FI92324B - Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2'-deoksiuridiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2'-deoksiuridiinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI92324B FI92324B FI904171A FI904171A FI92324B FI 92324 B FI92324 B FI 92324B FI 904171 A FI904171 A FI 904171A FI 904171 A FI904171 A FI 904171A FI 92324 B FI92324 B FI 92324B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- amino
- radicals
- alanyl
- dideoxy
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K9/001—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence having less than 12 amino acids and not being part of a ring structure
- C07K9/003—Peptides being substituted by heterocyclic radicals, e.g. bleomycin, phleomycin
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
92324
Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2'-deoksiuri-diinijohdannaisten valmistamiseksi
Nykyinen keksintö kohdistuu menetelmään lääkeaineina 5 käyttökelpoisten 2 · -deoksiuridiini johdannaisten valmistamiseksi.
Nykyään tunnetaan jo tiettyjä 2'-deoksiuridiinijohdannaisia. Niinpä on kuvattu asemassa 5 substituoituja 10 2'-deoksi-uridiinijohdannaisia, jotka vastaavat seuraavaa yleistä kemiallista kaavaa: 0
15 R
H0-CH2— 20 HO^" , jossa 25 R on alkyyli tai tai alkenyyliradikaali, jossa on l-4 hiiliatomia, aryyliradikaali tai halogeeni, jolloin mainitut alkyyli- ja aryyliradikaalit voivat sisältää ainakin yhden halogeenisubstituen-tin.
30
Samoin tunnetaan, erityisesti US-patentista 4,093,716 : seuraavan kaavan mukainen 5'amino-2',51-dideoksi-5- metyyliuridiini 2 92324 Λ* H2N~CHr~^°^
10 OH
, joka on esitetty mahdolliseksi herpesviruksen inhibiittoriksi. Tämän yhdisteen valmistus on kuvattu 15 Horwitzin et ai. artikkelissa aikakauslehdessä MJ.
Am. Chem. Soc." 27 3045, (1962).
Samoin tunnetaan erityisesti Linin ja Prusoffin julkaisusta (J. Med. Chem. gl 109 (1978)) seuraavan 20 kaavan mukainen 3 '-amino-21,31-dideoksi-5-metyyliuri-diini: 0 25
H2N
« 35 Lopuksi tunnetaan erityisesti Beltzin ja Visserin julkaisusta (J. Biol. Chem., 226. 1035, (1957)) seuraavan kaavan mukainen 5-amino-2'-deoksiuridiini: 5 3 92324
iV
H0-CH2— 10
Viite J. Med. Chem. 1979, vol. 22, No. 6, sivut 621-631 kuvailee yleisesti menetelmää 5-[[ -(jodoasetami- do)asyyli]amino]-2'-deoksiuridiinien valmistamiseksi, jossa käytetään synteesin välituotteina seuraavan 15 kaavan mukaisia yhdisteitä: 0
H-N^Y NH R
20 AjJ
HO
25 , jossa R merkitsee t*) -aminohapon jäännösosaa.
30 Näitä välituotteita ei ole esitetty soveliaiksi terapeuttiseen käyttöön.
Nykyinen keksintö koskee menetelmää a-aminoasyyli-ryhmillä asemassa 5, 3' tai 5' substituoitujen 2'- 35 deoksiuridiini johdannaisten valmistamiseksi, jotka vastaavat seuraavaa yleistä kaavaa: 92324 4 iV -
""“VN
10 R' , jossa R on valittu 1-4 hiiliatomia sisältävien alkyyli-tai alkenyyliradikaalien joukosta, aryyliradikaalien 15 tai halogeenien joukosta, jolloin mainitut alkyyli- alkenyyli- ja aryyliradikaalit voivat sisältää ainakin yhden halogeenisubstituentin; ja kaavan -NH-R1 mukaisten radikaalien joukosta, jossa R, merkitsee α-aminohapon tai 2-6 α-aminohappoa sisältävän 20 peptidin jäännösosaa; - R' ja Rn on valittu hydroksiradikaalien ja kaavan -NH-R, mukaisten radikaalien joukosta, jossa R^lla on sama merkitys kuin edellä; sillä ehdolla, että yksi ryhmistä R, R' ja R" on -NH-25 R, ja R' ja R" eivät ole molemmat -NH-R1 ja että R:n . ollessa -NH-R1, R' ja R" ovat molemmat hydroksiryhmä; sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Keksinnön mukainen menetelmä sulkee piiriinsä myös 30 kaikki kaavan (I) mukaisten yhdisteiden mahdolliset optiset isomeerit samoin kuin niiden seokset.
Yleiskaavassa (I) halogeeniatomi on edullisesti klooriatomi tai bromiatomi.
35
Alkyyli- ja alkenyyliryhmät voivat olla suoraketjuisia tai haaroittuneita ryhmiä.
5 92324 1-4 atomia sisältävä alkyyliryhmä on esimerkiksi metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli-, sec-butyyli tai tert-butyyli -ryhmä, edullisesti metyyli- tai etyyliryhmä.
5 1-4 hiiliatomia sisältävä alkenyyliryhmä on esimerkiksi vinyyli-, propenyyli- tai butenyyli -ryhmä, edullisesti vinyyliryhmä.
10 Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat käsittävät ne muodostettuina mineraalihapon kanssa, esimerkiksi suolahapon tai rikkihapon kanssa, tai orgaanisen hapon kanssa, esimerkiksi sitruunahapon, viinihapon, omenahapon, 15 maleiinihapon tai fumaarihapon kanssa.
On havaittu täysin yllättäen, että näillä uusilla johdannaisilla on se mielenkiintoinen farmakologinen ominaisuus, että ne ovat inhibiittoreita fetaaliselle 20 tymidiinikinaasille, joka esiintyy ihmisen syöpäkudok-sissa ja ne ovat näin lisääntyvien syöpäsolujen DNA-synteesin inhibiittoreita.
Erään erityispiirteen mukaisesti menetelmällä voidaan 25 valmistaa asemassa 5' substituoitujen 21-deoksiuridii-nijohdannaisten uutta luokkaa, ts. yleiskaavan (I) mukaisia yhdisteitä, jolloin kaavassa R' on hydrok-siryhmä ja R" on -NH-R, -ryhmä.
30 Erään toisen erityispiirteen mukaisesti menetelmällä voidaan valmistaa 3' -asemassa substituoitujen 2'-• deoksiuridiinijohdannaisten uutta luokkaa, ts. sel laisen yleiskaavan (I) mukaisia yhdisteitä, jossa R' on -NH-Rt -ryhmä ja R" on hydroksiryhmä.
35
Vielä erään muun erityispiirteen mukaisesti menetelmällä voidaan valmistaa asemassa 5 substituoitujen 2'-deoksiuridiinijohdannaisten uutta luokkaa, ts. sei- 6 92324 laisen yleiskaavan (I) mukaisia yhdisteitä, jossa R on -NH-R1 -ryhmä ja R' ja RM ovat molemmat hydrok-siryhmiä.
