi-bután. Oxo-metán, 1-oxo-etán, 2-oxo-etán, 1-oxo-propán, 2-oxo-propán, 3-oxo-propán, 1-oxo-bután, 2-oxo-bután, 3-oxo-bután, 4-oxo-bután, 1-oxo-pentán, 2-oxo-pentán, 3-oxo-pentán. 4-oxo-pentán; ciano-metán, ciano-etán, 1-ciano-propán, 2-ciano-propán, 3-ciano-propán, 1-ciano-bután, 2-ciano-bután, 3-ciano-bután, 4-ciano-bután.

B-re speciális példaként a következő csoportokat soroljuk fel:

/ \

,0

\____/ f

f f

Az (I) általános képletű vegyületek előállítása egy (II) általános képletű hidrazino-pirimidin — amely képletben

A, B, X és R⁴ az (I) általános képletnél megadott jelentésűek; és

Y jelentése hidroxicsoport vagy bróm- vagy klóratom — előnyösen vízelvonó szer, különösen foszforil-klorid, polifoszforsav vagy ecetsav jelenlétében végzett intramolekuláris kondenzációs reakciójával történik, adott esetben olyan inért oldószerben, mint a toluol, a klór-benzol, xilol vagy feleslegben lévő ecetsav, 50 és 150 °C közötti hőmérsékleten, mégpedig előnyösen a reakcióelegy visszafolyató hűtő alatt végzett forralásával.

Az így kapott észterek azután elszappanosíthatók, a szabad savak pedig aminnal vagy fémkationnal átalakíthatok fiziológiásán elviselhető sókká. A szabad savak hidroxi-alkil-vegyületekké is (X = hidroxi-alkil) redukálhatok, vagy ismert módszerekkel átalakíthatok nitrilekké, tetrazol-amino- és karbamoil-vegyületekké.

Az (I) általános képletű olyan vegyületek előállítása, ahol X karboxcilcsoportot jelent, a megfelelő észterek hidrolízisével történik, előnyösen alkálikus körülmények között, például alkálitém-hidroxid vagy nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében, valamilyen oldószerben, például vízben, kis szénatomszámú alkoholban, tetrahidrofuránban vagy ezek elegyeiben. Az így nyert szerves savakat adott esetben átalakítjuk fiziológiásán elviselhető amin- vagy fémsóvá. Értjük ez alatt kü-

- 6 lönösen az alkálifémeket, mint a nátrium és kálium, az alkáliföldfémeket, mint a kalcium, egyéb fémek, mint az alumínium, sóit, továbbá szerves bázisoknak, mint a morfolin, a piperidin, a mono-, di- és trietil-amin vagy a trisz(hidroxi-metil)-amino-metán sóit, amelyek a szakember előtt általánosan ismertek .

Az (I) általános képletű karbonsavak előállíthatok ezenfelül a megfelelő benzil-észterek ismert módszerekkel történő hidrogenolízisével, amint azt leírják például a Houben-Weyl IV/lc. kötetében, a 381. és rákövetkező oldalakon. A reakció katalizátor, például platina, palládium vagy nikkel jelenlétében történik, célszerűen hordozón, különösen szénen, valamilyen oldószerben, például egy kis szénatomszámú alkoholban, különösen metanolban, ecetsavban vagy egy dialkil-formamidban, különösen dimetil-formamidban, 0°C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen csupán enyhén növelt nyomás alatt.

Az (I) általános képletű olyan amidokhoz, ahol X karbamoil-csoportot jelent, az észter ammóniával vagy aminnal valamilyen oldószer, például víz, egy kis szénatomszámú alkohol, vizes-alkoholos oldat vagy dialkil-formamid jelenlétében, 0°C és a rendszer visszafolyató hűtő alatti forrási hőmérséklete közötti hőmérsékleten végzett reakciójával jutunk.

A primer amidok vízelvonószerrel, például a foszfor-pentoxiddal, foszforil-kloriddal vagy szulfinil-kloriddal végzett reakciójával kapjuk az (I) általános képletű vegyületek nitriljeit, ahol X ciano-csoportot jelent. A reakciót ál ···· «···

falában vízelvonószer-felesleggel hajtjuk végre, az elegy visszafolyató hűtő alatti forrási hőmérsékletén. Adott esetben a reakció elvégezhető inért oldószer, például benzol vagy etilén-klorid jelenlétében is.

