DE69835223T2 - Sphingosinderivate und medizinische zubereitung - Google Patents
Sphingosinderivate und medizinische zubereitung Download PDFInfo
- Publication number
- DE69835223T2 DE69835223T2 DE69835223T DE69835223T DE69835223T2 DE 69835223 T2 DE69835223 T2 DE 69835223T2 DE 69835223 T DE69835223 T DE 69835223T DE 69835223 T DE69835223 T DE 69835223T DE 69835223 T2 DE69835223 T2 DE 69835223T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- compound
- hydroxyl group
- group
- hydrogen
- μmol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 11
- WWUZIQQURGPMPG-BXDGKWANSA-N (2R,3S,4Z)-2-aminooctadec-4-ene-1,3-diol Chemical class CCCCCCCCCCCCC\C=C/[C@H](O)[C@H](N)CO WWUZIQQURGPMPG-BXDGKWANSA-N 0.000 title 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 50
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 31
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 31
- 150000003410 sphingosines Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 91
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 26
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims 1
- 150000003408 sphingolipids Chemical class 0.000 abstract description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N sphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)CO WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N 0.000 description 19
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 19
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 13
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 description 13
- WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N (-)-D-erythro-Sphingosine Natural products CCCCCCCCCCCCCC=CC(O)C(N)CO WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 9
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AERBNCYCJBRYDG-UHFFFAOYSA-N D-ribo-phytosphingosine Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(N)CO AERBNCYCJBRYDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000228168 Penicillium sp. Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- AERBNCYCJBRYDG-KSZLIROESA-N phytosphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](N)CO AERBNCYCJBRYDG-KSZLIROESA-N 0.000 description 3
- 229940033329 phytosphingosine Drugs 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RBNPOMFGQQGHHO-UHFFFAOYSA-N -2,3-Dihydroxypropanoic acid Natural products OCC(O)C(O)=O RBNPOMFGQQGHHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N C16 ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)C=CCCCCCCCCCCCCC YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- RBNPOMFGQQGHHO-UWTATZPHSA-N D-glyceric acid Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)=O RBNPOMFGQQGHHO-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N N-acetylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H](CO)NC(C)=O CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic acid anhydride Natural products CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 2
- ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(CO)C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIHHLZPXQLFPMC-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol;hydrate Chemical compound O.OC.ClC(Cl)Cl SIHHLZPXQLFPMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 238000007799 mixed lymphocyte reaction assay Methods 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N newbouldiamide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(O)C(CO)NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGNIYGNGCNXHTR-SFHVURJKSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-methylbutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 UGNIYGNGCNXHTR-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- CANZBRDGRHNSGZ-NSHDSACASA-N (2s)-3-methyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CANZBRDGRHNSGZ-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N (2s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- QXVFEIPAZSXRGM-DJJJIMSYSA-N (2s,3s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-methylpentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 QXVFEIPAZSXRGM-DJJJIMSYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrostilbene Chemical group C=1C=CC=CC=1CCC1=CC=CC=C1 QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZGSEIVTQLXWRO-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl OZGSEIVTQLXWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUOFHPMDEDPITH-UHFFFAOYSA-L 2h-benzotriazol-4-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium;fluoro-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane Chemical compound [O-]P([O-])(F)=O.CN(C)[P+](N(C)C)(N(C)C)OC1=CC=CC2=NNN=C12.CN(C)[P+](N(C)C)(N(C)C)OC1=CC=CC2=NNN=C12 IUOFHPMDEDPITH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJBSTXIIQYFNPX-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-6-phenyl-1,3,5-triazin-2-amine Chemical compound COC1=NC(N)=NC(C=2C=CC=CC=2)=N1 RJBSTXIIQYFNPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 1
- 241000605059 Bacteroidetes Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101710117545 C protein Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 1
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000000501 Lipidoses Diseases 0.000 description 1
- 206010024585 Lipidosis Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UULYVBBLIYLRCU-UHFFFAOYSA-N Palmitinsaeure-n-tetradecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCC UULYVBBLIYLRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDXWHFPKFUYWBE-UHFFFAOYSA-N [F].Cl Chemical compound [F].Cl GDXWHFPKFUYWBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- VXDSLUMUNWTSDB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;chloroform;methanol Chemical compound OC.CC(O)=O.ClC(Cl)Cl VXDSLUMUNWTSDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N beta-phenethyl acetate Natural products CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- JRZBPELLUMBLQU-UHFFFAOYSA-N carbonazidic acid Chemical compound OC(=O)N=[N+]=[N-] JRZBPELLUMBLQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002339 glycosphingolipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006028 immune-suppresssive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 238000004810 partition chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009703 regulation of cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000021014 regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MSIDLARYVJJEQY-CYBMUJFWSA-N tert-butyl n-[(2r)-1-hydroxy-3-phenylmethoxypropan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](CO)COCC1=CC=CC=C1 MSIDLARYVJJEQY-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C219/04—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C219/06—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the hydroxy groups esterified by carboxylic acids having the esterifying carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
- C07C229/08—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C235/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C237/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
- Technischer Bereich
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Derivate von Sphingosin-Analogen und deren pharmazeutische Zusammensetzungen, welche als Arzneimittel für die Heilbehandlung von Pilzerkrankungen, allergischen Krankheiten, Immunstörungen usw. Verwendung finden.
- Stand der Technik
- Sphingosin ist eine Verbindung mit der chemischen Struktur, die in der unten angeführten allgemeinen Formel dargestellt ist, in welcher Y1 Wasserstoff ist. Es ist bekannt, daß verschiedene Sphingolipide, die Sphingosin als Bestandteil haben, in Lebewesen einschließlich auf der Oberfläche der Zellmembrane der Zellen im Nervensystem weit verbreitet sind. Ebenfalls sind Glycosphingolipide bekannt, die eine oder mehrere Arten von Zuckern als Y1 durch eine Glycosidbindung an ein Keramid gebunden haben, welches eine Fettsäurebindung an der Aminogruppe des Sphingosins durch eine Peptidbindung hat, und Sphingophospholipide, Sphingomyelin umfassend, die Phosphorsäure und eine Base wie Cholin oder Ethanolamin als Y1 an dem oben genannten Keramid gebunden haben.
- Ein Sphingolipid ist eines der Lipide, das eine wichtige Rolle in Lebewesen hat. Es ist eine Krankheit bekannt, genannt Lipidose, welche durch die Akkumulierung eines spezifischen Sphingolipids in den Körper gleichzeitig mit den Anormalitäten in den metabolischen Verläufen infolge des Defekts eines Enzyms etc. bewirkt wird. Die attraktiven Effekte der auf der Zellmembran vorhanden Sphingolipide umfassen Funktionen in der Regelung des Zellwachstums und Unterscheidung jeder Zelle, siehe z. B. EP-A-381 514; Entwicklungs- und Unterscheidungsfunktionen; Funktionen in Nerven, Beteiligung in den Infektionen und Malignome der Zellen und andere. Viele physiologische Rollen solcher Effekte sind noch ungelöst. Kürzlich wurde die Wahrscheinlichkeit entdeckt, daß Keramid, ein Sphingosin-Derivat, eine wichtige Rolle in dem Mechanismus der Zellsignal-Transduktion hat, und Studien betreffend seine Effekte (des Keramids) und dergleichen mehr auf Apoptose und Zellzyklus wurden aktiv ausgeführt.
- Pilze und Pflanzen enthalten Sphingolipide und das bedeutende Sphingosin, enthalten in diesen Organismen, hat die unten beschriebene Formel. Es ist bekannt, daß diese Lipide eine wichtige Rolle im Zellwachstum der Pilze und Pflanzen haben, aber die Einzelheiten dieser Rollen bleiben noch zu lösen.
- Kürzlich wurde entdeckt, daß die Sphingolipid-Derivate und ihre zugehörigen Verbindungen eine Vielfalt biologischer Aktivitäten durch die Hemmung oder Stimulierung der metabolischen Verläufe aufweisen. Diese Verbindungen enthalten C-Proteinkinase-Inhibitoren, Apoptose-Induzierer, immununterdrückende Verbindungen, antimykotische Verbindungen und andere ähnliche. Es ist damit zu rechnen, daß die Substanzen, die diese biologischen Aktivitäten haben, nützliche Verbindungen für verschiedene Krankheiten sind.
- Kurze Darstellung der Erfindung
- In Anbetracht der oben genannten Angaben, ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Derivat der Sphingosin-Analoge zu schaffen, das fähig ist, die Funktionen des Sphingolipids zu regeln, sowie pharmazeutische Zusammensetzungen hiervon.