5 Uudet keksinnön mukaisella menetelmällä saatavat kaavan (I) yhdisteet ovat em. aminohapon tai peptidin rakenteen mukaisesti D -muodossa tai L -muodossa tai DL -muodossa.
10 Keksinnön mukaisten, aikaisemmin määritellyn kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistuksen yleismenetelmä käsittää seuraavaa yleiskaavaa vastaavan aminojohdannaisen entsymaattista tai kemiallista tietä tapahtuvan reaktion: 15 0 20 1 R"a-1 R'a 25 jossa ;· Ra on valittu 1-4 hiiliatomia käsittävien alkyyliradi- kaalien tai alkenyyliradikaalien joukosta tai aryyliradikaalien tai halogeenien joukosta, jolloin mainitut alkyyli-, alkenyyli- ja aryyliradikaalit 30 voivat sisältää ainakin yhden halogeenisubstituen- tin, ja -NH2 -radikaalien joukosta; ’ R'a ja R"a on valittu hydroksiradikaalien ja -NH2- radikaalien joukosta, sillä ehdolla, että yksi ryhmistä Ra, R'a ja R"a on -NH2 ja että R*a ja 35 R"a eivät ole molemmat -NH2 ja että Ra:n ollessa -NH2, R1 a ja R"a ovat molemmat hydroksiryhmä; reaktion tapahtuessa α-aminohapon tai 2-6 a-aminohappoa sisältävän peptidin kanssa, reaktion käsittäessä 7 92324 haluttaessa näin saadun yhdisteen konversion farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Muodon L mukaiset yhdisteet valmistetaan edullisesti 5 kaavan (Ia) amino johdannaisten entsymaattisella reaktiolla a-aminohapon tai 2-6 α-aminohappoa sisältävän peptidin kanssa papaiinin ja kymopapaiinin joukosta valitun entsyymin läsnäollessa, jolloin reaktio toteutetaan n. 10-70°C lämpötilassa happamassa väli-10 aineessa. Näissä olosuhteissa tapahtuu reaktio amino-johdannaisen kohdassa 5, 3' tai 5' olevan aminoryhmän ja aminohapon tai peptidin vapaan happoryhmän välillä, jolloin mainitun aminohapon tai peptidin aminoryhmät on aikaisemmin blokattu tunnettujen reaktanttien 15 avulla, kutenbentsyloksikarbonyyli, parametoksibentsy-loksikarbonyyli, t-butoksikarbonyyli tai fluorenomety-1oks ikarbonyy1i.
Muodon L, D tai DL yhdisteitä voidaan myös valmistaa 20 käyttämällä puhtaasti kemiallista menetelmää, joka käsittää mahdollisesti kaavan (I) yhdisteiden isomeerien seoksen erottamisen eristetyiksi isomeereiksi.
Keksinnön mukaiset kaavan (I) yhdisteet ovat osoit-25 tautuneet yllättävällä tavalla aktiivisiksi inhibioi- malla syöpäsolujen DNA:n ja tiettyjen viruspartik-keleiden synteesiä.
Nämä yhdisteet ovat täten hyödyllisiä varsinkin 30 hormoneista riippuvaisten syöpien ja virusperäisten tartuntojen hoidossa.
Kaikissa näitä yhdisteitä vaativissa tapauksissa käytetään yleensä suun kautta tapahtuvaa antoa. Tätä 35 varten keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan nauttia esim. n. 30-100 mg/m2 suuruisin päiväannoksin syöpien hoidossa ja esimerkiksi n. 50-250 mg/kg suuruisin päiväannoksin virusperäisten infektioiden hoidossa.
8 92324
Luonnollisesti näitä annostuksia voidaan säätää optimaalisen terapeuttisen tuloksen varmistamiseksi.
Keksinnön mukaisen menetelmän avulla voidaan saada 5 aikaan farmaseuttisia koostumuksia, joilla on varsinkin lisääntyvien syöpäsolujen DNA-synteesiä inhiboivaa aktiviteettia, jolloin niille on tunnusomaista se, että ne sisältävät aktiivisena ainesosana ainakin yhden aikaisemmin määritellyn, yleiskaavan (I) mukaisen 10 yhdisteen yhdessä ei-toksisen farmaseuttisesti hyväksyttävän kuljettimen tai kantajan kanssa.
Keksinnön mukaiset farmaseuttiset koostumukset valmistetaan yleisesti perinteisten menetelmien mukaisesti 15 ja ne annetaan sopivassa farmaseuttisessa muodossa, esim. suun kautta tapahtuvaa antoa varten tarkoitettu kiinteä muoto voi sisältää aktiivisen yhdisteen kanssa laimentimia, esim. laktoosia tai selluloosaa; liukas-timia, esim. steariinihappoa tai polyetyleeniglykolei-20 ta; sideaineita, kuten tärkkelyksiä tai metyylisellu-loosaa; väriaineita; makeuttimia; kostutusaineita, kuten polysorbaatteja; ja yleisesti ei-toksisia ja farmakologisesti inerttejä aineita, joita käytetään farmaseuttisissa koostumuksissa.
25
Keksintöä selostetaan yksityiskohtaisemmin seuraavissa esimerkeissä, jotka eivät ole rajoittavia:
Esimerkki 1: Entsymaatinen tie 30 5' -N- (L-alanyyli) amino-2 ', 5'-dideoksi-5-metyyliuridii- nin synteesi
xV
Η,Ν-CH-OC-NH-CHp— 92324 9
Vaihe A: 5'-N-[(N-bentsyloksikarbonyyli)-L-alanyy- li]-amino-2', 5'-dideoksi-5-metyyliuridii-nin synteesi 5
Kolmikaulaiseen kolviin, joka on 100 ml vetoinen ja varustettu magneettisekoittajalla, lämpömittarilla ja palautusjäähdyttäjällä, lisätään peräkkäin: 10 - 16 ml normaalista natriumhydroksidiliuosta 3,57 g (N-bentsyloksikarbonyyli)-L-alaniinia (0,016 moolia) 3,86 g 5'-amino-2',5'-dideoksi-5-metyyliuridiinia (0,016 moolia) 15 - 188 mg L-kysteiinin hydrokloridia liuotettuna 2,4 ml:aan tislattua vettä 20 ml sitraattipuskuria, pH 5
Reaktioväliainetta, jonka pH on 8.98, lämmitetään 20 50°C:een; lämpötilasta 30°C lähtien seos on kirkasta.
50°C:ssa lisätään 3,6 g papaiinia (2,9 IU/mg) liuenneena 8 ml:aan vettä. pH siirtyy hitaasti arvoon 8.41. Lisäämällä sitruunahappoa jauheena (m = 1,2 g) pH
saatetaan arvoon 4.6 ja seos jätetään tehokkaaseen 25 sekoitukseen 24 h ajaksi. Reaktion päätyttyä reaktio-väliaine jäähdytetään, suodatetaan ja saostuma pestään vedellä. Tyhjiössä 60°C:ssa tapahtuneen kuivauksen jälkeen saadaan 4,3 g 5'-N-[(N-bentsyloksikarbonyyli)-L-alanyyli]-amino-2',5'-dideoksi-5-metyyliuridiinia.
