CN115043891B - 化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种化合物及其制备方法和用途。本发明的化合物如式(I)所示，其中，R1～R4相同或不同，分别独立地选自氢、C1‑C6烷基、C2‑C6杂烷基、C1‑C6烷氧基或C1‑C6烷硫基；R5、R6相同或不同，分别独立地选自氢、C1‑C6烷基或C1‑C6烷氧基；R7选自氢或C1‑C6烷基。本发明的化合物具有较好的抗QS活性。

Description

化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种化合物及其制备方法和用途。
背景技术
抗生素的问世为人类和动物健康带来了福音。但是，多重耐药细菌的不断出现使抗生素失去药效，并有可能引发全球公共卫生事件。因此，迫切需要寻找不易使细菌产生耐药性的新途径来治疗人类疾病。细菌群体感应(Bacterial Quorum Sensing,QS)是指细菌能自发产生、释放一些特定的信号分子，并能感知其浓度变化，调节群体行为的过程。细菌会产生自诱导物质(Auto-inducer,AI)，当自诱导物质达到一定阈值时，会启动包括细菌生物膜、毒力因子在内的，受QS系统调控的相关基因的表达。研究者发现，可以通过阻止自诱导物质的产生，或者阻止自诱导物质与受体结合，从而阻断群体感应信号通路，干扰相关基因表达，这种新途径不直接作用于细菌，所以细菌不会产生耐药性。
群体感应抑制剂(Quorum Sensing Inhibitors，QSIs)以群体感应系统为靶标，它们可以阻断群体感应信号通路，抑制毒力因子的产生，从而降低细菌的致病性。
CN103980233A公开了一种高丝氨酸内酯类衍生物、其制备方法和用途，该化合物具有细菌群体感应调节作用，可以用于细菌感染所致相关疾病的预防和/或治疗。CN114181165A公开了杂环亚砜类化合物及其制备和应用，该杂环亚砜类化合物具有兼顾铜绿假单胞菌的正常生长和有效抑制铜绿假单胞菌生物被膜形成的重要作用，可作为群体感应抑制剂。
CN105130963A公开了一种新型群体感应抑制剂的分离提取、结构鉴定及其应用，该专利文献通过对海洋污泥来源的水莱茵海默氏菌进行发酵培养、分离纯化得到一种具有抑制紫色杆菌和铜绿假单胞菌群体感应系统活性的环二肽类单体化合物，其化学名称为环(L-色氨酸-L-丝氨酸)。虽然，环(L-色氨酸-L-丝氨酸)具有环二肽结构，其与其它环二肽一样，具有结构刚性、酶稳定性和较强的自组装能力，但天然的环(L-色氨酸-L-丝氨酸)存在抗QS活性不高以及水溶性不好的问题。因此，提供一种以环(L-色氨酸-L-丝氨酸)的环二肽结构单元为母核结构并对该母核结构进一步修饰以提高其抗QS活性的化合物、制备方法和应用具有重要意义。
发明内容
有鉴于此，本发明的一个目的在于提供一种化合物或其药学上可接受的盐，其具有细菌群体感应抑制作用。
本发明的另一个目的在于提供上述化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其工艺稳定。
本发明再一个目的在于提供上述化合物或其药学上可接受的盐在制备作为细菌群体感应抑制剂的药物中的应用。
一方面，本发明提供一种如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
式(I)中，R1～R4相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6杂烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基；R5、R6相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R7选自氢或C1-C6烷基。
根据本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐，优选地，R1～R4相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R5、R6相同或不同，分别独立地选自氢或C1-C6烷基。
根据本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐，优选地，R1～R4相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；R5、R6相同或不同，分别独立地选自氢或C1-C3烷基；R7选自氢或C1-C3烷基。
根据本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐，优选地，R1～R4相同或不同，分别独立地选自氢、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；R5、R6相同或不同，分别独立地选自氢、甲基或乙基；R7选自氢或甲基。
根据本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐，优选地，式(I)所示的化合物为：
