JP2002193923A

JP2002193923A - アミノ安息香酸誘導体

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Publication number: JP2002193923A
Application number: JP2000395413A
Authority: JP
Inventors: Hisaya Wada; 久弥和田; Hajime Asanuma; 肇浅沼; Tetsuo Takayama; 哲男高山; Masakazu Sato; 正和佐藤; Takehiro Yamagishi; 武弘山岸; Masashi Shibuya; 正史渋谷
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2000-12-26
Filing date: 2000-12-26
Publication date: 2002-07-10

Abstract

(57)【要約】【課題】ＶＥＧＦによって誘導される血管新生が関与
する疾患の治療及びＶＥＧＦによって誘導される病的症
状の改善のためのＶＥＧＦ受容体拮抗剤として用いられ
る化合物を提供すること。【解決手段】下記式（１）【化１９】｛式中、Ｒ¹は水素原子又は炭素原子数１−６のアルキ
ル基であり、Ｒ²は式Ｒ⁵Ｓ（式中、Ｒ⁵は炭素原子数１
−６のアルキル基である。）で表される基又は下記式
（２）【化２０】（式中、Ｒ⁶は水素原子又は炭素原子数１−６のアルキ
ル基である。）で表される基であり、Ｒ³は水素原子又
は炭素原子数１−６のアルキル基であり、Ｒ⁴は炭素原
子数１４−２０のアルキル基であり、Ｘは下記式（３）【化２１】又は下記式（４）【化２２】［式中、Ｙは酸素原子又は式ＮＲ⁷（式中、Ｒ⁷は水素原
子又は単結合である。）で表される基である。］で表さ
れる基であり、Ａは酸素原子又は式Ｎ(Ｒ⁸)ＣＯ（式
中、Ｒ⁸は水素原子又は炭素原子数１−６のアルキル基
である。）で表される基であり、ｎは０又は１であ
る。｝で表される化合物又はその医薬上許容される塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、血管内皮細胞の特
異的増殖因子であるＶＥＧＦの受容体への結合を阻害す
るＶＥＧＦ受容体拮抗剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】ＶＥＧＦ（vascular endothelial growt
h factor）は血管内皮細胞に極めて特異性の高い増殖因
子であり、ＶＥＧＦとその受容体は発生発育や胎盤形成
などの生理的な血管新生において中心的な役割を果たし
ている。ＶＥＧＦの受容体としては、Ｆｌｔ−１（fms-
like tyrosine kinase）及びＫＤＲ（kinase insert do
main containing receptor）が報告されている（Advanc
es in Cancer Research、第６７巻、第２８１頁−第３
１６頁、１９９５年）。ＶＥＧＦとその受容体は、生理
的な血管新生のみならず、糖尿病性網膜症、リウマチ性
関節炎、固形腫瘍（Advances in Cancer Research、第
６７巻、第２８１頁−第３１６頁、１９９５年）、バセ
ドウ病（甲状腺機能亢進症）（J.Clin.Invest.、第９６
巻、第１２９５頁−第１３０２頁、１９９５年）、動脈
硬化症（Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.、第１９
巻、第１３１頁−第１３９頁、１９９９年）などの疾患
に見られる病的な血管新生にも中心的な役割を果たして
おり、そのような疾患の進展に深く関与していることが
示唆されている。また、ＶＥＧＦとその受容体は、血管
新生だけではなく、樹状細胞の成熟抑制による腫瘍免疫
機能低下（Nature Medicine、第２巻、第１０９６頁−
第１１０３頁、１９９６年）などの病的な症状にも関与
していることが示唆されている。したがって、ＶＥＧＦ
とその受容体との結合を阻害する物質は、ＶＥＧＦによ
る病的な血管新生が関与している種々の疾患の治療及び
ＶＥＧＦによる病的な症状の改善に有用であると考えら
れる。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、ＶＥＧＦに
よって誘導される血管新生が関与する疾患の治療及びＶ
ＥＧＦによって誘導される病的症状の改善のためのＶＥ
ＧＦ受容体拮抗剤として用いられる化合物を提供する。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明の化合物は、下記
式（１）

【０００５】

【化５】

【０００６】｛式中、Ｒ¹は水素原子又は炭素原子数１
−６のアルキル基であり、Ｒ²は式Ｒ⁵Ｓ（式中、Ｒ⁵は
炭素原子数１−６のアルキル基である。）で表される基
又は下記式（２）

