NO173507B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive derivater av deoksy-2'-uridin substituert i 5-, 3' eller 5'-posisjon med alfa-aminoacyl-grupper - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive derivater av deoksy-2'-uridin substituert i 5-, 3' eller 5'-posisjon med alfa-aminoacyl-grupper Download PDFInfo
- Publication number
- NO173507B NO173507B NO90903704A NO903704A NO173507B NO 173507 B NO173507 B NO 173507B NO 90903704 A NO90903704 A NO 90903704A NO 903704 A NO903704 A NO 903704A NO 173507 B NO173507 B NO 173507B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- radical
- amino
- formula
- alanyl
- dideoxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 title 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- MXHRCPNRJAMMIM-SHYZEUOFSA-N 2'-deoxyuridine Chemical group C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 MXHRCPNRJAMMIM-SHYZEUOFSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 7
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 35
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 claims description 4
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 claims description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940055729 papain Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 108090001069 Chymopapain Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 2
- ISWQCIVKKSOKNN-UHFFFAOYSA-L Tiron Chemical compound [Na+].[Na+].OC1=CC(S([O-])(=O)=O)=CC(S([O-])(=O)=O)=C1O ISWQCIVKKSOKNN-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960002976 chymopapain Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HZZPKQKFKRFRMO-FWWHASMVSA-N 1-[(2s,4s,5r)-2-amino-4-hydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@@]1(N)N1C(=O)NC(=O)C(C)=C1 HZZPKQKFKRFRMO-FWWHASMVSA-N 0.000 claims 1
- AXVSENOQDLPSLQ-XVKPBYJWSA-N 1-[(2s,5s)-2-amino-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@]1(N)O[C@H](CO)CC1 AXVSENOQDLPSLQ-XVKPBYJWSA-N 0.000 claims 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 abstract description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 5
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 abstract description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 4
- -1 alkenyl radical Chemical class 0.000 abstract description 3
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 abstract 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 10
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Substances OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 5
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 4
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 4
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 4
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N diphenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- PYWLBQPICCQJFF-XLPZGREQSA-N 1-[(2r,4s,5r)-5-(aminomethyl)-4-hydroxyoxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)C1 PYWLBQPICCQJFF-XLPZGREQSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RZCIEJXAILMSQK-JXOAFFINSA-N TTP Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 RZCIEJXAILMSQK-JXOAFFINSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- MXHRCPNRJAMMIM-UHFFFAOYSA-N desoxyuridine Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 MXHRCPNRJAMMIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- TYRGLVWXHJRKMT-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TYRGLVWXHJRKMT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- ADVCGXWUUOVPPB-XLPZGREQSA-N 1-[(2r,4s,5s)-4-amino-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N)C1 ADVCGXWUUOVPPB-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- OZMVAFPILSPXRM-RRKCRQDMSA-N 5-amino-1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(N)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 OZMVAFPILSPXRM-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- RGACLPLUQKOHFJ-VWZUFWLJSA-N 5-amino-1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1NC(=O)C(N)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 RGACLPLUQKOHFJ-VWZUFWLJSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102220474002 Gamma-secretase subunit PEN-2_F25A_mutation Human genes 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- VLSOAXRVHARBEQ-UHFFFAOYSA-N [4-fluoro-2-(hydroxymethyl)phenyl]methanol Chemical compound OCC1=CC=C(F)C=C1CO VLSOAXRVHARBEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003851 biochemical process Effects 0.000 description 1
- 238000010876 biochemical test Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229950010215 estradiol dipropionate Drugs 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K9/001—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence having less than 12 amino acids and not being part of a ring structure
- C07K9/003—Peptides being substituted by heterocyclic radicals, e.g. bleomycin, phleomycin
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye derivater av 2'-deoksyuridin substituert i 5-, 3'- eller 5'-posisjon med a-aminoacylgrupper.
Enkelte 2'-deoksyuridin-derivater er allerede kjent.
Det er således beskrevet derivater av 2'-deoksyuridin substituert i 5-posisjonen som har følgende generelle formel:
hvor
R er et alkyl- eller alkynyl-radikal som har fra 1 til 4 karbonatomer, et aryl-radikal eller et halogen, hvor de nevnte alkyl- og aryl-radikaler kan inneholde minst én halogensubstituent-
5'-amino-2',5'-dideoksy-5-metyluridin med formel:
er også kjent, spesielt fra US-patent 4.093.716; som er
presentert som en potensiell hemmer av herpes viruset. Frem-stillingen av denne forbindelse er beskrevet i en artikkel av Horwitz et al., i tidsskriftet "J. Am. Chem. Soc." 27., 3045,
(1962).
3 ' -amino-2',3'-dideoksy-5-metyluridin med formel:
er også kjent, spesielt fra en publikasjon av Lin & Prusoff (J. Med. Chem. 21, 109 (1978)).
Endelig er 5-amino-2'-deoksyuridin med formel:
kjent spesielt fra en publikasjon av Beltz og Visser (J. Biol. Chem., 226, 1035 (1957)). Dokumentet J. Med. Chem. 1979, vol. 22, Nr. 6, s. 621 til 631 beskriver i generelle vendinger en fremgangsmåte for fremstilling av 5-[ [cj-(jodacetamido) acyl]-amino]-2'-deoksyuridiner som, som syntese-mellomprodukt, benytter forbindelser med formel:
hvor R er resten i en w-aminosyre.
Disse er ikke presentert som forbindelser med terapeutisk anvendelse.
