JP4091250B2

JP4091250B2 - スフィンゴシン類誘導体及び医薬組成物

Info

Publication number: JP4091250B2
Application number: JP2000510703A
Authority: JP
Inventors: 一任竹迫; 徹黒目; 尚之粟津; 郁之進加藤
Original assignee: Takara Bio Inc
Current assignee: Takara Bio Inc
Priority date: 1997-09-11
Filing date: 1998-09-11
Publication date: 2008-05-28
Anticipated expiration: 2018-09-11
Also published as: WO1999012890A1; EP1020429A4; KR100561890B1; DE69835223D1; EP1020429B1; DE69835223T2; AU9002298A; EP1020429A1; US6239297B1; KR20010023477A; ATE332888T1

Description

技術分野
本発明は、真菌感染症、アレルギー疾患、免疫異常等の治療剤として有用であるスフィンゴシン類誘導体及び医薬組成物に関する。
背景技術
スフィンゴシンは、下記一般式で表される化学構造中、Ｙ^１が水素である化合物であり、これを構成成分として含有する多くのスフィンゴ脂質が、神経系の細胞膜表面を始めとして生体内に広く存在していることが知られている。また、スフィンゴシンのアミノ基に脂肪酸がペプチド結合したセラミドに、更に，Ｙ^１として糖が１種類乃至数種類グリコシド結合したスフィンゴ糖脂質や、Ｙ^１としてりん酸とコリン、エタノールアミン等の塩基とが結合したスフィンゴミエリン等のスフィンゴリん脂質も知られている。

スフィンゴ脂質は、生体内で重要な役割を果たしている脂質の一つであるが、酵素欠損等により代謝系に異常が生じた場合、特定のスフィンゴ脂質が生体内に蓄積し、いわゆるリピドーシスと呼ばれる疾患が起こることも知られている。また、細胞膜に存在するスフィンゴ脂質が有する機作として、細胞増殖調節、相互識別等における機能；発生、分化における機能；神経機能；感染や細胞の悪性化等への関与等が注目されているが、これらの機作についての生理的意義は不明な点が多い。近年、スフィンゴシン誘導体の一つであるセラミドが細胞のシグナル伝達機構に重要な役割を演じている可能性が指摘され、アポトーシスや細胞周期に対する作用等が活発に研究されている。
スフィンゴ脂質は、真菌や植物にも存在しており、これらに含有されるスフィンゴシンは、下記式で表される化学構造を有するものが主である。これらの脂質は、真菌や植物の細胞増殖において重要な機能を果たしていることが知られているが、詳細な役割はいまだ明らかにされていない。

最近では，スフィンゴ脂質の誘導体やその関連化合物が代謝系を阻害又は促進することによって各種の生理活性を発揮することが知られるようになった。これらのなかには、プロテインキナーゼＣ阻害物質、アポトーシス誘発物質、免疫抑制物質、抗真菌性物質等がある。このような生理活性を発揮するような物質は、各種の疾患に対して有効な化合物として期待されている。
発明の要約
本発明は、上記の現状に鑑み、スフィンゴ脂質の機能を調節することができるスフィンゴ類の誘導体及び医薬組成物を提供することを目的とするものである。
本発明者らは、新規な生理活性物質の探索により、ペニシリウム・エスピー（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍｓｐ．）ＴＫＲ１７８５株の培養物中に抗真菌活性、免疫抑制活性を示す新規な生理活性物質ＴＫＲ１７８５類が存在していることを見いだした。
本明細書中、ＴＫＲ１７８５類とは、下記一般式（ＩＩ）で表される化合物である。上記ＴＫＲ１７８５類としては、例えば、下記式（ＩＩａ）で表されるＴＫＲ１７８５−Ｉ、又は、下記式（ＩＩｂ）で表されるＴＫＲ１７８５−ＩＩが挙げられる。

本発明者らは、上記ＴＫＲ１７８５類を加水分解することにより、下記式（ＩＩＩ）で表される新規なスフィンゴシン類縁化合物を調製することに成功した。

更に、上記式（ＩＩＩ）で表される化合物及び上記式（ＩＩＩ）で表される化合物を原料にして得られる誘導体である下記一般式（ＩＩＩａ）で表される化合物を原料として、下記一般式（Ｉａ）で表されるペプチド誘導体を合成することに成功し、それらが抗真菌活性、免疫抑制作用等の生理活性を有していることを明らかにした。

式中、Ｒ^３、Ｒ^４は、同一若しくは異なって、ヒドロキシル基又は水素を表すか、又は、Ｒ^３とＲ^４とが一緒になって共有結合を表す。Ｙ^２は、−ＣＯＯＨ又は−ＣＨ_２ＯＨを表す。

