CN115197117A - 抑制金黄色葡萄球菌胱硫醚-γ-裂解酶的吲哚类衍生物 - Google Patents

抑制金黄色葡萄球菌胱硫醚-γ-裂解酶的吲哚类衍生物 Download PDF

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Abstract

抑制金黄色葡萄球菌胱硫醚‑γ‑裂解酶的吲哚类衍生物，涉及一种吲哚类衍生物，本发明利用分子对接技术虚拟筛选抑制金黄色葡萄球菌胱硫醚‑γ‑裂解酶的吲哚类化合物，之后以吲哚类化合物为母核，使用合成技术制备出相关吲哚类衍生物。采用醋酸铅试纸实验检测吲哚类衍生物对金黄色葡萄球菌胱硫醚‑γ‑裂解酶的抑制能力。实验结果表明所合成的吲哚类衍生物能显著抑制金黄色葡萄球菌胱硫醚‑γ‑裂解酶，减少细菌内源性H2S的产生，揭示该类化合物在减少细菌内源性H2S产生和细菌抗生素耐药性中的应用前景。

Description

抑制金黄色葡萄球菌胱硫醚-γ-裂解酶的吲哚类衍生物
技术领域
本发明涉及一种吲哚类衍生物，特别是涉及一种抑制金黄色葡萄球菌胱硫醚-γ-裂解酶的吲哚类衍生物。
背景技术
由细菌感染引起的疾病已给人类的生命健康带来了严重威胁，每年死于细菌感染的人数也在不断增加。同时由于抗生素的大量使用和新型抗生素研发困难，使得耐药性细菌日益流行，据报道每年约有100万人死于耐药性细菌感染。
研究发现多数细菌均能利用体内的胱硫醚-γ-裂解酶(cystathionine-γ-lyase，CSE)产生内源性硫化氢(H2S)，以提高细菌的抗氧化能力和抗生素耐受性。同时，诸多文献报道胱硫醚-γ-裂解酶的辅酶—磷酸吡哆醛(Pyridoxal 5'-phosphate，PLP)在H2S的产生过程中发挥着关键作用。因此，传统的胱硫醚-γ-裂解酶抑制剂如L-(2-氨基乙氧基乙烯基)甘氨酸(L-aminoethoxyvinylglycine，AVG)、DL-炔丙基甘氨酸(DL-Propargylglycine，PAG)等主要通过共价键与PLP结合，以减少细菌内源性H2S的产生。但由于多种动物、植物及微生物体内均存在PLP，这种抑制模式将会产生较为严重的毒副作用。
在这种背景下，开发低毒高效的细菌胱硫醚-γ-裂解酶抑制剂将是加强传统抗菌药物的杀菌能力以及降低细菌耐药性的一个新策略。为寻找新型细菌胱硫醚-γ-裂解酶抑制剂，本发明利用分子对接技术对吲哚类化合物进行虚拟筛选，之后以吲哚类化合物为母核，使用合成技术制备出相关吲哚类衍生物，最后进行金黄色葡萄球菌CSE的抑制实验，以验证其抑制金黄色葡萄球菌CSE和减少细菌内源性硫化氢产生的能力。
发明内容
本发明的目的在于提供一种抑制金黄色葡萄球菌胱硫醚-γ-裂解酶的吲哚类衍生物，本发明首次合成了1个新的吲哚类衍生物，能显著抑制金黄色葡萄球菌胱硫醚-γ-裂解酶，减少细菌内源性H2S的产生。同时，其具有明显的量效关系。实验结果表明本发明所述的吲哚类衍生物能显著抑制细菌胱硫醚-γ-裂解酶、减少细菌内源性H2S产生，揭示其具有降低细菌抗生素耐药性的应用前景。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
抑制金黄色葡萄球菌胱硫醚-γ-裂解酶的吲哚类衍生物，所述衍生物如通式Ι所示：
Figure 269996DEST_PATH_IMAGE001
通式Ι
式中：
R1选自氢、甲基、苯基或卤素；
R2选自羧基；
A选自次甲基、亚甲基、氮或羰基；
n=1，2，3或4。
所述的抑制金黄色葡萄球菌胱硫醚-γ-裂解酶的吲哚类衍生物，所述吲哚类衍生物选自表1化合物，所述表1化合物具有如通式I的结构且R1、R2、A和n如表1中所示：
表1
Figure 279409DEST_PATH_IMAGE002
或选自任意一个表1化合物与氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾形成的盐。
所述的抑制金黄色葡萄球菌胱硫醚-γ-裂解酶的吲哚类衍生物，所述衍生物，通过以下步骤实现：
Figure 546443DEST_PATH_IMAGE003
Figure 683026DEST_PATH_IMAGE004
在通式Ⅱ化合物中加入适当溶剂，再加入强碱，之后加入通式Ⅲ化合物，通过硅胶色谱柱分离纯化，即得到通式Ⅳ化合物；然后加碱水解，再调节pH，通过硅胶色谱柱分离纯化，即得到通式Ⅴ化合物；之后与通式Ⅵ化合物缩合，再水解，调节pH，通过C18反相硅胶色谱柱分离纯化即得通式Ⅰ化合物。