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for femstilling av en ny klasse av derivater av 2'-deoksyuridin substituert i 5-, 3'- eller 5'-stilling med a-aminoacylgrupper som har den følgende generelle formel:
hvor
R er valgt fra alkyl med 1 til 4 karbonatomer og et radikal med formel -Nrl-E^, hvori Rx er COCHR2NH2 hvor R2
er lavere alkyl; og
R' og R" er valgt fra et hydroksylradikal og et radikal
med formel -NH-Ri, hvori Rx er som ovenfor definert,
samt dets farmasøytisk akseptable salter-
Innenfor rammen av oppfinnelsen faller også alle mulige optiske isomerer av forbindelsene med formel (I) og blandinger derav.
Alkylgruppene kan være rettkjedede eller forgrenede
grupper.
En alkylgruppe som har fra 1 til 4 karbonatomer er for eksempel en metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, sek-butyl- eller tert-butylgruppe, fortrinnsvis en metyl- eller etylgruppe.
Farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene med formel (I) innbefatter salter dannet med en mineralsyre, for eksempel saltsyre eller svovelsyre eller med en organisk syre som for eksempel sitronsyre, vinsyre, eplesyre, maleinsyre eller fumarsyre.
Det er gjort den meget overraskende oppdagelse at disse nye derivatene har verdifulle farmakologiske egenskaper, idet de er hemmere av føtal thymidin-kinase forekommende i humant cancerøst vev, og er således hemmere av DNA-syntese i prolifererende cancerøse celler.
En spesiell klasse av derivater er de av 2'-deoksyuridin substituert i 5'-stillingen, dvs. forbindelser med den generelle formel (I) hvor R' er en hydroksylgruppe og R" er
-NH-Ri.
En annen særlig klasse av derivater er de av 2'-deoksyuridin som er substituert i 3'-still ingen, dvs. forbindelser med den generelle formel (I) hvor R' er en gruppe -NH-Ri og R" er en hydroksylgruppe.
En ytterligere spesiell klasse av derivater er de av 2'-deoksyuridin som er substituert i 5-stillingen, dvs. forbindelser med den generelle formel (I) hvor R er en gruppe
-NH-Ri og R' og R" samtidig er hydroksylgrupper.
Avhengig av strukturen av ovennevnte aminosyre, har de nye forbindelsene med formel (I) fremstilt i henhold til oppfinnelsen D-, L- eller DL-form.
Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen for fremstilling av forbindelsene med den ovenfor definerte generelle formel (I) omfatter omsetning av et aminderivat med den generelle formel:
hvor
Ra er valgt fra alkyl med 1 til 4 karbonatomer og et radikal -NH2; og R'a og R"a er valgt fra et hydroksylradikal og et radikal -NH2, med en aminosyre med formelen HOOC-CHR2NH2 hvor R2 er som definert ovenfor, etter en enzymatisk eller kjemisk metode, hvorpå en forbindelse oppnådd på denne måte eventuelt omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt.
Forbindelsene med L-form fremstilles fortrinnsvis ved enzymatisk omsetning av aminderivatene med formel (Ia) med en aminosyre med L- eller DL-form, i nærvær av et enzym valgt fra papain og chymopapain, hvorunder reaksjonen foretas i surt medium ved en temperatur på ca. 10 til ca. 70°C. Under disse betingelsene skjer det en reaksjon mellom amingruppen i aminderivatets 5-, 3'- eller 5'-stilling og den frie syregruppe i aminosyren, idet det er underforstått at amingruppene i aminosyren på forhånd er blokkert med kjente reagenser så som benzyloksykarbonyl, para-metoksy-benzyloksykarbonyl, t-butoksykarbonyl eller fluorenometoksy-karbonyl.
Forbindelsene med L-, D- eller DL-form kan også fremstilles ved å benytte en rent kjemisk prosess, som kan innebære separasjon av en blanding av isomerer av forbindelsene med formel (I) i deres individuelle isomerer.
Forbindelsene med formel (I) har overraskende vist seg å virke hemmende på DNA-syntese i cancerøse celler og visse viruspartikler.
Disse forbindelsene er derfor særlig egnet ved behandling av hormon-avhengige krefttyper og infeksjoner av viral opp-
rinnelse.
For alle tilstander hvor slike forbindelser fordres benyttes i alminnelighet oral administrasjon. Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan i så fall gis i doser på for eksempel mellom 3 0 mg/m<2> og ca. 100 mg/m<2> per dag ved cancer-behandlingen, og for eksempel mellom 50 mg/kg og ca. 250 mg/kg per dag ved behandling av infeksjoner av viral opprinnelse. Doseringen kan selvsagt justeres for å sikre optimal terapeutisk respons.
Egnede farmasøytiske preparater, spesielt slike som er virksomme som hemmere av DNA-syntese i prolifererende cancerøse celler, som inneholder, som virkestoff, minst én av de ovenfor definerte forbindelser med den generelle formel I sammen med et farmasøytisk akseptabelt, ugiftig bæremiddel.
De farmasøytiske preparatene fremstilles i alminnelighet etter konvensjonelle fremgangsmåter og administreres i en passende farmasøytisk form. For eksempel kan en fast peroral form, i tillegg til virkestoffet, inneholde fortynningsmidler, for eksempel laktose eller cellulose; glattemidler, for eksempel stearinsyre eller polyetylenglykoler; bindemidler så som stivelser eller metylcellulose; farvestoffer; søtningsmidler, fuktemidler som for eksempel polysorbater; og, generelt, ugiftige og farmakologisk inerte stoffer benyttet i farmasøytiske preparater.