式中、Ｒ^１は、水素、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数２〜５のアシル基を表す。Ｒ^３、Ｒ^４は、同一若しくは異なって、水素若しくはヒドロキシル基を表すか、又は、Ｒ^３とＲ^４とが一緒になって共有結合を表す。Ｘ^２は、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ^５）−Ｒ^６又は−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ（Ｒ^７）−Ｒ^８を表す。Ｒ^５は、水素、ヒドロキシル基又はヒドロキシル基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基を表す。Ｒ^６は、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２又は−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ^９）−Ｒ^１０を表す。Ｒ^９は、水素、ヒドロキシル基又はヒドロキシル基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基を表す。Ｒ^１０は、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２又は−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ^１１）−Ｒ^１２を表す。Ｒ^１１は、水素、ヒドロキシル基又はヒドロキシル基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基を表す。Ｒ^１２は、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＮＨ_２を表す。Ｒ^７は、水素、ヒドロキシル基又はヒドロキシル基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基を表す。Ｒ^８は、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＮＨ_２又は−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（Ｒ^１３）−Ｒ^１４を表す。Ｒ^１３は、水素、ヒドロキシル基又はヒドロキシル基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基を表す。Ｒ^１４は、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＮＨ_２又は−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（Ｒ^１５）Ｒ^１６を表す。Ｒ^１５は、水素、ヒドロキシル基又はヒドロキシル基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基を表す。Ｒ^１６は、−ＮＨ_２又は−ＣＨ_２ＯＨを表す。
但し、Ｒ^１、Ｒ^３が同時に水素であり、Ｒ^４がヒドロキシル基であり、Ｘ^２が−ＣＨ_２−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ^５）−Ｒ^６であり、Ｒ^５が−ＣＨ（ＣＨ_３）_２又は−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ_２Ｈ_５であり、Ｒ^６が−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ^９）−Ｒ^１０であり、Ｒ^９、Ｒ^１０が同時にＣＨ_２ＯＨである場合を除く。
また、本発明者らは、上記式（ＩＩＩ）と化学構造上類似した上記のスフィンゴシン、フィトスフィンゴシン等の各種スフィンゴシン類より下記一般式（Ｉｂ）で表されるペプチド誘導体の調製に成功し、これらが上記一般式（Ｉａ）の化合物と同様の生理活性を有することを明らかにし、本発明を完成するに至った。

式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４は、上記に同じ。Ｘ^３は、上記式（Ｉａ）のＸ^２と同じ。
発明の詳細な開示
以下に本発明を詳述する。
本発明のスフィンゴシン類誘導体は、下記一般式（Ｉ）で表される。

式中、Ｒ^１、Ｒ^２は、同一若しくは異なって、水素、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数２〜５のアシル基を表す。Ｒ^３、Ｒ^４は、同一若しくは異なって、水素若しくはヒドロキシル基を表すか、又は、Ｒ^３とＲ^４とが一緒になって共有結合を表す。Ｘ^１は、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ^５）−Ｒ^６又は−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ（Ｒ^７）−Ｒ^８を表す。ｎは、０〜３の整数を表す。Ｒ^５は、水素、ヒドロキシル基又はヒドロキシル基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基を表す。Ｒ^６は、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２又は−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ^９）−Ｒ^１０を表す。Ｒ^９は、水素、ヒドロキシル基又はヒドロキシル基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基を表す。Ｒ^１０は、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２又は−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ^１１）−Ｒ^１２を表す。Ｒ^１１は、水素、ヒドロキシル基又はヒドロキシル基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基を表す。Ｒ^１２は、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＮＨ_２を表す。ｍは、１〜３の整数を表す。Ｒ^７は、水素、ヒドロキシル基又はヒドロキシル基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基を表す。Ｒ^８は、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＮＨ_２又は−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（Ｒ^１３）−Ｒ^１４を表す。Ｒ^１３は、水素、ヒドロキシル基又はヒドロキシル基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基を表す。Ｒ^１４は、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＮＨ_２又は−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（Ｒ^１５）Ｒ^１６を表す。Ｒ^１５は、水素、ヒドロキシル基又はヒドロキシル基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基を表す。Ｒ^１６は、−ＮＨ_２又は−ＣＨ_２ＯＨを表す。
但し、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３が同時に水素であり、Ｒ^４がヒドロキシル基であり、Ｘ^１が−ＣＨ_２−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ^５）−Ｒ^６であり、Ｒ^５が−ＣＨ（ＣＨ_３）_２又は−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ_２Ｈ_５であり、Ｒ^６が−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ^９）−Ｒ^１０であり、Ｒ^９、Ｒ^１０が同時にＣＨ_２ＯＨである場合を除く。
上記炭素数１〜４のアルキル基としては特に限定されず、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基等を挙げることができる。
上記炭素数２〜５のアシル基としては特に限定されず、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基等を挙げることができる。
本発明のスフィンゴシン類誘導体としては、上記一般式（Ｉａ）及び上記一般式（Ｉｂ）の化合物を含む上記一般式（Ｉ）で表すことができる化合物であればよく、例えば、後に示す表１に記載した化合物等を挙げることができる。
上記一般式（ＩＩ）で表されるＴＫＲ１７８５類、すなわち、ＴＫＲ１７８５−Ｉ及びＴＫＲ１７８５−ＩＩは、ペニシリウム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ）属に属し、ＴＫＲ１７８５類を産生する菌株を培養し、その後、その培養物から単離することにより製造することができる。上記ＴＫＲ１７８５類の生産に用いられる菌株としては、例えば、ペニシリウム・エスピー（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍｓｐ．）ＴＫＲ１７８５株（以下、単に「ＴＫＲ１７８５株」という）等を挙げることができる。即ち、上記ＴＫＲ１７８５株を栄養源含有培地に接種し、液体培養することにより、上記ＴＫＲ１７８５類を得ることができる。
本発明者らは、上記ＴＫＲ１７８５株を、通商産業省工業技術院生命工学工業技術研究所［あて名；日本国茨城県つくば市東１丁目１番３号（郵便番号３０５）］に、寄託番号ＦＥＲＭＢＰ−５７８８（原寄託日；平成７年５月１７日、国際寄託への移管請求日；平成９年１月１７日）として寄託した。
上記培養は、１５〜２５℃で行うことが好ましく、通常３〜１１日間培養すれば充分な産生量を得ることができる。培養物中に蓄積されたＴＫＲ１７８５類は、その理化学的性質及び生物学的性質を利用して精製し、取得することができる。上記精製において高速液体クロマトグラフィー法を採用する場合には、担体として、例えば、オクタデシル基、オクチル基、フェニル基等が結合した化学結合型シリカゲル；ポリスチレン系ポーラスポリマーゲル等を使用することができ、移動相としては、例えば、含水メタノール、含水アセトニトリル等の水溶性有機溶媒の含水溶液等を使用することができる。
本発明の上記一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、上記式（ＩＩＩ）で表される化合物は、上記一般式（ＩＩ）で表されるＴＫＲ１７８５類を加水分解することにより製造することができる。例えば、上記式（ＩＩａ）で表されるＴＫＲ１７８５−Ｉを酸加水分解、例えば、ペプチド結合の加水分解に使用される６Ｎ−塩酸中、１１０℃、一晩処理等の条件で分解後、いったん反応液を中和し、更にアルカリにすることにより得ることができる。ここで得られた化合物を単離する場合には、再度反応液を中和した後、クロロホルムやクロロホルム／メタノールの混合溶媒等の有機溶媒で抽出し、更に必要に応じて、シリカゲルによる吸着クロマトグラフィーや化学結合型シリカゲルによる逆相分配クロマトグラフィーにより精製すればよい。
上記式（ＩＩＩ）で表される化合物のカルボキシル基は、メチル化後、アンモノリシスによりアミドへ変換したり、水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＨ_４）、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_４）等によって還元することによりヒドロキシル基に変換することができ、上記一般式（ＩＩＩａ）で表される化合物において、Ｙ^２が−ＣＨ_２ＯＨである化合物を調製することができる。
また、ＴＫＲ１７８５−Ｉを上記と同様の条件で酸加水分解した後、そのまま濃縮、精製すると、下記式（ＩＶ）で表されるラクトン体を得ることができる。