根据本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐，优选地，所述药学上可接受的盐选自该化合物与磷酸、硫酸、盐酸、醋酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、谷氨酸形成的盐，或者该化合物与上述酸成酯或酰胺后再与无机碱形成的钠、钾、钙、铝或铵盐。
另一方面，本发明提供上述化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括如下步骤：
(1)将式(II)所示的化合物与式(III)所示的化合物反应，形成中间产物A；然后将中间产物A与三氟乙酸反应，形成中间产物B；
式中，R1～R4相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6杂烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基；R5、R6相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R7选自氢或C1-C6烷基；
(2)将中间产物B与氨水反应，得到中间产物C；
(3)将中间产物C与β-D-半乳糖五乙酸酯反应，得到中间产物D；然后将中间产物D与醇钠反应，后处理，得到式(I)所示的化合物；
根据本发明所述的制备方法，优选地：
步骤(1)中，将摩尔比为1:1.15～1.3的式(II)所示的化合物与式(III)所示的化合物在第一溶剂中，并加入与式(III)所示的化合物等摩尔量的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑，以碱性试剂为催化剂进行反应，形成中间产物A；将中间产物A用三氟乙酸和第一溶剂的混合物溶解并反应，得到中间产物B；
步骤(2)中，将中间产物B加入第二溶剂中，然后加入氨水，在0～10℃反应，固液分离，干燥，得到中间产物C；
步骤(3)中，将中间产物C、β-D-半乳糖五乙酸酯溶于第三溶剂中，然后加入三氟化硼乙醚，在30～50℃下反应，反应完毕，柱层析，得到中间产物D；
将中间产物D溶于第四溶剂中，加入醇钠反应，反应完毕，调pH值至7，固液分离，纯化，得到式(I)所示的化合物。
根据本发明所述的制备方法，优选地：
步骤(1)中，第一溶剂选自二氯甲烷或氯仿；所述碱性试剂为三乙胺；三氟乙酸与第一溶剂的体积比为1:1；
步骤(2)中，第二溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇；所述干燥为放入冻干机中冻干；
步骤(3)中，第三溶剂选自二氯甲烷或氯仿；第四溶剂选自甲醇或乙醇；柱层析所用洗脱液为由体积比为50～30:1的二氯甲烷和甲醇形成的；所述醇钠选自甲醇钠或乙醇钠。
再一方面，本发明还提供上述化合物或其药学上可接受的盐在制备作为细菌群体感应抑制剂的药物中的应用。
本发明通过将环(L-色氨酸-L-丝氨酸)的环二肽结构单元作为母核结构并采用特定的基团修饰，可以获得抗细菌群体感应(QS)活性更好的化合物。本发明的化合物可以通过人工合成得到，其合成工艺稳定，所获得的化合物的抗QS活性更好，水溶性还可以得到改善。
附图说明
图1示出了三种受试化合物作用下的PAO1与A549的荧光强度比值。与对照组相比，*P<0.05。中间产物C表示受试化合物为中间产物C；实施例1表示受试化合物为实施例1的最终产物，对比例1表示受试化合物为对比例1的最终产物。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不限于此。
本申请的发明人在深入研究环二肽结构单元的过程中发现，可以通过人工合成稳定地得到环(L-色氨酸-L-丝氨酸)的环二肽结构单元，并将其经过特定基团修饰所得到的化合物具有良好的抗QS活性，从而完成本发明。
<术语解释>
在本发明中，Cm-Cn表示具有m～n个碳原子；举例来说，C1-C10烷基表示具有1～10个碳原子的烷基。
在本发明中，“烷基”表示具有一个连接点的、衍生自直链的或支链的脂族烃的基团。“杂烷基”表示具有一个连接点的、具有至少一个杂原子的烷基。“杂原子”选自氧、氮、硫、磷或卤素原子。前缀“杂”表示一个或多个碳原子已被不同的原子置换。
除非另有定义，本文所用的所有技术和科学术语的含义均与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的一样。尽管与本文所述的方法和材料类似或等同的方法和材料也可用于本发明的实施或测试中，但是下文描述了合适的方法和材料。所有的出版物、专利申请、专利、以及本文提及的其它参考资料均以引用方式全文并入本文。如发生矛盾，以本说明书及其包括的定义为准。此外，材料、方法、制备例和实施例仅是示例性的，并不旨在进行限制。
<化合物或其药学上可接受的盐>
本发明的化合物表示一类物质。本发明的化合物具有式(I)所示的结构：
本发明以环(L-色氨酸-L-丝氨酸)的环二肽结构单元为母核结构并对其采用特定基团修饰，既提高了化合物的抗QS活性，同时可以改善其水溶性。