30
Puhdistus suoritetaan kiteyttämällä 50 ml:ssa metanolia m = 3,9 g, saanto = 55% puhtaus: 95%.
10 92324
Vaihe B;
Yhdiste liuotetaan metanoliin ja hydrogenoidaan 400 5 mg 10%:sesti pallodiumia käsittävän hiilen läsnäollessa . Katalyytin suodatuksen ja liuottimen väkevöinnin jälkeen jäännös otetaan talteen etyylieetterillä ja saatu saostuma suodatetaan. Kuivauksen jälkeen saadaan 7,9 mmoolia 5'-N-(L-alanyyli)-amino-2',5'-dideoksi-10 5-metyyliuridiinia (saanto: 90%). Em. tuotteen uudel-leenkiteytys 20 ml:ssa metanolia tuottaa 7,11 mmoolia haluttua, optisesti puhdasta yhdistettä, m = 2,21 g, kokonaissaanto: 44%; sp. = 190-193°C (Thermovar) 15 [a]D20= +25°5 (C = 0,5 MeOH) IR (KBr) : 1670 cm’1 (C=0) ; 1275 cm*1, 1580 cm'1.
3250 cm'1 (N-H).
NMR (200 MHz, DC3OD) : 1,30 (3H, d, Me ala) ; 1,90 (3H, s, Me) ; 2,22-2,28 (2H, m, C-2'-H) ; 3,47-3,51 20 (3H, m, C-5'-H, C-ala-H) ; 3,90-3,92 (1H, m, C-4'-H) ; 4,25-4,27 (1H, m C-3'-H) ; 6,18 (1H, t, C-l'-H) ; 7,49 (1H, s, C-6-H).
Esimerkki 2: Kemiallinen tie 25 5 ' -N- ( D-alanyyli) -amino-2', 5' -dideoksi-5-metyyliuri- - diinin synteesi 0 30 „.N'^k-'CH3 m * «
HoN-CH-OC-NH-CH?-/0^] h J-' 35 5 H0^ li 92324 11
Vaihe A: 5 ' -N- [ (N-bentyloksikarbonyyli) -D-alanyyli]- amino-2' , 5' -dideoksi-5-metyyliuridiinin synteesi 5 Kolmikaulaiseen 100 ml:n vetoiseen kolviin, joka on varustettu magneettisekoittajalla, lämpömittarilla ja kalsiumkloridisäiliöllä lisätään: 20 ml kuivaa dikloorimetaania (4 Ä seula) 10 - 893 mg (N-bentsyloksikarbonyyli)-D-alaniinia (4 mmoolia) 0,6 ml trietyyliaminia (4,3 mmoolia)
Saatu liuos jäähdytetään -5°C:een ja lisätään 0,4 ml 15 etyylikloroformiaattia (4,2 mmoolia). 90 min sekoituksen jälkeen lisätään 964 mg 5'-amino-2',5'-dideoksi- 5-metyyliuridiinia ja seos jätetään 60 minuutiksi -5°C:n lämpötilaan ja sitten yöksi huoneenlämpötilaan. Muodostunut saostuma suodatetaan ja se pestään 15 20 ml :11a pehmennettyä vettä. Uunissa 60°C:ssa tyhjössä tapahtuneen kuivauksen jälkeen saadaan 1,33 g 5'-N-[ (N-bentsyloksikarbonyyli ) -D-alanyyli ]amino-2', 5' -dideoksi- 5-metyyliuridiinia. Kiteytyksellä 50 ml:ssa meta-nolia saadaan 1,2 g puhtaudeltaan tyydyttävää yhdistet-25 tä (saanto : 67%).
• ·
Vaihe B:
Esimerkissä 1 kuvatuille analogisella hydrogenolyysillä ja puhdistuksella saadaan optisesti puhdasta 5'-N-(D-30 alanyyli)amino-2',5'-dideoksi-5-metyyliuridiinia (m = 715 mg; 2,3 mmoolia ; saanto 57%) sp. = 180°C (Thermovar) αο20= 22,6° (C = 1, MeOH) 35 IR (KBr) : 1670 cm*1 (C = 0) ; 1275 cm'1, 1580 cm'1, 3250 cm’1, (N-H); ohutlevykromatografia: (MeOH, Hz0 : 80/20) rf = 0,21 piidioksidi 60 F254 .
92324 12 NMR (200 MHz, D20) : 1,23 - 1,30 (3H, d, Me ala) ; 1,90 (3H, s ; Me) ; 2,35 - 2,41 (2H, m, C-2'-H) ; 3,52 - 3,57 (3H, m C- 5Ή, C ala - H) ; 4,02 - 4,02 (1 H, m, C-4'-H) ; 4,37 - 4,40 (1H, m, C-3'H) ; 6,25 5 (1H, t, C-l'-H) ; 7,48 (11 H, S, C-6-H)
Esimerkki 3 3 ' -N- (D-alanyyli) amino-2 ', 3' -dideoksi-5-metyyliuridii-nin synteesi 0 10 JL^ch3 15 h,n-ch-oc-hn
2 I
CH3
Työvaiheet ovat samat kuin esimerkissä 2 kuvatut.
20 Vaihe A: 3'-N-[(N-bentsyloksikarbonyyli)-D-alanyy li ]amino-2 ' , 3' -dideoksi-5-metyyliuridiinin synteesi (1) Lähtöaineet ovat seuraavat: 20 ml kuivaa dikloorimetaania (4 Ä 25 seula) . - 9 25 mg (N-bentsyloksikarbonyyli)-D- alaniinia (4,15 mmoolia) 0,62 ml trietyyliamidia (4,4 mmoolia) 30 Täten saadaan 0,95 g yhdistettä (1), jolla on tyydyttävä puhtaus (saanto: 64%).
sp. = 124-128°C (Thermovar) a20D = +25° (c=0,1, MeOH) 35 NMR (200 MHz, CD3 OD) : 1,2-1,3 (3H, d, Me, ala) ; 1,7 (3H, s, Me) ; 2,29-2,32 (2H, m, C-2'-H) ; 3,7-3,9 (3H, m, C-5' -H, C4' -H) 4-4,1 (1H, d, C-ala H) ; 6,2 (1H, t, C-l'-H) ; 7,3-7,4 (5H, m) ; 7,9 (1H, s, C-6-H) 92324 13
Vaihe B:
Yhdiste (1) liuotetaan metanoliin ja se hydrogenoidaan 200 mg 10%:sesti palladiumia käsittävän hiilen läsnäol-5 lessa. Katalyytin suodatuksen ja liuottimen väkevöinnin jälkeen jäännös otetaan talteen etyylieetterillä ja saatu saostuma suodatetaan. Kuivauksen jälkeen saadaan 502 mg 3 ' -N- (D-alanyyli )amino-2 ' ,3' -dideoksi-5-metyyli-uridiinia (saanto 90%).