更に、上記一般式（ＩＩＩａ）で表される化合物において、Ｒ^３とＲ^４とが一緒になって共有結合し、炭素番号４と炭素番号５の間が二重結合となった化合物は、上記一般式（ＩＶ）のラクトン体を濃硫酸による処理やピリジン中塩化チオニルとの反応により脱水後、アルカリ加水分解すれば容易に得ることができる。
また、これをアルカリ加水分解することによって、上記一般式（ＩＩＩａ）で表される化合物において、Ｒ^３とＲ^４が一緒になって共有結合であり、Ｙ^２がＣＯＯＨである化合物を調製することができる。
本発明の上記一般式（Ｉ）で表される化合物の調製に利用可能なスフィンゴシン類としては、上記一般式（ＩＩＩａ）で表される化合物の他に、市販のフィトスフィンゴシン、スフィンゴシン、それらの誘導体の二重結合に水素を付加した化合物（スフィンガニン）、それらの誘導体の二重結合に水を付加して得られる化合物、更に、これらの化合物の末端のヒドロキシル基をカルボキシル基に変換した化合物等が挙げられる。
上記一般式（Ｉ）で表される化合物の調製においては、ペプチド合成において広く利用されている各種の保護基を適宜利用することができる。このような保護基としては、例えば、アミノ基保護基、カルボキシル基保護基、ヒドロキシル基保護基等を用いることができる。
上記アミノ基保護基としては特に限定されず、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）基等を挙げることができる。
上記カルボキシル基保護基としては特に限定されず、例えば、フェナシル（Ｐａｃ）基、ベンジル（Ｂｚｌ）基等を挙げることができる。
上記ヒドロキシル基保護基としては特に限定されず、例えば、Ｂｚｌ基、アセチル基、メチル基、トリメチルシリル基等を挙げることができる。
上記保護基は、必要に応じて、各々対応する公知の脱離反応又はこの反応を応用した脱離反応により脱離され、目的物に変換される。上記保護基として、異なる条件下で脱離可能なものを使用した場合には、上記脱離反応を行うことによって、選択的修飾を容易に行うことができる。
例えば、末端がカルボキシル基のスフィンゴシン類を用いて上記一般式（Ｉ）で表される化合物の誘導体を調製するためには、スフィンゴシン類のカルボキシル基と、アミノ酸又はアミノアルコールのアミノ基とをペプチド結合で連結させる。上記ペプチド結合を形成させる方法としては、例えば、水溶性カルボジイミド（ＷＳＣＤ）とＨＯＢｔによりカルボキシル基を活性化する方法、ジフェニルホスホリルアジドによりカルボキシアジドとし、カルボキシル基を活性化する方法、（ベンゾトリアゾリルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムフルオロリン化物塩（ＢＯＰ）を用いる方法等が挙げられる。
また、末端がヒドロキシル基のスフィンゴシン類を用いて上記一般式（Ｉ）で表される化合物の誘導体を調製するためには、スフィンゴシン類のヒドロキシル基と、アミノ酸又は有機酸のカルボキシル基とをエステル結合で連結させる。上記エステル結合を形成させる方法としては、例えば、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）をジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）や４−ピロリジノピリジン等の触媒と共に用いる方法、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリドを用いる混合酸無水物法等が挙げられる。
本発明の上記一般式（１）で表される化合物を合成するための原料としては、スフィンゴシン、フィトスフィンゴシン等の各種スフィンゴシン類が用いられるが、上記一般式（１）で表される化合物には、アミノ基のアシル化物、アルキル化物が含まれるため、スフィンゴシン類のアシル化物、アルキル化物を用いてもよい。
上記アシル化は、酸無水物、酸クロリド等を用いた常法により行うことができ、上記アルキル化は、水素化ナトリウム、ヨウ化アルキル等を用いた方法により行うことができる。
本発明のスフィンゴシン類誘導体は、例えば、後に示す表２に記載した生物活性を有しているため、医薬組成物として有用である。
本発明のスフィンゴシン類誘導体は、そのまま、又は、その薬理学的に許容される塩として医薬に使用することができる。上記塩としては薬理学的に許容されるものであれば特に限定されず、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、りん酸、ふっ化水素酸、臭化水素酸等の鉱酸の塩；ぎ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、フマール酸、マレイン酸、こはく酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸の塩；ナトリウム、カリウム、カルシウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属等の塩等を挙げることができる。
本発明のスフィンゴシン類誘導体、又は、その薬理学的に許容される塩を医薬として投与する場合、本発明のスフィンゴシン類誘導体、又は、その薬理学的に許容される塩は、そのまま、又は、医薬的に許容される無毒かつ不活性の担体中に、例えば、０．１〜９９．５％、好ましくは０．５〜９０％含有する医薬組成物として、ヒトを含む動物に投与される。
上記担体としては、例えば、固形、半固形若しくは液状の希釈剤、充填剤又はその他の処方用の助剤等を挙げることができ、これらは、１種以上を用いることができる。
上記医薬組成物は、投与単位形態で投与することが好ましく、経口投与、組織内投与、局所投与（経皮投与等）又は経直腸的に投与することができる。上記医薬組成物は、これらの投与方法に適した剤型で投与されることは当然である。