所述的抑制金黄色葡萄球菌胱硫醚-γ-裂解酶的吲哚类衍生物，所述衍生物在抑制金黄色葡萄球菌胱硫醚-γ-裂解酶，减少细菌内源性硫化氢产生和抗生素耐药性中应用。
本发明的优点与效果是：
本发明实施例1可知，首次合成了1个新的吲哚类衍生物，且能显著抑制金黄色葡萄球菌胱硫醚-γ-裂解酶，减少细菌内源性H2S的产生。同时，其具有明显的量效关系。实验结果表明本发明所述的吲哚类衍生物能显著抑制细菌胱硫醚-γ-裂解酶、减少细菌内源性H2S产生，揭示其具有降低细菌抗生素耐药性的应用前景。
附图说明
图1是化合物1和L-(2-氨基乙氧基乙烯基)甘氨酸（AVG）对金黄色葡萄球菌内源性H2S抑制效果图谱；
图2是化合物1和AVG醋酸铅试纸染色面积图谱；
图3是化合物1的1H NMR图谱；
图4是化合物1的13C NMR图谱；
图5是化合物1的ESIMS图谱。
具体实施方式
下面结合附图所示实施例对本发明进行详细说明。
首先从PDB数据库中下载金黄色葡萄球菌胱硫醚-γ-裂解酶(PDB ID：7MCU)，之后对蛋白进行处理，再使用分子对接软件对所设计的化合物进行虚拟筛选，然后使用相应合成方法，制备出具有抑制金黄色葡萄球菌胱硫醚-γ-裂解酶的化合物，其结构如通式Ⅰ所示：
Figure 351905DEST_PATH_IMAGE005
通式Ι
式中：
R1选自氢、甲基、苯基或卤素；
R2选自羧基；
A选自次甲基、亚甲基、氮或羰基；
n=1，2，3或4；
在一种可能的实现方式中，通式I化合物的盐包括通式I化合物与氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾形成的盐。
在一种可能的实现方式中，吲哚类衍生物选自表1化合物，所述表1化合物具有如通式I的结构且R1、R2、n和A如表1中所示：
表1
Figure 532219DEST_PATH_IMAGE006
制备上述吲哚类衍生物的方法：
Figure 286548DEST_PATH_IMAGE007
Figure 961243DEST_PATH_IMAGE008
在通式Ⅱ化合物中加入适当溶剂，再加入强碱，之后加入通式Ⅲ化合物，通过硅胶色谱柱分离纯化，即得到通式Ⅳ化合物；然后加碱水解，再调节pH，通过硅胶色谱柱分离纯化，即得到通式Ⅴ化合物；之后与通式Ⅵ化合物缩合，再水解，调节pH，通过C18反相硅胶色谱柱分离纯化即得通式Ⅰ化合物。
在一种可能的实现方式中，溶剂包括：苯、甲苯、二甲苯等芳烃类，丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮等酮类，氯仿、二氯甲烷等卤代烃类，乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯类，四氢呋喃、二乙醚、1，2-二甲氧基乙烷等醚类，水、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等极性溶剂类中的一种或几种；碱包括：氢化钠、氢化钾等碱金属氢化物，氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物中的一种或几种。
实际应用中，本发明所述的含有吲哚类衍生物及其药学上可接受的盐可通过常规的制剂技术制备成各种实用剂型。
实施例1：
化合物1的制备：
Figure 484629DEST_PATH_IMAGE010
Figure 101424DEST_PATH_IMAGE012
1）化合物(1)的制备：
在冰浴条件下，向50 mL圆底烧瓶中加入200.0 mg 5-溴吲哚，再加入4 mL N，N-二甲基甲酰胺（DMF），缓慢加入30 mg NaH，反应30 min后，缓慢滴加170 μL 溴乙酸乙酯，后缓慢升温至60℃，利用薄层色谱板监测反应，最后使用柱层析（石油醚：二氯甲烷=10:1，V/V）分离纯化，得到177.2 mg固体化合物（1）。
2）化合物(2)的制备：
在50 mL圆底烧瓶中加入200 mg 化合物（1），之后加入5 mL甲醇-水溶液（甲醇：水=1:1），再加入120 mg 氢氧化钠，反应温度设定为40℃，利用薄层色谱板监测反应，反应结束后加入稀盐酸，将pH调节至2.0，然后用乙酸乙酯-水体系萃取，将有机层洗涤、干燥、减压蒸馏除去溶剂即得粗产品，最后使用柱层析（石油醚：乙酸乙酯=8:1，V/V）分离纯化，得到151.2 mg化合物（2）。