【０００７】

【化６】

【０００８】（式中、Ｒ⁶は水素原子又は炭素原子数１
−６のアルキル基である。）で表される基であり、Ｒ³
は水素原子又は炭素原子数１−６のアルキル基であり、
Ｒ⁴は炭素原子数１４−２０のアルキル基であり、Ｘは
下記式（３）

【０００９】

【化７】

【００１０】又は下記式（４）

【００１１】

【化８】

【００１２】［式中、Ｙは酸素原子又は式ＮＲ⁷（式
中、Ｒ⁷は水素原子又は単結合である。）で表される基
である。］で表される基であり、Ａは酸素原子又は式Ｎ
(Ｒ⁸)ＣＯ（式中、Ｒ⁸は水素原子又は炭素原子数１−６
のアルキル基である。）で表される基であり、ｎは０又
は１である。｝で表される化合物又はその医薬上許容さ
れる塩である。

【００１３】

【発明の実施の形態】本発明において、炭素原子数１−
６のアルキル基とは炭素原子数１−６の直鎖状、分岐鎖
状又は環状のアルキル基を示し、例えばメチル基、エチ
ル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、シクロブチル基、ｔ−ブ
チル基、シクロプロピルメチル基、ペンチル基、イソペ
ンチル基、シクロペンチル基、シクロブチルメチル基、
１−エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、
シクロヘキシル基、シクロペンチルメチル基、１−エチ
ルブチル基などが挙げられる。

【００１４】本発明において、炭素原子数１４−２０の
アルキル基とは炭素原子数１４−２０の直鎖状又は分岐
鎖状のアルキル基を示し、例えばテトラデシル基、オク
タデシル基、１７−メチルオクタデシル基、１７,１７
−ジメチルオクタデシル基、ノナデシル基、エイコサニ
ル基などが挙げられる。

【００１５】また、本発明において医薬上許容される塩
としては、例えば硫酸、塩酸、燐酸などの鉱酸との塩、
酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン
酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機
酸との塩、トリメチルアミン、メチルアミンなどのアミ
ンとの塩、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシ
ウムイオンなどの金属イオンとの塩などが挙げられる。

【００１６】式（１）において、Ｒ⁴は好ましくは炭素
原子数１８のアルキル基である。Ｒ¹及びＲ⁶は水素原子
又は炭素原子数１−６のアルキル基のいずれでもよい
が、特に好ましくは水素原子である。Ｘは好ましくは式
（３）では２位及び６位置換であり、式（４）では２位
及び５位置換である。

【００１７】本発明の化合物は下記反応式で示される方
法で製造することができる。式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、
Ｒ⁴、Ｘ、Ａ及びｎは前記と同意義であり、ＹはＡ−
Ｒ⁴、ＯＨ、ＮＯ₂又はＮＨ₂であり、haloはハロゲン原
子、Ｒは炭素原子数１−６のアルキル基である。

【００１８】

【化９】

【００１９】式（５）の化合物を式（６）のカルボン酸
と縮合させ、ＹがＡ−Ｒ⁴である式（７）の本発明化合
物、ＹがＯＨ又はＮＯ₂である式（７）の化合物を得
る。縮合剤としては、１−［３−（ジメチルアミノ）プ
ロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩と１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾールのような、アミンとカルボン
酸からアミドを製造する際に一般的に使用される試薬を
用いる。溶媒としては、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
などの反応に不活性な溶媒などが用いられる。又は式
（６）のカルボン酸を一般的に用いられる方法にて酸ハ
ロゲン化物又は混合酸無水物に変換後、式（５）の化合
物と塩基存在下反応させることによっても式（７）の本
発明の化合物を得ることができる。塩基としてはピリジ
ンやトリエチルアミンなどが用いられる。溶媒としては
塩化メチレンなどの反応に不活性な溶媒が挙げられる。

【００２０】ＹがＯＨである式（７）の化合物を塩基存
在下、Ｒ⁴-haloと反応させて式（８）の本発明化合物を
得ることができる。塩基としては炭酸カリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭
酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどが
用いられる。溶媒としては、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムア
ミドなどの反応に不活性な溶媒などが用いられる。