Az (I) általános képletű megfelelő olyan vegyületek szintézise, ahol X tetrazolil-csoportot jelent, önmagában ismert módszerekkel történik, amint azt például leírták a Synth. 1973, 80 alatt, az amidok nitrogén-hidrogén-savval vagy valamilyen sójával, például alkálifém- vagy alkáliföldfém-azidokkal végzett reakciójával, adott esetben Lewis-savak, például alumínium- és ón-klorid vagy ammónium-klorid jelenlétében. Előnyösen használható a nátrium-azid kombinációja ammónium-kloriddal. A reakciót általában inért oldószer, például benzol, tetrahidrofurán vagy dimetil- formamid jelenlétében végezzük, szobahőmérséklet és 150 °C közötti hőmérsékleten. A tetrazolil-vegyületek erősen savasak, és szokásos módon átalakíthatok fiziológiailag elviselhető amin- vagy fémkationnal képezett sóvá.

A karbonsavak, különösen egy (I) általános képletű vegyület valamilyen észterének a redukciója ismert eljárásokkal, például egy komplex fém-hidrid, így lítium-[tetrahidrido-borát] (1-) segítségével, valamilyen éter, például tetrahidrofurán mint oldószer jelenlétében elvezet az (I) általános képletű (hidroxi-metil)-vegyületekhez (X = -CH₂OH). A redukciót előnyösen a reakcióelegy forráspontján végezzük.

Az X helyén (karbonil-amino)-tetrazol-csoportot tartalmazó (X = -CO-NH-CHN₄), (I) általános képletű vegyületekhez

eljuthatunk az alapul szolgáló karbonsavnak a (III) képletű 5-amino-tetrazollal végzett kondenzálásával. A reakciót rendszerint inért oldószerben, például metilén-dikloridban, dioxánban, tetrahidrofuránban vagy dimetil-formamidban végezzük, előnyösen a peptidkémiából ismert valamilyen kondenzációs reagens, például N,Ν'-karbonil-diimidazol vagy N,N'-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében, 20 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten .

Analóg módon az (I) általános képletű olyan vegyületek, ahol X jelentése adott esetben szubsztituált karbamoil-csoport , szintén előállíthatok a megfelelő savakból.

Ά (II) általános képletű megfelelő kiindulási vegyületek előállítása önmagában ismert módon történik egy (IV) általános képletű megfelelő hidrazino-piridonnak egy (V) általános képletú megfelelő acil-halogeniddel vagy a megfelelő észterrel végzett kondenzálásával.

Acil-halogenid, előnyösen valamely klorid, felhasználásánál a reakció célszerűen -30 °C és 70 °C közötti hőmérsékleten történik, előnyösen szobahőmérsékleten, inért oldószerben, például dimetil-formamidban, dioxánban, tetrahidrofuránban vagy metilén-dikloridban. A reakciót előnyösen tercier szerves bázisok, például trietil-amin vagy piridin jelenlétében végezzük.

A (IV) általános képletű vegyület észterekkel való reagáltatása történhet oldószerben, például toluolban, klór-benzolban vagy difenil-éterben, vagy oldószer nélkül, körülbelül 20 °C és az elegy visszaforralási hőfoka közötti hőmérsékle-

ten. Az (I) általános képletű észtereket ismert eljárásokkal, például a Houben-Weyl-sorozat 8. kötetének 526-528. oldalain leírtak szerint alkoholok segítségével másféle R⁴ csoportot tartalmazó észterekké lehet átészterezni.

Az (I) általános képletű olyan vegyületeket, ahol X közvetlenül eljárásokkal (II) a heterociklusra kötődik, előnyösen a fent leírt szintetizáljuk a megfelelő savból.

általános képletű kiindulási vegyületek tására szolgáló további eljárás abból áll, hogy egy talános képletű, hidrazint reagáltatunk egy (VII) általános megfelelő pirimidinnel, ahol X jelentése csoport.

reakciót 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten nukleofug végezzük, inért oldószerben, például etanolban, metilén-dikloridban, toluolban, tetrahidrofuránban vagy dimetil-formamidban, elő nyösen feleslegben lévő (VI) általános képletű vegyülettel.