10
sp = 182-184 °C
a20D = +22,5° (C = 1, H20) ohutlevykromatografia : (MeOH, H20) : 80/20) rf = 0,26 piidioksidi 60 F254 15 NMR (200 MHz, D20) : 1,2-1,3 (3H, d, Me-ala) ; 1,9 (3H, s, Me) ? 2,4 (2H, m, C-2'-H) ; 3,7 (1H, m, C-ala) ; 3,8-3,9 (2H, m, C-5'-H) ; 4 (1H, m, C-4'-H) ; 4,4-4,6 (1H, m, C-3'-H) ; 6,2-6,3 (1H, t, C-l'-H) ; 7,7 (1H, s, C-6-H) 20 ·’ Esimerkki 4: Kemiallinen tie 3 ' -N- ( L-alanyyli ) amino-2 ' ,3' -dideoksi-5-metyyliuri-diinin synteesi
” xV
ho-ch2 30 (L) Λ_/
HoN-CH-0C-NH ---J
2 i CK3
Työvaiheet ovat samat kuin esimerkissä 2 kuvatut.
35 Vaihe A: 3 ' -N[ (N-bentsyloksikarbonyyli)-L-alanyyli]- amino-2 ’ ,3' -dideoksi-5-metyyliuridiinin synteesi 14 92324 Lähtöaineena käytetään 5 g (20,7 nunoolia) 3'-amino-2',3'-dideoksi-5-metyyliuridiinia. Näin saadaan 6,14 g (13,7 mmoolia) yhdistettä (2), jolla on tyydyttävä puhtaus (saanto : 66,5%) 5 sp. (Thermovar) : 145-148°C [a]2% = +5,9° (c = 1, MeOH) NMR (200 MHz, CD30D) : 1,30-1,34 (3H, d, Me-ala) 1,68 (3H, s, C-F-4) ; 2,28-2,34 (2H, t, C-2'-H) 10 3,7-3,8 (3H, m, C-4'-H, C-5'-H) ; 4,07-4,11 (1H, m, C-) ; 4,47-4,51 (1H, m, C-3',Η), 5,07 (2H, s, CH2) 6,19-6,22 (1H, t, C-l'-H) ; 7,27-7,33 (5H, m, C6H5) 7,87 (1H, s, C-6-H) 15 Vaihe B:
Yhdiste (2) lähtöaineena saadaan 3,66 g (11,7 mmoolia) 3 ' -N- (L-alanyyli ) amino-2 ' , 3' -dideoksi-5-metyyliuridii-nia (saanto : 85,9%) 20 sp. (Thermovar) : 180°-185°C [a]D20 = +32°4 (C = 1, MeOH) NMR (200 Mz, D20) : 1,28-1,31 (3H, d, Me-ala) 1,90 (3H, s, C-5-H) ; 2,41-2,50 (2H, m, C-2'-H) ;
25 3,54-3,58 (1H, m, C-ala H) ; 3,76-4,00 (3H, m, C-4'-H
C-5'-H) ; 4,49-4,53 (1H, m, C-3-H) ; 6,22-6,26 (1H, t, C-l'-H) ? 7,70 (1H, s, C-6-H)
Esimerkki 5: Kemiallinen tie 30 5-N-(L-alanyyli)amino-2'-deoksiuridiinin synteesi : Il (L> ^NH-C0-CH-NHp iT iH3 35 15 92324
Vaihe A; 5-N-[ (N-bentsyloksikarbonyyli)-L-alanyyli]-amino-2'-deoksiuridiinin synteesi (3)
Liuokseen, joka sisältää 6 g (21 mmoolia) 5-amino-2'-5 deoksiuridiinin hydrokloridia 220 ml:ssa metanolia ja vettä (4:1) ja 2,8 ml trietyyliamiinia lisätään 10,38 g (42 mmoolia) N-(etoksi-karbonyyli)-2-etoksi-1,2-dihydrokinoliinia ja 9,36 g (42 mmoolia) (N-bentsyloksikarbonyyli)-L-alaniinia.
10
Reaktioväliainetta pidetään huoneenlämpötilassa 12 h ajan. Liuottimien tyhjiössä 20°C:ssa tapahtuneen haihdutuksen jälkeen saatu öljy hienonnetaan huolellisesti petrolieetterin läsnäollessa, kunnes saadaan 15 tahna. Kloroformin lisäys synnyttää saostuman, joka pestään suodatuksen jälkeen huolellisesti useita kertoja kloroformilla ja lopuksi eetterillä. Tyhjössä 20°C:ssa tapahtuneen kuivauksen jälkeen saadaan 8 g (18 mmoolia) 5-N-[(N-bentsyloksikarbonyyli)-L-alanyy-20 li]amino-2'-deoksiuridiinia. Uudelleenkoteytys kloroformin ja metanolin seoksessa synnyttää 7,2 g (16,5 mmoolia) yhdistettä, jonka puhtaus on tyydyttävä (saanto : 77%).
25 Puhtaus (HPLC) : 100%
[ct]D20 = -30° (C = 0,5, MeOH) sp (Thermovar) = 104-107°C
ohutlevykromatograf ia piidioksidi 60 F 254 (CHCL3, EtOH : 90/10) rf = 0,176 30 NMR (200 MHz, CD3OD) : 1,36-1,39 (3H, d, CH3ala) ; 2,23-2,26 (2H, m, C-2'-H) ; 3,72-3,74 (2H, d, C-5'-H) ; 3,91-3,93 (1H, m, C-4'-H) ; 4,31-4,35 (2H, m, C- 3 Ή, CH-ala) ; 6,29-6,36 (1H, t, C-1'H) ; 8,61 (1H, s, C-6H) 35 16 92324
Vaihe B: 4 g (9 mmoolia) yhdistettä (3) liuotetaan 300 ml:aan 5 metanolia ja se hydrogenoidaan 400 mg 10%:sesti pallodiumia käsittävän hiilen läsnäollessa 3 h ajan. Katalyytin suodatuksen ja liuottimen väkevöinnin jälkeen jäännös otetaan talteen etyylieetterillä ja saatu saostuma suodatetaan. Kuivauksen jälkeen saadaan 10 2,7 g (8,6 mmoolia) 5-N-(L-alanyyli)amino-2'-deok- siuridiinia (saanto : 94%). Uudelleenkiteytyksellä n-butanolissa saadaan 2,1 g (6,7 mmoolia) haluttua yhdistettä (saanto : 73%).
15 Kokonaissaanto : 56%
Puhtaus (HPLC) : 96%
[a]D20 = -15° (C = 0,5, MeOH) sp. (Thermovar) = 166-168°C
Ohutlevykromatografia piidioksidi 60 F254 (MeOH, H20 20 : 80/20) rf = 0,303 IR (HBr) : 1670 cm'1 (C = 0) ; 1275 cnr1, 1580 cnr1, 3250 cm'1 (N-H) NMR (200 MHz, CD3OD) ; 1,55 (3H, d, CH3ala), 2,20-2,31 (2H, m, C-2'-H) ; 3,72-3,74 (2H, d, C-5'-H) ; 25 3,92-3,93 (1H, m, C-4'-H) ; 4,41-4,18 (1H, m, C-ala- H) ; 4,35-4,38 (1H, m, C-3'-H) ; 6,28-6,34 (1H, t, C-1'-H) ; 8,60 (1H, s, C-6-H).