【００２１】ＹがＮＯ₂である式（７）の化合物のニト
ロ基をアミノ基に還元してＹがＮＨ₂である式（７）の
化合物を得る。還元方法としては塩化アンモニウム、塩
酸又は酢酸などの酸存在下での鉄又はスズなどの金属及
び金属塩を用いた還元、パラジウム−炭素、ラネーニッ
ケル、酸化白金などの触媒を用いた接触還元、パラジウ
ム−炭素触媒存在下ギ酸アンモニウムによる還元などが
挙げられる。溶媒としてはメタノール、エタノール、イ
ソプロピルアルコール、アセトニトリルなどの反応に不
活性な溶媒が挙げられる。ＹがＮＨ₂である式（７）の
化合物を塩基存在下、Ｒ⁴ＣＯＣｌと反応させて式
（９）の本発明化合物を得る。塩基としてはピリジンや
トリエチルアミンなどが用いられる。溶媒としては塩化
メチレンなどの反応に不活性な溶媒が挙げられる。或い
は、ＹがＮＨ₂である式（７）の化合物をカルボン酸Ｒ⁴
ＣＯ₂Ｈと縮合剤存在下、又はカルボン酸Ｒ⁴ＣＯ₂Ｈを
一般的に用いられる方法にて混合酸無水物に変換後、塩
基存在下反応させることによっても式（９）の本発明化
合物を得ることができる。縮合剤としては、１−［３−
（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイ
ミド塩酸塩と１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのよう
な、アミンとカルボン酸からアミドを製造する際に一般
的に使用される試薬を用いる。溶媒としては、Ｎ,Ｎ−
ジメチルホルムアミド、塩化メチレンなどの反応に不活
性な溶媒などが用いられる。塩基としてはピリジンやト
リエチルアミンなどが用いられる。

【００２２】Ｒ³が水素原子である式（８）及び式
（９）の化合物を塩基存在下、Ｒ-haloと反応させるこ
とにより、ＹがＯＲ⁴及びＮＲＣＯＲ⁴である式（１０）
の本発明化合物を得ることができる。塩基としては、水
素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムな
どが挙げられる。溶媒としては、Ｎ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミドなどの反応に不活性な溶媒などが用いられる。

【００２３】Ｒ¹がアルキル基である本発明の化合物及
びＲ¹がアルキル基であり、かつＲ²がアルコキシカルボ
ニル基を含む基である本発明の化合物は、エステル基を
加水分解する通常の方法で加水分解し、それぞれＲ¹が
水素原子である本発明の化合物及びＲ¹が水素原子であ
り、かつＲ²がカルボキシル基を含む基である本発明の
化合物に導くことができる。

【００２４】本発明のＶＥＧＦ受容体拮抗剤は、上記式
（１）で表される化合物又はその医薬上許容される塩を
有効成分として含み、さらに任意の医薬上許容される担
体、希釈剤または賦形剤を含む医薬製剤を含有する。本
発明に係る化合物は、経口又は非経口的に投与すること
ができる。その投与剤型は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、
散剤、粉剤、トローチ剤、軟膏剤、クリーム剤、乳剤、
懸濁剤、坐剤、注射剤などであり、いずれも慣用の製剤
技術（例えば、第１２改正日本薬局方に規定する方法）
によって製造することができる。これらの投与剤型は、
患者の症状、年齢及び治療の目的に応じて適宜選択する
ことができる。各種剤型の製剤の製造においては、常用
の賦形剤（例えば、結晶セルロース、デンプン、乳糖、
マンニトールなど）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ポリビニルピロリドンなど）、滑沢剤
（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクなど）、
崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ムなど）などを用いることができる。本発明に係る化合
物の投与量は、成人を治療する場合で１日１〜２０００
ｍｇであり、これを１日１回又は数回に分けて投与す
る。この投与量は、患者の年齢、体重及び症状によって
適宜増減することができる。

【００２５】

【実施例】［実施例１］５−アミノ−２−メチルチオ安
息香酸メチル 204 mg、６−（オクタデシルオキシ）−
２−ナフトエ酸 456 mg、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール水和物278mg及び１−［３−（ジメチルアミノ）
プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩 395 mg
の混合物にＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド 10 mlを加
え、８０℃にて４.５時間撹拌した。反応液に水を加え
て酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥
した。溶媒を減圧下留去して得た粗生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ヘキサン：
酢酸エチル＝６：２：１にて溶出）にて精製し、下記化
合物１（融点：１５０〜１５２℃） 232 mgを得た。