本発明のスフィンゴシン類誘導体、又は、その薬理学的に許容される塩を医薬として投与する場合、抗真菌剤又は抗アレルギー剤としての用量は、年齢、体重等の患者の状態、投与経路、病気の性質と程度等を考慮した上で調整することが望ましいが、通常は、ヒトについては、成人に対して本発明の有効成分量として、一日当たり、１０〜２０００ｍｇの範囲である。上記範囲未満の用量で足りる場合もあるが、逆に上記範囲を超える用量を必要とする場合もある。多量に投与するときは、一日数回に分割して投与することが望ましい。
上記経口投与は、固形、粉末又は液状の用量単位で行うことができ、例えば、末剤、散剤、錠剤、糖衣剤、カプセル剤、ドロップ剤、舌下剤、その他の剤型等により行うことができる。
上記非経口投与は、例えば、溶液や懸濁剤等の皮下、筋肉内又は静脈内注射用の液状用量単位形態を用いることによって行うことができる。これらのものは、本発明のスフィンゴシン類誘導体、又は、その薬理学的に許容される塩の一定量を、例えば、水性や油性の媒体等の注射の目的に適合する非毒性の液状担体に懸濁又は溶解し、次いで該懸濁液又は溶液を滅菌することにより製造される。
上記局所投与（経皮投与等）は、例えば、液、クリーム、粉末、ペースト、ゲル、軟膏剤等の外用製剤の形態を用いることによって行うことができる。これらのものは、本発明のスフィンゴシン類誘導体、又は、その薬理学的に許容される塩の一定量を、外用製剤の目的に適合する香料、着色料、充填剤、界面活性剤、保湿剤、皮膚軟化剤、ゲル化剤、担体、保存剤、安定剤等のうちの一種以上と組み合わせることにより製造される。
直腸投与は、本発明のスフィンゴシン類誘導体、又は、その薬理学的に許容される塩の一定量を、例えば、パルミチン酸ミリスチルエステル等の高級エステル類、ポリエチレングリコール、カカオ脂、これらの混合物等の低融点の固体に混入した座剤等を用いて行うことができる。
発明を実施するための最良の形態
以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。
実施例１スフィンゴシンから化合物（１）の合成（スキーム１参照）
１）Ｎ−Ｂｏｃ化：スフィンゴシン（１０．０ｍｇ、３３．４μｍｏｌ）をジオキサン−水（１０：１，３００μｌ）に溶解し、室温でＢｏｃ−ＯＮ（１２．７ｍｇ、５０．２μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（８．８μｌ、５０．２μｍｏｌ）を加えて５時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加えて、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。これをシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）（クロロホルム−メタノール１９：１）で精製して化合物（２ａ）の無色粉末を得た（７．７ｍｇ）。
ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ４００（Ｍ＋Ｈ）
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ６．１８（ｄ）、５．５１（ｍ）、５．４０（ｍ）、４．７６（ｄ）、４．３９（ｔ）、３．８３（ｍ）、３．４９−３．３８（ｍ）、１．９３（ｍ）、１．３６−１．２０（ｍ）、０．８４（ｔ）、０．００（ｓ）。
２）１級アルコールのＴＢＤＭＳ化：化合物（１ａ）（５．７ｍｇ、１４．３μｍｏｌ）を塩化メチレン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）（４００μｌ）に溶解し、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１ｍｇ）、トリエチルアミン（ＮＥｔ_３）（２．４μｌ、１７．１μｍｏｌ）及び塩化ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ）（２．４ｍｇ、１５．７μｍｏｌ）を加えて室温で１６時間攪拌した。反応液をＴＬＣ（クロロホルム−メタノール１００：１）で精製して化合物（２ｂ）の無色油状物を得た（６．７ｍｇ）。
ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ５１４（Ｍ＋Ｈ）
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ６．１８（ｄ）、５．５０（ｍ）、５．４１（ｍ）、４．７４（ｄ）、３．８２（ｍ）、３．６７（ｍ）、３．５２−３．３９（ｍ）、１．９４（ｍ）、１．３５−１．１９（ｍ）、０．８４（ｍ）、０．００（ｓ）。
３）２級アルコールのＢｏｃ化：化合物（１ｂ）（２．０ｍｇ、３．８９μｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（４００μｌ）に溶解し、ＤＭＡＰ（１ｍｇ）及びＢｏｃ_２Ｏ（１．０ｍｇ、４．６７μｍｏｌ）を加えて室温で５．５時間攪拌した。さらにＢｏｃ_２Ｏ（２．０ｍｇ、９．３４μｍｏｌ）を加えて１７．５時間攪拌した。反応液をＴＬＣ（クロロホルム−メタノール２００：１）で精製して化合物（１ｃ）の無色油状物を得た（２．４ｍｇ）。
ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ６１４（Ｍ＋Ｈ）
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ６．６５（ｄ）、５．６５（ｍ）、５．４１（ｍ）、４．９２（ｔ）、３．７３（ｍ）、３．５２（ｍ）、１．９７（ｍ）、１．４１−１．２２（ｍ）、０．８４（ｍ）。
４）ＴＢＤＭＳの選択的脱離：化合物（１ｃ）（２．４ｍｇ、３．９１μｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）−酢酸−水（１：２：１、１．５ｍｌ）を加えて室温で１７．５時間攪拌した。減圧濃縮後、ＴＬＣ（クロロホルム−メタノール５０：１）で精製して化合物（１ｄ）の無色油状物を得た（２．０ｍｇ）。
ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ５００（Ｍ＋Ｈ）