- Im Laufe der Forschung nach neuen biologisch aktiven Verbindungen haben die Erfinder neue biologisch aktive TKR1785 Verbindungen entdeckt, die eine antimykotische Aktivität und eine immununterdrückende Aktivität aufweisen, und zwar in einem Kulturbullion des Stamms TKR1785, zu Penicillium sp. zugehörig.
- In dieser Druckschrift werden TKR1785-Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel (II) gezeigt. Die oben beschriebenen TKR1785er enthalten TKR1785-I der folgenden Formel (IIa) und TKR1785-II (IIb), die in der WO-A-9734012, veröffentlicht am 18.09.97, offenbart sind.
- Die Erfinder haben durch die Hydrolyse der oben dargestellten TKR1785er die Herstellung von neuen Sphingozin-Analogen geschafft, dargestellt durch die folgende Formel (III).
- Darüber hinaus ist ihnen die Synthese der in der folgenden allgemeinen Formel (Ia) beschriebenen Peptid-Derivate gelungen, wobei sie die Verbindung der oben dargestellten Formel (III) oder die Verbindung der folgenden Formel (IIIa), die aus der Verbindung der obigen Formel (III) als Ausgangsstoff hergestellt wurde, als Ausgangsstoff verwendet haben. Sie haben herausgefunden, daß diese Verbindungen biologische Aktivitäten aufweisen, wie etwa eine antimykotische Aktivität und eine immununterdrückende Aktivität.
- In der Formel sind R3 und R4, die gleich oder voneinander verschieden sind, Hydroxylgruppen oder Wasserstoff; oder R3 und R4 bilden eine kovalente Bindung. Y2 ist -COOH oder -CH2OH.
- In der Formel ist R1 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1–4 Kohlenstoffatomen oder eine Acylgruppe mit 2–5 Kohlenstoffatomen. R3 und R4, die gleich oder voneinander verschieden sind, sind Wasserstoff oder Hydroxylgruppen; oder R3 und R4 bilden eine kovalente Bindung. X2 ist -CO-NH-CH(R5)R6 oder -CH2-O-CO-CH(R7)-R8. R5 ist Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1–4 Kohlenstoffatomen, welche eine Hydroxylgruppe aufweisen kann. R6 ist -CH2OH, -COOH, -CONH2 oder -CO-NH-CH(R9)-R10. R9 ist Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1–4 Kohlenstoffatomen, welche eine Hydroxylgruppe aufweisen kann. R10 ist -CH2OH, -COOH, -CONH2 oder -CO-NH-CH(R11)-R12. R11 ist Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1–4 Kohlenstoffatomen, welche eine Hydroxylgruppe aufweisen kann. R12 ist -CH2OH, -COOH sau -CONH2. R7 ist Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1–4 Kohlenstoffatomen, welche eine Hydroxylgruppe aufweisen kann. R8 ist -CH2-OH, -NH2 oder -NH-CO-CH(R13)-R14. R13 ist Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1–4 Kohlenstoffatomen welche eine Hydroxylgruppe aufweisen kann. R14 ist -CH2OH, -NH2 oder -NH-CO-CH(R15)-R16. R15 ist Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1–4 Kohlenstoffatomen, welche eine Hydroxylgruppe aufweisen kann. R16 ist -NH2 oder -CH2OH.
- Allerdings ist die Verbindung ausgeschlossen, die Wasserstoff als R1 und R3, eine Hydroxylgruppe als R4 und -CH2-CO-NH-CH(R5)-R6 als X2 hat, in welcher R5 -CH(CH3)2 oder -CH-(CH3)C2C5 ist und R6 -CO-NH-CH(R9)-R10 ist, in welcher R9 und R10 -CH2OH sind.
- Den Erfindern ist es ebenfalls gelungen, die durch die folgende allgemeine Formel (Ib) beschriebenen Peptid-Derivate aus verschiedenen Sphingosin-Analogen, die eine chemische Struktur ähnlich der obigen Formel (III) haben, einschließlich die o. g. Sphingosin und Phythosphingosin, herzustellen, und sie haben herausgefunden, daß diese ähnliche biologische Aktivitäten aufweisen wie die Verbindungen der o. g. allgemeinen Formel (Ia), welche zu der Vervollständigung der vorliegenden Erfindung geführt haben.
- In der Formel sind R1, R3 und R4 die gleichen Substanzen wie oben beschrieben. X3 ist gleich mit X2 aus der obigen Formel (Ia).
- Ausführliche Beschreibung der Erfindung
- Im folgenden wird die vorliegende Erfindung ausführlich beschrieben.
- Derivate der Sphingosin-Analoge gemäß der vorliegenden Erfindung sind durch die unten aufgeführte allgemeine Formel (I) dargestellt.
- In der Formel sind R1 und R2, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff, Alkylgruppen mit 1–4 Kohlenstoffatomen oder Acylgruppen mit 2–5 Kohlenstoffatomen. R3 und R4, die gleich oder voneinander verschieden sind, sind Wasserstoff oder Hydroxylgruppen; oder R3 und R4 bilden eine kovalente Bindung. X1 ist -(CH2)n-CO-NH-CH(R5)-R6 oder -(CH2)m-O-CO-CH(R7)-R8. In der Formel bedeutet stellt eine ganze Zahl von 0 bis 3 dar. R5 ist Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1–4 Kohlenstoffatomen, welche eine Hydroxylgruppe aufweisen kann. R6 ist -CH2OH, -COOH, -CONH2 oder -CO-NH-CH(R9)-R10. R9 ist Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1–4 Kohlenstoffatomen, welche eine Hydroxylgruppe aufweisen kann. R10 ist -CH2OH, -COOH, -CONH2 oder -CO-NH-CH(R11)-R12. R11 ist Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1–4 Kohlenstoffatomen, welche eine Hydroxylgruppe aufweisen kann. R12 ist -CH2OH, -COOH oder -CONH2. In der Formel stellt m eine ganze Zahl von 1 bis 3 dar. R7 ist Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1–4 Kohlenstoffatomen, welche eine Hydroxylgruppe aufweisen kann. R8 ist -CH2-OH, -NH2 oder -NH-CO-CH(R13)-R14. R13 ist Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1–4 Kohlenstoffatomen, welche eine Hydroxylgruppe aufweisen kann. R14 ist -CH2OH, -NH2 oder -NH-CO-CH(R15)-R16. R15 ist Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1–4 Kohlenstoffatomen, welche eine Hydroxylgruppe aufweisen kann. R16 ist -NH2 oder -CH2OH.
- Allerdings ist die Verbindung ausgeschlossen, die Wasserstoff als R1, R2 und R3, eine Hydroxylgruppe als R4 und -CH2-CO-NH-CH(R5)-R6 als X1 haben, in welcher R5 -CH(CH3)2 oder -CH(CH3)C2H5 ist und R6 -CO-NH-CH(R9)-R10 ist, in welcher R9 und R10 -CH2OH sind.
- Die Alkylgruppe mit 1–4 Kohlenstoffatomen ist nicht begrenzt; Beispiele hierfür sind Methyl, Ethyl, Propyl, i-Propyl, n-Buthyl und die t-Buthyl-Gruppe.
- Die Acylgruppe mit 2–5 Kohlenstoffatomen ist nicht begrenzt; Beispiele hierfür sind Acethyl, Propionyl, n-Buthiryl und die Valeryl Gruppe.
- Derivate der Sphingosin-Analoge gemäß der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen, dargestellt durch die oben aufgeführte allgemeine Formel (I), welche Verbindungen der o. g. allgemeinen Formel (Ia) oder der o. g. allgemeinen Formel (Ib) enthalten; Beispiele sind die Verbindungen gemäß in Tabelle 1, welche unten gezeigt ist.
- TKR1785er entsprechend der o. g. allgemeinen Formel (II), TKR1785-I und TKR1785-II werden durch Züchtung eines Stammes hergestellt, der die Erzeugung von TKR1785 erlaubt und zu Penicillium sp. zugehörig ist, und durch ihre weitere Isolierung von dem Bouillon, wo sie kultiviert wurden. Der für die Herstellung der oben beschriebenen TKR1785er nützliche Stamm ist beispielsweise Penicillium sp. TKR1785 (weiter als "TKR1785 Stamm" bezeichnet). Das heißt, daß der Stamm TKR1785 in einem Nährmedium geimpft und in der Flüssigkeit gezüchtet wird, um die oben beschriebenen TKR1785er zu erhalten.
- Die Erfinder haben den obigen Stamm TKR1785 unter der Hinterlegungsnummer FERM BP-5788 (das Originaldatum der Hinterlegung: 17. Mai 1995; Datum des Antrags für Umwandlung in eine internationale Hinterlegung: 17. Januar 1997) bei dem National Institute for Bioscience and Human Technology [Adresse: 1–3 Higashu 1-chome, Tsukuba-shi, Ibaraki, Japan (PLZ 305)] hinterlegt.