Esimerkit 6-17 30 Käyttäen esimerkeissä 1 ja 2 kuvatuille koemenetelmille .. analogisia menetelmiä, jotka on alan ammattimiehen helposti toteutettavissa, on valmistettu seuraavat yhdisteet: 5'-N-(L-alanyyli)amino-2' ,5'-dideoksi-5-etyyliuridiini 5'-N-(L-alanyyli)amino-2' ,5'-dideoksi-5-butyyliuridiini 5'-N-(L-alanyyli)amino-2' ,5'-dideoksi-5-propyyliuridiini 35 92324 17 5'-N-(L-valyyli)amino-2' ,5'-dideoksi-5-metyyliuridiini 5'-N-(L-leusyyli)amino-2' ,5'-dideoksi-5-metyyliuridiini 5'-N-(sarkosyyli)amino-2' ,5'-dideoksi-5-metyyliuridiini 5'-N-(β-alanyyli)amino-2' ,5'-dideoksi-5-metyyliuridiini 5 5' -N-(L-alanyyli-L-alanyyli)amino-2' ,5'-dideoksi-5-metyyli- uridiini 5 ' -N- (L-alanyyli-L-alanyyli-L-alanyyli)amino-2', 5' -dideoksi-5-metyyliuridiini 5'-N-(L-alanyyli)amino-2' ,5'-dideoksi-5-vinyyliuridiini 10 5'-N-(L-alanyyli)amino-2' ,5'-dideoksi-5-brcrnovinyyliuridiini
Esimerkit 18 - 31 Käyttäen esimerkissä 3 kuvatuille koemenetelmille 15 analogisia menetelmiä, jotka on alan ammattimiehen helposti toteutettavissa, on valmistettu seuraavat yhdisteet: 3'-N-(L-alanyyli)amino-2' ,3'-dideoksi-5-metyyliuridiini 20 3'-N-(L-alanyyli)amino-2' ,3'-dideoksi-5-etyyliuridiini 3'-N-(L-alanyyli)amino-2' ,3'-dideoksi-5-butyyliuridiini 3'-N-(L-alanyyli)amino-2',3'-dideoksi-5-propyyliuridiini 3' -N- (L-valyyli) amino-2', 3' -dideoksi-5-metyyliuridiini 3'-N-(L-leusyyli)amino-2' ,3'-dideoksi-5-netyyliuridiini 25 3'-N-(sarkosyyli)amino-2',3'-dideoksi-5-metyyliuridiini 3'-N-(β-alanyyli)amino-2',3'-dideoksi-5-metyyliuridiini • · 3 ' -N- (L-alanyyli-L-alanyyli) amino-2', 3' -dideoksi-5-metyyli-uridiini 3 ' -N- (L-alanyyli-L-alanyyli-L-alanyyli)amino-2', 3' -dideoksi-30 5-metyyliuridiini 3'-N-(L-glysyyli)amino-2' ,3'-dideoksi-5-metyyliuridiini 3' -N- (L-alanyyli) 6 -amino-2', 3' -dideoksi-5-metyyliuridiini 3' -N- (L-alanyyli) amino-2', 3' -dideoksi-5-vinyyliuridiini 3'-N-(L-alanyyli)amino-2' ,3'-dideoksi-5-brcmovinyyliuridiini 35 92324 18
Esimerkit 32 - 38 Käyttäen esimerkissä 5 kuvatuille koemenetelmille 5 analogisia menetelmiä, jotka on alan ammattimiehen helposti toteutettavissa, on valmistettu seuraavat yhdisteet: 5-N- (L-valyyli) amino-2' -deoksiuridiini 10 5-N- (L-leusyyli) amino-2' -deoksiuridiini 5-N- (sarkosyyli) amino-2' -deoksiuridiini 5-N- (β-alanyyli) amino-2' -deoksiuridiini 5-N- (L-alanyyli-L-alanyyli) amino-2' -deoksiuridiini 5-N- (L-alanyyli) 6 -amino-2' -deoksiuridiini 15 5-N- (L-glysyyli-L-alanyyli) amino-2' -deoksiuridiini
Keksinnön mukaisten yhdisteiden aktiviteettia syöpäsolujen DNA:n synteesin inhibiittoreina on arvioitu: 20 - "in vitro" FTK-solulimalla (tutkimus 1) "in vivo" viljellyillä MCF7-soluilla (tutkimus 2) "in vivo" ei-sukukypsillä WISTAR-naarasrotilla (tutkimus 3) 25 Tutkimus 1 ♦ ·
Hormoneista riippuvaisen rintasyövän solut (MCF7), jotka sisältävät 95-96% fetaalista tymidiinikinaa-sia, käsitellään ultraäänellä ja sentrifugoidaan 30 arvossa 105.000 g.
MCF7-solut ovat peräisin ihmisen rintasyövän keuhkopussin etäispesäkkeestä (viite: H. Soule, J. Vasquez, A. Long, S. Albert ja M. Breunan, J.
35 Natl. Cancer Instit., 51., 1409-1416, 1973) ja ne ovat saatavissa esim. A.T.C.C.:sta (American Type Culture Collection).
92324 19
Saadun soluliman proteiinien pitoisuus mitataan ja säädetään laimentamalla arvoon 1,5 mg proteiine ja/ml solulimaa. Tätä inkuboidaan 37°C:ssa 10 min ajan Tris-puskurissa (pH : 7,6) tymidiinin [C14-2] (40 5 μπιοΙηηΓίηθη), ATP:n (8 mmolaarinen) ja magnesium- kloridin läsnäollessa. Entsymaattinen reaktio lopetetaan perkloorihappoa lisäämällä. Muodostuneet nukleotiidit erotetaan korkeajännite-elektroforeesilla, täplät leikataan pois ja lasketaan. Taulukos-10 sa 1 on annettu esimerkkien 1 ja 2 yhdisteillä toteutettujen sekä ilman inhibiittoria olevilla vertailunäytteillä vertailun vuoksi toteutettujen kokeiden tulokset. Annetut arvot on ilmaistu piko-mooleina solulimamillilitraa kohti minuutissa.
TAULUKKO 1
Yhdiste Konsentraatio IMP + ΤΓΡ TEP
(Vertailu) ilman inhibiittoria 1993 1573
Esim. 1 1 mMolaarinen 1329 38 (Vertailu) ilnan inhibiittoria 486 368
Esim. 2 1 irMolaarinen 388 46 Tämä biokemiallinen testi perustuu siihen tietoon, että tymidiinikinaasilla on strateginen asema biokemiallisessa prosessissa, joka päätyy DNA:n syn-5 teesiin, joka käyttää hyväksi tymidiinitrifosaattia (TTP), jota voidaan pitää tymidiinikinaasin alkuun-saattaman monimutkaisen reaktion lopputuotteena.
92324 20
Kuten taulukko 1 osoittaa, keksinnön mukaiset yhdisteet toimivat TTP -synteesin inhibiittoreina ja täten todennäköisesti lisääntymässä olevien syöpäsolujen DNA -synteesin inhibiittoreina.