A (IV) általános képletű vegyületeket célszerűen egy (VII) általános képletű vegyület hidrazinnal végzett kondenzálásával állítjuk elő. Az eljárást önmagában ismert módon hajtjuk végre, vagyis általában -20 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, inért oldószerben, például dioxánban, tetrahidrofuránban, metilén-dikloridban vagy dimetil-formamidban.

Az olyan (VII) általános képletű vegyületekhez, ahol X és Y jelentése klór vagy brómatom, általánosan ismert módszerek segítségével jutunk el, a megfelelő pirimidin-2,4-dionnal foszforil-kloriddal vagy -bromiddal történő reagáltatásával.

• · · · ·. .

·.’· ”*· *·? ί :··.

- ίο - ............

Ezeket a reakciókat éppúgy, mint a pirimidin-dionoknak a szintézisét a The Chemistry of Hét. Compounds, The Pyrimidines, Wiley 1962, New York című szakkönyvben írják le.

A találmány szerinti vegyületek alkalmasak a központi idegrendszer megbetegedéseinek a kezelésére. Ide tartoznak különösen az olyan megbetegedések, amelyek a központi idegrendszer vérellátásának és/vagy sejtanyagcseréjének az akut vagy krónikus zavarára vezethetők vissza, mint például az isémiás agyi inzultusok, az érrendszeri eredetű agyvelőbántálmák, valamint az ebből adódó elbutulásos megbetegedések, epilepsziák, Parkinson-kór, depressziók, migrének, továbbá az agy és a gerincvelő traumatikus sérülései.

A találmány szerinti vegyületek farmakológiai hatékonyságát patkány-nagyagyból nyert izolált membránanyagon vizsgáltuk. E célra a membránanyagot a találmány szerinti vegyületek jelenlétében a ³H-2-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazol-propíonsav (⁸H-AMPA) és a ²H-5,7-diklór-kinureninsav radioaktívan jelzett anyagokkal kezeltük, amikoris ezek specifikus receptorokhoz [AMPA- illetve NMDA-receptorhoz (N-metil-D-aszpartát)] kötődnek. Ezt követően megmérjük a kezelt membránok radioaktivitását szcintillációs számlálással. A megkötődött radioaktivitás alapján meg lehet határozni a megkötött ³H-AMPA-nak és ³H-5,7-diklór-kinureninsavnak a mennyiségét, illetve ezen radioaktívan jelzett anyagoknak a kiszorított menynyiségét. Az ebből adódó Kj disszociációs állandót (I = inhibitor) , amely a találmány szerinti hatóanyag kiszorító hatásának a mértéke, iterációs nemlineáris regressziós analízis ···· »|»4

segítségével állapítottuk meg, egy IBM-gyártmányú számítógépen végzett statisztikus analízis-rendszerrel (SÁR), hasonlóan a P.J. Munson vagy a D. Rodbard-féle Ligandum-programmhoz [Analytical Biochem. 107, 220 (1980), Ligand: Versatile Computerized Approach fór Characterization of Ligand Binding Systems; Sokoldalúan használható számítógépes közelítésmód a ligandum-kötő rendszerek jellemzésére].

A következő in vitro vizsgálatokat végeztük:

1. A ²H-2-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazol-propionsav (²H-AMPA) kötődése.

A membránanyag preparálására frissen kivett patkány-nagyagyakat a 30 mM a,a,α-trisz-(hidroxi-metil)-metil-amin-hidroklorid (TRIS-HC1) és 0,5 mM etilén-diamin-tetraecetsav (EDTA) tartalmú, 7,4-es pH-jú A jelzésű pufferoldat körülbelül 15-szörös térfogatával elhomogenizáltuk Ultra-TURRAX-keverő segítségével. A szuszpenziót 20 percen át centrigugáltuk 48 000 g értéken. A felülúszó folyadék elválasztása után az üledékben lévő fehérjetartalmú membránanyagot három alkalommal az A jelzésű pufferoldatban szuszpendálva és ezt követő mindenkor 20 perces, 48 000 g értéken végzett centrifugálással mostuk. Ezután a membránanyagot 15-szörös térfogatú A jelzésű pufferoldatban szuszpendáltuk, és 30 percen át 37 °C-on inkubáltuk. Ezt követően a fehérjeanyagot két alkalommal mostuk centrifugálással és szuszpendálással, majd felhasználásig -70 °C-on fagyasztottuk. A kötődési vizsgálathoz a 37 °C-on felengedett fehérjeanyagot két alkalommal mostuk 48 000 g ér12 téken végzett (20 perces) centrifugálással és ezt követően 50 mM TRIS-HC1, 0,1 M kálium-tiocianát és 2,5 mM kalcium-klorid tartalmú, 7,1-es pH-jú, B jelzésű pufferoldatban végzett szuszpendálással. Ezt követően 0,25 mg membánanyagot, 0,1 μΟ. ³H-AMPA-t (60 Ci/mmol), valamint az (I) általános képletű vegyületet feloldottuk 1 ml B jelzésű pufferoldatban, és 60 percen át jégen inkubáltuk. Az inkubált oldatot leszűrtük egy olyan CF/B-szűrőn (Firma Whatman-gyártmányú), amelyet előtte legalább 2 órán át kezeltünk 0,5 %-os vizes poli(etilén-imin)-oldattal. Ezután a szúrletet 5 ml hideg B jelzésű pufferoldattal mostuk a kötött és a szabad ³H-AMPA elválasztása céljából. A membránanyagban kötött ³H-AMPA radioaktivitásának szcintillációs számlálással történő mérése után meghatároztuk a Kj-értéket a kiszorítási görbék regressziós analízissel való kiértékelése útján.