- Die oben beschriebene Kultur wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 15 bis 25°C durchgeführt, und eine Inkubation von 3 bis 11 Tagen ergibt normalerweise eine ausreichende Produktion. Die in dem gezüchteten Produkt angesammelten TKR1785er werden durch Reinigung unter Ausnutzung ihrer biologischen und physikalisch-chemischen Eigenschaften erhalten. Wenn die o. g. Reinigung durch ein Hochleistungsflüssigchromatographie-Verfahren durchgeführt werden kann, wird ein Kieselgel chemisch gebunden, z. B. an einer Octadecyl-, Octyl- oder Phenylgruppe, ein poröses Polymergel von Polystyrolart oder andere ähnliche. Die mobile Phase enthält eine wäßrige Lösung eines in Wasser löslichen organischen Lösungsmittels, z. B. wäßriges Methanol, wäßriges Acetonitril oder andere ähnliche.
- In den Verbindungen der vorliegenden Erfindung entsprechend der o. g. allgemeinen Formel (I) kann die Verbindung entsprechend der o. g. Formel (III) durch die Hydrolyse der TKR1785er entsprechend der o. g. allgemeinen Formel (II) erhalten werden. Z. B. kann die Verbindung durch Säurehydrolyse des TKR1785-I aus der obigen Formel (IIa) erhalten werden, z. B. durch Zersetzung unter Bedingungen von 6 N HCl bei 110°C über Nacht, welche für die Hydrolyse der Peptidbindung verwendet wird, gefolgt von der Neutralisierung der Reaktionslösung und Einstellung auf alkalisch. Die hergestellte Verbindung kann durch eine erneute Neutralisierung der Reaktionslösung, Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel wie etwa Chloroform, einem Chloroform/Methanol Gemisch oder anderen ähnlichen erhalten werden, und wenn es nötig ist, kann eine weitere Reinigung eingesetzt werden unter Verwendung einer Adsorbtionschromatographie, welche Kieselgel verwendet, oder einer Verteilungschromatographie, die ein chemisch gebundenes Kieselgel verwendet.
- Die Carboxylgruppe der Verbindung entsprechend der o. g. Formel (III) kann in ein Amid umgewandelt werden durch die Methylierung der Carboxylgruppe gefolgt von einer Amonolyse, oder in einer Hydroxylgruppe durch die Reduktion unter Anwendung von Lithiumaluminiumhydrid (LiAlH4), Natriumborhydrid (NaBH4) oder anderen ähnlichen, ergebend die Verbindung, die -CH2OH als Y2 in der obigen allgemeinen Formal (IIIa) umfaßt.
- Das Lakton entsprechend der nachstehenden Formel (IV) kann erhalten werden, wenn TKR1785-I einer säuren Hydrolyse in Bedingungen ähnlich den oben beschriebenen unterworfen wird, gefolgt von Konzentrierung und anschließender Reinigung.
- Die Verbindung, in der R3 und R4 aus der Verbindung der o. g. allgemeinen Formel (IIIa) eine kovalente Bindung zusammen bilden, was in einer Doppelbindung zwischen Kohlenstoff Nummer 4 und Kohlenstoff Nummer 5 resultiert, kann leicht aus dem Lakton mit der obigen allgemeinen Formel (IV) durch Dehydratierung durch Behandlung mit konzentrierter Schwefelsäure oder durch eine Reaktion mit Thionylchlorid in Pyridin und gefolgt von einer basischen Hydrolyse, erhalten werden.
- Die Verbindung, in der R3 und R4 aus der Verbindung der o. g. allgemeinen Formel (IIIa) eine kovalente Bindung zusammen bilden und Y2 -COOH ist, kann durch basische Hydrolyse der obigen Verbindung erhalten werden.
- Die Sphingosin-Analoge, die für die Herstellung der Derivate entsprechend der o. g. allgemeinen Formel (I) der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, enthalten nicht nur die Verbindungen entsprechend der o. g. allgemeinen Formel (IIIa), sondern auch die handelsüblichen Phytosphingosin und Sphingosin, Verbindungen abgeleitet aus diesen Verbindungen durch die Hydrierung ihrer Doppelbindung und Verbindungen abgeleitet aus diesen Verbindungen durch die Veränderung der endständigen Hydroxylgruppe in einer Carboxylgruppe.
- Um die Verbindungen entsprechend der o. g. allgemeinen Formel (I) herzustellen, kann man viele der weit verbreiteten Schutzgruppen, die man bei der Peptidsynthese benutzt, in geeigneter Weise verwenden. Solche Schutzgruppen enthalten z. B. Gruppen für den Schutz der Aminogruppe, Gruppen für den Schutz der Carboxylgruppe und Gruppen für den Schutz der Hydroxylgruppe.
- Die obige Schutzgruppe für die Aminogruppe ist nicht spezifisch begrenzt und enthält z. B. die t-Butoxycarbonylgruppe (Boc), die Trichlorethoxycarbonylgruppe (Troc) und ähnliche.
- Die obige Schutzgruppe für die Carboxylgruppe ist nicht spezifisch begrenzt und enthält z. B. die Phenacylgruppe (Pac), die Benzylgruppe (Bzl) und ähnliche.
- Die obige Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe ist nicht spezifisch begrenzt und enthält z. B. die Gruppe Bzl, die Acetylgruppe, die Methylgruppe, die Trimethylsylilgruppe und andere ähnliche.
- Wenn es nötig ist, wird die obige Schutzgruppe entfernt durch eine bekannte Eliminierungsreaktion entsprechend jeder Gruppe oder durch deren angewandte Eliminierungsreaktionen, resultierend in einer Veränderung der erhaltenen Verbindung. Im Falle der Verwendung von Schutzgruppen, die unter unterschiedlichen Bedingungen entfernen kann, kann eine selektive Veränderung leicht durchgeführt werden durch die Durchführung der obigen Eliminierungsreaktion.
- Z. B. wird, um ein Derivat herzustellen, eine Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel (I), unter Verwendung eines Sphingosin-Analogons, das eine endständige Carboxylgruppe aufweist, die Carboxylgruppe des Sphingosin-Analogon an die Aminogruppe einer Aminosäure oder eines Amnioalkohols durch eine Peptidbindung angeschlossen. Verfahren für die Herstellung der obigen Peptidbindung umfassen z. B. ein Verfahren, welches die Aktivierung der Carboxylgruppe durch wasserlösliche Carbodiimide (WSCD) und HOBt umfaßt, ein Verfahren, welches die Aktivierung der Carboxylgruppe durch Herstellung eines Carboxyazids durch Diphenylphosphorylazid umfaßt, und ein Verfahren unter Verwendung von (Benzotriazolyloxy)tris(dimethylamino)phosponium fluorophosphat (BOP).
- Um ein Derivat herzustellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) unter Verwendung eines Sphingosin-Analogon, der eine endständige Hydroxylgruppe aufweist, ist die Hydroxylgruppe des Sphingosin-Analogon an die Carboxylgruppe einer Aminosäure oder einer Carbonsäure durch eine Estherbindung angeschlossen. Die Verfahren für die Herstellung der obigen Estherbindung umfassen z. B. ein Verfahren, das N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) in Gegenwart eines Katalysators wie Dimethylaminopyridin (DMAP) oder 4-Pyrolidonpyridin verwendet, und das Verfahren des gemischten Säureanhydrids unter Verwendung von 2,4,6-Trichlorbenzoylchlorid.
- Viele Arten von Sphyngosid-Analogen, die Sphyngosin und Phytosphyngosin enthalten, können als Ausgangsstoff für die Herstellung des Derivats entsprechend der o. g. allgemeinen Formel (I) der vorliegenden Erfindung verwendet werden und ein acyliertes oder alkyliertes Produkt der Sphingosin-Analoge kann ebenfalls verwendet werden, weil das Derivat entsprechend der o. g. allgemeinen Formel (I) ein Produkt mit einer davon acylierten oder alkylierten Aminogruppe umfaßt.
- Die obige Acylierung kann durch ein konventionelles Verfahren unter Verwendung von Säureanhydrid oder Säurechlorid usw. durchgeführt werden und die obige Alkylierung kann durch ein Verfahren unter Verwendung von Natriumhydrid oder Alkyliodid durchgeführt werden.
- Das Derivat der Sphingosin-Analoge gemäß der vorliegenden Erfindung weist eine biologische Aktivität auf, so wie es in der nachstehenden Tabelle 2 beschrieben ist, und wird als pharmazeutische Zusammensetzung verwendet.