5
Tutkimus 2 MCF-7 -solujen viljely 10 MCF-7 -soluja viljellään 75cm2 pulloissa. Kukin pullo siirrostetaan 0,6 x 106 määrällä soluja suspensiossa 10 ml väliaineessa RPMI-1640, johon lisätään 2 mM L-glutamiinia, 2,5 Mg/ml Fungizonea, 15 U/ml penisilliiniä, 50 pg/ml streptomysiiniä ja 15 5% vasikan sikiöseerumia.
Soluja viljellään 72 h ajan 37°C:ssa C02 -inkubaat-torissa (EG 110, IR. Jouan). Viljelyväliaineet vaihdetaan 48 h välein. Solujen keräys toteutetaan 20 irrottamalla kumisen policeman'in avulla ja solujen suspensio sentrifugoidaan arvossa 200 g jäähdytetyssä sentrifuugissa solujen saostuman saamiseksi.
Inhibiittorien kokeet 25 ; Eri tutkittavat inhibiittorit liuotetaan RPMI- 1640 seen 1 mM konsentraatioon. Niiden tehot tutkitaan 48 ja 72 h aikana.
30 Analyyttiset kokeet
Solujen laskenta: Solumatot pestään 3 kertaa 5 ml fosfaattipuskurisuolavedellä (PBS). Kunkin vil-jelmäpullon sisältö saatetaan tämän jälkeen suspen-35 sioon 10 ml saan PBS -puskuria. Solut lasketaan
Hycel Counter H.C. 202R -laskurin avulla.
92324 21 - DNA:n annostus: Tämä toteutetaan solujen sonikaatin yhtäsuuriin osuuksiin jaetuilla osilla ja spektro-fluorometrialla C. Brunk et ai'in tekniikan mukai-5 sesti, Analyst. Biochem., 92_, 497-500, 1979.
TAULUKKO 2 : 48 h : 72 h : Solut : DNA : Solut : im : x 106 / : : x 106 / : : rasia : μ9/Γ33ίη : rasia : μς/Γθβΐβ
Vertailut : 2,41 : 47,4 : 5,03 : 89,8
Esimerkki 1: 0,60 : 8,1 : 0,43 : 2,5
Esimerkki 2 : 1,50 : 22,7 : 3,60 : 56,5
Esimerkki 4 : 1,20 : 16,2 : 2,55 : 34,8 92324 22
Tutkimus 3
PÖYTÄKIRJA
5
Eläimet WISTAR -naarasrotat (IFFA CREDO), ikä 22 päivää, ruumiin paino välillä 30-50 g.
Rotat erotetaan emosta 2 päivää ennen tutkimuksen alkua. Niillä on vapaasti 10 saatavissa ravintoa ja juomavettä tutkimuk sen aikana.
Tuotteet - 0,9% NaCl
Absoluuttinen alkoholi 173-estradiolidipropionaatti (Sigman 15 viite E. 9125), 2 mg/ml"1 liuos 0,9%
NaClrssa valmistetaan 6 -[3H]-deoksitymidiini (Amershamin viite TRK61) 24 Ci/mmol. Työliuos valmistetaan laimentamalla kaupallista 20 liuosta suhteessa 1:11. Sen tilavuusak- tiivisuus on 10 μ0ΐ/0,1 ml Esimerkki 1 Esimerkki 2 Nämä tuotteet liuotetaan 0,9% NaCl-25 liuokseen annettavaksi 0,1 ml tilavuus- /eläin
NaOH 5 ml
HCL04 0,6 N
KOH 0,6 N
30 - Difenyyliamiini (Sigman viite D.2285) jääetikkahappoliuoksessa (1%) väkevä H2S04
Vasikan kateenkorvan DNA (Boehringerin viite 104 175) 5mM NaOH -liuoksessa 35 - InstagelR
926/4 23
Menettely 1. Käsittelyt ia lopetus 5 Nämä suoritetaan seuraavan kaavan mukaan : tO t23h t24h 10
Estradioli + [3H]dTh Lopetus tai NaCl inhibiittori 15 tO "Absoluuttinen vertailuryhmä" saa 0,1 ml 0,9%
NaCl vatsakalvon sisäisesti. Muut ryhmät saavat 800 ng/eläin estradiolia 0,1 ml tilavuudessa.
20 t23h Kaikki eläimet saavat 10 μ(Ζΐ [3H]dTh:a 0,1 ml tilavuudessa vatsakalvon sisäisesti. Ryhmät "Estradiolivertailu" ja "Absoluuttinen vertailu" saavat 0,1 ml 0,9% NaCl. Ryhmät "Inhibiittorit" saavat tutkittavia tuotteita 0,1 ml s n tilavuudes-25 sa vatsakalvon sisäisesti.
t24h Kaikki eläimet lopetetaan kaulan dislokaatiolla.
Kohdut poistetaan, pyyhitään suodatinpaperilla, • punnitaan ja jäädytetään.
30 2. Kohtujen käsittely
Kohtu jauhetaan 0,5 ml:ssa 0,6 N perkloorihappoa Potter -jauhimella. Jauhimen mäntä huuhdellaan 3 « 35 kertaa 0,3 ml:11a 0,6 N perkloorihappoa. Homoge- naatti ja huuhtelunesteet kootaan lasia oleviin kartioputkiin ja sentrifugoidaan arvossa 800 g 10 min ajan. Saostuma pestään 2 kertaa 1 ml:11a 0,3 N perkloorihappoa. Saostuma otetaan talteen 0,6 92324 24 ml :11a 0,3 N KOH; putket sijoitetaan 30°C vesihauteeseen 2 h 30 min ajaksi. Alkaalisen hydrolyysin (RNA:n hydrolyysi) jälkeen 30 μΐ 11 N perkloorihap-poa lisätään DNA:n saostamiseksi. Putket jäähdy-5 tetään jäissä ja tämän jälkeen sentrifugoidaan arvossa 4200 g 10 min ajan. Saostuma pestään 2 kertaa 1 ml :11a 0,3 N perkloorihappoa. Viimeinen saostuma otetaan talteen 0,6 ml:11a 0,6 N perkloorihappoa. Putket sijoitetaan 10 min ajaksi 10 80°C:een. Jäissä joitakin minuutteja tapahtuneen jäähdytyksen jälkeen ne sentrifugoidaan 10 min ajan arvossa 4200 g.
3. DNA:hän sitoutuneen radioaktiivisuuden määritys 15 50 μΐ supernatanttia sijoitetaan laskuripulloihin.
Kun Instagel'iä on lisätty 5 ml, suoritetaan laskenta 10 min ajan.
20 c.p.m. -arvot (iskuja/min) muunnetaan d.p.m.- arvoiksi seuraavasti: c.p.m.
d.p.m. =--------(d.p.m. = ha joamisia/min)
25 E
E = laskennan tehokkuus = 0,37 d.p.m. -arvot [3H] dTh -pikomooleiksi kaavan 30 d.p.m.
2220x25 mukaan 35 [3H] dTh:n ominaisaktiivisuus : 25 nCi/pikomoolia InCi = 2220 d.p.m.