在本发明中，R1～R4相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6杂烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基。优选地，R1～R4相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。更优选地，R1～R4相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。进一步优选地，R1～R4相同或不同，分别独立地选自氢、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
R5、R6相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。优选地，R5、R6相同或不同，分别独立地选自氢或C1-C6烷基。更优选地，R5、R6相同或不同，分别独立地选自氢或C1-C3烷基。进一步优选地，R5、R6相同或不同，分别独立地选自氢、甲基或乙基。
R7选自氢或C1-C6烷基。优选地，R7选自氢或C1-C3烷基。更优选地，R7选自氢或甲基。
在本发明中，C1-C6烷基可以包括但不限于直链烷基或支链烷基；优选为C1-C3烷基，更优选为C1-C3直链烷基。C1-C6烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基等。此外，本发明的C1-C6烷基可以包括取代的烷基或未取代的烷基。取代的烷基中的取代基可以含有杂原子，例如O、S、N、P或卤素原子。本发明的卤素原子包括但不限于氟、氯、溴、碘。
在本发明中，C2-C6杂烷基可以包括但不限于直链杂烷基或支链杂烷基；优选为C2-C5杂烷基，更优选为C2-C3杂烷基。本发明的杂烷基是指烷基链上的碳原子被其他杂原子取代形成的基团。上述杂原子包括O、S或N，优选包括O或S。本发明的C2-C6杂烷基具体的实例包括但不限于-CH2-O-CH3、-CH2-O-CH2CH3、-CH2-O-CH(CH3)CH3、-CH2-S-CH3、-CH2-S-CH2CH3、-CH2-S-CH(CH3)CH3。
在本发明中，C1-C6烷氧基可以包括但不限于直链烷氧基或支链烷氧基；优选为C1-C3烷氧基，更优选为C1-C3直链烷氧基。C1-C6烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基等。
在本发明中，C1-C6烷硫基可以包括但不限于直链烷硫基或支链烷硫基；优选为C1-C3烷硫基，更优选为C1-C3直链烷硫基。C1-C6烷硫基的实例包括但不限于甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、异戊硫基、新戊硫基、己硫基等。
根据本发明的一个具体实施方式，R1～R7分别独立地选自氢、甲基或乙基。
优选地，本发明化合物选自以下化合物，
本发明的化合物可以形成药学上可接受的盐，所述药学上可接受的盐是指式(I)所示的化合物与磷酸、硫酸、盐酸等无机酸，或醋酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸等有机酸，或天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸形成的盐，或与上述酸成酯或酰胺后再与无机碱形成的盐，如钠、钾、钙、铝或铵盐。
<制备方法>
本发明的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法包括：(1)中间产物A和中间产物B的合成步骤；(2)中间产物C的合成步骤；(3)中间产物D和最终产物的合成步骤。
中间产物A和中间产物B的合成步骤
在本发明的步骤(1)中，将式(II)所示的化合物与式(III)所示的化合物反应，形成中间产物A。
式(II)、(A)中，R1～R4相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6杂烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基。优选地，R1～R4相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。更优选地，R1～R4相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。进一步优选地，R1～R4相同或不同，分别独立地选自氢、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
R5选自氢、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。优选地，R5选自氢或C1-C6烷基。更优选地，R5选自氢或C1-C3烷基。进一步优选地，R5选自氢、甲基或乙基。R7选自氢或C1-C6烷基。优选地，R7选自氢或C1-C3烷基。更优选地，R7选自氢或甲基。Boc指的是叔丁氧羰基。
式(III)、(A)中，R6选自氢、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。优选地，R6选自氢或C1-C6烷基。更优选地，R6选自氢或C1-C3烷基。进一步优选地，R6选自氢、甲基或乙基。