- Jedes der Derivate der Sphingosin-Analoge gemäß der vorliegenden Erfindung kann als solches oder als ein pharmazeutisch verträgliches Salz in medizinischen Anwendungen verwendet werden. Es gibt keine spezielle Einschränkung hinsichtlich der Art des pharmazeutisch verträglichen Salzes. Folglich umfaßt das Salz Salze der anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Fluorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, usw., Salze der organischen Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzoesulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Naftalensulfonsäure, Camphorsulfonsäure, usw., und Salze der Alkalimetalle oder Erdalkalimetalle wie Natrium, Kalium, Kalzium usw.
- Um das Derivat der Sphingosin-Analoge gemäß der vorliegenden Erfindung oder sein pharmakologisch verträgliches Salz als Arzneimittel Tieren und auch Menschen verabreichen zu können, kann das Derivat der Sphingosin-Analoge gemäß der vorliegenden Erfindung entweder als solches oder unter der Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die normalerweise 0,1 bis 99,5%, vorzugsweise 0,5 bis 90%, von diesem in einem pharmazeutisch verträglichen, nicht-toxischen und inerten Trägerstoff, enthält.
- Der oben erwähnte Trägerstoff umfaßt feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe, andere pharmazeutische Hilfsstoffe, usw. und solche Trägerstoffe können alleine oder in Kombination verwendet werden.
- Die oben genannte pharmazeutische Zusammensetzung wird vorzugsweise in Dosierungseinheiten verabreicht und kann durch orales Einnehmen, parenteral, lokal (z. B. transdermal) oder rektal verabreicht werden. Natürlich müssen diese pharmazeutischen Zusammensetzungen in Dosierungen, die dem jeweiligen Weg der Verabreichung angepaßt sind, verabreicht werden.
- Für die Verabreichung des Derivats der Sphingosin-Analoge oder seiner pharmazeutisch verträglichen Salze gemäß der vorliegenden Erfindung als Arzneimittel wird die Dosis eines antimykotischen Mittels oder eines antiallergischen Mittels vorzugsweise unter Berücksichtigung verschiedener Kriterien des Patienten, wie Alter und Körpergewicht, Weg der Verabreichung, Natur und Ernsthaftigkeit der Krankheit, usw. gewählt. In der Praxis beträgt die tägliche Dosis des Wirkstoffes für einen erwachsenen Patienten beim Menschen von 10 bis 2000 mg. Obwohl einerseits in einigen Fällen eine kleinere Tagesdosis als die aus dem o. g. Bereich für einen erwachsenen Patienten ausreichend sein kann, kann in anderen Fällen eine größere Dosis als die aus dem o. g. Bereich erforderlich sein. Wenn eine größere Dosis verwendet wird, wird die Tagesdosis vorzugsweise in mehreren aufgeteilten Portionen verabreicht.
- Die o. g. orale Verabreichung kann verwendet werden bei festen, pulverförmigen oder flüssigen Arzneiformen wie Bulkpulver, Pulver, Tabletten, Dragees, Kapseln, Tropfen, sublingualen Tabletten, usw.
- Für die o. g. parenterale Verabreichung kann man einheitliche Arzneiformen für subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Verabreichung, normalerweise Lösungen oder Suspensionen, verwenden. Diese Präparate können durch Suspendieren oder Auflösen einer vorbestimmten Menge des Derivats des Sphingozin-Analogon oder seines pharmakologisch verträglichen Salzes gemäß der vorliegenden Erfindung in einem flüssigen nicht-toxischen Trägerstoff, der für die Impfung geeignet ist, wie etwa einem wäßrigen Medium oder einem öligen Medium, und Sterilisierung der erhaltenen Suspension oder Lösung, erhalten werden.
- Die o. g. lokale Verabreichung (z. B. die transdermale Verabreichung) kann durchgeführt werden, indem man eine Vielfalt von lokalen Arzneiformen, wie Lösungen, Cremen, Pulvern, Pasten, Gels oder Salben verwendet. Diese Arzneiformen können hergestellt werden durch Verwendung einer vorbestimmten Menge des Derivats der Sphingosin-Analoge der vorliegenden Erfindung oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze in Kombination mit einem oder mehreren für die lokalen Arzneiformen geeigneten Duftstoff, Farbmittel, Füllstoff, Tensid, Befeuchtungsmittel, erweichendes Mittel, Gelierungsmittel, Trägerstoff, Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, usw.
- Rektale Verabreichung kann z. B. durchgeführt werden durch die Verwendung von Zäpfchen, die jedes eine vorbestimmte Menge des Derivats des Sphingosin-Analogon oder seines pharmakologisch verträglichen Salzes gemäß der vorliegenden Erfindung, gemischt mit einer festen niedrig schmelzenden Base, wie einem höheres Esther, z. B. Myristylpalmitat, Polyethylenglykol, Kakobutter oder einem Gemisch von diesem, enthält.
- Beste Ausführungsform der Erfindung
- Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung in zusätzlichen Einzelheiten, ohne daß dabei beabsichtigt wird, den Bereich der Erfindung einzuschränken.
- Beispiel 1: Synthese der Verbindung (1) aus Sphingosin (siehe Schema 1)
-
- 1) Die Herstellung eines N-Boc Derivats: Sphingosin (10,0 mg, 33,4 μmol) wurde in Wasser-Dioxan (10:1, 300 μl) gelöst, Buc-ON (12,7 mg, 50,2 μmol) und N,N-Diisopropylethylamin (DIEA) (8,8 μl, 50,2 μmol) wurden bei Raumtemperatur hinzugefügt und das Gemisch wurde 5 Stunden gerührt. Nach der Zugabe von Ethylacetat wurde das Reaktionsgemisch mit einer wässrigen 10% Zitrussäure-Lösung und danach mit einer gesättigten wässrigen NaCl Lösung gewaschen. Die Ethylacetatschicht wurde auf Magnesiumsulphat getrocknet, bei niedrigem Druck konzentriert und gereinigt durch Kieselgel Dünnschichtchromatographie (TLC) (Chloroform-Methanol 19:1), ergebend ein farbloses Pulver der Verbindung (2a) (7,7 mg). FAB-MS: m/Z 400 (M+H) 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 6,18 (d), 5,51 (m), 5,40 (m), 4,76 (d), 4,39 (t), 3,83 (m), 3,49-3,38 (m), 1,93 (m), 1,36-1,20 (m), 0,84 (t), 0,00 (s).
- 2) Herstellung eines TBDMS Derivats des primären Alkohols: Die Verbindung (1a) (5,7 mg, 14,3 μmol) wurde in Dichlormethan (400 μl) gelöst, Dimethylaminopyridin (DMAP) (1 mg), Triethylamin (Net3) (2,4 μl, 17,1 μmol) und t-Buthyldimethylsylil Chlorid (TBDMS-Cl) (2,4 mg, 15,7 μmol) wurden hinzugefügt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch TLC (Chloroform-Methanol 100:1) gereinigt, ergebend ein farbloses Öl der Verbindung (2b) (6,7 mg). FAB-MS: m/z 514 (M+H) 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 6,18 (d), 5,50 (m), 5,41 (m), 4,74 (d), 3,82 (m), 3,67 (m), 3,52-3,39 (m), 1,94 (m), 1,35-1,19 (m), 0,84 (m), 0,00 (s).
- 3) Die Herstellung eines N-Boc Derivats des sekundären Alkohols: Die Verbindung (1b) (2,0 mg, 3,89 μmol) wurde in CH2Cl2 (400 μl), DMAP (1 mg) gelöst und Boc2O (1,0 mg, 4,67 μmol) wurde hinzugefügt und das Gemisch wurde 5,5 Stunden gerührt. Nach zusätzlicher Zugabe von Boc2O (2,0 mg, 9,34 μmol) wurde das Gemisch weitere 17,5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch TLC (Chloroform-Methanol 200:1) gereinigt, ergebend ein farbloses Öl der Verbindung (1c) (2,4 mg). FAB-MS: m/z 614 (M+H) 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 6,65 (d), 5,65 (m), 5,41 (m), 4,92 (t), 3,73 (m), 3,52 (m) 1,97 (m), 1,41-1,22 (m), 0,84 (m).
- 4) Selektive Entfernung des TBDMS: Die Verbindung (1c) (2,4 mg, 3,91 μmol) in Tetrahydrofuran (THF)-Essigsäure-Wasser (1:2:1 1,5 ml) wurde 17,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Konzentrierung bei niedrigem Druck wurde das Reaktionsgemisch durch TLC (Chloroform-Methanol 50:1) gereinigt, ergebend ein farbloses Öl der Verbindung (1d) (2,0 mg). FAB-MS: m/z 500 (M+H) 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 6,58 (d), 5,64 (m), 5,39 (m), 4,91 (t), 4,62 (t), 3,66 (m), 3,44 (m), 1,96 (m), 1,40-1,22 (m), 0,84 (t).