Oppfinnelsen vil bli mer detaljert belyst i de etterfølgende ikke-begrensende eksempler:
Eksempel 1: Enzymatisk metode
Syntese av 5'-N-(L-alanyl)amino-2' , 5'-dideoksy-5-metyluridin
Trinn A: Syntese av 5'-N-[(N-benzyloksykarbonyl)-L-alanyl]amino-2',5'-dideoksy-5-metyluridin
De følgende ingredienser innføres suksessivt i en 100 ml trehalset kolbe forsynt med en magnetrører, et termometer og en kjøler:
16 ml IN natriumhydroksydoppløsning
3,57 g (N-benzyloksykarbonyl)-L-alanin (0,016 mol)
3,86 g 5'-amino-2',5'-dideoksy-5-metyluridin (0,016 mol) 188 mg L-cystein-hydroklorid oppløst i 2,4 ml destillert vann
20 ml citrat-buffer-oppløsning med pH 5
Reaksjonsblandingen som hadde en pH på 8,98, ble oppvarmet til 50°C; blandingen ble klar over 30°C.
Ved 50°C ble en oppløsning av 3,6 g papain (2,9 IU/mg) i 8 ml vann tilsatt. pH endret seg langsomt til 8,41.
pH ble bragt til 4,6 ved tilsetning av pulverisert sitronsyre (m = 1,2 g) og blandingen ble omrørt kraftig i 24 timer.
Ved fullført omsetning ble reaksjonsblandingen avkjølt og bunnfallet frafiltrert og vasket med vann.
Etter tørking ved 60°C under vakuum, ble 4,3 g 5'-N-[(N-benzyloksykarbonyl)-L-alanyl]amino-2',5'-dideoksy-5-metyluridin oppnådd.
Rensing ble utført ved krystallisasjon fra 50 ml metanol.
m = 3,9 g Utbytte = 55% Renhet: 95%
Trinn B:
Denne forbindelsen ble oppløst i metanol og hydrogenert i nærvær av 400 mg 10% palladium-på-kull.
Etter frafiltrering av katalysatoren og fordampning av oppløsningsmidlet, ble residuet tatt opp med etyleter og det oppnådde bunnfall frafiltrert.
Etter tørking ble 7,9 mmol 5'-N-(L-alanyl)amino-2', 5 ' - dideoksy-5-metyluridin oppnådd (utbytte: 90%). Omkrystallisasjon av ovennevnte produkt fra 2 0 ml metanol ga 7,11 mmol av den ønskede forbindelse i optisk ren form.
m = 2,21 g; Totalutbytte: 44%; Smp. = 190-193°C (Thermovar); [a]D2<0> = +28,5° (C = 0,5 MeOH);
IR (KBr) : 1670 cm"<1> (C=0) ; 1275 cm"<1>, 1580 cm"<1>, 3250 cm"<1> (N-H) . NMR (200 MHz, CD30D): 1,30 (3H, d, Me, ala); 1,90 (3H, s, Me); 2,22 til 2,28 (2H, m, C-2'-H); 3,47 til 3,51 (3H, m, C-5'-H, C-ala-H); 3,90 til 3,92 (1H, m, C-4'-H); 4,25 til 4,27 (1H, m,
C-3'-H); 6,18 (1H, t, C-l'-H); 7,49 (1H, s, C-6-H).
Eksempel 2: Kjemisk metode
Syntese av 5'-N-(D-alanyl)amino-2',5'-dideoksy-5-metyluridin
Trinn A: Syntese av 5'-N-[(N-benzyloksykarbonyl)-D-alanyl]amino-2',5'-dideoksy-5-metyluridin.
Følgende ingredienser ble anbragt i en 100 ml trehalset kolbe forsynt med en magnetrører, et termometer og et kalsium-klorid-tørkerør:
20 ml tørr metylenklorid (4Å sikt)
893 mg (N-benzyloksykarbonyl)-D-alanin (4 mmol)
0,6 ml trietylamin (4,3 mmol)
Den oppnådde oppløsningen ble avkjølt til -5°C og tilsatt 0,4 ml etylklorformiat (4,2 mmol).
Etter omrøring i 90 minutter, ble 964 mg 5'-amino-2',5'-dideoksy-5-metyluridin tilsatt, hvorpå blandingen fikk stå i 60 minutter ved -5°C og deretter over natten ved romtemperatur.
Det dannede bunnfall ble frafiltrert og vasket med 15 ml deionisert vann. Etter tørking i en ovn ved 60°C, ble 1,33 g 5'-N-[(N-benzyloksykarbonyl)-D-alanyl]amino-2',5'-dideoksy-5-metyluridin oppnådd. Krystallisasjon fra 50 ml metanol ga 1,2 g av en forbindelse med tilfredsstillende renhet (utbytte: 67%) .
Trinn B:
Hydrogenolyse og rensing analogt med Eksempel 1 førte til optisk rent 5'-N-(D-alanyl)amino-2',5'-dideoksy-5-metyluridin [m = 715 mg; 2,3 mmol; utbytte 57%]; Smp. = 180-184°C (Thermovar);
aD<20> = +22 , 6° (C = 1, MeOH); IR (KBr) : 1670 cm"<1> (C=0);
1275 cm"<1>, 1580 cm"<1>, 3250 cm"<1> (N-H) ; TLC: (MéOH, H20) : 80/20) rf = 0,21 60 F25A silika.
NMR (200 MHz, D20): 1,23-1,30 (3H, d, Me ala); 1,90 (3H, s, Me); 2,35 til 2,41 (2H, m, C-2'-H); 3,52 til 3,57 (3H, m, C-5'-H, C ala-H); 4,02 til 4,04 (1H, m, C-4'-H); 4,37 til 4,40 (1H, m, C-3'-H); 6,25 (1H, t, C-l'-H); 7,48 (11H, s, C-6-H)
Eksempel 3
Syntese av 3'-N-(D-alanyl)amino-2',3'-dideoksy-5-metyluridin
Fremgangsmåten er identisk med den beskrevet i Eksempel 2.