在上式中，C1-C6烷基可以包括但不限于直链烷基或支链烷基；优选为C1-C3烷基，更优选为C1-C3直链烷基。C1-C6烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基等。此外，本发明的C1-C6烷基可以包括取代的烷基或未取代的烷基。取代的烷基中的取代基可以含有杂原子，例如O、S、N、P或卤素原子。本发明的卤素原子包括但不限于氟、氯、溴、碘。C2-C6杂烷基可以包括但不限于直链杂烷基或支链杂烷基；优选为C2-C5杂烷基，更优选为C2-C3杂烷基。本发明的杂烷基是指烷基链上的碳原子被其他杂原子取代形成的基团。上述杂原子包括O、S或N，优选包括O或S。本发明的C2-C6杂烷基具体的实例包括但不限于-CH2-O-CH3、-CH2-O-CH2CH3、-CH2-O-CH(CH3)CH3、-CH2-S-CH3、-CH2-S-CH2CH3、-CH2-S-CH(CH3)CH3。C1-C6烷氧基可以包括但不限于直链烷氧基或支链烷氧基；优选为C1-C3烷氧基，更优选为C1-C3直链烷氧基。C1-C6烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基等。C1-C6烷硫基可以包括但不限于直链烷硫基或支链烷硫基；优选为C1-C3烷硫基，更优选为C1-C3直链烷硫基。C1-C6烷硫基的实例包括但不限于甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、异戊硫基、新戊硫基、己硫基等。
根据本发明的一个具体实施方式，R1～R7分别独立地选自氢、甲基或乙基。
在步骤(1)中，将摩尔比为1:1.15～1.3的式(II)所示的化合物与式(III)所示的化合物在第一溶剂中，并加入与式(III)所示的化合物等摩尔量的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑，以碱性试剂为催化剂进行反应，形成中间产物A。
式(II)所示的化合物与式(III)所示的化合物的摩尔比优选为1:1.17～1.25，更优选为1:1.19～1.21。这样有利于提高反应收率，以及有利于产物的纯化。
第一溶剂选自二氯甲烷或氯仿。在某些实施方案中，第一溶剂可以为二氯甲烷。
在本发明中，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐可以记为EDC·HCl。EDC·HCl与式(II)所示的化合物的摩尔比为1.18～1.22:1，优选为1.19～1.22:1，更优选为1.19～1.21:1。1-羟基苯并三唑记为HOBt，1-羟基苯并三唑与式(II)所示的化合物的摩尔比为1.18～1.22:1，优选为1.19～1.22:1，更优选为1.19～1.21:1。碱性试剂可以为三乙胺(记为Et3N)，三乙胺与式(II)所示的化合物的摩尔比为1.8～2.2:1，优选为1.9～2.2:1，更优选为1.9～2.1:1。
在形成中间产物A的反应过程中，可以采用TLC监测反应进程。反应结束后，依次用饱和氯化铵、饱和碳酸氢钠洗涤，将有机层通过硅胶柱层析(所用洗脱液为石油醚PE与乙酸乙酯EA的混合溶剂，PE:EA＝2:1，V/V，PE的沸程为60～90℃)提纯，得到中间产物A。收率为70％以上，例如可达74％。
将中间产物A用三氟乙酸和第一溶剂的混合物溶解并反应，得到中间产物B。该步骤中将Boc保护基去除。这样有利于下一步成环反应。
三氟乙酸与第一溶剂的体积比为1:1～2，优选为1:1～1.5，更优选为1:1～1.2。这样有利于提高反应收率。
根据本发明的一个具体实施方式，将式(II)所示的化合物、式(III)所示的化合物、EDC·HCl、HOBt依次加入至第一溶剂中混合，在0～5℃下加入三乙胺，搅拌反应10～15h，TLC监测反应进程，反应完成后，依次用饱和氯化铵、饱和碳酸氢钠洗涤，再将有机层通过硅胶柱层析(洗脱液比例为石油醚:乙酸乙酯＝2:1，V/V)提纯，得到中间产物A；将中间产物A溶解在体积比为1:1的三氟乙酸和第一溶剂的混合物中，室温下反应1.5～4h，除去溶剂和未反应的三氟乙酸，得到中间产物B。
中间产物C的合成步骤
步骤(2)中，将中间产物B与氨水反应，得到中间产物C；
优选地，中间产物C为环(L-色氨酸-L-丝氨酸)，结构式为：
在某些实施方案中，将中间产物B加入第二溶剂中，然后加入氨水，在0～10℃反应，固液分离，干燥，得到中间产物C。
第二溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇，优选为甲醇或乙醇，更优选为甲醇。所述干燥为放入冻干机中冻干。氨水与中间产物B的摩尔数之比为1:4～11，优选为1:5～10，更优选为1:6～10。
根据本发明的一个具体实施方式，将中间产物B加入至第二溶剂中，在0～5℃的冰水浴条件下加入氨水，反应36～52h，得到沉淀，将沉淀在低温(3～15℃，优选为4～10℃)下用超纯水洗涤两次以上，然后放入冻干机中冻干，得到中间产物C。
中间产物D和最终产物的合成步骤
步骤(3)中，将中间产物C与β-D-半乳糖五乙酸酯反应，得到中间产物D；将中间产物D与醇钠反应，后处理，得到式(I)所示的化合物。
根据本发明的一个实施方式，将中间产物C、β-D-半乳糖五乙酸酯溶于第三溶剂中，然后加入三氟化硼乙醚，在30～50℃下反应，反应完毕后柱层析，得到中间产物D；将中间产物D溶于第四溶剂中，加入醇钠反应，反应完毕后调pH值至7，固液分离，纯化，得到式(I)所示的化合物。