- 5) Kopplung des Sphingosins mit Valin: Die Verbindung (1 d) (3,7 mg, 7,40 μmol), Z-Val-OH (2,8 mg, 11,1 μmol; Z: Benzyloxycarbonylgruppe) und DMAP (0,45 mg, 3,70 μmol) wurden in CH2Cl2 (300 μl) gelöst, DCC (2,3 mg, 11,1 μmol) wurde unter Eiskühlung hinzugefügt und das Gemisch wurde 10 Minuten gerührt und danach bei Raumtemperatur noch weitere 16 Stunden. Nach Filtrieren wurde das Reaktionsgemisch bei niedrigem Druck konzentriert und gereinigt durch TLC (Chloroform-Methanol 100:1), ergebend ein farbloses Öl der Verbindung (1e) (4,0 mg). FAB-MS: m/z 733 (M+H) 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,66 (d), 7,36-7,28 (m), 6,97 (d), 5,67 (m), 5,55 (d), 5,39 (m), 5,03 (d) 4,88 (t), 3,93 (m), 1,96 (m), 1,71 (m), 1,60 (m), 1,50 (m), 1,38-1,00 (m), 0,84 (m).
- 6) Synthese der Verbindung (1f): Zu einer Lösung der Verbindung (1e) (4,0 mg, 5,46 μmol) in Ethylacetat (20 ml) wurde Palladiumschwarz (20 mg) hinzugefügt und das Gemisch wurde 90 Minuten mit Wasserstoffgas bei Raumtemperatur gebrodelt. Nach der Entfernung des Katalysators durch Filtrieren wurde das Gemisch bei niedrigem Druck konzentriert, was zu der Abspaltung der Z Gruppe und zu der Reduktion der Doppelbindung führte und die Verbindung (1f) (3,8 mg) wurde erhalten. FAB-MS: m/z 890 (M+H) 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,40 (d), 6,99 (d), 5,07 (m), 4,61 (m), 4,33-3,85 (m), 2,07 (m), 1,54-1,22 (m), 0,84 (m).
- 7) Synthese der Glycerin-Boc-O-Säure: Zu einer Glycerinsäure-Lösung (92, 4 mg, 0,871 mmol) in Aceton (300 μl), wurden Net3 (14,6 μl, 1,05 mmol) und Phenacylbromid (PacBr) (203 mg, 1,05 mmol) unter Eiskühlung hinzugefügt und das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt und danach noch weitere 4 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Konzentrieren bei niedrigem Druck wurde der Rückstand in Ethylacetat gelöst und mit Wasser, gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und danach mit gesättigter wäßriger NaCl-Lösung gewaschen. Die Ethylacetatschicht wurde auf Magnesiumsulphat getrocknet, konzentriert und danach bei niedrigem Druck getrocknet. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (2 ml) gelöst, DMAP (36,4 mg, 0,298 mmol) und Boc2O (260,3 mg, 1,193 mmol) wurden unter Eiskühlung hinzugefügt und das Gemisch wurde 5 Minuten gerührt und noch andere 4 Stunden bei Raumtemperatur. Ethylacetat wurde zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt, welches danach mit einer 10% wäßrigen Zitrussäure-Lösung, einer gesättigten wäßrigen NaCl-Lösung, einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung und danach mit einer gesättigten wäßrigen NaCl-Lösung gewaschen wurde. Die Ethylacetatschicht wurde auf Magnesiumsulphat getrocknet, konzentriert und danach bei niedrigem Druck getrocknet und gereinigt durch TLC (Benzol-Ethylacetat 30:1), ergebend das Pac-Esther der Glycerin-Boc-O-Säure (4,76 mg). Diese Verbindung (42,8 mg, 0,101 mmol) wurde in einer 90% wäßrigen Essigsäure-Lösung (5 ml) gelöst, Zn-Pulver (330,2 mg, 5,05 mmol) wurde unter Eiskühlung hinzugefügt und das Gemisch wurde 15 Minuten gerührt und danach 1 Stunde bei Raumtemperatur. Nach der Entfernung der unlöslichen Stoffe durch Filtrieren wurde das Reaktionsgemisch bei niedrigem Druck konzentriert und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit einer 10% wäßrigen Zitrussäure-Lösung und danach mit einer gesättigten wäßrigen NaCl-Lösung gewaschen. Die Ethylacetatschicht wurde auf Magnesiumsulphat getrocknet, konzentriert, bei niedrigem Druck getrocknet und danach durch TLC (Chloroform-Methanol-Essigsäure 95:5:3) gereinigt, ergebend ein farbloses Pulver der Glycerin-Boc-O-Säure (19,7 mg). FAB-MS: m/z 305 (M+H) 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 5,05 (m), 4,34 (m), 1,41 (d).
- 8) Kopplung der Verbindung (1f) mit Glycerinsäure: Die Verbindung (1f) (3,1 mg, 5,18 μmol) und Glycerin-Boc-O-Säure (2,4 mg, 7,76 μmol) wurden in Dimethylformamid (DMF) (500 μl) gelöst, HOBt (0,84 mg, 6,21 μmol) und WSCD (1,0 μl, 5,69 μmol) wurden unter Eiskühlung hinzugefügt und das Gemisch wurde 3 Stunden gerührt. Das Ethylacetat wurde zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt, welches danach mit einer 10% wäßrigen Zitrussäure-Lösung, einer gesättigten wäßrigen NaCl-Lösung, einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung und danach mit einer gesättigten wäßrigen NaCl-Lösung gewaschen wurde. Die Ethylacetatschicht wurde auf Magnesiumsulphat getrocknet, bei niedrigem Druck konzentriert, der erhaltene Rückstand wurde durch TLC (Chloroform-Methanol 200:1) gereinigt und so wurde das geschützte Produkt (1) erhalten. TFA (500 μl) wurde zu dem erhaltenen Produkt hinzugefügt und das Gemisch wurde bei niedrigem Druck konzentriert nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur, ein farbloses Öl der Verbindung (1) (0,5 mg) ergebend, wie in Tabelle 1 dargestellt. FAB-MS: m/z 489 (M+H)
- Beispiel 2: Synthese der Verbindung (2)
- Die Verbindung (1d) (9,3 mg, 18,6 μmol), Fmoc-Val-OH (9,5 mg, 27,9 μmol; 9-Fluorenylmethoxycarbonylgruppe) und DMAP (1,1 mg, 9,31 μmol) wurden in CH2Cl2 (500 μl) gelöst, DCC (5,8 mg, 27,9 μmol) wurde unter Eiskühlung hinzugefügt, gefolgt von 45 Minuten Rühren und danach bei Raumtemperatur noch weitere 19 Stunden. Nach Filtrieren und Konzentrieren bei niedrigem Druck wurde das Reaktionsgemisch durch TLC (Chloroform-Methanol 200:1) gereinigt, eine Verbindung (10,7 mg) ergebend. Zu der erhaltenen Verbindung (8,6 mg, 10,5 μmol) wurde eine 30% Pyperidin/DMF-Lösung (1 ml) unter Eiskühlung hinzugefügt, gefolgt von 30 Minuten Rühren und danach bei Raumtemperatur noch 1 Stunde, um die Schutzgruppe Fmoc selektiv zu entfernen. Das Reaktionsgemisch wurde durch 1 N HCl unter Eiskühlung neutralisiert, bei niedrigem Druck konzentriert und durch TLC (Chloroform-Methanol 19:1) gereinigt, das Kopplungsprodukt (4,5 mg) zwischen dem geschützten Sphingosin (1d) und Valin (Fmoc-Val-OH) ergebend.
FAB-MS: m/z 599 (M+H) - Das erhaltene Produkt (5,4 mg, 9,02 μmol) und die Glycerin-Boc-O-Säure (4,1 mg, 13,5 μmol) wurden in DMF (500 μl) gelöst, HOBt (1,5 mg, 10,8 μmol) und WSCD (1,8 μl, 9,92 μmol) wurden unter Eiskühlung hinzugefügt, gefolgt von 3 Stunden Rühren. Das Ethylacetat wurde zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt, welches danach mit einer 10% wäßrigen Zitrussäure-Lösung, einer gesättigten wäßrigen NaCl-Lösung, einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung und danach mit einer gesättigten wäßrigen NaCl-Lösung gewaschen wurde. Die Ethylacetatschicht wurde auf Magnesiumsulphat getrocknet, bei niedrigem Druck konzentriert, der erhaltene Rückstand wurde durch TLC (Chloroform-Methanol 100:1) gereinigt, ergebend das geschützte Produkt (2) (4,3 mg). Zu dem erhaltenen Produkt wurde TFA (500 μl) hinzugefügt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, bei niedrigem Druck konzentriert, ergebend ein farbloses Öl der Verbindung (2) (1,8 mg), in Tabelle 1 dargestellt.