Ebben a kísérletben a következő eredményeket kaptuk:

alábbi sorszámú példa	AMPA-kötés
szerinti anyag	Kj-ja [μΜ]
3	1,5
10	1,7
11	1,0
21	1,7

2. A ³H-5,7-diklór-kinureninsav kötődése.

A membránanyag preparálásához frissen kivett patkány-nagyagyakat 50 mM TRIS-HC1 és 10 mM EDTA tartalmú, 7,4 pH-értékű A¹ jelzésű pufferoldat körülbelül 10-szeres térfogaté13 ········ ·· · · · • · · · · · · • ··· · · · · ·«· *··*♦··· * · * * val elhomogenizáltuk. A szuszpenziót 20 percen át 48 000 g értéken centrifugáltuk. A felülúszó folyadék elválasztása után az üledékben lévő membránanyagot két alkalommal az A' jelzésű pufferoldatban szuszpendálva és utána mindenkor 20 percen át centrifugálva és szuszpendálva mostuk. A membránoknak az A' jelzésű pufferoldatban való ismételt szuszpendálása és folyékony nitrogénben történő lefagasztása után a szuszpenziót 37 °C-on újból felengedtük, és egy további mosólépés után 15 percen át 37 °C-on inkubáltuk. Ezt követően a fehérjeanyagot négy alkalommal centrifugálással és szuszpendálással mostuk, és felhasználásáig -70 °C-on lefagyasztottuk.

A kötési vizsgálathoz a 37 °C-on felengedett fehérjeanyagot két alkalommal 48 000 g értéken végzett (20 perces) centrifugálással és rákövetkező szuszpendálással 50 mM TRIS-HC1 tartalmú, 7,4 pH-értékű B' jelzésű pufferoldatban mostuk. Ezt követően 0,15 mg membránanyagot, 0,3 gCi ³H-5,7-diklór-kinureninsavat (16 Ci/mmol), valamint az (I) általános képletű vegyületet 1 ml B¹ jelzésű pufferoldatban feloldottunk, és 30 percen át jégen inkubáltuk. Az inkubált oldatot 2 percen át 150 000 g értéken centrifugáltuk. A felülúszó folyadék elválasztása után az üledékeket két alkalommal egyenként

1,5 ml hideg B' jelzésű pufferoldatban szuszpendáltuk. Az üledékben a membránokhoz kötődött ³H-5,7-diklór-kinureninsav radioaktivitásának mérése után adódott a Kj-érték a kiszorítási görbéknek regressziós analízissel végzett kiértékelőé útján.

Ebben a kísérletben a következő eredményeket kaptuk:

Az alábbi sorszámú példa Diklór-kinureninsav kötődése

t i anyag	K_± [μΜ]
2	0,2
3	1,2
6	1,6
7	0,4
8	0,2
9	0,65
10	0,3
11	0,1
12	1,6
15	2,0
18	0,8
21	2,6

A gyógyszerkészítményeknek az előállítása szokásos módon történik, például a hatóanyagnak a többi szokásos vivőanyaggal és higítószerrel történő összekeverésével.