第三溶剂选自二氯甲烷或氯仿。第四溶剂选自甲醇或乙醇，优选为甲醇。柱层析所用洗脱液为由体积比为50～30:1的二氯甲烷和甲醇组成的。所述醇钠选自甲醇钠或乙醇钠，优选为甲醇钠。
β-D-半乳糖五乙酸酯与中间产物C的摩尔比为1:1.35～1.6，优选为1:1.45～1.55，更优选为1:1.47～1.52。三氟化硼乙醚(BF3Et2O)与中间产物C的摩尔比为1:2.7～3.5，优选为1:2.9～3.2，更优选为1:3.0～3.2。
根据本发明的一个具体实施方式，将所得中间产物C、β-D-半乳糖五乙酸酯加入至第三溶剂中，在-5～5℃下加入三氟化硼乙醚(BF3Et2O，3equiv)，然后在40℃下反应3～6h，TLC监测反应进程，反应完成后通过硅胶柱层析(洗脱液为二氯甲烷:甲醇＝50:1～30:1，V/V，梯度洗脱)进行分离，得到中间产物D；
将中间产物D加入至第四溶剂中溶解，在-10～0℃下分批加入甲醇钠粉末至反应液的PH值为9，TLC监测反应进程，反应完成后用氢离子交换树脂将反应液PH值调至7，然后用0.35～0.55μm的滤膜过滤，将过滤所得的滤液用高效液相色谱仪进行分离提纯，得到最终产物(即式(I)所示的化合物)。
<应用>
本发明的上述化合物或其药学上可接受的盐具有抗QS活性，因而本发明提供上述化合物或其药学上可接受的盐在制备作为细菌群体感应抑制剂的药物中的应用。可以用于细菌感染所致相关疾病的预防和/或治疗。
<测试方法>
1H NMR和13C NMR均采用Bruker的型号为DPX400 UltraShield的核磁共振光谱仪进行测定，采用氘代DMSO为溶剂。旋光度采用安东帕MCP 4100旋光仪测定。红外光谱采用赛默飞Nicolet IS50傅里叶变换红外光谱仪测定。MS采用赛默飞Q Exactive液相色谱质谱联用仪测定。
实施例1
反应方程式：
将Boc保护的L-色氨酸(1equiv)(1.0g)、L-丝氨酸甲酯盐酸盐(1.2equiv)、EDC·HCl(1.2equiv)、HOBt(1.2equiv)依次加入至二氯甲烷(第一溶剂)中混合，在0～5℃的冰水浴下加入三乙胺(2equiv)，搅拌反应12h，TLC监测反应进程，反应完成后依次用饱和氯化铵、饱和碳酸氢钠洗涤，再将有机层通过硅胶柱层析(洗脱液比例为石油醚:乙酸乙酯＝2:1，V/V)提纯，得到中间产物A；
将中间产物A溶解在20.0mL的三氟乙酸和二氯甲烷(体积比为1:1)的混合物中，室温下反应2h，除去溶剂和未反应的三氟乙酸，得到中间产物B。
将中间产物B加入至甲醇(第二溶剂)中，在0～5℃的冰水浴条件下加入氨水(其与中间产物B的摩尔比为10)，反应48h，得到沉淀，将沉淀在4℃下用超纯水洗涤三次，然后放入冻干机中冻干，得到中间产物C，即环(L-色氨酸-L-丝氨酸)，并对其结构进行表征。
将所得中间产物C、β-D-半乳糖五乙酸酯(其与中间产物C的摩尔比为1.5)加入至二氯甲烷(第三溶剂)中，在冰水浴下加入三氟化硼乙醚(BF3Et2O，其与中间产物C的摩尔比为3)，撤去冰水浴并升温，在40℃下反应4h，TLC监测反应进程，反应完成后通过硅胶柱层析(洗脱液为二氯甲烷:甲醇＝50:1～30:1，V/V，梯度洗脱，二氯甲烷:甲醇＝50:1时，洗脱体积为400mL；二氯甲烷:甲醇＝40:1时，洗脱体积为450mL；二氯甲烷:甲醇＝30:1时，洗脱体积为800mL)进行分离，得到中间产物D；中间产物D的收率为35％；
将中间产物D加入至甲醇(第四溶剂)中溶解，在-5℃下分批加入甲醇钠粉末至反应液的PH值为9，TLC监测反应进程，反应完成后用氢离子交换树脂(购自西格玛)将反应液PH值调至7，然后用0.45μm的滤膜过滤，将过滤所得的滤液用高效液相色谱仪(岛津，LC-20A)进行分离提纯，得到最终产物。并对最终产物进行结构表征。
中间产物和最终产物的结构表征见如下详述。
中间产物C的结构鉴定数据如下：
MALDI-TOF-MS(m/z):[M+Na]+计算值[C14H15N3O3Na]+,296.11；实测值296.16.IR(KBr)ν(cm-1)3403,1667,1458,1329,746.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.90(d,J＝2.3Hz,1H),7.91(dd,J＝5.3,2.6Hz,2H),7.54(d,J＝2.6Hz,1H),7.34(d,J＝2.3Hz,1H),7.13(d,J＝2.4Hz,1H),7.08–7.03(m,1H),6.98–6.94(m,1H),4.93(t,J＝5.6Hz,1H),4.04–3.99(m,1H),3.70–3.67(m,1H),3.35–3.29(m,1H),3.22(dd,J＝14.5,6.8Hz,1H),3.15(dd,J＝14.5,4.5Hz,1H),3.05(dt,J＝10.9,5.6Hz,1H).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ167.72,166.23,136.46,128.10,124.61,121.27,119.07,118.79,111.69,109.60,63.45,57.75,55.96,30.87.