3）化合物（3）的制备：
在冰浴条件下，向50 mL圆底烧瓶中加入200.0 mg 化合物（2），183.0 mg 4-二甲氨基吡啶（DMAP），570.0 mg 2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU），再加入5.0 mL乙酸乙酯（EtOAc）反应2 h，后加入198.2 mg 3-氨基苯甲酸乙酯，208μL 三乙胺，温度升至25℃，利用薄层色谱板监测反应，反应结束后用乙酸乙酯-水体系萃取，将有机层洗涤、干燥、减压蒸馏除去溶剂即得粗产品，最后使用柱层析（石油醚：乙酸乙酯=1:1，V/V）分离纯化，得到182.5 mg化合物（3）。
4）化合物1的制备：
在50 mL圆底烧瓶中加入200 mg 化合物（3），之后加入5 mL四氢呋喃-水溶液（四氢呋喃：水=1:1）以及100 mg NaOH，反应温度设定为50℃，利用薄层色谱板监测反应，反应结束后加入稀盐酸，将pH调节至2.0，后用乙酸乙酯-水体系萃取，将有机层洗涤、干燥、减压蒸馏除去溶剂即得粗产品，最后使用C18反相硅胶柱（甲醇：水=2:1）分离纯化，得到157.4mg化合物1。
化合物1的核磁共振氢谱、核磁共振碳谱及质谱数据如下：
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 10.59 (s, 1H), 8.22 (t, 1H), 7.81 (ddd,1H), 7.75 (d, 1H), 7.64 (dt, 1H), 7.47 – 7.39 (m, 3H), 7.25 (dd, 1H), 6.47(d, 1H), 5.10 (s, 2H).
13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 167.15, 166.37, 138.86, 135.31, 131.82,131.56, 129.99, 129.07, 124.30, 123.61, 123.07, 122.51, 119.92, 111.96,111.80, 100.59, 49.22.
ESI-MS，M/Z: 396.98 [M+Na]+
实施例2：
本发明吲哚类衍生物抑制金黄色葡萄球菌内源性H2S的生成。
实验1：化合物1抑制金黄色葡萄球菌内源性H2S生成实验。
1）实验原理：
金黄色葡萄球菌体内的胱硫醚-γ-裂解酶（CSE）可催化L-半胱氨酸产生内源性H2S，当H2S与醋酸铅试纸接触后可生成黑色的硫化铅，通过计算醋酸铅试纸上的黑色面积，即可比较化合物对胱硫醚-γ-裂解酶的抑制能力。
2）实验仪器和试剂：
试管
移液枪
锥形瓶
试管塞
超净台
分析天平
恒温摇床
L-半胱氨酸
醋酸铅试纸
梅特勒pH计
金黄色葡萄球菌
高压蒸汽灭菌锅
二甲基亚砜（DMSO）
L-(2-氨基乙氧基乙烯基)甘氨酸(AVG)
胰酪大豆胨液体培养基（TSB）
TSB培养液：按照使用要求，配制适当TSB培养液，之后使用1 mol/L的氢氧化钠溶液以及1 mol/L的盐酸将培养液pH调节至7.26，高压灭菌后备用。
3）实验方法：
在无菌环境下，取对数生长期的金黄色葡萄球菌液，用移液枪吸取100 μL至试管中，之后依次加入不同浓度的含药培养液、1 mL浓度为1 mg/mL的L-半胱氨酸，最后加入TSB培养液，使得每支试管总体积为7 mL。实验分为对照组和给药组。每组设置3个平行。
对照组：加菌，加L-半胱氨酸，加TSB培养液，不加药，其他条件与给药组相同。
给药组：加菌，加L-半胱氨酸，加TSB培养液，加不同浓度（10 μM、20 μM、30 μM、40μM、50 μM、60 μM）的AVG或不同浓度（10 μM、20 μM、30 μM、40 μM、50 μM、60 μM）的化合物1。
加药完毕后，取一条醋酸铅试纸用试管塞固定于试管内，也就是试纸的上端用试管塞固定，而下端悬于试管中。将上述试管放置于37℃恒温培养箱中，24小时后将醋酸铅试纸取出、拍照。最后使用Image J软件对醋酸铅试纸染色面积进行计算。
4）实验结果：
本发明所涉及的化合物1与AVG（阳性药）对金黄色葡萄球菌内源性H2S抑制效果和染色面积如图1和图2所示。由图1和图2可看出，化合物1能显著抑制金黄色葡萄球菌内源性H2S的生成，同时呈现出较为明显的量效关系。

Claims (4)

1.抑制金黄色葡萄球菌胱硫醚-γ-裂解酶的吲哚类衍生物，其特征在于，所述衍生物如通式Ι所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
通式Ι
式中：
R1选自氢、甲基、苯基或卤素；
R2选自羧基；
A选自次甲基、亚甲基、氮或羰基；
n=1，2，3或4。
2.根据权利要求1所述的抑制金黄色葡萄球菌胱硫醚-γ-裂解酶的吲哚类衍生物，其特征在于，所述吲哚类衍生物选自表1化合物，所述表1化合物具有如通式I的结构且R1、R2、A和n如表1中所示：
表1
Figure DEST_PATH_IMAGE004
或选自任意一个表1化合物与氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾形成的盐。
3.根据权利要求1或2所述的抑制金黄色葡萄球菌胱硫醚-γ-裂解酶的吲哚类衍生物，其特征在于，所述衍生物，通过以下步骤实现：
Figure DEST_PATH_IMAGE006
Figure DEST_PATH_IMAGE008
在通式Ⅱ化合物中加入适当溶剂，再加入强碱，之后加入通式Ⅲ化合物，通过硅胶色谱柱分离纯化，即得到通式Ⅳ化合物；然后加碱水解，再调节pH，通过硅胶色谱柱分离纯化，即得到通式Ⅴ化合物；之后与通式Ⅵ化合物缩合，再水解，调节pH，通过C18反相硅胶色谱柱分离纯化即得通式Ⅰ化合物。
4.根据权利要求1或2所述的抑制金黄色葡萄球菌胱硫醚-γ-裂解酶的吲哚类衍生物，其特征在于，所述衍生物在抑制金黄色葡萄球菌胱硫醚-γ-裂解酶，减少细菌内源性硫化氢产生和抗生素耐药性中应用。
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