【００２６】

【化１０】

【００２７】［実施例２］実施例１と同様の方法によ
り、下記式で示される５−（５−ヒドロキシインドール
−２−カルボキサミド）−２−メチルチオ安息香酸メチ
ル（融点：７９〜８２℃）及び５−（５−ヒドロキシイ
ンドール−２−カルボキサミド）−２−（４−メトキシ
カルボニルフェニルオキシ）安息香酸メチル（融点：２
４４〜２４７℃）を得た。

【００２８】

【化１１】

【００２９】

【化１２】

【００３０】上記化１１の化合物 1.49 g及び１−ブロ
モオクタデカン 1.68 gをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
20 mlに溶解させた溶液に無水炭酸カリウム 880 mgを
加えて８０℃で３時間攪拌した。反応液に水を加えて酢
酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、
無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去
して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム：酢酸エチル＝３０：１にて溶出）に
て精製後、クロロホルム−メタノールで再結晶して下記
化合物２（融点：１１６〜１１８℃） 623 mgを得た。

【００３１】

【化１３】

【００３２】上記と同様の方法により、化１２の化合物
を反応させて、下記化合物３（融点：１２０〜１２２
℃）を得た。

【００３３】

【化１４】

【００３４】［実施例３］５−ベンジルオキシインドー
ル 2.87 gをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド 30 mlに溶解
させた溶液に油性水素化ナトリウム（６０％） 799 mg
を加えて室温で２０分攪拌した後、ブロモ酢酸エチル
3.22 gを加えて、さらに室温で１.５時間攪拌した。反
応液に水を加えて酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和
食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し
た。溶媒を減圧下留去して得た粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ヘキサン：酢
酸エチル＝１：３：１にて溶出）にて精製し、５−ベン
ジルオキシ−１−インドリル酢酸エチル（油状物質）
3.17 gを得た。

【００３５】上記で得た化合物 3.1 gをメタノール 20
ml及び酢酸エチル 20 mlに溶解させた溶液に１０％パラ
ジウム−炭素 300 mgを加えて水素雰囲気下、室温で１
８時間攪拌した。反応液をろ過して触媒を除去し、ろ液
を減圧下留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１〜３：２にて順次溶出）にて精製後、５−ヒドロキシ
−１−インドリル酢酸エチル（油状物質）1.91 gを得
た。

【００３６】上記で得た５−ヒドロキシ−１−インドリ
ル酢酸エチル 1.8 g及び１−ブロモオクタデカン 3.28
gをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド 15 mlに溶解させた溶
液に無水炭酸カリウム 1.7 gを加えて８０℃で５時間攪
拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルにて抽出し、有
機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムに
て乾燥した。溶媒を減圧下留去して得た粗生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ヘキ
サン：酢酸エチル＝１：５：１にて溶出）にて精製し、
５−（オクタデシルオキシ）−１−インドリル酢酸エチ
ル（油状物質）3.17 gを得た。

【００３７】上記で得た５−（オクタデシルオキシ）−
１−インドリル酢酸エチル 1.36 gをエタノール 10 ml
及びテトラヒドロフラン 10 mlに溶解させた溶液に水酸
化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウム 1.15 g、水 10
ml）を加えて５０℃で１.５時間攪拌した。反応液に１
０％塩酸を加えて酸性とし、析出した固体をろ過後、水
にて洗浄した。得られた固体を減圧乾燥し、５−（オク
タデシルオキシ）−１−インドリル酢酸（融点：１０３
〜１０６℃） 1.19 g を得た。

【００３８】上記で得た５−（オクタデシルオキシ）−
１−インドリル酢酸を実施例１と同様の方法にて反応さ
せて、下記化合物４（融点：１４７〜１４８.５℃）を
得た。