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ６．５８（ｄ）、５．６４（ｍ）、５．３９（ｍ）、４．９１（ｔ）、４．６２（ｔ）、３．６６（ｍ）、３．４４（ｍ）、１．９６（ｍ）、１．４０−１．２２（ｍ）、０．８４（ｔ）。
５）スフィンゴシンとバリンとの縮合：化合物（１ｄ）（３．７ｍｇ、７．４０μｍｏｌ）、Ｚ−Ｖａｌ−ＯＨ（２．８ｍｇ：１１．１μｍｏｌ、Ｚ：ベンジルオキシカルボニル基）、ＤＭＡＰ（０．４５ｍｇ、３．７０μｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（３００μｌ）に溶解し、氷冷下、ＤＣＣ（２．３ｍｇ、１１．１μｍｏｌ）を加えて１０分間、さらに室温で１６時間攪拌した。濾過後、減圧濃縮し、ＴＬＣ（クロロホルム−メタノール１００：１）で精製し、化合物（１ｅ）の無色油状物を得た（４．０ｍｇ）。
ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ７３３（Ｍ＋Ｈ）
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．６６（ｄ）、７．３６−７．２８（ｍ）、６．９７（ｄ）、５．６７（ｍ）、５．５５（ｄ）、５．３９（ｍ）、５．０３（ｄ）、４．８８（ｔ）、３．９３（ｍ）、１．９６（ｍ）、１．７１（ｍ）、１．６０（ｍ）、１．５０（ｍ）、１．３８−１．００（ｍ）、０．８４（ｍ）。
６）化合物（１ｆ）の合成：化合物（１ｅ）（４．０ｍｇ、５．４６μｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍｌ）溶液にパラジウム−黒（２０ｍｇ）を加えて室温で水素ガスを９０分間吹き込んだ。触媒を濾去した後、減圧濃縮し、Ｚ基を脱離すると共に、二重結合を還元し、化合物（１ｆ）を得た（３．８ｍｇ）。
ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ８９０（Ｍ＋Ｈ）
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．４０（ｄ）、６．９９（ｄ）、５．０７（ｍ）、４．６１（ｍ）、４．３３−３．８５（ｍ）、２．０７（ｍ）、１．５４−１．２２（ｍ）、０．８４（ｍ）。
７）Ｏ−Ｂｏｃグリセリン酸の合成：グリセリン酸（９２．４ｍｇ、０．８７１ｍｍｏｌ）のアセトン（３００μｌ）溶液に、氷冷下、ＮＥｔ_３（１４．６μｌ、１．０５ｍｍｏｌ）、臭化フェナシル（ＰａｃＢｒ）（２０３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えて１時間、さらに室温で４時間攪拌した。減圧濃縮後、残渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し乾固した。残渣を酢酸エチル（２ｍｌ）に溶解し、氷冷下ＤＭＡＰ（３６．４ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ_２Ｏ（２６０．３ｍｇ、１．１９３ｍｍｏｌ）を加え、５分間、さらに室温で４時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。これをＴＬＣ（ベンゼン−酢酸エチル３０：１）で精製してＯ−Ｂｏｃグリセリン酸のＰａｃエステル体を得た（４７．６ｍｇ）。この化合物（４２．８ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を９０％酢酸水溶液（５ｍｌ）に溶解し、氷冷下、亜鉛末（３３０．２ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を加えて１５分間、さらに室温で１時間攪拌した。不溶物を濾去し、減圧濃縮後、残渣を酢酸エチルに溶解し、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。これをＴＬＣ（クロロホルム−メタノール−酢酸９５：５：３）で精製してＯ−Ｂｏｃグリセリン酸の無色粉末を得た（１９．７ｍｇ）。
ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ３０５（Ｍ−Ｈ）
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ５．０５（ｍ）、４．３４（ｍ）、１．４１（ｄ）。
８）化合物（１ｆ）とグリセリン酸との縮合：化合物（１ｆ）（３．１ｍｇ、５．１８μｍｏｌ）及びＯ−Ｂｏｃグリセリン酸（２．４ｍｇ、７．７６μｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５００μｌ）に溶解し、氷冷下、ＨＯＢｔ（０．８４ｍｇ、６．２１μｍｏｌ）及びＷＳＣＤ（１．０μｌ、５．６９μｍｏｌ）を加えた後、３時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をＴＬＣ（クロロホルム−メタノール２００：１）で精製し、化合物（１）の保護体を得た。得られた化合物にＴＦＡ（５００μｌ）を加え、室温で２時間攪拌後、減圧濃縮し、表１に示した化合物（１）の無色油状物を得た（０．５ｍｇ）。
ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ４８９（Ｍ＋Ｈ）
実施例２化合物（２）の合成
化合物（１ｄ）（９．３ｍｇ、１８．６μｍｏｌ）、Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ（９．５ｍｇ、２７．９μｍｏｌ、９−フルオレニルメトキシカルボニル基）、ＤＭＡＰ（１．１ｍｇ、９．３１μｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５００μｌ）に溶解し、氷冷下、ＤＣＣ（５．８ｍｇ、２７．９μｍｏｌ）を加えて４５分間、さらに室温で１９時間攪拌した。濾過後、減圧濃縮し、ＴＬＣ（クロロホルム−メタノール２００：１）で精製した（１０．７ｍｇ）。得られた化合物（８．６ｍｇ、１０．５μｍｏｌ）に氷冷下、３０％ピペリジン／ＤＭＦ溶液（１ｍｌ）を加えて３０分間、さらに室温で１時間攪拌し、Ｆｍｏｃ保護基を選択的に脱離した。反応液を氷冷下、１Ｎ−ＨＣｌで中和した後、減圧濃縮し、ＴＬＣ（クロロホルム−メタノール１９：１）で精製してスフィンゴシン保護体（１ｄ）とバリン（Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ）との縮合物を得た（４．５ｍｇ）。
ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ５９９（Ｍ＋Ｈ）
得られた化合物（５．４ｍｇ、９．０２μｍｏｌ）及びＯ−Ｂｏｃグリセリン酸（４．１ｍｇ、１３．５μｍｏｌ）をＤＭＦ（５００μｌ）に溶解し、氷冷下、ＨＯＢｔ（１．５ｍｇ、１０．８μｍｏｌ）及びＷＳＣＤ（１．８μｌ、９．９２μｍｏｌ）を加えた後、３時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をＴＬＣ（クロロホルム−メタノール１００：１）で精製し、化合物（２）の保護体を得た（収量４．３ｍｇ）。得られた化合物にＴＦＡ（５００μｌ）を加え、室温で２時間攪拌後、減圧濃縮し、表１に示した化合物（２）の無色油状物を得た（収量１．８ｍｇ）。
ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ４８７（Ｍ＋Ｈ）
実施例３化合物（３）の合成
実施例１におけるスフィンゴシンの代わりにフィトスフィンゴシンを出発原料として用い、実施例１の化合物（１）の合成と同様の操作によって、表１に示した化合物（３）を無色油状物として得た（収量１．５ｍｇ）。
ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ５０５（Ｍ＋Ｈ）
参考例１ＴＫＲ１７８５−Ｉの合成
１）化合物（ＩＩＩ）のイソプロピリデン化：化合物（ＩＩＩ）（５．０ｍｇ、１４．５μｍｏｌ）をアセトン（９００μｌ）に懸濁し、アセトンジメチルアセタール（１５０μｌ）、及びｄｌ−ショウノウスルホン酸（１ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液をＮＥｔ_３（１０μｌ）で中和した後、減圧濃縮した。残渣をＴＬＣ（クロロホルム−メタノール−水８：３：１の下層）で精製して、無色油状物を得た（収量２．８ｍｇ、収率５１％）。
ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ３８６（Ｍ＋Ｈ）
２）トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）化：１）で得られた化合物（１．４ｍｇ、３．６μｍｏｌ）をピリジン（１００μｌ）に溶解し、氷冷下、塩化トリクロロエトキシカルボニル（１．５μｌ、１０．９μｍｏｌ）を加え、氷冷下、３０分間攪拌した後、室温で１時間攪拌した。反応液をＴＬＣ（クロロホルム−メタノール−水８：３：１の下層）で精製して、無色粉末を得た（収量１．０ｍｇ、収率４２％）。
ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ７３４（Ｍ−Ｈ）
３）ＴＫＲ１７８５−Ｉの合成：上記２）で得られたＴｒｏｃ化化合物（５．０ｍｇ、６．０μｍｏｌ）及びＢｏｃ−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）ＣＨ_２ＯＢｚｌを出発原料として別途調製したＨＣｌ・Ｈ_２Ｎ−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）−ＣＯＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＢｚｌ）−ＣＨ_２ＯＢｚｌ（４．８ｍｇ、１２．０μｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００μｌ）に溶解し、氷冷下、実施例１−８）と同様にＷＳＣＤ及びＨＯＢｔを適当量加え、氷冷下３０分間さらに室温で終夜攪拌した。反応液をＴＬＣ（クロロホルム−メタノール１９：１）で精製して、無色粉末を得た（収量３．９ｍｇ、収率６０％）。
ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ１０８８（Ｍ＋Ｈ）
この化合物（３．９ｍｇ、３．６μｍｏｌ）をメタノール（３ｍｌ）に溶解し、パラジウム−黒（１５ｍｇ）を加えた後、水素ガスを吹き込みながら、室温で３時間攪拌した。反応液より触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮して無色粉末を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ９０８（Ｍ＋Ｈ）
さらに、得られた化合物を９０％酢酸水溶液（２ｍｌ）に溶解し、氷冷下、亜鉛末（１００ｍｇ）を加え、氷冷下、１０分間攪拌した後、室温で２時間攪拌した。不溶物をろ去した後、ろ液を減圧濃縮して、ＴＫＲ１７８５−Ｉを無色粉末として得た（収量１．１ｍｇ）。
ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ５１８（Ｍ＋Ｈ）
実施例４化合物（４）の合成
１）化合物（１ｄ）の酸化：ニクロム酸ピリジニウム（１２．８ｍｇ、３４μｍｏｌ）のＤＭＦ懸濁液（５０μｌ）を化合物（１ｄ）（４．８ｍｇ、９．６μｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５０μｌ）に加え、室温で２４時間攪拌した。反応液に水を加えて１０分間攪拌した後、クロロホルムで抽出し、抽出液を減圧濃縮した。残渣をＴＬＣで精製し、無色固体を得た（収量２６．５ｍｇ、収率５１％）。
ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ５１４［Ｍ＋Ｈ］
２）化合物（４）の合成