Trinn A: Syntese av 3'-N-[(N-benzyloksykarbonyl)-D-alanyl]amino-2',3'-dideoksy-5-metyluridin (1) Utgangsmaterialene var som følger:
20 ml tørr metylenklorid (4 Å sikt)
925 mg (N-benzyloksykarbonyl)-D-alanin (4,15 mmol)
0,62 ml trietylamin (4,4 mmol)
Dette ga 0,95 g forbindelse (1) med tilfredsstillende renhet (utbytte: 64%).
Smp.: 124-128°C (Thermovar) ; aD<20> = +25° (C = 0,1, MeOH)
NMR (200 MHz, CD3OD): 1,2 til 1,3 (3H, d, Me, ala); 1,7 (3H, s, Me); 2,29 til 2,32 (2H, m, C-2'-H); 3,7 til 3,9 (3H, m, C-5'-H, C-4'-H); 4 til 4,1 (1H, d, C-ala H); 6,2 (1H, t,
C-l'-H); 7,3 til 7,4 (5H, m); 7,9 (1H, s, C-6-H).
Trinn B:
Denne forbindelsen (1) ble oppløst i metanol og hydrogenert i nærvær av 200 mg 10% palladium-på-kull.
Etter frafiltrering av katalysatoren og fordampning av oppløsningsmidlet, ble residuet tatt opp med etyleter, hvorpå det oppnådde bunnfall ble frafiltrert.
502 mg 3'-N-(D-alanyl)amino-2',3'-dideoksy-5-metyluridin ble oppnådd etter tørking (utbytte 90%);
Smp. = 182-184°C
aD<20> = +22 , 5° (C = 1, H20)
TLC: (MeOH, H20: 80/20) rf = 0,26 60 F254 silika
NMR (200 MHz, DzO): 1,2 til 1,3 (3H, d, Me-ala); 1,9 (3H, s, Me); 2,4 (2H, m, C-2'-H); 3,7 (1H, m, C-ala); 3,8 til 3,9 (2H, m, C-5'-H); 4 (1H, m, C-4'-H); 4,4 til 4,6 (1H, m, C-3'-H); 6,2 til 6,3 (1H, t, C-l'-H); 7,7 (1H, s, C-6-H)
Eksempel 4: Kjemisk metode
Syntese av 3'-N-(L-alanyl)amino-2',3'-dideoksy-5-metyluridin
Fremgangsmåten er identisk med den beskrevet i Eksempel 2.
Trinn A: Syntese av 3'-N-[(N-benzyloksykarbonyl)-L-alanyl]amino-2',3'-dideoksy-5-metyluridin (2) 5 g (20,7 mmol) 3'-amino-2',3'-dideoksy-5-metyluridin ble benyttet som utgangsmateriale.
Dette ga 6,14 g (13,7 mmol) av forbindelse (2) med tilfredsstillende renhet (utbytte: 66,5%).
Smp.: (Thermovar): 145-148°C
[a]D<20> = +5,9° (c = 1, MeOH)
NMR (200 MHz, CD30D): 1,30 til 1,34 (3H, d, Me-ala); 1,68 (3H, s, C-5-H); 2,28 til 2,34 (2H, t, C-2'-H); 3,7 til 3,8 (3H, m, C-4'-H, C-5'-H); 4,07 til 4,11 (1H, m, C-); 4,47 til 4,51 (1H, m, C-3'-H); 5,07 (2H, s, CH2); 6,19 til 6,22 (1H, t, C-l'-H); 7,27 til 7,33 (5H, m, C6H5) ; 7,87 (1H, s, C-6-H)
Trinn B
3,66 g (11,7 mmol) 3'-N-(L-alanyl)amino-2',3'-dideoksy-5-metyluridin ble oppnådd fra forbindelse (2) (utbytte: 85,9%). Smp. (Thermovar): 180-185°C
[a]D2<0> = +32 , 4° (C = 1, MeOH)
NMR (200 MHz, D20): 1,28 til 1,31 (3H, d, Me-ala); 1,90 (3H, s, C-5-H); 2,41 til 2,50 (2H, m, C-2'-H); 3,54 til 3,58 (1H, m,
C-ala H); 3,76 til 4,00 (3H, m, C-4'-H, C-5'-H); 4,49 til 4,53 (1H, m, C-3-H); 6,22 til 6,26 (1H, t, C-l'-H); 7,70 (1H, s, C-6-H)
Eksempel 5: Kjemisk metode
Syntese av 5-N-(L-alanyl)amino-2'-deoksyuridin
Trinn A: Syntese av 5-N-[(N-bénzyloksykarbonyl)-L-alanyl]amino-2'-deoksyuridin (3)
10,38 g (42 mmol) N-(etoksykarbonyl)-2-etoksy-l,2-dihydrokinolin og 9,36 g (42 mmol) (N-benzyloksykarbonyl)-L-alanin ble tilsatt til en oppløsning av 6 g (21 mmol) 5-amino-2'-deoksyuridin-hydroklorid i 220 ml metanol og vann (4:1) og 2,8 ml trietylamin.
Reaksjonsblandingen ble holdt ved romtemperatur i 12 timer. Etter fordampning av oppløsningsmidlene under vakuum ved 20°C, ble den oppnådde olje forsiktig utgnidd i nærvær av petroleter inntil det ble oppnådd en pasta. Tilsetning av kloroform førte til et bunnfall som etter frafiltrering, ble forsiktig vasket flere ganger med kloroform og tilslutt med eter.