92524 25
Tulokset on ilmaistu pikomooleina kohtuun sitoutunutta deoksitymidiiniä.
5 4. DNA:n annostus 100 μΐίββη supernatanttia, joka on laimennettu suhteessa 1/6 0,6 N perkloorihapolla, lisätään 1,2 ml difenyyliamiinin liuosta jääetikkahapossa (1 10 g/100 ml).
Putket sijoitetaan 10 min ajaksi kiehuvaan vesi-hauteeseen . Jäähdytyksen jälkeen optinen tiheys luetaan 595 nm:ssa. Kalibrointi suoritetaan vasikan 15 kateenkorvan DNA:n liuoksen avulla.
Tulokset on ilmaistu arvoina μ9/kohtu.
' · I
26 92324 TAULUKKO 3
Kohdun paino DNA 3H - dlh mg μςΛοΙιΐΛΐ pmol/kohtu
Vertailu 33,1 ± 1,2 273 + 18 0,189 ± 0,004 (n = 8)
Estradioli 44,4 ± 5,4 371 ± 49 1,133 ± 0,244 (n = 8)
Estradioli 52,2 ± 4,9 383 + 32 0,735 + 0,152 +
Esimerkki 1 10 mg.kg-·*- (n = 8)
Estradioli +
Esimerkki 2 54,5 ± 3,9 360 ± 17 0,708 ± 0,165 10 mg.kg--*· (n = 8)
Claims (2)
1. Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2'- deoksiuridiinijohdannaisten valmistamiseksi, jotka 5 vastaavat seuraavaa yleistä kaavaa (I): jV a> 10 R— R’ 15. jossa R on valittu 1-4 hiiliatomia sisältävien alkyyli-tai alkenyyliradikaalien joukosta, aryyliradikaa-lien tai halogeenien joukosta, jolloin mainitut alkyyli-, alkenyyli- ja aryyliradikaalit voivat 20 sisältää ainakin yhden halogeenisubstituentin; ja kaavan -ΝΗ-^ mukaisten radikaalien joukosta, jossa R1 merkitsee α-aminohapon tai 2-6 a-aminohap-poa sisältävän peptidin jäännösosaa; R' ja R" on valittu hydroksiradikaalien ja kaavan 25 -NH-R1 mukaisten radikaalien joukosta, jossa R^lla on sama merkitys kuin edellä; sillä ehdolla, että yksi ryhmistä R, R' ja R" on -NH-R1 ja R' ja R" eivät ole molemmat -NH-R, ja että R:n ollessa -NH-R1, R’ ja R" ovat molemmat hydroksiryhmä; 30 sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, tunnettu siitä, että menetelmä käsittää seuraavaa yleiskaavaa (Ia) vastaavan amino johdannaisen entsymaattista tai kemiallista tietä tapahtuvan reaktion: 35 28 92624 & R"a —I^<XJ R'a 10 jossa Ra on valittu 1-4 hiiliatomia käsittävien alkyyliradi-kaalien tai alkenyyliradikaalien joukosta tai aryyliradikaalien tai halogeenien joukosta, jolloin 15 mainitut alkyyli-, alkenyyli- ja aryyliradikaalit voivat sisältää ainakin yhden halogeenisubstituen-tin, ja -NH2 -radikaalien joukosta; R' a ja R"a on valittu hydroksiradikaalien ja -NH2-radikaalien joukosta, sillä ehdolla, että yksi 20 ryhmistä Ra, R'a ja R"a on -NH2 ja että R'a ja Rna eivät ole molemmat -NH2 ja että Ra:n ollessa -NH2, R'a ja R"a ovat molemmat hydroksiryhmä; reaktion tapahtuessa α-aminohapon tai 2-6 a-aminohappoa sisältävän peptidin kanssa, reaktion käsittäessä 2 5 haluttaessa näin saadun yhdisteen konversion farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, jolloin aminohapon tai peptidin jäännösosa on L-muodossa, 30 tunnettu siitä, että se käsittää yleiskaavan (Ia) johdannaisten entsymaattisen reaktion α-aminohapon tai *: 2-6 α-aminohappoa sisältävän peptidin kanssa papaiinin ja kymopapaiinin joukosta valitun entsyymin läsnäollessa, jolloin reaktion toteutetaan n. 10-70°C lämpötilas-35 sa happamassa väliaineessa, jolloin mainitun aminohapon tai peptidin aminoryhmät on aikaisemmin blokattu. 29 9 2 ό 2 4
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8802255A FR2627492B1 (fr) | 1988-02-24 | 1988-02-24 | Nouveaux derives de l'amino-5(prime)-dideoxy-2(prime)-5(prime)-uridine, procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques contenant ces composes |
| FR8802255 | 1988-02-24 | ||
| FR8808684A FR2633294B1 (fr) | 1988-06-28 | 1988-06-28 | Nouveaux derives de l'amino-3(prime)-dideoxy-2(prime)-3(prime)-uridine, procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques contenant ces composes |
| FR8808684 | 1988-06-28 | ||
| FR8900072 | 1989-02-23 | ||
| PCT/FR1989/000072 WO1989008115A1 (fr) | 1988-02-24 | 1989-02-23 | NOUVEAUX DERIVES DE LA DEOXY-2'-URIDINE SUBSTITUEE EN POSITION 5, 3' ou 5' PAR DES GROUPEMENTS alpha-AMINO ACYLES, PROCEDE POUR LEUR OBTENTION ET MEDICAMENTS LES CONTENANT |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI904171A0 FI904171A0 (fi) | 1990-08-23 |
| FI92324B true FI92324B (fi) | 1994-07-15 |
| FI92324C FI92324C (fi) | 1994-10-25 |
Family
ID=26226515
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI904171A FI92324C (fi) | 1988-02-24 | 1990-08-23 | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2'-deoksiuridiinijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5212161A (fi) |
| EP (1) | EP0448550B1 (fi) |
| JP (1) | JPH03504492A (fi) |
| AT (1) | ATE109789T1 (fi) |
| AU (1) | AU631119B2 (fi) |
| DE (1) | DE68917479D1 (fi) |
| DK (1) | DK200290A (fi) |
| FI (1) | FI92324C (fi) |
| NO (1) | NO173507C (fi) |
| OA (1) | OA09306A (fi) |
| WO (1) | WO1989008115A1 (fi) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5306722A (en) * | 1992-09-02 | 1994-04-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Thymidine derivatives and therapeutic method of use |
| RU2111970C1 (ru) * | 1996-06-25 | 1998-05-27 | Иван Игоревич Федоров | 3'-оксимино-2',3'-дидезоксинуклеозиды |
| EP1240922B1 (en) * | 1997-08-08 | 2008-11-12 | Celmed Oncology (USA), Inc. | Methods and compositions for overcoming resistance to biologic and chemotherapy |
| EP1004022A4 (en) | 1997-08-08 | 2000-10-25 | Newbiotics Inc | METHODS AND COMPOSITIONS FOR OVERCOMING RESISTANCE TO BIOLOGICAL THERAPY AND CHEMOTHERAPY |
| US7462605B2 (en) * | 1998-01-23 | 2008-12-09 | Celmed Oncology (Usa), Inc. | Phosphoramidate compounds and methods of use |
| ATE212661T1 (de) * | 1998-01-23 | 2002-02-15 | Newbiotics Inc | Durch enzymkatalyse erhaltene therapeutische substanzen. |
| US6683061B1 (en) * | 1999-07-22 | 2004-01-27 | Newbiotics, Inc. | Enzyme catalyzed therapeutic activation |