上記１）で得られた化合物（２．０ｍｇ、３．９μｍｏｌ）と、Ｂｏｃ−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨを出発原料として、別途調製したＨＣｌ・Ｈ_２Ｎ−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）−ＣＯＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＴｒｏｃ）−ＣＨ_２ＯＴｒｏｃ（４．５ｍｇ、７．８μｍｏｌ）を、実施例１−８）と同様にして縮合させ、反応液よりＴＬＣで精製し、化合物（４）の保護体を無色粉末として得た（収量２．８ｍｇ、収率７０％）。
ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ１０３７（Ｍ＋Ｈ）
この化合物（２．８ｍｇ、２．７μｍｏｌ）を９０％酢酸水溶液（２ｍｌ）に溶解し、氷冷下、亜鉛末（１００ｍｇ）を加え、氷冷下、１０分間攪拌した後、室温で１時間攪拌した。不溶物をろ去した後、ろ液を減圧濃縮して、無色粉末を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ６８７（Ｍ＋Ｈ）
さらに、得られた化合物に氷冷下、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（５００μｌ）を加え、氷冷下、１時間放置した。反応液を減圧濃縮して表１に示した化合物（４）を無色粉末として得た（収量１．０ｍｇ）。
ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ４８７（Ｍ＋Ｈ）
実施例５化合物（５）の合成
化合物（１ｄ）（４．０ｍｇ、８．００μｍｏｌ）、Ｏ−Ｂｏｃグリセリン酸（３．０ｍｇ、１２．０μｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．４９ｍｇ、４．００μｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（３００μｌ）に溶解し、氷冷下、ＤＣＣ（２．５ｍｇ、１２．０μｍｏｌ）を加えて１０分間、さらに室温で１４時間攪拌した。濾過後、減圧濃縮し、ＴＬＣ（クロロホルム−メタノール２００：１）で精製した。得られた化合物にＴＦＡ（５００μｌ）を加え、室温で２時間攪拌後、減圧濃縮し、表１に示した化合物（５）の無色油状物を得た（１．４ｍｇ）。
ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ３８８（Ｍ＋Ｈ）
実施例６
実施例２で得られたスフィンゴシン保護体（１ｄ）とバリンとの縮合物（４．４ｍｇ、７．３５μｍｏｌ）に氷冷下、ＴＦＡ（５００μｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、表１に示した化合物（６）の無色油状物を得た（２．３ｍｇ）。
ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ３９９（Ｍ＋Ｈ）
実施例７化合物（７）の合成
化合物（ＩＩＩ）のカルボキシル基をＬｉＡｌＨ_４で還元して１級ＯＨとした後、Ｎ−Ｂｏｃ化した。さらに、１級ＯＨをｔ−ブチルジメチルシリル化（ＴＢＤＭＳ化）した後、２級ＯＨのＯ−Ｂｏｃ化、１級ＯＨの脱ＴＢＤＭＳ化によりＨ_３Ｃ−（ＣＨ_２）_１２−ＣＨ（ＯＢｏｃ）−ＣＨ_２−ＣＨ（ＯＢｏｃ）−ＣＨ（ＮＨＢｏｃ）−ＣＨ_２−ＣＨ_２ＯＨを得た。この化合物（３．５ｍｇ、５．５μｍｏｌ）とＦｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ（２．５ｍｇ、７．１μｍｏｌ）を出発原料として用い、実施例２と同様に縮合した後、脱Ｆｍｏｃ、脱Ｂｏｃ化することにより表１に示した化合物（７）の無色油状物を得た（１．７ｍｇ）。
ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４５（Ｍ＋Ｈ）
実施例８化合物（８）の合成
Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−ｏｌ（３００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、氷冷下、ＮａＨ（５０％油混合物、７７．３ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。これに臭化ベンジル（１６５μｌ、１．３９ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下、１０分間攪拌した後、室温で１時間攪拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮してＢｏｃ−Ｓｅｒ−ｏｌのｄｉｂｅｎｚｙｌ体を得た。これを脱Ｂｏｃ化した化合物にＢｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ａｌａ−ＯＨを順次縮合した。得られた化合物の脱Ｂｏｃ化体（９．５ｍｇ、１６．９μｍｏｌ）と化合物（４）の合成１）で得られた化合物（５．７ｍｇ、１１．１μｍｏｌ）を縮合した後、これを常法に従って脱保護することによって表１に示した化合物（８）の無色油状物を得た（０．５ｍｇ）。
ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ５５９（Ｍ＋Ｈ）
実施例９化合物（９）の合成
化合物（１）（２．０ｍｇ、４．１μｍｏｌ）をメタノール（２００μｌ）に溶解し、氷冷下、無水酢酸（６０μｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残滓をＴＬＣ（クロロホルム−メタノール１９：１で展開及び抽出）で精製し、表１に示した化合物（９）の無色油状物を得た（１．５ｍｇ）。
ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ５３１（Ｍ＋Ｈ）

試験例生物学的性質
得られたスフィンゴシン類誘導体について抗真菌活性、免疫抑制活性を以下の方法により調べた。結果を表２に示した。
抗真菌活性の測定
使用した検定菌はＣｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓｎｅｏｆｏｒｍａｎｓＴＩＭＭ０３５４である。ＹＮＢＧ液体培地（ディフコイーストニトロゲンベース０．６７％、グルコース１％）を用い、倍々希釈した薬剤による３０℃、２日間培養後の最小生育阻止濃度（ＭＩＣ）を求めた。また、部分的に菌の増殖を阻害する最小濃度を半阻止濃度（μｇ／ｍｌ）として求め、併せて表２の括弧内に示した。
免疫抑制活性の測定
混合リンパ球反応（ＭＬＲ）阻害活性を測定し、５０％阻害活性を求めた。リンパ球はＣ５７ＢＬ／６マウス及びＢＡＬＢ／Ｃマウスの脾臓細胞由来のＴ細胞を用いた。

産業上の利用可能性
本発明のスフィンゴシン類誘導体は、上述の構成よりなるので、抗真菌活性及び免疫抑制を始めとする免疫調節作用を有しており、抗真菌剤、免疫調節剤として用いることができる。

Claims

下記一般式（Ｉ）で表されることを特徴とするスフィンゴシン類誘導体。

式中、Ｒ^１、Ｒ^２は、同一若しくは異なって、水素、炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数２〜５のアシル基を表す。Ｒ^３、Ｒ^４は、同一若しくは異なって、水素若しくはヒドロキシル基を表すか、又は、Ｒ^３とＲ^４とが一緒になって共有結合を表す。Ｘ^１は、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ^５）−Ｒ^６又は−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ（Ｒ^７）−Ｒ^８を表す。ｎは、０〜３の整数を表す。Ｒ^５は、水素、ヒドロキシル基又はヒドロキシル基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基を表す。Ｒ^６は、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２又は−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ^９）−Ｒ^１０を表す。Ｒ^９は、水素、ヒドロキシル基又はヒドロキシル基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基を表す。Ｒ^１０は、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ_２又は−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ^１１）−Ｒ^１２を表す。Ｒ^１１は、水素、ヒドロキシル基又はヒドロキシル基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基を表す。Ｒ^１２は、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＮＨ_２を表す。ｍは、１〜３の整数を表す。Ｒ^７は、水素、ヒドロキシル基又はヒドロキシル基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基を表す。Ｒ^８は、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＮＨ_２又は−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（Ｒ^１３）−Ｒ^１４を表す。Ｒ^１３は、水素、ヒドロキシル基又はヒドロキシル基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基を表す。Ｒ^１４は、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＮＨ_２又は−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（Ｒ^１５）Ｒ^１６を表す。Ｒ^１５は、水素、ヒドロキシル基又はヒドロキシル基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基を表す。Ｒ^１６は、−ＮＨ_２又は−ＣＨ_２ＯＨを表す。
但し、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３が同時に水素であり，Ｒ^４がヒドロキシル基であり、Ｘ^１が−ＣＨ_２−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ^５）−Ｒ^６であり、Ｒ^５が−ＣＨ（ＣＨ_３）_２又は−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ_２Ｈ_５であり、Ｒ^６が−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ^９）−Ｒ^１０であり、Ｒ^９、Ｒ^１０が同時にＣＨ_２ＯＨである場合を除く。
請求の範囲第１項記載のスフィンゴシン類誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物。