FAB-MS: m/z 487 (M+H) - Beispiel 3: Synthese der Verbindung (3)
- Als Ausgangsstoff wurde Phythosphingosin an Stelle des in Beispiel 1 verwenden Sphingosins verwendet und es ergab ein farbloses Öl (1,5 mg) der Verbindung (3), dargestellt in Tabelle 1, durch Schritte ähnlich mit denen für die Synthese der Verbindung (1) aus Beispiel 1.
FAB-MS: m/z 505 (M+H) - Referenzbeispiel 1: Synthese des TKR1785-I
-
- 1) Die Herstellung des Isopropylidenderivats der Verbindung (III). Die Verbindung (III) (5,0 mg, 14,5 μmol) wurde in Aceton (900 μl) suspendiert und Acetondimethylacetat (150 μl) und dl-Camphorsulphonsäure (1 mg) wurden hinzugefügt, gefolgt von 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wurde mit Net3 (10 μl) neutralisiert und bei niedrigem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch TLC (die untere Schicht eines Chloroform-Methanol-Wasser Gemisches (8:3:1)] gereinigt und es ergab die gewünschte Verbindung (Menge 2,8 mg, Ausbeute 51%) als farbloses Öl. FAB-MS: m/z 386 (M+H)
- 2) Herstellung des Trichlorethoxicarbonylderivats (Troc). Die in 1. erhaltene Verbindung (1,4 mg, 3,6 μmol) wurde in Pyridin (100 μl) gelöst, Trichlorethoxycarbonyl chlorid (1,5 μl, 10,9 μmol) wurde unter Eiskühlung hinzugefügt, gefolgt von 30 Minuten Rühren unter Eiskühlung und danach noch 1 Stunde bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wurde durch TLC (die untere Schicht eines Chloroform-Methanol-Wasser Gemisch 8:3:1) gereinigt und es ergab die gezielte Verbindung (Menge 1,0 mg, Ausbeute 42%) als farbloses Pulver. FAB-MS: m/z 734 (M+H)
- 3) Synthese des TKR1785-I. Die unter Punkt 2 erhaltene Verbindung, das Troc Derivat (5,0 mg, 6,0 μmol), und HCL·H2N-CH(CH(CH3)2)-CONH-CH(CH2OBzl)-CH2OBzl (4,8 mg, 12,0 μmol), welches separat hergestellt wurde unter Verwendung von Boc-NH-CH(CH2OH)CH2Obzl als Ausgangsmaterial, wurden in CH2Cl2 (100 μl) gelöst und die entsprechenden Mengen von WSCD und HOBt wurden hinzugefügt, so wie es in den Beispielen 1.–8. beschrieben wurde. Das Gemisch wurde 30 Minuten unter Eiskühlung gerührt und danach über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch TLC (Chloroform: Methanol 19:1) gereinigt und ergab die gewünschte Verbindung (Menge 3,9 mg, Ausbeute 60%) als farbloses Pulver. FAB-MS: m/z 1088 (M+H)
- Das Produkt (3,9 mg, 3,6 μmol) wurde in Methanol (3 ml) gelöst und Palladiumschwarz (15 mg) wurde hinzugefügt, gefolgt von 90 Minuten Rühren bei Raumtemperatur unter Brodeln von Wasserstoffgas. Nach der Entfernung des Katalysators aus dem Reaktionsgemisch durch Filtrieren wurde das Filtrat bei niedrigem Druck konzentriert, ein farbloses Pulver ergebend.
FAB-MS: m/z 908 (M+H) - Danach wurde das erhaltene Produkt in einer 90% wäßrigen Essigsäure-Lösung (2 ml) gelöst, Zn-Pulver (100 mg) wurde unter Eiskühlung hinzugefügt, gefolgt von 10 Minuten Rühren unter Eiskühlung und 2 Stunden bei Raumtemperatur. Nachdem die unlöslichen Stoffe durch Filtrieren entfern wurden, wurde das Filtrat bei niedrigem Druck konzentriert, ergebend TKR1785-I (Menge 1,1 mg) als farbloses Pulver.
FAB-MS: m/z 518 (M+H) - Beispiel 4: Synthese der Verbindung (4)
-
- 1) Die Oxidation der Verbindung (1d): Pyridiniumdichromat (12,8 mg, 34 μmol), suspendiert in DMF (50 μl), wurde zu einer Lösung der Verbindung (1 d) (4,8 mg, 9,6 μmol) in DMF (50 μl) hinzugefügt, gefolgt von 24 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Nach Wasserzugabe wurde das Gemisch 10 Minuten gerührt, extrahiert mit Chloroform und das Extrakt wurde bei niedrigem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch TLC gereinigt, einen farblosen Feststoff (Menge 2,5 mg, Ausbeute 51%) ergebend. FAB-MS: m/z 514 (M+H)
- 2) Synthese der Verbindung (4): Die Verbindung (2,0 mg, 3,9 μmol) erhalten unter 1. und HCL·H2N-CH(CH(CH3)2)-CONH-CH(CH2OTroc)-CH2OTroc (4,5 mg, 7,8 μmol), welches separat hergestellt wurde unter Verwendung von Boc-NH-CH(CH2OH)CH2OH als Ausgangsstoff, wurden ähnlich wie in den Beispielen 1.–8. gekoppelt. Die Reinigung des Reaktionsgemisches durch TLC ergab das Schutzderivat der Verbindung (4) (Menge 2,8 mg, Ausbeute 70%) als farbloses Pulver. FAB-MS: m/z 1037 (M+H)
- Diese erhaltene Verbindung (2,8 mg, 2,7 μmol) wurde in einer 90% wäßrigen Essigsäure-Lösung (2 ml) gelöst und Zn-Pulver (100 mg) wurde unter Eiskühlung hinzugefügt, gefolgt von 10 Minuten Rühren unter Eiskühlung und noch 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur. Nachdem die unlöslichen Stoffe durch Filtrieren entfernt wurden, wurde das Filtrat bei niedrigem Druck konzentriert, ein farbloses Pulver ergebend.
FAB-MS: m/z 687 (M+H) - Danach wurde zu dem erhaltenen Produkt Trifluoressigsäure (TFA) (500 μl) unter Eiskühlung hinzugefügt. Das Gemisch wurde 1 Stunde unter Eiskühlung gelassen und bei niedrigem Druck konzentriert, die Verbindung (4) (Menge 1,0 mg) als farbloses Pulver ergebend.
FAB-MS: m/z 487 (M+H) - Beispiel 5: Synthese der Verbindung (5)
- Die Verbindung (1 d) (4,0 mg, 8,00 μmol), Glycerin-Boc-O-Säure (3,0 mg, 12,0 μmol) und DMAP (0,49 mg, 4,00 μmol) wurden in CH2Cl2 (300 μl) gelöst und DCC (2,5 mg, 12,0 μmol) wurde unter Eiskühlung hinzugefügt, gefolgt von 10 Minuten Rühren und danach noch 14 Stunden bei Raumtemperatur. Nach dem Filtrieren wurde das Reaktionsgemisch bei niedrigem Druck konzentriert und gereinigt durch TLC (Chloroform-Methanol 200:1). Zu der erhaltenen Verbindung wurde TFA (500 μl) hinzugefügt und nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch bei niedrigem Druck konzentriert, die Verbindung (5) (1,4 mg) als farbloses Öl ergebend, dargestellt in Tabelle 1.
FAB-MS: m/z 388 (M+H) - Beispiel 6
- Bei der in Beispiel 2 erhaltenen Kopplungsverbindung (4,4 mg, 7,35 μmol) des geschützten Sphingosins (1d) und Valin wurde TFA (500 μl) hinzugefügt, gefolgt von 3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wurde bei niedrigem Druck konzentriert, die Verbindung (6) (2,3 mg) als farbloses Öl ergebend, dargestellt in Tabelle 1.
FAB-MS: m/z 399 (M+H) - Beispiel 7: Synthese der Verbindung (7)
- Die Carboxylgruppe der Verbindung (III) wurde mit LiAlH4 reduziert, ein primäres OH ergebend, gefolgt von der Veränderung in ein N-Boc-Derivat. Danach wurde das primäre OH durch eine t-Buthyldimethylsylilgruppe (TBDMS) geschützt, das sekundäre OH wurde durch die O-Boc-Gruppe geschützt und danach wurde das TBDMS des primären OH entfernt, H3C-(CH2)12-CH(Boc)-CH2-CH(Oboc)-CH(NHBoc)-CH2-CH2OH ergebend. Diese Verbindung (3,5 mg, 5,5 μmol) und Fmoc-Ile-OH (2,5 mg, 7,1 μmol) wurden als Ausgangsstoffe verwendet, die in einer ähnlichen Weise mit der aus Beispiel 2 gekoppelt werden, Fmoc und Boc wurden von dem Produkt entfernt, die Verbindung (7) (1,7 mg) als farbloses Öl ergebend, dargestellt in Tabelle 1.