| US7419968B1 (en) * | 1999-07-22 | 2008-09-02 | Celmed Oncology (Usa), Inc. | Methods for treating therapy-resistant tumors |
| US20030212037A1 (en) * | 2000-12-21 | 2003-11-13 | Christopher Boyer | Use of bvdu for inhibiting the growth of hyperproliferative cells |
| EP1359921A4 (en) * | 2001-01-19 | 2006-09-06 | Newbiotics Inc | METHOD FOR THE TREATMENT OF AUTOIMMUNE DISEASES AND INFLAMMATORY DISEASES |
| CN1537301A (zh) * | 2001-03-16 | 2004-10-13 | G���ع�����˾ | 在便携式事务处理装置上替换标识数据的系统和方法 |
| AU2002326736B2 (en) * | 2001-08-24 | 2007-08-02 | Koronis Pharmaceuticals, Inc. | Mutagenic nucleoside analogs for the treatment of viral disease |
| KR100540509B1 (ko) * | 2004-01-07 | 2006-01-11 | 학교법인 포항공과대학교 | 수화젤레이터로 사용되는 2'-데옥시우리딘 유도체 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3853845A (en) * | 1971-08-18 | 1974-12-10 | Icn Pharmaceuticals | 5-n-aminoacyl-5-aminouridines |
| US4093716A (en) * | 1977-04-28 | 1978-06-06 | Research Corporation | Compositions containing 5-amino-5-deoxythymidine and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| US4128639A (en) * | 1977-12-14 | 1978-12-05 | Research Corporation | Nitrosourea analogs of thymidine |
| US4849513A (en) * | 1983-12-20 | 1989-07-18 | California Institute Of Technology | Deoxyribonucleoside phosphoramidites in which an aliphatic amino group is attached to the sugar ring and their use for the preparation of oligonucleotides containing aliphatic amino groups |
| SE8605503D0 (sv) * | 1986-12-19 | 1986-12-19 | Astra Laekemedel Ab | Novel medicinal use |
| SE8701605D0 (sv) * | 1987-04-16 | 1987-04-16 | Astra Ab | Novel medicinal compounds |
-
1989
- 1989-02-23 AT AT89903177T patent/ATE109789T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-02-23 AU AU32137/89A patent/AU631119B2/en not_active Ceased
- 1989-02-23 DE DE68917479T patent/DE68917479D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-23 EP EP89903177A patent/EP0448550B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-23 JP JP1502971A patent/JPH03504492A/ja active Pending
- 1989-02-23 US US07/566,344 patent/US5212161A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-23 WO PCT/FR1989/000072 patent/WO1989008115A1/fr active IP Right Grant
-
1990
- 1990-08-21 DK DK200290A patent/DK200290A/da not_active Application Discontinuation
- 1990-08-23 FI FI904171A patent/FI92324C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-08-23 NO NO903704A patent/NO173507C/no unknown
- 1990-08-24 OA OA59844A patent/OA09306A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| OA09306A (fr) | 1992-09-15 |
| DK200290D0 (da) | 1990-08-21 |
| AU631119B2 (en) | 1992-11-19 |
| AU3213789A (en) | 1989-09-22 |
| DK200290A (da) | 1990-08-21 |
| ATE109789T1 (de) | 1994-08-15 |
| EP0448550B1 (fr) | 1994-08-10 |
| JPH03504492A (ja) | 1991-10-03 |
| NO903704L (no) | 1990-10-24 |
| FI92324C (fi) | 1994-10-25 |
| WO1989008115A1 (fr) | 1989-09-08 |
| DE68917479D1 (de) | 1994-09-15 |
| NO173507B (no) | 1993-09-13 |
| FI904171A0 (fi) | 1990-08-23 |
| NO903704D0 (no) | 1990-08-23 |
| US5212161A (en) | 1993-05-18 |
| NO173507C (no) | 1993-12-22 |
| EP0448550A1 (fr) | 1991-10-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI83524C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verkande n-/n-alkanoyl-s-(2,3-dialkanoyloxi-propyl) kysteinyl/-peptider. | |
| FI92324B (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2'-deoksiuridiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| FI75578B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verkande lipofila fosfatidylmuramylpeptider. | |
| US5623049A (en) | Nucleic acid-binding oligomers possessing N-branching for therapy and diagnostics | |
| DK170780B1 (da) | Substituerede guaninnucleosidderivater, immunreaktionsforstærkende præparater deraf, og fremgangsmåde til at forøge en immunreaktion | |
| JP4091250B2 (ja) | スフィンゴシン類誘導体及び医薬組成物 | |
| US8071535B2 (en) | Guanidinium derivatives for improved cellular transport | |
| CS205027B2 (en) | Method of producing glucosamine derivatives | |
| JPH07179414A (ja) | サイトカイン生成を誘発するウレタン類およびウレア類 | |
| US5849893A (en) | Nucleic acid-binding oligomers possessing C-branching for therapy and diagnostics | |
| US4340728A (en) | Nucleoside derivatives and process for preparing same | |
| JPS5942356A (ja) | スパガリン関連化合物およびその製造法 | |
| US5272151A (en) | Aminoacyl and oligopeptidyl derivatives of allopurinol exhibiting immunostimulatory activity, and pharmaceutical formulations containing these substances | |
| DK156252B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af di-, tri- eller tetrapeptidderivater eller salte deraf | |
| JPH09508099A (ja) | 細胞中に少なくとも一つの分子を導入できる化合物 | |
| EP0383190A2 (en) | Ribonucleotide reductase inhibitors | |
| US20090325894A1 (en) | Tetracyclic anthraquinones possessing anti-cancer properties | |
| US5089476A (en) | Glutamic acid derivatives | |
| Vince et al. | Carbocyclic purmocyin: Synthesis and inhibition of protein biosynthesis | |
| RU2418795C2 (ru) | Производные диоксолана для лечения рака | |
| IT9048102A1 (it) | Derivati oligopeptidici dell'ipoxantina dotati di attivita' immunomodulante e composizioni farmaceutiche che li contengono | |
| WO1994007904A1 (en) | Derivatives of 7,8-disubstituted guanosines | |
| KR100429117B1 (ko) | 선택된용해성히드록실함유인돌로카르바졸의에스테르 | |
| EP0332999B1 (en) | Peptides with inhibitory activity of enzymatic systems, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| Ramasamy et al. | Nucleoside peptides. 10. Synthesis and T-cell immunostimulatory properties of certain peptide derivatives of 6-azacadeguomycin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: INSTITUT DE RECHERCHES CHIMIQUES ET |