Etter tørking under vakuum ved 20°C, ble 8 g (18 mmol) 5-N-[(N-benzyloksykarbonyl)-L-alanyl]amino-2'-deoksyuridin oppnådd. Omkrystallisasjon fra en blanding av kloroform og metanol ga 7,2 g (16,5 mmol) av en forbindelse med tilfredsstillende renhet (utbytte: 77%).
Renhet (HPLC): 100%
[a]D<20> = -30° (C = 0,5, MeOH)
Smp. (Thermovar): 104-107°C
TLC 60 F25h silika (CHC13, EtOH: 90/10) rf = 0,176
NMR (200 MHz, CD30D) : 1,36 til 1,39 (3H, d, CH3 ala); 2,23 til 2,26 (2H, m, C-2'-H); 3,72 til 3,74 (2H, d, C-5'-H); 3,91 til 3,93 (1H, m, C-4'-H); 4,31 til 4,35 (2H, m, C-3'-H, CH-ala); 6,29 til 6,36 (1H, t, C-l'-H); 8,61 (1H, s, C-6-H)
Trinn B; 4 g (9 mmol) av forbindelse (3) ble oppløst i 3 00 ml metanol og hydrogenert i nærvær av 400 mg 10% palladium-på-kull i 3 timer. Etter frafiltrering av katalysatoren og fordampning av oppløsningsmidlet, ble residuet tatt opp med etyleter, hvorpå det oppnådde bunnfall ble frafiltrert. 2,7 g (8,6 mmol) 5-N-(L-alanyl)-amino-2'-deoksyuridin ble oppnådd etter tørking (utbytte: 94%). Omkrystallisasjon fra n-butanol ga 2,1 g (6,7 mmol) av den ønskede forbindelse (utbytte = 73%) .
Totalutbytte: 56%.
Renhet (HPLC): 96%
[a]D<20> = +15° (C = 0,5, MeOH)
Smp. (Thermovar): 166-168°C
TLC 60 F254 silika (MeOH, H20 : 80/20) rf = 0,303
IR (KBr) : 1670 cm"<1> (C=0) , 1275 cm"<1>, 1580 cm"<1>, 3250 cm"<1> (N-H) NMR (200 MHZ, CD3OD) : 1,55 (3H, d, CH3 ala); 2,20 til 2,31 (2H, m, C-2'-H); 3,72 til 3,74 (2H, d, C-5'-H); 3,92 til 3,93 (1H, m, C-4'-H); 4,14 til 4,18 (1H, m, C-ala-H); 4,35 til 4,38 (1H, m, C-3'-H); 6,28 til 6,34 (1H, t, C-l'-H); 8,60 (1H, s, C-6-H).
Aktiviteten av forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen som hemmere av DNA-syntese i kreftceller ble vurdert:
"in vitro" på cytosol FTK (undersøkelse 1)
"in vivo" på MCF7 celler i kultur (undersøkelse 2)
"in vivo" på ikke-kjønnsmodne Wistar hunnrotter
(undersøkelse 3)
Undersøkelse 1
Hormonavhengige brystcancer-celler (MCF7), som inneholdt 95-96% føtal thymidin-kinase, ble behandlet med ultralyd og sentrifugert ved 105.000 g.
MCF7-cellene skriver seg fra en pleural metastase av en human brystcancer (ref. H. Soule, J. Vassquez, A. Lpng, S. Albert og M. Breunan, J. Nati. Cancer Instit., 51, 1409-1416, 1973) og er tilgjengelig for eksempel fra A.T.C.C. (American Type Culture Collection).
Konsentrasjon av proteiner i det oppnådde cytosol ble målt og justert ved fortynning til 1,5 mg proteiner per ml cytosol.
Cytosolet ble inkubert ved 37°C i 10 minutter i Tris-buffer (pH: 7,6) i nærvær av thymidin [C^-2] (40 smolar), ATP (8 mmolar) og magnesiumklorid. Den enzymatiske reaksjon ble stanset ved tilsetning av perklorsyre.
De dannede nukleotider ble separert ved høyspennings elektroforese og områdene (blots) snittet ut og tellet.
Tabell 1 angir resultatene av undersøkelsene foretatt med forbindelsene fra Eksempel 1 og 2 og sammenlignet med kontrollforbindelser uten hemmere.
Verdiene er angitt i pikomol per milliliter cytosol per minutt.
Denne biokjemiske test er basert på den kjensgjerning at thymidin-kinase inntar en strategisk stilling i biokjemiske prosesser som kulminerer i DNA-syntese ved bruk av thymidin-trifosfat (TTP), som kan betraktes som sluttproduktet av en kompleks reaksjon initiert av thymidin-kinase.
Som angitt i Tabell 1, virker forbindelsene i henhold til oppfinnelsen som hemmere av TTP-syntese og derfor også sann-synligvis av DNA-syntese i prolifererende cancerøse celler.
Undersøkelse 2
Dyrkning av MCF7- celler
MCF-7 celler ble dyrket i 75 cm<2> kolber. Hver kolbe ble inokulert med 0,6 x 10<6> celler suspendert i 10 ml RPMI-1640 medium som var tilsatt 2 mM L-glutamin, 2,5 /xg/ml Fungizone, 15 U/ml penicillin, 50 fj, g/ rcil streptomycin og 5% føtalt kalve-serum.
Cellene ble dyrket i 72 timer ved 37°C i en C02-inkubator (EG 110, IR, Jouan). Kulturmediet ble byttet hver 48. time.
Oppsamlingen av cellene ble foretatt med en gummivisker og cellesuspensjonen sentrifugert ved 2 00 g i en kjøle-sentrifuge for å gi et celle-residuum.