FAB-MS: m/z 445 (M+H) - Beispiel 8: Synthese der Verbindung (8)
- Boc-Ser(Bzl)-ol (300 mg, 1,07 μmol) wurde in DMF (2 ml) gelöst und NAH (50 Suspension in Öl, 77,3 mg, 1,61 mmol) wurde unter Eiskühlung hinzugefügt, gefolgt von 30 Minuten Rühren. Nach Zugabe von Benzylbromid (165 μ, 1,39 μmol), wurde das Gemisch 10 Minuten unter Eiskühlung und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Eine 10% wäßrige Zitrussäure-Lösung wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Ethylacetat wurde für die Extraktion dazugegeben. Die Ethylacetatschicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung und danach mit einer gesättigten wäßrigen NaCl-Lösung gewaschen, auf Magnesiumsulphat getrocknet, bei niedrigem Druck konzentriert, ergebend das Dibenzylderivat des Boc-Ser-ol. Die Boc-Gruppe dieser Verbindung wurde entfernt und der Reihe nach mit Boc-Val-OH und danach mit Boc-Ala-OH gekoppelt. Die Boc-Gruppe des Produktes wurde entfernt. Das erhaltene Produkt (9,5 mg, 16,9 μmol) wurde mit der in Schritt 1 der Synthese der Verbindung (4) erhaltenen Verbindung (5,7 mg, 11,1 μmol) gekoppelt und die Schutzgruppen wurden durch eine übliche Methode entfernt, eine Verbindung (8) (0,5 mg) als farbloses Öl ergebend, dargestellt in Tabelle 1.
FAB-MS: m/z 559 (M+H) - Beispiel 9: Synthese der Verbindung (9)
- Die Verbindung (1) (2,0 mg, 4,1 μmol) wurde in Methanol (200 μl) gelöst und Essigsäureanhydridanhydrid (60 μl) wurde unter Eiskühlung hinzugefügt. Das Gemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bei niedrigem Druck konzentriert und der Rückstand wurde durch TLC (entwickelt und mit einer Chloroform-Methanol-Lösung 19:1 eluiert) gereinigt, die Verbindung (9) (1,5 mg) als farbloses Öl ergebend, dargestellt in Tabelle 1.
FAB-MS: m/z 531 (M+H) Tabelle 1 - Testbeispiel: Biologische Eigenschaften
- Die antimykotische Aktivität und immununterdrückende Aktivität der Produktderivate der Sphingosin-Analoge wurde durch folgendes Verfahren erforscht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt.
- Messung der antimykotischen Aktivität
- Der im Test verwendete Mikroorganismus war Cryptococcus neoformans TIMM 0354. Es wurde das flüssige Medium YNBG (Stickstoffbase aus 0,67% Difca Hefe, 1% Glukose) verwendet und die minimale Wachstumshemmende Konzentration (MIC) wurde nach der 2 Tage langen Züchtung bei 30°C in Anwesenheit der seriellen zweifachen Verdünnung der Verbindung bestimmt. Die minimale Wachstumshemmende Konzentration (μg/ml) wurde als die minimale Konzentration, die die teilweise Hemmung des Wachstums des Mikroorganismus bewirkt, bestimmt und ist ebenfalls in Tabelle 2 in Klammern dargestellt.
- Messung der Immununterdrückenden Aktivität
-
- Industrielle Anwendbarkeit
- Die Derivate der Sphingosin-Analoge gemäß der vorliegenden Erfindung bestehen aus den oben beschriebenen Zusammensetzungen und haben eine antimykotische Aktivität und eine immunoregulierende Aktivität, einschließlich immunounterdrückende Aktivität. Folglich können sie als antimykotische Mittel und immunoregulierende Mittel verwendet werden.
Claims (2)
- Derivate von Sphingosin-Analogen, welche durch die allgemeine Formel (I) dargestellt werden, in welcher R1 und R2, die gleich oder voneinander verschieden sind, Wasserstoff, Alkylgruppen mit 1–4 Kohlenstoffatomen oder Acylgruppen mit 2–5 Kohlenstoffatomen sind; R3 und R4, welche gleich oder voneinander verschieden sind, Wasserstoff oder Hydroxylgruppen sind; oder R3 und R4 eine kovalente Bindung bilden; X1 -(CH2)n-CO-NH-CH(R5)-R6 oder -(CH2)m-O-CO-CH(R7)-R8 ist; n eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist; R5 Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1–4 Kohlenstoffatomen, welche eine Hydroxylgruppe aufweisen kann, ist; R6 -CH2OH, -COOH, -CONH2 oder -CO-NH-CH(R9)-R10 ist; R9 Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1–4 Kohlenstoffatomen, welche eine Hydroxylgruppe aufweisen kann, ist; R10 -CH2OH, -COOH, -CONH2 oder -CO-NH-CH(R11)-R12 ist; R11 Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1–4 Kohlenstoffatomen, welche eine Hydroxylgruppe aufweisen kann, ist; R12 -CH2OH, -COOH oder -CONH2 ist; m eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist; R7 Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1–4 Kohlenstoffatomen, welche eine Hydroxylgruppe aufweisen kann, ist; R8 -CH2OH, -NH2 oder -NH-CO-CH(R13)-R14 ist; R13 Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1–4 Kohlenstoffatomen, welche eine Hydroxylgruppe aufweisen kann, ist; R14 -CH2OH, -NH2 oder -NH-CO-CH(R15)-R16 ist; R15 Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1–4 Kohlenstoffatomen, welche eine Hydroxylgruppe aufweisen kann, ist; R16 -NH2 oder -CH2OH ist, unter Ausschluss von den Verbindungen, welche Wasserstoff als R1, R2 und R3, eine Hydroxylgruppe als R4 und -CH2-CO-NH-CH(R5)-R6 als X1 aufweisen, wobei R5 -CH(CH3)2 oder -CH-(CH3)C2H5 ist und R6 -CO-NH-CH(R9)-R10 ist, wobei R9 und R10 -CH2OH sind.