【００３９】

【化１５】

【００４０】［実施例４］５−ニトロ−２−ベンゾフラ
ンカルボン酸 4.14 gをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド10
0 mlに懸濁させた溶液に５−アミノ−２−メチルチオ安
息香酸メチル 4.01 g、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール水和物 4.06 g及び１−［３−（ジメチルアミノ）
プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩 7.94 g
を加え、室温にて８時間撹拌した。反応液に飽和食塩水
を加えて酢酸エチルにて抽出し、有機層を無水硫酸マグ
ネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去して得た粗生
成物をヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒にて洗浄し、２
−メチルチオ−５−（５−ニトロベンゾフラン−２−カ
ルボキサミド）安息香酸メチルの粗生成物 10.4 gを得
た。引き続き、得られた粗生成物 10.3 g、鉄粉 12.2
g、１Ｍ塩化アンモニウム水溶液 12 ml及びアセトニト
リル 30 mlを懸濁させた混合物を８０℃で３.５時間攪
拌した。反応混合物をセライトにてろ過、引き続きクロ
ロホルムにて洗浄し、ろ液を無水硫酸マグネシウムにて
乾燥して溶媒を減圧下留去した。粗生成物をアセトニト
リルから再結晶して５−（５−アミノベンゾフラン−２
−カルボキサミド）−２−メチルチオ安息香酸メチル
（融点：１８４〜１８５.５℃） 2.67 gを得た。

【００４１】上記で得られた化合物 2.63 g及びトリエ
チルアミン 1.63 gを塩化メチレン 50 mlに溶解させた
溶液にステアロイルクロライド 2.42 gを加えて室温で
１４時間攪拌した。反応液に水及びクロロホルムを加え
て攪拌した後、析出物をろ過し、得られた粗結晶をテト
ラヒドロフランから再結晶して下記化合物５（融点：１
６６.５〜１６７.５℃） 4.24 gを得た。

【００４２】

【化１６】

【００４３】［実施例５］油性水素化ナトリウム（６０
％） 540 mgをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド 50mlに懸
濁させた混合物に 3.43 gの化合物５を室温で加えた
後、氷冷下でヨウ化メチル 1.03 mlを加えて、室温で１
３.５時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加えて酢酸
エチルにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて
乾燥した。溶媒を減圧下留去して得た粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝７：３〜３：２にて順次溶出）にて精製し、下記化合
物６（油状物質） 3.29 gを得た。

【００４４】

【化１７】

【００４５】［実施例６］145 mgの化合物１をエタノー
ル 2 mlに懸濁させた溶液に水酸化ナトリウム水溶液
（水酸化ナトリウム 94 mg、水 2 ml）を加えて３.５時
間加熱還流した。反応液に５％塩酸を加えて酸性とし、
析出した固体をろ過後、水にて洗浄した。得られた固体
を減圧乾燥し、下記化合物７（融点：２３３〜２４３
℃） 135 mg を得た。

【００４６】

【化１８】

【００４７】［実施例７］化合物２〜化合物６を用いて
実施例６と同様の操作を行い、下記表１に示される化合
物を得た。

【００４８】

【表１】

【００４９】［試験例］文献（Cell Growth & Differentiation、第７巻、第213
頁-第221頁、1996年）記載の方法に準拠し、以下の試験
を行った。KDR を強制発現させたNIH3T3細胞（7×10⁴個
／well）を２４穴コラーゲンコートプレートに播種し、
１０％子牛血清及び２００μg/ml Geneticin G418を含
むDulbecco's modified Eagle's medium (DMEM）中、５
％炭酸ガス雰囲気下、３７℃にて２４時間培養した。そ
の細胞を緩衝液Ａ［DMEM中に10mM HEPES( N-2-hydroxye
thylpiperazine-N'-2-ethanesulfonic acid)と0.1% BSA
(bovine serum albumin)を含む］中、４℃にて３０分間
プレインキュベートした。その後、培地を緩衝液Ｂ（DM
EM中に10mM HEPESと0.5 % BSAを含む）に交換し、各々
の試験化合物をジメチルスルホキシドに溶解後緩衝液Ｂ
で所定の濃度に希釈して調製した試験液と[¹²⁵Ｉ]-ＶＥ
ＧＦ（最終濃度を25pMにする）を添加し、４℃にて９０
分間結合反応を行わせた。反応終了後、細胞を氷冷した
緩衝液Ａにて３回洗浄した。引き続き、各wellに 0.5M
NaOH 0.5mlを加え、室温にて３０分かけて細胞を融解し
た。各wellの細胞融解物の放射活性をガンマカウンター
にて測定して[¹²⁵Ｉ]-ＶＥＧＦの総結合量を算出した。
[¹²⁵Ｉ]-ＶＥＧＦの非特異的結合を、10nMの非標識ＶＥ
ＧＦ共存下での競合アッセイ（competition assay）に
より測定し、[¹²⁵Ｉ]-ＶＥＧＦの総結合量との差から[
¹²⁵Ｉ]-ＶＥＧＦの特異的結合量を算出した。試験化合
物の結合阻害率を次の式により計算した。