Hemmer- undersøkelse
De forskjellige hemmere som skulle undersøkes ble oppløst i RPMI-1640 i en konsentrasjon på 1 mM. Deres virkninger ble undersøkt i 48 og 72 timer.
Analytiske undersøkelser
Telling av cellene; Celle-overflåtene ble vasket 3 ganger med 5 ml fosfat-buffret saltoppløsning (PBS). Innholdet i hver kultur-kolbe ble deretter suspendert i 10 ml PBS. Cellene ble tellet ved bruk av en H.C. 202R Hycel-teller.
DNA- bestemmelse: Denne ble foretatt på en alikvot av væsken fra ultralydbehandlede celler ved spektrofluorimetri i henhold til C. Brunk et al., Analyst. Biochem., 92, 497-500, 1979.
Undersøkelse 3
Protokoll
Dyr 22 dager gamle Wistar rotter (IFFA Credo) med en gjennomsnittsvekt på mellom 3 0 og 50 g.
De ble skilt fra moren 2 dager før starten av undersøkelsen.
De hadde fri tilgang til fo<A>r og drikkevann under testen.
Produkter : 0,9% NaCl
: Absolutt alkohol
: 17/3-østradiol dipropionat (Sigma referanse E. 9125)
: En oppløsning inneholdende 2 mg/ml i 0,9% NaCl
ble fremstillet.
: 6-[3H]-deoksythymidin (Amersham referanse TRK61 ved 24 Ci/mmol).
Arbeidsoppløsningen ble fremstillet ved å fortynne den kommersielle oppløsningen til 1/11. Volum-aktiviteten er 10 juCi/0,1 ml.
: Eksempel 1
: Eksempel 2
Disse produktene ble oppløst i 0,9% NaCl for administrasjon av et volum på 0,1 ml/dyr.
: NaOH 5 ml
: HC104 0,6 N
: KOH 0,6 N
: Difenylamin (Sigma referanse D.2285) oppløst i
iseddik (1%)
: Konsentrert H2S04
: Kalve-thymus DNA (Boehringer referanse 104 175)
oppløst i 5 mM NaOH
: Instagel<R>
Fremgangsmåte
1. Behandlinger og avlivning
Disse operasjoner ble utført i henhold til det følgende skjerna:
to "absolutt kontroll"-gruppen fikk 0,1 ml 0,9% NaCl
ved intraperitoneal administrasjon. De øvrige grupper fikk 800 ng/dyr østradiol i et volum på 0,1 ml. t23h Alle dyr fikk 10 juCi av [<3>H]-dTh i et volum på
0,1 ml ved intraperitoneal administrasjon. "Østradiol-kontroll"-gruppen og "absolutt kontroll"-gruppen fikk 0,1 ml 0,9% NaCl. "Hemmer"-gruppen fikk testproduktene i et volum på 0,1 ml ved intraperitoneal administrasjon.
t24h Alle dyr ble avlivet ved dekapitasjon. Uterus ble
tatt ut, tørket av på filterpapir, veiet og nedfryst.
2. Behandling av uterus
Uterus ble oppmalt i 0,5 ml 0,6N perklorsyre i en Potter-mølle. Møllestemplet ble renset 3 ganger med 0,3 ml 0,6N perklorsyre. Homogenatet og rensevæskene ble kombinert i koniske glassrør og deretter sentrifugert ved 800 g i 10 minutter. Residuet ble vasket to ganger med 1 ml 0,3N perklorsyre.
Dette residuet ble tatt opp med 0,6 ml 0,3N KOH; rørene ble anbragt i et vannbad ved 37°C i 2 timer og 30 minutter.
Etter alkalisk hydrolyse (hydrolyse av RNA) , ble 3 0 jxl 11N perklorsyre tilsatt for å utfelle DNA.
Rørene ble avkjølt i is og deretter sentrifugert ved 4200 g i 10 minutter.
Residuet ble vasket 2 ganger med 1 ml 0,3N perklorsyre. Det siste residuum ble tatt opp med 0,6 ml 0,6N perklorsyre. Rørene ble oppvarmet til 80°C i 10 minutter. Etter avkjøling i is noen få minutter, ble de sentrifugert i 10 minutter ved 4200 g.
3. Bestemmelse av radioaktiviteten inkorporert i DNA
50 /il supernatant ble anbragt i tellekolber.
Etter tilsetning av 5 ml Instagel ble telling foretatt i
10 minutter.
c.p.m. (counts per minute) konverteres til d.p.m.:
E = telle-effektivitet =0,37
d.p.m. i pikomol av [<3>H]-dTh i henhold til formelen
Spesifikk aktivitet av [<3>H]-dTh: 25 nCi/pikomol
1 nCi = 2220 d.p.m.
Resultatene er uttrykt i pmol inkorporert deoksy-thymidin pr. uterus. 4. DNA- bestemmelse 1,2 ml av en oppløsning av difenylamin i iseddik (1 g/100 ml) ble tilsatt til 100 fj. 1 supernatant' fortynnet til 1/6 i 0,6N perklorsyre.
Rørene ble anbragt i et kokende vann-bad i 10 minutter. Etter avkjøling ble den optiske tetthet avlest ved 595 nm. Kalibrering ble foretatt ved hjelp av en oppløsning av DNA fra kalve-thymus.
Resultatene er uttrykt i /zg/uterus
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåte for fremstil11ing av et terapeutisk aktivt 2'-deoksyuridin-derivat med den følgende generelle formel:
hvor
R er valgt fra alkyl med 1 til 4 karbonatomer og et
radikal med formel -NH-R^ hvori Rx er COCHR2NH2 hvor R2 er lavere alkyl; ogR' og R" er valgt fra et hydroksylradikal og et radikal
med formel -NH-Ri, hvori Rx er som ovenfor definert,
samt dets farmasøytisk akseptable salter, karakterisert ved omsetning av et aminderivat med den generelle formel:
hvor
Ra er valgt fra alkyl med 1 til 4 karbonatomer og et radikal -NH2; og R'a og R"a er valgt fra et hydroksylradikal og et radikal -NH2, med en aminosyre med formelen HOOC-CHR2NH2 hvor R2 er som definert ovenfor, etter en enzymatisk eller kjemisk metode, hvorpå en forbindelse oppnådd på denne måte eventuelt omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor aminosyren med formelen HOOC-CHR2NH2 er i L-form,
karakterisert ved den enzymatisk omsetning av derivatene med den generelle formel (Ia), som definert i krav 1, med en aminosyre som definert ovenfor, i nærvær av et enzym valgt fra papain og chymopapain, hvorunder reaksjonen foretas i surt medium ved en temperatur på 10 til 70°C, idet amingruppene i den nevnte aminosyre på forhånd er blokkert.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en av de følgende forbindelser: 5'-N-(L-alanyl)amino-2',5'-dideoksy-5-metyl-uridin 5'-N-(D-alanyl)amino-2',5'-dideoksy-5-metyl-uridin 3'-N-(D-alanyl)amino-2',3'-dideoksy-5-metyl-uridin 3'-N-(L-alanyl)amino-2',3'-dideoksy-5-metyl-uridin 5-N-(L-alanyl)amino-2'-deoksyuridin, karakterisert ved det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8802255A FR2627492B1 (fr) | 1988-02-24 | 1988-02-24 | Nouveaux derives de l'amino-5(prime)-dideoxy-2(prime)-5(prime)-uridine, procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques contenant ces composes |
| FR8808684A FR2633294B1 (fr) | 1988-06-28 | 1988-06-28 | Nouveaux derives de l'amino-3(prime)-dideoxy-2(prime)-3(prime)-uridine, procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques contenant ces composes |
| PCT/FR1989/000072 WO1989008115A1 (fr) | 1988-02-24 | 1989-02-23 | NOUVEAUX DERIVES DE LA DEOXY-2'-URIDINE SUBSTITUEE EN POSITION 5, 3' ou 5' PAR DES GROUPEMENTS alpha-AMINO ACYLES, PROCEDE POUR LEUR OBTENTION ET MEDICAMENTS LES CONTENANT |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO903704D0 NO903704D0 (no) | 1990-08-23 |
| NO903704L NO903704L (no) | 1990-10-24 |
| NO173507B true NO173507B (no) | 1993-09-13 |
| NO173507C NO173507C (no) | 1993-12-22 |
Family
ID=26226515
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO903704A NO173507C (no) | 1988-02-24 | 1990-08-23 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive derivater av deoksy-2'.uridin substituert i 5-, 3. eller 5.-posisjon med alpha-aminoacylgrupper |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5212161A (no) |
| EP (1) | EP0448550B1 (no) |
| JP (1) | JPH03504492A (no) |
| AT (1) | ATE109789T1 (no) |
| AU (1) | AU631119B2 (no) |
| DE (1) | DE68917479D1 (no) |
| DK (1) | DK200290D0 (no) |
| FI (1) | FI92324C (no) |
| NO (1) | NO173507C (no) |
| OA (1) | OA09306A (no) |
| WO (1) | WO1989008115A1 (no) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5306722A (en) * | 1992-09-02 | 1994-04-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Thymidine derivatives and therapeutic method of use |
| RU2111970C1 (ru) * | 1996-06-25 | 1998-05-27 | Иван Игоревич Федоров | 3'-оксимино-2',3'-дидезоксинуклеозиды |
| EP1240922B1 (en) * | 1997-08-08 | 2008-11-12 | Celmed Oncology (USA), Inc. | Methods and compositions for overcoming resistance to biologic and chemotherapy |
| WO1999008110A1 (en) * | 1997-08-08 | 1999-02-18 | Newbiotics, Inc. | Methods and compositions for overcoming resistance to biologic and chemotherapy |
| US7462605B2 (en) * | 1998-01-23 | 2008-12-09 | Celmed Oncology (Usa), Inc. | Phosphoramidate compounds and methods of use |
| EP1045897B1 (en) * | 1998-01-23 | 2002-01-30 | Newbiotics Inc. | Enzyme catalyzed therapeutic agents |
| WO2001007088A2 (en) * | 1999-07-22 | 2001-02-01 | Newbiotics, Inc. | Methods for treating therapy-resistant tumors |
| US6683061B1 (en) | 1999-07-22 | 2004-01-27 | Newbiotics, Inc. | Enzyme catalyzed therapeutic activation |
| US20030212037A1 (en) * | 2000-12-21 | 2003-11-13 | Christopher Boyer | Use of bvdu for inhibiting the growth of hyperproliferative cells |
| CA2441350A1 (en) * | 2001-01-19 | 2002-07-25 | Newbiotics, Inc. | Methods to treat autoimmune and inflammatory conditions |
| CN1537301A (zh) * | 2001-03-16 | 2004-10-13 | G���ع�����˾ | 在便携式事务处理装置上替换标识数据的系统和方法 |
| US7244717B2 (en) * | 2001-08-24 | 2007-07-17 | Koronis Pharmaceuticals, Incorporated | Mutagenic nucleoside analogs for the treatment of viral disease |
| KR100540509B1 (ko) * | 2004-01-07 | 2006-01-11 | 학교법인 포항공과대학교 | 수화젤레이터로 사용되는 2'-데옥시우리딘 유도체 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3853845A (en) * | 1971-08-18 | 1974-12-10 | Icn Pharmaceuticals | 5-n-aminoacyl-5-aminouridines |
| US4093716A (en) * | 1977-04-28 | 1978-06-06 | Research Corporation | Compositions containing 5-amino-5-deoxythymidine and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| US4128639A (en) * | 1977-12-14 | 1978-12-05 | Research Corporation | Nitrosourea analogs of thymidine |
| US4849513A (en) * | 1983-12-20 | 1989-07-18 | California Institute Of Technology | Deoxyribonucleoside phosphoramidites in which an aliphatic amino group is attached to the sugar ring and their use for the preparation of oligonucleotides containing aliphatic amino groups |
| SE8605503D0 (sv) * | 1986-12-19 | 1986-12-19 | Astra Laekemedel Ab | Novel medicinal use |
| SE8701605D0 (sv) * | 1987-04-16 | 1987-04-16 | Astra Ab | Novel medicinal compounds |
-
1989
- 1989-02-23 AT AT89903177T patent/ATE109789T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-02-23 US US07/566,344 patent/US5212161A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-23 JP JP1502971A patent/JPH03504492A/ja active Pending
- 1989-02-23 AU AU32137/89A patent/AU631119B2/en not_active Ceased
- 1989-02-23 DE DE68917479T patent/DE68917479D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-23 EP EP89903177A patent/EP0448550B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-23 WO PCT/FR1989/000072 patent/WO1989008115A1/fr active IP Right Grant
-
1990
- 1990-08-21 DK DK200290A patent/DK200290D0/da not_active Application Discontinuation
- 1990-08-23 NO NO903704A patent/NO173507C/no unknown
- 1990-08-23 FI FI904171A patent/FI92324C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-08-24 OA OA59844A patent/OA09306A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI92324B (fi) | 1994-07-15 |
| NO903704L (no) | 1990-10-24 |
| JPH03504492A (ja) | 1991-10-03 |
| NO903704D0 (no) | 1990-08-23 |
| DK200290A (da) | 1990-08-21 |
| FI904171A0 (fi) | 1990-08-23 |
| WO1989008115A1 (fr) | 1989-09-08 |
| FI92324C (fi) | 1994-10-25 |
| ATE109789T1 (de) | 1994-08-15 |
| EP0448550A1 (fr) | 1991-10-02 |
| DK200290D0 (da) | 1990-08-21 |
| US5212161A (en) | 1993-05-18 |
| AU3213789A (en) | 1989-09-22 |
| OA09306A (fr) | 1992-09-15 |
| AU631119B2 (en) | 1992-11-19 |
| DE68917479D1 (de) | 1994-09-15 |
| NO173507C (no) | 1993-12-22 |
| EP0448550B1 (fr) | 1994-08-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2060996C1 (ru) | Производные аденозина | |
| US9315523B2 (en) | Cyclic dinucleosides | |
| NO173507B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive derivater av deoksy-2'-uridin substituert i 5-, 3' eller 5'-posisjon med alfa-aminoacyl-grupper | |
| CS205027B2 (en) | Method of producing glucosamine derivatives | |
| EP0041355A1 (en) | Novel erythromycin compounds | |
| BRPI0913026B1 (pt) | Forma cristalina de um sal tosilato, polimorfos da dita forma cristalina e composição farmacêutica compreendendo os mesmos, bem como método para preparar um sal tosilato cristalino estável | |
| CN113929724A (zh) | 一种核苷类化合物及其药物组合物和用途 | |
| EP1140958B1 (en) | Anti-(retro)viral conjugates of saccharides and acetamidino or guanidino compounds | |
| FR2470774A1 (fr) | Derives de nucleosides, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques | |
| CN110938114B (zh) | 一类万古霉素硫鎓衍生物、其制备方法、药物组合物和用途 | |
| Prudhomme et al. | Semisynthesis of A23187 (Calcimycin) analogs II. Introduction of a methyl group on the benzoxazole ring | |
| Baker et al. | Synthetic Nucleosides. LVIII. 1, 2 Studies on the Synthesis of cis-2, 3-Diamino Sugars. I. The Nitroguanidine Neighboring Group | |
| RU2065863C1 (ru) | Производные дезацетилколхицина, способ их получения и противоопухолевая композиция | |
| JP2643404B2 (ja) | 新抗生物質ｎ―アセチルベナノマイシンｂならびにその製造法 | |
| CN115043891B (zh) | 化合物及其制备方法和用途 | |
| PT91499B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de mitomicina tendo reduzida toxicidade relativamente a medula ossea | |
| EP0040764A1 (en) | Novel aminoglycosides, and antibiotic use thereof | |
| RU2794977C2 (ru) | Соль ингибитора lsd1 и её полиморфная форма | |
| CN116730925A (zh) | 一种杂环类免疫抑制剂及其制备方法和应用 | |
| CN115505016A (zh) | 一种β-半乳糖苷酶活化的ABT-263前药及其制备方法与应用 | |
| WO2023077977A1 (zh) | 秋水仙碱衍生物的制备方法及其用途 | |
| CN109134295B (zh) | 蒽二酮衍生物及其制备方法和应用 | |
| FR2627492A1 (fr) | Nouveaux derives de l'amino-5(prime)-dideoxy-2(prime)-5(prime)-uridine, procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques contenant ces composes | |
| CZ301451B6 (cs) | Deriváty kyseliny glukosaminylmuramové | |
| US3846401A (en) | 3{40 -o,5{40 -n-cyclophosphate nucleosides |