中间产物D的结构鉴定数据如下：
HRMS-ESI(m/z):[M+H]+计算值[C28H34N3O12]+,604.2137；实测值,604.1906.IR(KBr)(cm-1)ν3428,1746,1681,1465,1372,1230,1072,745.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(d,J＝2.4Hz,1H),7.89(d,J＝2.5Hz,1H),7.77(d,J＝2.3Hz,1H),7.58(d,J＝7.9Hz,1H),7.37(d,J＝8.2Hz,1H),7.14(d,J＝2.4Hz,1H),7.10–7.06(m,1H),7.02–6.97(m,1H),5.27–5.25(m,1H),5.13–5.08(m,1H),4.91(dd,J＝10.4,8.0Hz,1H),4.31(d,J＝8.1Hz,1H),4.16(t,J＝6.4Hz,1H),4.09–4.02(m,3H),3.86(d,J＝4.9Hz,1H),3.30(dd,J＝10.3,3.5Hz,1H),3.21(dd,J＝10.2,4.5Hz,1H),3.13(dd,J＝14.6,4.2Hz,1H),3.08(d,J＝7.2Hz,1H),2.07(s,3H),2.04(s,3H),2.00(s,3H),1.90(s,3H).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ170.46,170.38,169.99,169.56,167.73,165.00,136.52,128.08,124.69,121.37,119.13,118.94,111.80,109.57,101.02,71.94,70.84,70.39,68.95,67.67,61.67,55.80,55.38,30.79,20.98,20.98,20.98,20.79.
式(I)所示的化合物(即最终产物)的结构鉴定数据如下：
HRMS-ESI(m/z):[M+H]+计算值[C20H26N3O8]+,436.1714；实测值,436.1681.[α]20D＝-59.4(c＝0.10,MeOH).IR(KBr)(cm-1)ν3375,1664,1459,1334,1081,748.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.97(d,J＝2.4Hz,1H),8.27(d,J＝2.4Hz,1H),7.76(d,J＝2.2Hz,1H),7.58–7.55(m,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.07–7.03(m,2H),6.98–6.94(m,1H),4.17–4.12(m,1H),3.76(d,J＝8.9Hz,1H),3.67–3.64(m,1H),3.59–3.58(m,1H),3.51(d,J＝6.1Hz,2H),3.44–3.33(m,3H),3.32–3.23(m,4H),3.21–3.15(m,2H),3.03(dd,J＝14.4,4.4Hz,1H),2.09(m,1H).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ167.30,164.70,136.19,128.13,125.07,121.35,119.40,119.00,111.73,108.77,103.60,75.88,73.45,72.04,70.76,68.56,60.95,55.84,55.01,29.81.
对比例1
与实施例1的区别在于，采用β-D-葡萄糖五乙酸酯代替β-D-半乳糖五乙酸酯，所得到的最终产物记为(I’)，其结构式如下：
式(I’)所示的化合物的结构鉴定数据如下：
HRMS-ESI(m/z):[M+H]+计算值[C20H26N3O8]+,436.1714；实测值,436.1681.[α]20 D＝-58.2(c＝0.10,MeOH).IR(KBr)(cm-1)ν3401,1664,1459,1332,1078,747.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(d,J＝2.4Hz,1H),8.26(d,J＝2.4Hz,1H),7.78(d,J＝2.2Hz,1H),7.57(d,J＝7.8Hz,1H),7.34(d,J＝8.1Hz,1H),7.08–7.03(m,2H),6.98–6.93(m,1H),4.16–3.91(m,4H),3.78(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H),3.73–3.68(m,2H),3.44(dd,J＝11.8,5.9Hz,1H),3.33–3.26(m,2H),3.11–2.96(m,5H),2.89–2.84(m,1H),2.18(dd,J＝11.2,8.4Hz,1H).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ167.34,164.76,136.21,128.15,124.98,121.37,119.41,118.99,111.72,108.86,103.05,77.43,76.67,73.62,72.13,70.27,61.44,55.90,55.11,29.88.
实验例-受试化合物抗铜绿假单胞菌QS活性研究
1、实验药品
铜绿假单胞菌(P.aeruginosa,PAO1)和A549细胞株均来自中国石油大学(华东)；
Luria-Bertani培养基(记为LB培养基)：500mL超纯水中加入5g氯化钠，5g蛋白胨，2.5g酵母，充分摇匀后，121℃，灭菌25min，备用；
刚果红-弹性蛋白酶溶液：将150mg弹性蛋白-刚果红溶解于12mL 0.1M Tris-HCl溶液(含1mM CaCl2)，充分混匀，现配现用。
PBS缓冲液购自生工生物工程(上海)股份有限公司。
2、受试化合物对活细胞数目的影响
与抗生素治疗疾病不同的是，利用QS机制治疗疾病的最大优势在于这类QS抑制剂不会影响细菌的生长，这样不易使细菌产生耐药性。同时，一般用于治疗疾病的药物使用浓度也不宜过大。选择200μM作为最大实验浓度，在该浓度下，三种受试化合物(分别为中间产物C、实施例1的最终产物与对比例1的最终产物)对铜绿假单胞菌PAO1的生长没有明显抑制。
3、受试化合物对PAO1的玻底黏附抑制率
3.1实验方法-平板计数法
将铜绿假单胞菌PAO1的冷冻菌株从-80℃冰箱中取出并恢复至室温，随后接种在新鲜的LB培养基，在37℃摇床孵育12h进行活化。将活化好的菌液稀释至OD600＝0.1，将含PBS、200μM的中间产物C(记为c(WS))、实施例1的最终产物(记为c(WS)-galactose)、对比例1的最终产物(记为c(WS)-glucose)的菌液分别加入玻璃制96孔板，在37℃恒温培养箱培养3h，用生理盐水洗涤未黏附的细菌，然后使用超声波将黏附的细菌脱落下来，将96孔板中的菌液用生理盐水稀释至一定的密度，随后将细菌用涂布的方式接种在琼脂平板上，37℃恒温培养箱中过夜孵育，最后使用Image J软件计算菌落个数。
3.2实验结果
防止细菌粘附在生物或非生物表面被认为是减少生物膜形成的有效方法。本申请用最大实验浓度200μM评价三种受试化合物对细菌黏附在玻璃底部的抑制效果。以PBS作为阴性对照，在实施例1的最终产物存在下，铜绿假单胞菌PAO1的抗黏附率达到50％。在相同浓度下，对比例1的最终产物对铜绿假单胞菌PAO1的黏附抑制了32％，而中间产物C在对铜绿假单胞菌PAO1的抗黏附率只有18％。结果见下表1。
表1
注：本申请所有统计学分析均使用单因素方差进行统计分析，与对照相比，*p<0.05，**p<0.005，***p<0.0005，具有统计学意义。
4、受试化合物对毒力因子的影响
4.1实验方法
4.1.1关于绿脓素
将铜绿假单胞菌PAO1冷冻菌株接种到新鲜的LB培养基，在37℃摇床孵育12h进行活化。在12孔板中分别加入2mL含有中间产物C、实施例1的最终产物、对比例1的最终产物OD600＝0.05的菌液，其中，中间产物C、实施例1的最终产物、对比例1的最终产物的浓度分别包括五个浓度，该五个浓度分别为0μM、10μM、50μM、100μM、200μM。随后将孔板放入37℃恒温培养箱中培养18h，测量菌液OD600后，将菌液收集，在8000rpm下离心10min，菌液使用0.22μm尼龙滤膜过滤收集备用。取700μL备用的上清液加入至1.5mL的EP管，并加入400μLCHCl3提取绿脓素，将有机层转移并与0.2M的盐酸混合，振荡离心后收集水层，将水层转移三份至384孔板中，然后使用多功能酶标仪测量520nm处的吸光度，通过吸光度的数值来确定绿脓素的产量。
4.1.2关于弹性蛋白酶
在1.5mL的EP管中加入100μL备用的上清液，400μL刚果红-弹性蛋白酶溶液，放入37℃，200rpm摇床里孵育10h，随后在8000rpm下离心10min，取200μL上清液于96孔板中，使用多功能酶标仪测定495nm处的吸光度，通过吸光度的数值来评价弹性蛋白酶的产量。
4.2实验结果
本申请以PBS为空白对照，选择10～200μM为实验浓度范围来探究中间产物C、实施例1的最终产物、对比例1的最终产物对铜绿假单胞菌毒力因子的影响。
发明人通过实验发现，中间产物C、实施例1的最终产物、对比例1的最终产物在10～200μM浓度范围内，铜绿假单胞菌PAO1可以进行正常生长。
从三种受试化合物设置的浓度梯度分析，三种受试化合物对铜绿假单胞菌毒力因子的抑制率均呈现着浓度依赖性。结果见表2。
表2
注：本申请所有统计学分析均使用单因素方差进行统计分析，与对照相比，*p<0.05，**p<0.005，***p<0.0005，具有统计学意义。
由表可知，实施例1的最终产物在对绿脓素和弹性蛋白酶产量上表现出很好的抑制效果，其次是对比例1的最终产物，中间产物C的抑制效果则较不明显。从上述数据分析可以看出，相较于中间产物C，实施例1的最终产物在抑制PAO1绿脓素和弹性蛋白酶产量上有显著的提高。从对绿脓素、弹性蛋白酶两种毒力因子的抑制效果来看，实施例1的最终产物具有非常不错的抗QS活性。抑制率高代表绿脓素和弹性蛋白酶的产量低。
5、受试化合物对PAO1粘附细胞的抑制性能研究
5.1实验方法
为了研究中间产物C、实施例1的最终产物、对比例1的最终产物对细菌粘附宿主细胞的抑制性能，首先在含有DMEM和10％胎牛血清的培养皿上接种A549细胞，随后放入5％CO2 37℃培养箱下培养3天，然后用1％胰蛋白酶/EDTA溶液收集。在96孔板中加入100μL细胞A549并培养12h，然后将带有PKH67标记的100μL，OD600＝1.0的铜绿假单胞菌PAO1添加到孔板中，细菌和细胞共孵育1h后，在96孔板分别加入终浓度为200μM的上述三种受试化合物，与细菌共孵育3h后，用DAPI染料对细胞核进行染色，然后使用共聚焦显微镜进行观察。DAPI、PKH67的激发波长分别为359nm、496nm，发射波长为461nm、520nm。
5.2实验结果
图1为三种受试化合物作用下的PAO1与A549的荧光强度比值，与对照组相比，*p<0.05。通过PKH67，DAPI染料分别对细胞和细菌进行染色，随后使用共聚焦显微镜观察，并计算得到荧光强度比，结果如图1所示，从荧光比例数据看到，200μM的实施例1的最终产物对细菌粘附细胞的抑制率达71％，对比例1的最终产物对细菌粘附细胞的抑制率为42％，中间产物C对细菌粘附细胞的抑制率则为16％。
一般地，合成胞外多糖等黏性物质对宿主进行粘附是急性感染过程中的第一步。药物通过影响细菌粘附宿主细胞来阻止疾病的发生也是一种可行的途径，而细菌分泌胞外多糖也受QS调控，因此，可以通过细菌对细胞的粘附来评价三种受试化合物的抗QS性能。
上述结果也表明了两种糖肽衍生物的抗QS活性有了明显的提高，同时也说明了两种糖肽衍生物可以抑制细菌粘附细胞，其中，实施例1的最终产物的抑制效果更明显。
本发明并不限于上述实施方式，在不背离本发明的实质内容的情况下，本领域技术人员可以想到的任何变形、改进、替换均落入本发明的范围。

Claims (9)

1.一种用于抗铜绿假单胞菌QS活性的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
式(I)中，R1～R4相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C6烷基；R5、R6相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C6烷基；R7选自氢或C1-C6烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1～R4相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C3烷基；R5、R6相同或不同，分别独立地选自氢或C1-C3烷基；R7选自氢或C1-C3烷基。
3.根据权利要求1～2任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1～R4相同或不同，分别独立地选自氢、甲基、乙基；R5、R6相同或不同，分别独立地选自氢、甲基或乙基；R7选自氢或甲基。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，式(I)所示的化合物为：
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐选自该化合物与磷酸、硫酸、盐酸、醋酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、谷氨酸形成的盐，或者该化合物与上述酸成酯或酰胺后再与无机碱形成的钠、钾、钙、铝或铵盐。
6.根据权利要求1～5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将式(II)所示的化合物与式(III)所示的化合物反应，形成中间产物A；然后将中间产物A与三氟乙酸反应，形成中间产物B；
(2)将中间产物B与氨水反应，得到中间产物C；
(3)将中间产物C与β-D-半乳糖五乙酸酯反应，得到中间产物D；然后将中间产物D与醇钠反应，后处理，得到式(I)所示的化合物；
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：
步骤(1)中，将摩尔比为1:1.15～1.3的式(II)所示的化合物与式(III)所示的化合物在第一溶剂中，并加入与式(III)所示的化合物等摩尔量的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑，以碱性试剂为催化剂进行反应，形成中间产物A；将中间产物A用三氟乙酸和第一溶剂的混合物溶解并反应，得到中间产物B；
步骤(2)中，将中间产物B加入第二溶剂中，然后加入氨水，在0～10℃反应，固液分离，干燥，得到中间产物C；
步骤(3)中，将中间产物C、β-D-半乳糖五乙酸酯溶于第三溶剂中，然后加入三氟化硼乙醚，在30～50℃下反应，反应完毕，柱层析，得到中间产物D；
将中间产物D溶于第四溶剂中，加入醇钠反应，反应完毕，调pH值至7，固液分离，纯化，得到式(I)所示的化合物。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：
步骤(1)中，第一溶剂选自二氯甲烷或氯仿；所述碱性试剂为三乙胺；三氟乙酸与第一溶剂的体积比为1:1；
步骤(2)中，第二溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇；所述干燥为放入冻干机中冻干；
步骤(3)中，第三溶剂选自二氯甲烷或氯仿；第四溶剂选自甲醇或乙醇；柱层析所用洗脱液为由体积比为50～30:1的二氯甲烷和甲醇形成的；所述醇钠选自甲醇钠或乙醇钠。
9.根据权利要求1～5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在用于制备作为细菌群体感应抑制剂的药物中的应用，所述细菌为铜绿假单胞菌。
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