【００５０】

【式１】

【００５１】この値から試験化合物の５０％結合阻害濃
度（ＩＣ₅₀）を算出した。その結果を表２に示す。

【００５２】

【表２】

【００５３】

【発明の効果】本発明の化合物は、ＶＥＧＦ受容体への
リガンドの結合の阻害活性を有しており、ＶＥＧＦ依存
性の血管内皮細胞増殖を阻害することによって血管新生
を阻害したり、ＶＥＧＦによる樹状細胞への成熟抑制を
解除することによって低下した免疫機能を正常化させる
と考えられる。したがって、本発明の化合物は、糖尿病
性網膜症、リウマチ性関節炎、固形腫瘍、バセドウ病、
動脈硬化症などのＶＥＧＦによって誘導される血管新生
が関与する疾患の治療剤として期待される。また、本発
明の化合物には、癌患者の免疫機能低下などのＶＥＧＦ
の作用によって誘導される病的症状の改善効果が期待さ
れる。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 5/14 Ａ６１Ｐ 5/14 9/10 9/10 １０１１０１ 19/02 19/02 27/02 27/02 29/00 １０１ 29/00 １０１ 35/00 35/00 37/02 37/02 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 209/08 Ｃ０７Ｄ 209/08 209/42 209/42 307/85 307/85 (72)発明者高山哲男東京都豊島区高田３丁目24番１号大正製薬株式会社内 (72)発明者佐藤正和東京都豊島区高田３丁目24番１号大正製薬株式会社内 (72)発明者山岸武弘東京都豊島区高田３丁目24番１号大正製薬株式会社内 (72)発明者渋谷正史埼玉県川口市芝5374−18−601 Ｆターム(参考） 4C037 QA13 4C086 AA01 AA02 AA03 BA06 BC13 MA01 MA04 NA14 ZA33 ZA36 ZA45 ZA96 ZB07 ZB15 ZB26 ZC06 ZC42 4C204 BB01 BB09 CB03 DB26 EB02 FB01 FB24 GB25 4C206 AA01 AA02 AA03 DA17 DB15 MA01 MA04 NA14 ZA33 ZA36 ZA45 ZA96 ZB07 ZB15 ZB26 ZC06 ZC42 4H006 AA01 AB20 TA05 TB04 TB61

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記式（１）【化１】｛式中、Ｒ¹は水素原子又は炭素原子数１−６のアルキ
ル基であり、Ｒ²は式Ｒ⁵Ｓ（式中、Ｒ⁵は炭素原子数１
−６のアルキル基である。）で表される基又は下記式
（２）【化２】（式中、Ｒ⁶は水素原子又は炭素原子数１−６のアルキ
ル基である。）で表される基であり、Ｒ³は水素原子又
は炭素原子数１−６のアルキル基であり、Ｒ⁴は炭素原
子数１４−２０のアルキル基であり、Ｘは下記式（３）【化３】又は下記式（４）【化４】［式中、Ｙは酸素原子又は式ＮＲ⁷（式中、Ｒ⁷は水素原
子又は単結合である。）で表される基である。］で表さ
れる基であり、Ａは酸素原子又は式Ｎ(Ｒ⁸)ＣＯ（式
中、Ｒ⁸は水素原子又は炭素原子数１−６のアルキル基
である。）で表される基であり、ｎは０又は１であ
る。｝で表される化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項２】式（１）において、Ｒ¹が水素原子であ
り、Ｒ⁴がオクタデシル基であることを特徴とする請求
項１記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項３】請求項１又は２記載の化合物又はその医薬
上許容される塩を有効成分として含むことを特徴とする
ＶＥＧＦ受容体拮抗剤。