A gyógyszerkészítmények különböző alkalmazásmódokkal juttathatók be, úgymint szájon át, parenterális, szubkután, intraperitoneális és helyi módon. így lehetségesek az olyan gyógyszeralakok, mint a tabletták, az emulziók, az infúziós és injekciós oldatok, paszták, kenőcsök, gélek, krémek, lemosószerek, hintőporok és permetek.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények a szokásos gyógyszer-segédanyagokon kívül tartalmazzák az (I) általános képletű vegyületek terápiásán hatékony mennyiségét. A helyi, külső alkalmazásra, például hintőporokban és kenőcsökben, a ·· ·· · · · · • · · · • · · · · · · • · · hatóanyagok a szokásos koncentrációkban lehetnek jelen. Rendszerint a hatóanyagok 0,001 és 5 tömeg % közötti mennyiségben, előnyösen 0,01 és 0,5 tömeg % között vannak jelen.

Belsődleges alkalmazásnál a készítményeket egyszeri adagokban juttatjuk be. Egyszeri adagként testtömeg-kg-ra vonatkoztatva 0,1 és 50 mg közötti, előnyösen 0,1 és 10 mg közötti hatóanyagot juttatunk be. A készítmények naponta egy vagy több adagolásban adhatók be, a megbetegedés fajtájától és súlyosságától függően. A napi adag rendszerint testtömeg-kg-ra vonatkoztatva 0,1 és 100 mg között van szájon át beadva, és testtömeg-kg-ra vonatkoztatva 0,01 és 10 mg k9özött van parenterális beadásnál.

A kívánt alkalmazásmódnak megfelelően a találmány szerinti gyógyszerkészítmények a hatóanyagon kívül a szokásos vivőanyagokat és higítószereket tartalmazzák. A helyi, külső felhasználáshoz gyógyszerészet-technikai segédanyagokat lehet felhasználni, például etanolt, izopropil-alkoholt, oxetilezett ricinusolajat, oxetilezett hidrogénezett ricinusolajat, poliakrilsavat, polietilénglikolt, polietilénglikol-sztearátot, etoxilezett zsíralkoholokat, paraffinolajat, vazelint és lanolint. Belsődleges alkalmazáshoz alkalmas például a tejcukor, a propilén-glikol, az etanol, a keményítő, a talkum és a poli(vinil-pirrolidon).

Ezen túlmenően jelen lehetnek antioxidáns-hatású szerek, mint a tokoferol és butilezett hidroxi-anizol, valamint a butilezett hidroxi-toluol, ízjavító segédanyagok, stabilizáló, emulgeáló és fehérítő hatású szerek.

A hatóanyagon kívül a készítményben lévő anyagoknak, valamint a gyógyszerészeti készítmény előállításánál használt anyagoknak toxikológiai szempontból ártalmatlannak és a mindenkori hatóanyaggal kompatibilisnek kell lenniük.

Példák

I. Néhány köztitermék szintézise

A) 2-Klór-4-hidrazino-7,8,9,10 -tetrahidro-kinazolin

113 g 2,4-diklór-7,8,9,10-tetrahidro-kinazolint feloldunk 1 liter metilén-dikloridban, és 20 °C-on hozzáadunk 113 ml hidrazin-hidrátot. Az oldatot egy éjszakán át kevertetjük, szárítjuk, és metil-terc-butil-éterrel kezeljük.

Kitermelés: 90,2 g.

B) 2-Klór-4-Ν(N'-etil-oxalil-hidrazino)-7,8,9,10-

-tetrahidro-kinazolin

1,5 g A) példa szerinti terméket 50 ml metilén-diklorid és 1,2 ml trietil-amin elegyében 1,2 g oxálsav etil-észter-kloriddal reagáltatunk. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot vízzel elkeverjük, és szárítjuk.

Kitermelés: 1,8 g.

• · · · · • · ·· ··· • · ·

II. A találmány szerinti vegyületek szintézise

1. példa

7,8,9,10-Tetrahidro-1,2,4-triazolo[1,5-c] kinazolin-5-on-2-karbonsav-etil-észter.

g 2-klór-4-N-(Ν'-etil-oxalil-hidrazino)-7,8,9,10-tetrahidro-kinazolint 250 ml ecetsavval 2,5 órán át visszafolyató hűtő alatt melegítünk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot MTB-vel (=metil-terc-butil-éter) elkeverjük, leszívatjuk, és szárítjuk.

Kitermelés: 25,5 g.

Olvadáspont: 266 - 268 °C.

2. példa

7,8,9,10-Tetrahidro-1,2,4-triazolo[1,5-c] kinazolin-5-on-

-2-karbonsav.

g 1. példa szerint előállított észtert 120 ml 1 M nátrium-hidroxid-oldatban 4 órán át szobahőmérsékleten keverünk. Az oldatot MTB-vel extraháljuk, megsavanyítjuk, a csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk, és szárítjuk.

Kitermelés: 3,2 g.

Olvadáspont: 188 °C.

3. példa

7,8,9,10-Tetrahidro-1,2,4-triazolo[1,5-c] kinazolin-5-on-2-karbonsav-N-benzilamid.

1,4 g 2. példa szerint előállított savat 20 ml metilén- 18

-dikloridban 0,75 g N-hidroxi-szukcinimiddel és 1,25 g diciklohexil-karbodiimiddel reagáltatunk. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, a szilárd anyagot leszívatjuk, alaposan mossuk metilén-dikloriddal, majd újra szuszpendáljuk 50 ml metilén-dikloridban. Ezután 0,63 g benzil-amint adunk hozzá, és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A szilárd anyagot leszívatjuk, és forró etanollal kifőzzük.

Kitermelés: 0,9 g.

Olvadáspont: 255 - 259 °C.

Az 1-3. példák analógiájára állítjuk elő a következő általános képletú vegyületeket is:

(I)

Példa száma	B	A - X	Olvadáspont o c
4	c	CO₂	232 - 235
5	c	TÓ	262 - 265
6	c	co₂h	270 - 272
7	\ /	co₂c₂h₅	242 - 243
8	r~	co₂h	182 - 187
9	&	CO₂C₂Ü5	278 - 280
10		co₂h	251 - 255
11	%	c₂h₄cooh	304-308
12	c	CONH / ^cl Cl	286 - 288

Példa száma	B	A - X	Olvadáspont °C
13	c	^conh^Q och₃	262 - 268
14	c	^C0NHXk	285 - 290
15	c	^conh3Q no₂	273 - 280
16	c	co₂c₂h₅	190 - 193
17	c	co₂c₂h₅	216-221
18	S	co₂h	196 - 202
19	S	co₂c₂h₅	262 - 270
20	s	CONH	285 - 288
21	a::	CO₂C₂H₅	221-226

·»·· »44«

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Az (I) általános képletű triazolo-pirimidon-származékok — amely képletben

A jelentése közvetlen kötés vagy 1-3 szénatomos alkilénlánc ;

B jelentése 3-6 szénatomos alkilénlánc, amelyet nitrogén-, kén- vagy oxigénatom szakíthat meg, és/vagy rákondenzált aromás vagy alifás gyűrűt hordozhat;

X jelentése karboxicsoport, amely fiziológiásán elviselhető amin- vagy fémkationnal képzett sója alakjában lehet jelen;

(a) általános képletú csoport, amelyben R⁴ jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, a gyűrűben 3-8 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, benzil-csoport, -(CH2)_n-O-R³ vagy (b) általános képletú csoport, amelyekben n értéke 2, 3 vagy 4, R⁵ és R⁶ jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport; hidroxi-(1-4 szénatomos alkil)-, nitrilo-(1-4 szénatomos alkil)-, tetrazolil-, (karbonil-amino)-tetrazol, (1-4 szénatomos alkil)-karbonil- vagy adott esetben szubsztituált karbamoil-csoport.
2. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű triazolo-pirimidon-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű hidrazino-pirimidint, amelynek képletében A, B, X és R⁴ az 1. igénypontban megadott jelentésűek, intramolekulárisan kondenzálunk, és az így kapott (I) általános képletű vegyületet (X = CO-OR⁴) adott esetben ezt követően redukáljuk vagy elszappanosítjuk, és az így nyert szabad savakat adott esetben fiziológiásán elviselhető sóikká alakítjuk, vagy alkoholokká redukáljuk, vagy nitrilekké, tetrazol-amino- vagy karbamoil-vegyületekké alakítjuk át.
3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű triazolo-pirimidon-származékok betegségek leküzdésére való felhasználásra .
4. Eljárás központi idegrendszeri megbetegedésekben szenvedő betegek gyógykezelésére, azzal jellemezve, hogy ezeknek a betegeknek egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű anyag hatásos dózisát adjuk be.