- Pharmazeutische Zusammensetzungen, welche das Derivat des Sphingosinanalogen wie in Anspruch 1 beansprucht oder dessen pharmakologisch verträgliches Salz als einem wirksamen Bestandteil umfassen.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP26796597 | 1997-09-11 | ||
JP26796597 | 1997-09-11 | ||
PCT/JP1998/004093 WO1999012890A1 (fr) | 1997-09-11 | 1998-09-11 | Derives de sphingosine et composition medicamenteuse |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE69835223D1 DE69835223D1 (de) | 2006-08-24 |
DE69835223T2 true DE69835223T2 (de) | 2007-05-31 |
Family
ID=17452059
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE69835223T Expired - Fee Related DE69835223T2 (de) | 1997-09-11 | 1998-09-11 | Sphingosinderivate und medizinische zubereitung |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6239297B1 (de) |
EP (1) | EP1020429B1 (de) |
JP (1) | JP4091250B2 (de) |
KR (1) | KR100561890B1 (de) |
AT (1) | ATE332888T1 (de) |
AU (1) | AU9002298A (de) |
DE (1) | DE69835223T2 (de) |
WO (1) | WO1999012890A1 (de) |
Families Citing this family (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1363643A2 (de) | 2000-12-22 | 2003-11-26 | Medlyte, Inc. | Zusammensetzungen und methoden zur behandlung und vorbeugung von kardiovaskulären erkrankungen und zur identifizierung therapeutischer mittel |
CA2437358A1 (en) * | 2001-01-30 | 2002-08-22 | University Of Virginia Patent Foundation | Agonists and antagonists of sphingosine-1-phosphate receptors |
ITRM20010688A1 (it) * | 2001-11-21 | 2003-05-21 | Univ Roma | Composti immunoregolatori. |
US6838114B2 (en) * | 2002-05-24 | 2005-01-04 | Micron Technology, Inc. | Methods for controlling gas pulsing in processes for depositing materials onto micro-device workpieces |
NL1022443C2 (nl) * | 2003-01-20 | 2004-07-22 | Tno | Sphingolipiden voor verbetering van de samenstelling van de darmflora. |
DE102004025000A1 (de) * | 2004-05-21 | 2005-12-08 | Bayer Technology Services Gmbh | Verfahren zur Herstellung von chemischen und pharmazeutischen Produkten mit integrierter Mehrsäulen-Chromatographie |
EP1768662A2 (de) | 2004-06-24 | 2007-04-04 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Immunstimulatoren kleiner moleküle und assays für deren nachweis |
GB0513431D0 (en) * | 2005-06-30 | 2005-08-10 | Kherion Technology Ltd | Prophylactic compositions and uses |
CN101460458A (zh) | 2006-02-15 | 2009-06-17 | 阿勒根公司 | 具有1-磷酸-鞘氨醇(s1p)受体拮抗剂生物活性的带芳基或者杂芳基基团的吲哚-3-羧酸的酰胺、酯、硫代酰胺和硫羟酸酯化合物 |
US8097644B2 (en) * | 2006-03-28 | 2012-01-17 | Allergan, Inc. | Indole compounds having sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor antagonist |
US9274129B2 (en) | 2006-05-31 | 2016-03-01 | Lpath, Inc. | Methods and reagents for detecting bioactive lipids |
US9217749B2 (en) | 2006-05-31 | 2015-12-22 | Lpath, Inc. | Immune-derived moieties reactive against lysophosphatidic acid |
US9274130B2 (en) | 2006-05-31 | 2016-03-01 | Lpath, Inc. | Prevention and treatment of pain using antibodies to lysophosphatidic acid |
US8796429B2 (en) | 2006-05-31 | 2014-08-05 | Lpath, Inc. | Bioactive lipid derivatives, and methods of making and using same |
SI2087002T1 (sl) | 2006-10-27 | 2014-11-28 | Lpath, Inc. | Sestavki in postopki za vezavo sfingozin-1-fosfata |
MX2009007334A (es) | 2007-01-11 | 2009-07-15 | Allergan Inc | Compuestos de amida del acido indol-3-carboxilico 6-substituido que tienen actividad antagonista biologica del receptor esfingosina-1-fosfato (s1p). |
US8524917B2 (en) * | 2007-01-11 | 2013-09-03 | Allergan, Inc. | 6-substituted indole-3-carboxylic acid amide compounds having sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor antagonist biological activity |
BRPI0817397A2 (pt) * | 2007-09-24 | 2015-04-07 | Allergan Inc | Compostos indol contendo grupos arila ou heteroarila com atividade biológica do receptor de esfingosina-1-fosfato (sip) |
US8143291B2 (en) | 2008-05-09 | 2012-03-27 | Allergan, Inc. | Indole compounds bearing aryl or heteroaryl groups having sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor biological activity |
KR20110044893A (ko) * | 2008-08-12 | 2011-05-02 | 알러간, 인코포레이티드 | 스핑고신-1-포스페이트 (s1p) 수용체 길항제 및 이의 사용 방법 |
US8871202B2 (en) | 2008-10-24 | 2014-10-28 | Lpath, Inc. | Prevention and treatment of pain using antibodies to sphingosine-1-phosphate |
CN102448965B (zh) * | 2009-04-02 | 2014-06-18 | 阿勒根公司 | 前列腺素e受体拮抗剂 |
US20120088800A1 (en) | 2009-06-30 | 2012-04-12 | Allergan, Inc. | 2-(SUBSTITUTED) (ARYLMETHYL, ARYLOXY and ARYLTHIO))-N-(SUBSTITUTED PYRIDIN-2-YL)-2-(SUBSTITUTED ARYL) COMPOUNDS AS SUBTYPE-SELECTIVE MODULATORS OF SPHINGOSINE-1-PHOSPHATE-3 (S1P3) RECEPTORS |
US8168795B2 (en) * | 2009-08-11 | 2012-05-01 | Allergan, Inc. | Selective sphingosine-1-phosphate receptor antagonists |
WO2011028927A1 (en) | 2009-09-04 | 2011-03-10 | Allergan, Inc. | Selective sphingosine-1-phosphate receptor antagonists |
SG10201406178WA (en) | 2009-09-29 | 2014-11-27 | Allergan Inc | Condensed ring pyridine compounds as subtype-selective modulators of sphingosine-1-phosphate-2 (s1p2) receptors |
BR112012012259A2 (pt) | 2009-11-24 | 2019-09-24 | Allergan Inc | compostos como moduladores de receptor com utilidade terapêutica |
US8741875B2 (en) | 2009-11-24 | 2014-06-03 | Allergan, Inc. | Compounds as receptor modulators with therapeutic utility |
CN103328492A (zh) | 2010-11-22 | 2013-09-25 | 阿勒根公司 | 作为受体调节剂具有疗效的新型化合物 |
WO2013049280A2 (en) * | 2011-09-29 | 2013-04-04 | Emory University | Sphingosine analogs, compositions, and methods related thereto |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH02215711A (ja) * | 1989-02-03 | 1990-08-28 | Biomembrane Inst | プロテインキナーゼ阻害剤としての、n‐メチル‐スフィンゴシン誘導体及びその立体異性体 |
JP2560250B2 (ja) * | 1994-03-18 | 1996-12-04 | 工業技術院長 | 天然型スフィンゴシン類の製造方法とその合成中間体 |
EP0897988B1 (de) * | 1996-03-12 | 2005-04-13 | Takara Bio Inc. | Physiologisch aktive tkr1785's substanzen, verfahren zu ihrer herstellung und mikrobe |
-
1998
- 1998-09-11 US US09/508,462 patent/US6239297B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-11 EP EP98941825A patent/EP1020429B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-11 AT AT98941825T patent/ATE332888T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-09-11 AU AU90022/98A patent/AU9002298A/en not_active Abandoned
- 1998-09-11 DE DE69835223T patent/DE69835223T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-11 KR KR1020007002122A patent/KR100561890B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-09-11 JP JP2000510703A patent/JP4091250B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-11 WO PCT/JP1998/004093 patent/WO1999012890A1/ja active IP Right Grant
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US6239297B1 (en) | 2001-05-29 |
EP1020429A4 (de) | 2004-09-08 |
ATE332888T1 (de) | 2006-08-15 |
EP1020429B1 (de) | 2006-07-12 |
KR20010023477A (ko) | 2001-03-26 |
DE69835223D1 (de) | 2006-08-24 |
EP1020429A1 (de) | 2000-07-19 |
AU9002298A (en) | 1999-03-29 |
KR100561890B1 (ko) | 2006-03-16 |
JP4091250B2 (ja) | 2008-05-28 |
WO1999012890A1 (fr) | 1999-03-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69835223T2 (de) | Sphingosinderivate und medizinische zubereitung | |
DE2728324C2 (de) | ||
EP0236872A2 (de) | Hydroxylaminderivate, deren Herstellung und Verwendung für Heilmittel | |
EP0026464A2 (de) | Peptide, deren Herstellung, deren Verwendung und pharmazeutische Präparate | |
EP0169812B1 (de) | Phosphatidylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
EP0002822B1 (de) | Phosphorhaltige Peptidderivate, deren Herstellung, Zwischenprodukte bei deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
EP0099578B1 (de) | Neue Muramylpeptide und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE68910211T2 (de) | Estramustin-ester. | |
DE3586649T2 (de) | Verwendung von spergualinderivaten zur herstellung von arzneimitteln mit immunodepressiver wirkung. | |
EP0589949A1 (de) | Neue peptide (didemnine), ihre herstellung und verwendung. | |
DE68921719T2 (de) | Amphotericin B Derivate. | |
DE3024355A1 (de) | Neue dipeptide, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
DE3215676C2 (de) | Amidinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten | |
EP0207097B1 (de) | Neue kohlensäureester | |
DE2112057A1 (de) | Neue Penicillinester | |
EP0134986B1 (de) | Biologisch aktive Heptapeptide, Mittel, die diese enthalten und Anwendungsverfahren | |
EP0338308A2 (de) | Substituierte N-Glycosylamide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel | |
DE2063996C3 (de) | Alpha-Aminoxyhydroxamsäurederivate, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende Arzneimittel | |
DE2632118A1 (de) | Apovincaminolester und verfahren zu deren herstellung | |
CH634331A5 (de) | Phosphorylierte nonapeptide und verfahren zu deren herstellung. | |
EP0069894B1 (de) | Optisch aktives Dipeptide, seine pharmazeutisch verträglichen Salze, Verfahren zur Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
EP0001061B1 (de) | Neue Polypeptide, ihre Herstellung und Heilmittel, die diese Polypeptide enthalten | |
DE3220185A1 (de) | 4-amino-benzylamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sowie ihre verwendung als pharmazeutica | |
EP0205481A1 (de) | Neue o-acylhydroxamsäurenderivate | |
DE1445417A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Hexitestern der Nikotinsaeure |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |